SIMVAHEXAL 30mg comprimate filmate prospect medicament

SIMVAHEXAL 30 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 30 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 286 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate ovale, convexe, de culoare albă, prevăzute cu linie de rupere pe una din feţe şi inscripţionate cu SIM30 pe cealaltă parte.

Hipercolesterolemie

Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau hiperlipidemiei mixte în asociere cu măsuri dietetice în cazul în care nu se obţine un efect adecvat numai cu măsurile dietetice şi alte măsuri non-farmacologice (de exemplu, exerciţii fizice şi scădere în greutate).

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca adjuvant la măsurile dietetice sau alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) ori în cazurile când aceste tratamente nu sunt adecvate.

Prevenirea afecţiunilor cardiovasculare

Reducerea mortalităţii şi a morbidităţii cardiovasculare la pacienţii cu boală cardiovasculară aterosclerotică manifestă sau cu diabet zaharat, cu niveluri normale sau crescute de colesterol, ca tratament adjuvant care să corecteze alţi factori de risc şi tratament cardioprotectiv (vezi pct. 5.1).

Doza necesară este de 5 - 80 mg simvastatină/zi administrată oral ca doză unică, seara.

Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta se va face la intervaluri de cel puţin 4 săptămâni, până la o doză maximă de 80 mg simvastatină/zi administrată ca doză unică seara. Dozele de 80 mg simvastatină sunt recomandate doar pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi risc crescut de complicaţii cardiovasculare.

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie trecut pe dietă hipocolesterolemiantă standard şi trebuie să continuie dieta pe durata tratamentului cu simvastatină. Doza uzuală iniţială recomandată este de 10-20 mg/pe zi, administrată ca doză unică, seara. La pacienţii care necesită reducerea semnificativă a nivelelor de LDL-colesterol (peste 45 %) se recomandă începerea tratamentului cu o doză de 20-40 mg simvastatină/zi, administrată ca doză unică, seara.

Dacă este necesară, ajustarea dozei se va face conform indicaţiilor de mai sus.

Pe baza rezultatelor obţinute în cadrul unui studiu clinic controlat, doza recomandată este de 40 mg simvastatină/zi administrată seara sau 80 mg simvastatină/zi divizată în trei doze de 20 mg simvastatină, 20 mg simvastatină şi doza de seară 40 mg simvastatină. Tratamentul cu simvastatină trebuie administrat ca tratament adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) la pacienţii cu astfel de necesităţi sau atunci când astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea afecţiunilor cardiovasculare

Doza uzuală este de 20-40 mg simvastatină/zi administrată ca doză unică, seara, pacienţilor cu risc crescut de afecţiuni coronariene (cu sau fără hiperlipidemie). Terapia medicamentoasă poate fi iniţiată simultan cu dieta şi exerciţiile fizice. Dacă este necesară, ajustarea dozei se va face conform indicaţiilor de mai sus.

Terapie concomitentă

Simvahexal este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori de acizi biliari.

Dozarea se va face fie cu 2 ore înainte, fie după cel puţin 4 ore de la administrarea chelatorului de acid biliar.

La pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil sau alţi fibraţi (excepţie fenofibratul) şi simvastatină, doza maximă recomandată este de 10 mg simvastatină pe zi. La pacienţii în tratament concomitent cu amiodaronă sau verapamil şi simvastatină, doza maximă recomandată este de 20 mg simvastatină/zi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Nu este necesară o reducere a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), administrarea unei doze zilnice de peste 10 mg simvastatină trebuie făcută cu prudenţă şi, dacă această doză este necesară, tratamentul trebuie început cu precauţie.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârste între 10 - 17 ani)

Pentru copii şi adolescenţii (stadiul pubertal: băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi fete care sunt cel puţin un an după menarhă, cu vârsta între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza recomandată uzuală de iniţiere este de 10 mg, o dată pe zi, seara. Înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină, copiilor şi adolescenţiilor trebuie să li se instituie o dietă hipercolesterolemiantă standard, această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului cu simvastatină.

Intervalul de doze recomandat este cuprins între 10 şi 40 mg pe zi, doza maximă recomandată este de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa cum este indicat de către recomandările tratamentului pediatric vezi pct 4.4 Ajustările trebuie făcute la intervale de 4 săptamâni sau mai mult.

Experienţa administrării Simvahexal la copii în perioada prepubertăţii este limită. De aceea administrarea

Simvahexal nu este recomandată la copii cu vârsta sub 10 ani.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Afecţiuni hepatice active sau creşteri persistente, inexplicabile ale valorilor transaminazelor serice.

- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

- Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai citocromului CYP3A4 (medicamente care cresc

ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) (de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat (vezi pct. 4.5).

- Administrarea concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 și 4.5).

- La pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, administrarea concomitentă de lomitapidă cu doze > 40 mg simvastatină (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5).

Simvahexal, ca şi alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei poate determina ocazional miopatie, care se manifestă prin dureri musculare sau diminuarea tonusului muscular, asociată cu valori considerabil crescute ale creatinfosfokinazei (CK) de 10 ori mai mari decât limita superioară a normalului (LSN).

A fost rareori raportată miopatia uneori sub formă de rabdomioliză, asociată sau nu cu insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei și foarte rar au apărut cazuri letale. Activitatea inhibitorie a HMG-CoA reductazei prezentă în concentraţii mari în plasmă creşte riscul apariţiei miopatiei.

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, riscul apariţiei miopatiei/rabdomiolizei depinde de dozaj.

Într-un studiu clinic efectuat la 41413 pacienţi, trataţi cu simvastatină, 24,747 (aproximativ 60%) trataţi pentru cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03 %, 0,08% şi 0,61% la 20 mg simvastatină, la 40 mg simvastatină şi la 80 mg simvastatină. În aceste studii pacienţii au fost monitorizaţi cu atenţie şi au fost excluse unele medicamente care ar fi putut interacţiona.

Într-un studiu clinic în care pacienții cu antecedente de infarct miocardic au fost tratați cu simvastatină 80 mg/zi (urmărirea medie la 6,7 ani), incidența miopatiei a fost de aproximativ 1% comparativ cu 0,02 % în cazul pacienților cărora li s-a administrat doza de 20 mg/zi. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri de miopatie au apărut în primul an de tratament. Incidența miopatiei în cadrul fiecărui an de tratament a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Riscul pentru miopatie este mai mare la pacienții cărora li se administrează simvastatină 80 mg comparativ cu alte tratamente cu statine cu eficacitate de reducere a LDL-C similară. Prin urmare, doza de 80 mg de simvastatină trebuie utilizată numai în cazul pacienților cu hipercolesterolemie severă și cu risc înalt pentru complicații cardiovasculare care nu au evoluat benefic în cazul dozelor mai mici și unde se așteaptă ca beneficiile să depășească riscurile posibile. La pacienții cărora li se administrează simvastatină în doză de 80 mg pentru care este necesar un agent de interacționare, trebuie utilizată o doză mai mică de simvastatină sau un alt regim pe bază de statine care prezintă potențial mai redus de interacțiune medicamentoasă (vezi mai jos Măsuri pentru a reduce riscul de miopatie determinată de interacțiunile medicamentoase) (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, și 4.5).

În cadrul unui studiu clinic în care pacienții cu risc crescut pentru afecțiuni cardiovasculare au fost tratați cu simvastatină 40 mg/zi (urmărirea medie la 3,9 ani) incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,05% pentru pacienții non-chinezi ( n=7367) com,parativ cu 0,24% pentru pacienții chinezi (n=5468). Deoarece în cadrul acestui studiu au fost evaluați numai pacienții asiatici chinezi, se recomandă prudență în cazul administrării simvastatinei la pacienții asiatici și trebuie utilizată cea mai mică doză necesară.

Reducerea funcției proteinelor transportoare

Reducerea funcției proteinelor transportoare hepatice de tipul Polipeptidelor Organice Transportoare de

Anioni (POTA) poate crește expunerea sistemică a acidului simvastatinic și crește riscul de miopatie și rabdomioliză. Reducerea funcției poate să apară ca rezultat al inhibării de către medicamentele asociate (de exemplu ciclosporină) sau la apceinții purtători ai genei alele SLCO1B1 (c.521T > C).

Pacienţii putători ai genei alele SLCO1B1 (c.521T > C) care codifică o proteină OATPOTA1B1 mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută la acidul simvastatinic și risc crescut de miopatie. Riscul dozelor mari de simvastatină (80 mg) în legătură cu miopatia este în general de aproximativ 1%, fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtătorii alelei C homozigotule purtător al alelei C (numitți de asemenea CC) cărora li s-au administrat 80 mg simvastatină au un risc de 15% de a dezvolta miopatie în decursul unui an, în timp ce riscul pentru purtătorii alelei C heterozigotul purtator ale alelei C (numitți de asemenea CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător pentru pacienții care prezintă cel mai frecvent genotip (TT) este de 0,3% (vezi pct. 5.2). Acolo unde este disponibilă, analiza genotipică pentru identificarea alelei C trebuie considerată ca parte din evaluarea raportului beneficiu-risc înaintea prescrierii de simvastatină 80 mg pentru fiecare pacient și dozele mari trebuie evitate la pacienții purtători ai genotipului

CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la analiza genotipică nu exclude posibilitatea apariției miopatiei în continuare.

