SIMVASTATIN ACCORD 80mg comprimate filmate prospect medicament

Simvastatin Accord 10 mg comprimate filmate

Simvastatin Accord 20 mg comprimate filmate

Simvastatin Accord 40 mg comprimate filmate

Simvastatin Accord 80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 80 mg.

Un comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză monohidrat 70 mg.

Un comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză monohidrat 140 mg.

Un comprimat filmat de 40 mg conţine lactoză monohidrat 280 mg.

Un comprimat filmat de 80 mg conţine lactoză monohidrat 560 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Simvastatin Accord 10 mg comprimate

Comprimate filmate rotunde şi biconvexe, de culoare roz deschis, marcate cu 'CS” pe una din feţe şi netede pe cealaltă faţă.

Simvastatin Accord 20 mg comprimate

Comprimate filmate rotunde şi biconvexe, de culoare roz deschis, marcate cu 'CT” pe una din feţe şi netede pe cealaltă faţă.

Simvastatin Accord 40 mg comprimate

Comprimate filmate rotunde şi biconvexe, de culoare roz, marcate cu 'CU” pe una din feţe şi netede pe cealaltă faţă.

Simvastatin Accord 80 mg comprimate

Comprimate filmate în formă de capsulă şi biconvexe, de culoare roz, marcate cu 'CV” pe una din feţe şi netede pe cealaltă faţă.

Hipercolesterolemie

Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, când răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (cum sunt exerciţiile fizice, scădere ponderală ) nu este adecvat.

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca adjuvant al regimului alimentar şi al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt adecvate.

Prevenţie cardiovasculară

Reducerea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).

Intervalul de dozaj este cuprins între 5-80 mg/zi, administrate oral, în priză unică, seara. Dacă este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la maxim 80 mg/zi, administrate în priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiovasculare la care obiectivele tratamentului nu au fost atinse cu doze mai mici şi atunci când se aşteaptă ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1)..

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei şi trebuie să continue acest regim în timpul tratamentului cu Simvastatin Accord. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-colesterolului (mai mare de 45%) pot începe cu tratamentul cu 20-40 mg/zi, administrate în priză unică, seara. Dacă este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.

Ca urmare a rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza recomandată de simvastatină este de 40 mg/zi, seara sau 80 mg/zi, divizat în trei prize de 20 mg, 20 mg şi o doză de 40 mg seara. Simvastatin

Accord trebuie utilizat ca adjuvant al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) administrate acestor pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţie cardiovasculară

La pacienţii cu risc mare de boală coronariană cardiacă (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală de Simvastatin Accord este de 20 până la 40 mg/zi, administrată în priză unică seara. Terapia medicamentoasă poate fi iniţiată simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.

Simvastatin Accord este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie administrată cu cel puţin 2 ore înainte de sau la peste 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari.

La pacienţii care urmează un tratament cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) concomitent cu Simvastatin Accord, doza de Simvastatin Accord nu trebuie să depăşească 10 mg/zi. La pacienţii trataţi cu amiodaronă sau verapamil concomitent cu Simvastatin

Accord, doza de Simvastatin Accord nu trebuie să depăşească 20 mg/zi. La pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem sau amlodipină şi Simvastatin Bluefish, doza de Simvastatin Bluefish nu trebuie să depăşească 40 mg/zi (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5) (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Doze în caz de insuficienţă renală

Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie administrate cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)

Pentru copii şi adolescenţi (băieţi aflaţi cel puţin în stadiul II pe scala Tanner şi fete la care a trecut cel puţin un an de la apariţia menstruaţiei, cu vârsta între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 10 mg o dată pe zi, seara. Copiii şi adolescenţii trebuie să respecte un regim alimentar standard pentru reducerea colesterolului înaintea iniţierii tratamentului cu simvastatină; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu simvastatină.

Intervalul de doze recomandat este cuprins între 10 şi 40 mg/zi; doza maximă recomandată este de 40 mg/zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de scopul terapeutic recomandat după cum a fost stabilit prin recomandările terapeutice pediatrice (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Ajustările dozelor trebuie făcute la intervale de cel puţin 4 săptămâni.

Experienţa utilizării simvastatinei la copii în perioada prepubertară este limitată.

- Hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Boală hepatică activă sau valori serice crescute ale transaminazelor hepatice, care persistă în timp, de etiologie necunoscută.

- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6)

- Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV [de exemplu, nelfinavir], eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5).

Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate produce ocazional miopatie, manifestată ca o durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale creatin-kinazei (CK) de zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma de rabdomioliză, cu sau fără insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei, şi, foarte rar, s-au produs decese. Riscul de apariţie a miopatiei este amplificat de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, în care 41050 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost incluşi în studii cu perioada mediană de urmărire de cel puţin 4 ani; incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% şi 0,61% la pacienţii trataţi cu doze de 20, 40, respectiv 80 mg/zi. În timpul acestor studii, pacienţii au fost monitorizaţi cu atenţie şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost excluse.

În cadrul unui studiu clinic în care pacienţi cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu simvastatină 80 mg/zi (perioada mediană de urmărire 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% faţă de 0,02% la pacienţii trataţi cu 20 mg/zi. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri de miopatie au apărut în primul an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare dintre anii următori de tratament a fost de aproximativ 0,1%. (Vezi pct. 4.8 și pct. 5.1)

Măsurarea creatin-kinazei

Creatin-kinaza (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice extenuante sau în prezenţa oricărei alte cauze alternative plauzibile care ar putea determina creşterea valorilor acesteia, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN - limita superioară a valorilor normale), se vor efectua noi măsurători după 5 până la 7 zile, pentru a confirma rezultatele.

Toţi pacienţii care încep terapia cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de simvastatină trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze prompt orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.

Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare iniţială de referinţă, valoarea CK trebuie măsurată înainte de a începe tratamentul în următoarele situaţii:

- Vârstnici (cu vârsta > 70 de ani)

- Insuficienţă renală

- Hipotiroidism necontrolat

- Antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare

- Antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat

- Abuz de alcool etilic.

În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie iniţiat cu precauţie. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ faţă de valoarea iniţială (> 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

Dacă în timpul tratamentului cu o statină, la un pacient apar dureri, slăbiciune sau crampe musculare, trebuie măsurate valorile CK. Dacă în absenţa unor exerciţii fizice extenuante, se observă că aceste valori sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele musculare sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt < 5 x LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se suspectează apariţia miopatiei, tratamentul trebuie oprit.

Dacă simptomele dispar şi valorile CK revin la normal, poate fi luată în considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă.

La pacienţii la care dozele au fost crescute la 80 mg/zi a fost observată o frecvenţă mai mare de apariţie a miopatiei (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor CK deoarece acestea pot fi utile în identificarea cazurilor subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu există certitudinea că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.

Terapia cu simvastatină trebuie oprită temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale majore de elecţie şi în toate cazurile în care intervin afecţiuni majore de natură medicală sau chirurgicală.

Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase (vezi şi pct. 4.5)

Riscul de apariţie a miopatiei sau rabdomiolizei este amplificat în mod semnificativ de utilizarea concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV [de exemplu, nelfinavir], nefazodonă), şi de asemenea cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.2).

De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de administrarea concomitentă a altor fibraţi sau de administrarea concomitentă de amiodaronă sau verapamil cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Riscul este amplificat prin utilizarea concomitentă de diltiazem sau amlodipină şi simvastatină în doze de 80 mg (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5). Riscul de miopatie, inclusiv ramdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5).

În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV [de exemplu, nelfinavir],, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5). Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, în timpul acestui tratament, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă. În plus, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut.

Doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină, danazol sau gemfibrozil. Trebuie evitată asocierea simvastatinei cu gemfibrozilul, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscul crescut al acestei asocieri medicamentoase.

Beneficiile asocierii simvastatinei în doză zilnică de 10 mg cu alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului), ciclosporină sau danazol trebuie evaluate cu atenţie comparativ cu riscurile potenţiale ale acestor asocieri (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul prescrierii fenofibratului cu simvastatină, deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.

Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă sau verapamil, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de apariţie a miopatiei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 40 mg zilnic, cu diltiazem sau amlodipină, cu excepţia cazului în care se preconizează că beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de apariţie a miopatiei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă de inhibitori ai

HMG-CoA reductazei şi doze de niacină (acid nicotinic) administrată în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi), ambele putând cauza miopatie când sunt administrate în monoterapie.

Medicii care iau în considerare tratamentul asociat cu simvastatină şi doze hipolipemiante de niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g pe zi) sau cu medicamente pe bază de niacină, trebuie să evalueze cu atenţie riscurile şi beneficiile potenţiale şi să monitorizeze cu atenţie pacienţii pentru observarea oricăror semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în primele luni de tratament şi la creşterea dozelor oricăruia dintre medicamente.

Într-o analiză intermediară a rezultatelor unui studiu clinic în desfăşurare, un comitet independent de monitorizare a siguranţei a observat o frecvenţă de apariţie a miopatiei mai mare decât cea prognozată la pacienţii chinezi trataţi cu simvastatină 40 mg şi acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg. Din această cauză, trebuie avută grijă atunci când pacienţii chinezi sunt trataţi cu simvastatină (în special la doze de 40 mg sau mai mari) administrată concomitent cu doze hipolipemiante de niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) sau medicamente pe bază de niacină. Deoarece riscul de apariţie a miopatie este dependent de doză, utilizarea de simvastatină 80 mg în asociere cu doze hipolipemiante de niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g pe zi) sau cu medicamente pe bază de niacină nu este recomandată la pacienţii chinezi. Nu se cunoaşte dacă riscul de apariţie a miopatiei este crescut şi la alţi pacienţi asiatici trataţi cu simvastatină administrată concomitent cu doze hipolipemiante de niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g pe zi) sau cu medicamente pe bază de niacină.

Dacă asocierea de acid fusidic şi simvastatină se dovedeşte a fi necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi strict (vezi pct. 4.5). Poate fi luată în considerare suspendarea temporară a tratamentului cu simvastatină.

Unele dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă, cresc valorile glicemiei, şi la unii pacienţi,cu risc crescut de declanşare a diabetului, pot produce hiperglicemie la un nivel la care este necesară îngrijire specifică diabetului. Acest risc este, cu toate acestea, depăşit în importanţă de reducerea riscului vascular produsă de statine şi, din această cauză, nu trebuie considerat un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii în situaţii de risc (valori ale glicemiei a jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l, indicele masei corporale >30 kg/m , valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât din punct de vedere clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.

În studiile clinice, la câţiva pacienţi adulţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri persistente (până > 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor . Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile serice ale transaminazelor au scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.

Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi ulterior ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic. La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere treptată până la 80 mg trebuie să se efectueze un test suplimentar anterior stabilirii treptate a dozei, la 3 luni după începerea administrării acestei doze şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în timpul primului an de tratament. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor care prezintă valori serice crescute ale transaminazelor şi, în cazul acestor pacienţi, testele trebuie repetate prompt şi, ulterior, efectuate mai frecvent.

Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor serice ale transaminazelor, în special la valori de 3 ori mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt.

Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool etilic.

Similar altor substanţe hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină, s-au raportat creşteri moderate (< 3 x LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Aceste modificări au apărut la scurt timp după iniţierea terapiei cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost însoţite de niciun fel de simptome şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului.

În cazul tratamentului cu unele statine, inclusiv simvastatină, au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială, în special în cursul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispneea, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere ponderală, febră). Tratamentul cu statine trebuie întrerupt în cazul în care se suspectează boală pulmonară interstiţială,.

Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)

Siguranţa şi eficacitatea utilizării simvastatinei la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la băieţi aflaţi cel puţin în stagiul II pe scala Tanner şi la fete la care a trecut cel puţin un an de la apariţia menstruaţiei. Pacienţii trataţi cu simvastatină au prezentat, în general, un profil al reacţiilor adverse similar cu cel al pacienţilor la care s-a administrat placebo. La această populaţie nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg. În cadrul acestui studiu controlat limitat, nu au fost detectate efecte asupra dezvoltării sau maturizării sexuale la adolescenţii băieţi şi fete sau efecte asupra duratei ciclului menstrual la fete. (Vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1.) Adolescentele aflate în tratament cu simvastatină trebuie consiliate cu privire la metodele contraceptive corespunzătoare (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa în utilizare pentru perioade de tratament cu o durată >48 de săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale sunt necunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta mai mică de 10 ani şi nici la copii în perioada prepubertară sau la fetele în perioada premenarhică.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Studii cu privire la interacţiuni au fost efectuate numai la adulţi.