Măsurarea creatininkinazei

Concentraţia de creatininkinază (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice dinamice sau în prezenţa vreunui factor care să determine creşterea CK, făcând astfel dificilă interpretarea valorilor măsurate. În cazul în care concentraţiile de CK sunt semnificativ crescute la bază (> 5 x LSN), măsurarea acestora trebuie repetată peste 5-7 zile pentru confirmarea rezultatelor.

Înainte de iniţierea tratamentului

Toţi pacienţii care încep terapia cu simvastatină sau cei cărora li se creşte doza de simvastatină trebuie avertizaţi în ceea ce priveşte riscul apariţiei miopatiei, aceştia având obligaţia de a raporta prompt orice apariţie a durerilor musculare neaşteptate sau diminuare a tonusului muscular.

La pacienţii cu predispoziţie către rabdomioliză administrarea simvastatinei trebuie făcută cu precauţie.

Pentru a avea un nivel de referinţă, se recomandă măsurarea concentraţiei de CK înainte de începerea tratamentului cu simvastatină, în următoarele situaţii:

- Pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 70 ani)

- Sex feminin

- Insuficienţă renală

- Hipotiroidism necontrolat

- Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare

- Antecedente de toxicitate musculară la statine sau fibraţi

- Exces de alcool

În aceste situaţii, trebuie evaluată balanţa beneficiu-risc a tratamentului şi trebuie efectuată o monitorizare riguroasă a pacienţilor. În cazul pacienţilor care au prezentat anterior afecţiuni musculare la administrarea de statină sau fibraţi, tratamentul cu un alt membru al acestei clase trebuie iniţiat cu precauţie. Atunci când concentraţiile de CK sunt semnificativ crescute faţă de valoarea bazală (> 5 x LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

Pe parcursul tratamentului

Se recomandă măsurarea concentraţiilor de CK, atunci când la un pacient care primeşte tratament cu o statină apar dureri musculare, slăbirea tonususlui muscular sau crampe. Dacă în absenţa exerciţiilor fizice solicitante, aceste concentraţii sunt semnificativ ridicate (> 5 x LSN), tratamentul trebuie oprit. În cazul în care simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic, chiar dacă nivelele de CK sunt mai mici decât de 5 ori limita superioară a normalului (< 5 x LSN), se va lua în considerare întreruperea tratamentului. Dacă se suspectează existenţa miopatiei de orice cauză, tratamentul trebuie întrerupt.

În timpul și după tratamentul cu statine s-a raportat foarte rar miopatia necrozantă mediată imun (MNMI).

MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi valori crescute ale creatinin-kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct. 4.8).

Dacă simptomele dispar şi nivelele de CK revin la valorile normale, atunci poate fi reintrodus tratamentul cu statine sau se poate introduce tratamentul cu cea mai mică doză dintr-o statină alternativă, sub monitorizarea atentă.

Miopatia s-a observat mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat doza de 80 mg (vezi pct. 5.1).

Măsurarea periodică a CK este utilă pentru a identifica posibilele cazuri de miopatie clinică. Oricum, această monitorizare nu poate preveni miopatia.

Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt cu câteva zile înaintea unei intervenţii chirurgicale sau în cazul apariţiei oricărei situaţii medicale acute majore sau necesităţii unei intervenţii chirurgicale.

Măsuri de reducere a riscului apariţiei miopatiei determinată de interacţiuni cu alte produse medicamentoase (vezi şi pct. 4.5)

Riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei creşte semnificativ la administrarea concomitentă de simvastatină şi inhibitori potenţi ai citocromului CYP3A4 (cum sunt itraconazolul, ketoconazolul, posaconazolul, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori ai HIV proteazei (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamente care conțin cobicistat), precum şi de gemfibrozil, ciclosporină şi danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei creşte, de asemenea, la administrarea concomitentă de amiodaronă, verapamil sau diltiazem cu doze mai mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5). Riscul pentru miopatie, incluzând rabdomioliza poate crește în cazul administrării concomitente de statine și acid fusidic (vezi pct. 4.5). La pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, acest risc poate crește la administrarea concomitentă de lomitapidă și simvastatină.