Interacţiuni cu medicamentele pentru reducerea lipidemiei care pot provoca miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi.

În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos Interacţiuni farmacocinetice şi pct. 4.2 și pct. 4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante de niacină (acid nicotinic) (vezi pct. 4.4).

Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos (informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză

Substanţe cu care Recomandări de prescriere interacţionează simvastatina

Itraconazol

Ketoconazol Contraindicate cu simvastatină

Posaconazol

Eritromicină

Claritromicină

Telitromicină

Inhibitori ai proteazei HIV(de ex.

nelfinavir)

Nefazodonă

Gemfibrozil A se evita, dar dacă este necesar, a nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină

Ciclosporină A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină

Danazol

Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului)

Amiodaronă A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină

Verapamil

Diltiazem A nu se depăşi doza zilnică de 40 mg simvastatină

Acid fusidic Pacienţii trebuie monitorizaţi strict. Poate fi luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu simvastatină.

Suc de grepfrut Se va evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină.

Efectele altor medicamente asupra simvastatinei

Interacțiuni care implică inhibitori ai citocromului CPY3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Aceşti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir) şi nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid).

Telitromicina a determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.

Ca urmare, este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă. Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, terapia cu simvastatină trebuie întreruptă în timpul acestui tratament. Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, ciclosporină, verapamil şi diltiazem (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

În cazul administrării concomitente de simvastatină şi fluconazol, au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză (vezi pct. 4.4.).

Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de ciclosporină, în special cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Ca urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg zilnic, la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament cu ciclosporină. Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic pare a se datora, în parte, inhibării CYP3A4.

Danazol

Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de glucuronoconjugare (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de amiodaronă şi verapamil cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). În cadrul unui studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% din pacienţii cărora li s-a administrat simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.

Blocante ale canalelor de calciu

- Verapamil

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de verapamil cu simvastatină 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4). În cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată parţial inhibării CPY3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg/zi la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.

- Diltiazem

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de diltiazem cu simvastatină 80 mg (vezi pct. 4.4). Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg nu a fost crescut de administrarea concomitentă de diltiazem (vezi pct. 4.4). În cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată inhibării CPY3A4. Ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează concomitent diltiazem, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 40 mg/zi, cu excepţia cazului în care beneficiile clinice depăşesc riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză

- Amlodipină

Pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină şi simvastatină 80 mg prezintă un risc crescut de apariţie a miopatiei. Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg nu a fost crescut de administrarea concomitentă de amlodipină. În cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodipină a determinat o creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 40 mg/zi la pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină, cu excepţia cazului în care se preconizează că beneficiile clinice vor depăşi riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză.

Niacină (acid nicotinic)

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante de niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g pe zi). În cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a unei doze unice de acid nicotinic 2 g cu eliberare prelungită şi a simvastatinei 20 mg a avut ca rezultat o creştere modestă a ASC a simvastatinei şi acidului simvastatinic şi a Cmax plasmatice a acidului simvastatinic.

Acid fusidic

Riscul de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine, inclusiv simvastatină. În cazul administrării de simvastatină au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliză .

Poate fi luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu simvastatină. Dacă se dovedeşte a fi necesar, pacienţii trataţi cu acid fusidic şi simvastatină trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct.

4.4).

Suc de grepfrut

Sucul de grepfrut inhibă citocromul P4503A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru zilnic) de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină a avut ca rezultat o creştere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc de grepfrut.

În urma asocierii colchicinei cu simvastatină, la pacienţii cu insuficienţă renală, au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. Este recomandată monitorizarea clinică a pacienţilor care utilizează această asociere.

Deoarece rifampicina este un inductor potent al citocromului CYP3A4, pacienţii care efectuează tratament pe termen lung cu rifampicină (de exemplu. tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii simvastatinei.. Într-un studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei (ASC) pentru acidul simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente cu rifampicină

Efectele simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente

Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Ca urmare, nu este de aşteptat ca simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromul P450 3A4

În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, simvastatina administrată în doză de 20-40 mg/zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. Au fost raportate cazuri foarte rare de creştere a INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi în mod frecvent în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După evidenţierea stabilirii valorilor timpului de protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat anticoagulante.

Simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu simvastatină la gravide. Rareori au fost raportate malformaţii congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, într-o analiză a aproximativ 200 de sarcini urmărite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatină sau la alt inhibitor al HMG-CoA reductazei înrudit în timpul primului trimestru, incidenţa malformaţiilor congenitale a fost comparabilă cu cea estimată la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a incidenţei anomaliilor congenitale comparativ cu incidenţa estimată la populaţia generală.

Cu toate că nu există nicio dovadă că incidenţa malformaţiilor congenitale la nou-născuţii pacientelor tratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei similar diferă de cea observată la populaţia generală, tratamentul cu simvastatină al mamei poate reduce concentraţia mevalonatului fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului.

Ateroscleroza este un proces cronic, şi, uzual, întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii, ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, simvastatina nu trebuie utilizată la gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman şi din cauza riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu simvastatină nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).

Simvastatin Accord nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în considerare faptul că, în experienţa după punerea pe piaţă, în cazuri rare, s-au raportat ameţeli.

Frecvenţele următoarelor reacţii adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei acestora în cadrul unor studii clinice ample, pe termen lung, placebo-controlate, incluzând Studiul De

Protecţie Cardiacă SPC (Heart Protection Study HPS) şi studiul 4S (Scandinavian Simvastatin

Survival Study) în care au fost înrolaţi 20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru SPC, au fost înregistrate doar reacţiile adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi ale CK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate reacţiile adverse enumerate mai jos. Dacă în aceste studii valorile incidenţei în cazul administrării de simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele în cazul administrării de placebo, şi au existat reacţii adverse raportate spontan, cu legătură cauzală, aceste reacţii adverse au fost clasificate ca 'rare”.

În SPC (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 de pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg/zi (n = 10269) sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, în timpul mediei de 5 ani de studiu. Procentul celor care au încetat tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg.

Valori crescute ale transaminazelor (> 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100)

Rare (≥ 1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)

Rare: anemie

Foarte rare: insomnie

Cu frecvenţă necunoscută: depresie

Rare: cefalee, parestezie, ameţeli, neuropatie periferică

Foarte rare: tulburări de memorie

Cu frecvenţă necunoscută: boala pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4)

Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită

Rare: hepatită/icter

Foarte rare: insuficienţă hepatică

Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Rare: miopatie*, (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare

Cu frecvenţă necunoscută: tendinopatie, uneori complicată cu rupturi

*Într-un studiu clinic, miopatia a survenit frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg/zi comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 20 mg/zi (1,0 %, respectiv 0,02 %).

Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă

Rare: astenie

În cazuri rare, a fost raportat un sindrom de hipersensibilitate aparent, care a inclus unele dintre următoarele caracteristici: angioedem, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrită şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală de rău.

Investigaţii:

Rare: valori serice crescute ale transaminazelor (alanin-aminotransferază, aspartat-aminotransferază, gama-glutamil transpeptidază (vezi pct. 4.4 Reacţii hepatice), concentraţii plasmatice crescute ale fosfatazei alcaline, concentraţii plasmatice crescute ale CK (vezi pct. 4.4).

Următoarele reacţii advesre suplimentare au fost raportate la administrarea unor statine:

- tulburări ale somnului, inclusiv coşmaruri

- pierdere a memoriei

- disfuncţie sexuală

- diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/L, indicele masei corporale>30kg/m , valori crescute al trigliceridelor, antecedente de hipertensiune arterială).

Într-un studiu cu durata de 48 de săptămâni la copii şi adolescenţi (băieţi aflaţi cel puţin în etapa II pe scala Tanner şi fete la care a trecut cel puţin un an de la apariţia menstruaţiei) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate al grupului tratat cu simvastatină a fost, în general, similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale sunt necunoscute. În prezent nu sunt disponibile date suficiente după un an de tratament. (Vezi pct. 4.2, pct. 4.4, și pct. 5.1.)

Până în prezent, s-au raportat câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g. Toţi pacienţii s-au recuperat fără sechele. Nu există tratament specific pentru supradozaj. În acest caz, trebuie luate măsurile generale de tratament, simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01

După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată la nivelul ficatului la forma activă, acidul beta-hidroxi corespondent, care are o activitate puternică în inhibarea HMG -

CoA reductazei (3 hidroxi - 3 metilglutaril-CoA-reductază). Această enzimă catalizează conversia

HMG-CoA la mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează producerea sa.