În consecinţă, în ceea ce priveşte inhibitorii CYP3A4, administrarea de simvastatină concomitent cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitori potenți de CYP3A4 (medicamente care cresc ASC cu ≥ 5 %) nu se poate evita tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (trebuie luată în considerare utilizarea unei alternative de tratament cu statine).

În plus, se recomandă prudenţă la asocierea de simvastatină cu anumiţi inhibitori de CYP3A4 mai puţin potenţi: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5). Trebuie evitată administrarea concomitentă de suc de grepfrut şi simvastatină.

Utilizarea de simvastatină împreună cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Datorită riscului crescut pentru miopatie și rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg/zi la pacienții care utilizează simvastatină împreună cu alți fibrați, cu excepția fenofibrat (vezi pct. 4.2 și 4.5). Se recomandă prudență la administrarea fenofibrat împreună cu simvastatină, deoarece fiecare dintre aceste medicamente poate determina miopatie în cazul administrăriiîn monoterapie.

Simvahexal nu trebuie administrat concomitent cu formele sistemice de acid fusidic sau în decurs de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții pentru care administrarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, se recomandă întreruperea tratamentului cu statine în timpul utilizării acidului fusidic. Au existat cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele letale) la pacienții care au primit concomitent acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacienților li se recomandă să se adreseze medicului în cazul în care prezintă simptome ca slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reînceput la 7 zile de la ultima administrarea a acidului fusidic.

În situații excepționale în cazul în care este necesar tratamentul prelungit cu acid fusidic pentru infecții severe, administrarea concomitentă de acid fusidic și simvastatină trebuie avută în vedere caz cu caz și numai sub monitorizare medicală adecvată.

Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă, amlodipină,verapamil sau diltiazem. La pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă asocierea de simvastatină în doze zilnice mai mari de 40 mg și lomitapidă trebuie evitată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții care utilizează medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu simvastatina, în special simvastatina în doze mari, pot prezenta un risc crescut de miopatie. În cazul asocierii simvastatinei cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (agenţi care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori) poate fi necesară modificarea dozei de simvastatină. Pentru anumiţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, se recomandă o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct. 4.2).

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de HMG-

CoA reductază şi doze hipolipemiante de niacină (≥ 1 g/zi) (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie când sunt administrate în monoterapie.

În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) efectuat pe pacienţi care prezintă risc crescut de boală cardiovasculară şi valori de LDL-C bine controlate cu simvastatină 40 mg/zi, asociată sau nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o creştere semnificativă a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) (acid nicotinic). Prin urmare, medicii care iau în considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatină şi doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni de tratament şi atunci când doza oricăruia dintre medicamente este crescută.

Suplimentar, în acest studiu, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacienţii chinezi cărora li s-a administrat o doză de 40 mg simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ cu 1,24% pentru pacienții chinezi cărora li s-a administrat 40 mg de simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu eliberare modificată. Deși singura populaţie asiatică evaluată în studiul clinic a fost populaţia chineză şi deoarece incidenţa miopatiei este mai mare la pacienţii chinezi comparativ cu pacienţii din altă populație decât cea chineză, administrarea concomitentă de simvastatină și niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) nu este recomandată la pacienții asiatici.

Acipimox prezintă similaritate structurală cu niacina. Deşi acipimox nu a fost studiat, riscul de apariţie a efectelor toxice la nivel muscular poate fi similar cu cel al niacinei.

În studii clinice, la câţiva pacienţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri persistente ale valorilor serice ale transaminazelor (de peste 3 ori LSVN). Când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt la aceşti pacienţi, valorile serice ale transaminazelor de obicei au scăzut lent la cele de dinaintea începerii lui.

Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi, ulterior, periodic, conform necesităţilor clinice. Evaluarea TFH trebuie făcută înainte de creşterea dozei la 80 mg la pacienţii care necesită această creştere a dozei, la trei luni după creşterea dozei şi apoi periodic (de exemplu de două ori pe an) în cursul primului an de tratament. O atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor care prezintă valori crescute ale valorilor serice ale transaminazelor; la aceşti pacienţi evaluările de laborator trebuie repetate și efectuate mai frecvent. În cazul în care valorile serice ale transaminazelor dovedesc progresie, mai ales dacă ele cresc până la de 3 ori LSVN şi persistă, administrarea simvastatinei trebuie întreruptă. Aveţi în vedere faptul că ALT poate proveni din muşchi, prin urmare creşterea valorilor

ALT împreună cu CPK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliză).