S-a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiile normale, cât şi a celor crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină de densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate. Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor de LDL poate implica atât reducerea concentraţiei VLDL-colesterolului (VLDL-C), cât şi activarea receptorului LDL, determinând reducerea cantităţii produse şi accelerarea catabolizării LDL-colesterolului. Concentraţia plasmatică a apolipoproteinei B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu simvastatină. În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scad rapoartele colesterol total/HDL-C şi LDL-

C/HDL-C.

Riscul mare de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă

În cadrul studiului de protecţie cardiovasculară SPC (Heart Protection Study HPS), au fost evaluate efectele terapiei cu simvastatină la 20536 de pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 40 şi 80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet zaharat. În cadrul acestui studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi la 10297 pacienţi s-a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. Valoarea iniţială a LDL-C a fost sub 116 mg/dl la 6793 dintre pacienţi (33%), între 116 mg/dl şi 135 mg/dl; la 5063 dintre pacienţi (25%) şi mai mare de 135 mg/dl la 8680 dintre pacienţi (42%)

Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi a redus semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducerea riscului absolut = 1,2%). Nu au fost observate diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză non-vasculară.

Simvastatina reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-letale sau decesele de cauză BCC) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de revascularizare coronariană (incluzând grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia coronariană transluminală percutanată), precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice sau alte proceduri de revascularizare non-coronariene cu 30 % (p < 0,0001), respectiv 16 % (p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrovasculare cu 25% (p < 0,0001), fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrovasculare ischemice (p < 0,0001). Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii procedurilor de revascularizare periferice (intervenţie chirurgicală sau angioplastie), numărul amputaţiilor membrelor inferioare sau a apariţiei ulceraţiilor la nivelul picioarelor cu 21% (p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor evenimente a fost similară pentru fiecare subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale periferice sau cerebrovasculare, bărbaţi şi femei, persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 de ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod special, la cei cu valori ale LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l, la data includerii în studiu.

În cadrul Scandinavian Simvastatin Survival Study (studiul 4S), efectul terapiei cu simvastatină asupra mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC cu o valoare iniţială a colesterolului total de 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, pacienţii diagnosticaţi cu angină sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au urmat un regim alimentar, au primit o îngrijire standard şi li s-a administrat fie simvastatină 20-40 mg/zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducerea riscului absolut = 3,3%). Riscul de deces din cauza BCC a fost redus cu 42% (reducerea riscului absolut = 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul apariţiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase, non-letale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus semnificativ riscul evenimentelor cerebrovasculare letale şi non-letale (accidente cerebrovasculare şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză noncardiovasculară.

Studiul asupra eficienţei reducerii suplimentare a colesterolului şi homocisteinei (SEARCH) a evaluat efectul tratamentului cu simvastatină 80 mg comparativ cu tratamentul cu simvastatină 20 mg (perioada mediană de urmărire 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca

BCC letală, infarct miocardic non-letal, proceduri de revascularizare coronariană, accident vascular cerebral letal sau nonletal sau proceduri de revascularizare periferică) la 12.064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost observată o diferenţă semnificativă de incidenţa a EVM între cele două grupuri; simvastatină 20 mg (n=1553; 25,7%) comparativ cu simvastatină 80 mg (n=1477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95%: 0,88 - 1,01. Diferenţa absolută între concentraţiile de LDL-C de la cele două grupuri pe durata studiului a fost de 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de siguranţă au fost similare pentru cele două grupuri de tratament, cu excepţia faptului că incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg comparativ cu 0,02% la pacienţii trataţi cu 20 mg. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri de miopatie au apărut în primul an de tratament.

Incidenţa miopatiei în fiecare dintre anii următori de tratament a fost de aproximativ 0,1%.

Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă

În studiile comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze zilnice de 10, 20, 40 şi 80 mg , la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost cu 30, 38, 41, respectiv cu 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţicu hiperlipidemie combinată (mixtă), trataţi cu simvastatină 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale valorilor trigliceridelor au fost de 28, respectiv de 33% (placebo: 2%), şi creşterile medii ale valorilor HDL-C au fost de 13, respectiv de 16% (placebo: 3%).

Studii clinice privind copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani)

Într-un studiu dublu orb, placebo-controlat, 175 de pacienţi (99 de băieţi aflaţi cel puţin în stagiul II pe scala Tanner şi 76 de fete la care a trecut cel puţin un an de la apariţia menstruaţiei) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (media de vârstă 14,1 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost distribuiţi aleatoriu în grupuri la care s-a administrat fie simvastatină fie placebo timp de 24 de săptămâni (studiul de bază). Includerea în studiu a necesitat valori iniţiale ale LDL-C cuprinse între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu valorile LDL-C >189 mg/dl. Doza de simvastatină (administrată o dată pe zi, seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8 săptămâni şi 40 mg după aceasta. În faza de extensie a studiului cu încă 24 de săptămâni, 144 de pacienţi au ales să continue terapia şi au primit fie simvastatină 40 mg fie placebo.

Simvastatina a redus semnificativ concentraţiile plasmatice de LDL-C, trigliceride şi apolipoproteine

B. Rezultatele fazei de extensie la 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază.

După 24 de săptămâni de tratament, valoarea medie a concentraţiilor de LDL-C a fost de 124,9 mg/dl (interval: 64,0-289,0 mg/dl) pentru grupul tratat cu simvastatină 40 mg comparativ cu 207,8 mg/dl (interval: 128,0-334,0 mg/dl) pentru grupul la care s-a administrat placebo.

După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (cu doze care au fost crescute la intervale de 8 săptămâni de la 10 mg, 20 mg până la 40 mg zilnic), simvastatina a redus concentraţiile medii de

LDL-C cu 36,8% (placebo: creştere de 1,1% faţă de valorile iniţiale), de apolipoproteine B cu 32,4% (placebo: 0,5%) şi valorile mediane ale trigliceridemiei cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut valorile medii ale HDL-C cu 8,3% (placebo: 3,6%). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor cardiovasculare la copiii cu hipercolestrolemiei familială heterozigotă sunt necunoscute.

Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la acidul beta-hidroxi corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal în ficat; viteza hidrolizei în plasma umană este foarte lentă.

La om, simvastatina este absorbită în proporţie mare şi prezintă o metabolizare marcată la primul pasaj hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, s-a constatat o disponibilitate a acidului beta-hidroxi în circulaţia sistemică mai mică de 5% din doză.

Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu afectează absorbţia.

Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.

Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%.

Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în plasma umană sunt acidul beta-hidroxi şi patru metaboliţi activi adiţionali. La om, după administrarea orală de simvastatină radiomarcată, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină şi 60% în materiile fecale, în decurs de 96 de ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă echivalenţi ai medicamentului absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament neabsorbit. După administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului acid beta-hidroxi, timpul mediu de înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar 0,3% din doza administrată intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori.

Pe baza studiilor convenţionale farmacologice efectuate la animale, privind evaluarea farmacodinamiei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte riscuri potenţiale pentru pacient, cu excepţia celor aşteptate ca urmare a mecanismului farmacologic.

După administrarea dozelor maxime tolerate atât la şobolan, cât şi la iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformaţii fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau dezvoltării neonatale.

Butilhidroxianisol (E 320)

Acid ascorbic (E 300)

Acid citric monohidrat (E 330)

Celuloză microcristalină (E 460a)

Amidon de porumb pregelatinizat

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu (E 470B)

Hipromeloză (E 464)

Hidroxipropilceluloză (E 463)

Dioxid de titan (E 171)

Talc (E 553b).

Oxid galben de fer (E172) - pentru 10/ 20 mg

Oxid roşu de fer (E172) - pentru 10/ 20/ 40/80 mg

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Comprimatele sunt ambalate în blistere din PVC-PE-PVdC/Aluminiu sau PVC/PVdC/Aluminiu cu 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 şi 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Accord Healthcare Limited

Sage house, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex,

HA1 4HF, Marea Britanie

Simvastatin Accord 10 mg comprimate filmate: 4855/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18

Simvastatin Accord 20 mg comprimate filmate: 4856/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18

Simvastatin Accord 40 mg comprimate filmate: 4857/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18

Simvastatin Accord 80 mg comprimate filmate: 4858/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18

August 2012

August 2012