După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de insuficienţă hepatică letală şi non-letală la pacienţii trataţi cu statine, inclusiv simvastatină. Dacă apar afectări grave ale ficatului cu simptome clinice şi/sau hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu simvastatină, întrerupeţi imediat tratamentul. Dacă nu se găseşte o altă cauză, nu reîncepeţi tratamentul cu simvastatină.

Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă alcool în cantităţi mari.

Similar altor medicamente hipolipemiante, în timpul tratamentului cu simvastatină s-au raportat creşteri moderate (< 3 ori LSVN) ale valorilor serice ale transaminazelor. Aceste modificări, care au apărut la scurt timp după iniţierea terapiei cu simvastatină, au fost de obicei tranzitorii şi nu au fost însoţite de niciun simptom, nefiind necesară întreruperea tratamentului.

În cadrul unor studii, s-a constat că statinele ar determina creşterea glicemiei, iar la unii pacienţi, poate declanşa riscul apariţiei diabetului zaharat în viitor, putând să apară chiar şi hiperglicemie. Acest risc, este compensat de reducerea riscului de atacuri vasculare sub tratamentul cu statine şi, prin urmare, întreruperea tratamentului cu statine nu se recomandă. Pacienţii care prezintă un risc ridicat (glicemie 5,6 - 6,9 mmol /L,

IMC > 30kg/m2, trigliceridemie, hipertensiune arterială), ar trebui să fie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic în conformitate cu instrucţiunile naţionale.

Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Utilizarea la copii şi adolescenţi (10-17 ani)

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu simvastatină au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la adolescenţi băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi la fete cu cel puţin un an post-menarhă, la pacienţi de 10-17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Pacienţii trataţi cu simvastatină au avut un profil al efectelor adverse asemănător, în general, cu cel al pacienţilor trataţi cu placebo. Doze mai mari de 40 mg nu au fost studiate în această populaţie. În acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra creşterii sau maturizării sexuale a adolescenţilor băieţi sau fete, sau orice alt efect pe durata ciclului menstrual la fete. ( vezi pct. 4.2, pct. 4.8, și pct. 5.1.) Adolescentele trebuie consiliate cu privire la metodele contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu simvastatină (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La pacienţii cu vârsta < 18 ani, eficacitatea şi siguranţa nu au fost studiate pentru perioade de tratament cu durata > de 48 săptămâni şi efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale sunt necunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârste sub 10 de ani, nici la copii în pre-pubertate şi la fete pre-menarhă.

Medicamentul conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Studiile de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi.

Interacţiuni cu produse medicamentoase hipolipemiante care pot cauza miopatie când sunt administrate în monoterapie

Riscul apariţiei miopatiei, inclusiv a rabdomiolizei creşte la administrarea concomitentă cu. În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, rezultând concentraţii plasmatice mari de simvastatină (vezi mai jos pct. 4.2 și pct. 4.4). Atunci când simvastatina şi fenofibraţii sunt administrate concomitent, nu există nicio dovadă că riscul apariţiei miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecărui agent. Nu sunt disponibile date de farmacovigilenţă şi farmacocinetică adecvate pentru alţi fibraţi. Administrarea concomitentă de simvastatină și medicamente hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (vezi pct. 4.4) a fost asociată cu cazuri rare de miopatie/rabdomioliză.

Recomandările pentru agenţii de interacţiune sunt prezentate în tabelul de mai jos (mai multe detalii sunt prezentate în text; vezi, de asemenea pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Interacţiuni medicamentoase asociate cu un risc crescut de miopatie/rabdomioliză

Agenţi de interacţiune Recomandări pentru prescriere

Inhibitori ai CYP3A4 potenţi: Contraindicate cu simvastatină

Itraconazol

Posaconazol

Voriconazol

Eritromicină

Claritromicină

Telitromicină

Inhibitori ai HIV proteazei (de exemplu nelfinavir)

Boceprivir

Teleprevir

Nefazodonă

Danazol

Gemfibrozil

Alți fibrați (cu excepția fenofibratului) A nu se depăşi 10 mg simvastatină zilnic

Acid fusidic Nu se recomandă cu simvastatina

Niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) Pentru pacienţii asiatici, nu se recomandă asocierea cu simvastatină

Amiodaronă A nu se depăşi 20 mg simvastatină zilnic

Verapamil

Diltiazem

Lomitapidă Pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, a nu se depăși 40 mg simvastatină zilnic.

Suc de grepfrut A se evita consumul de suc de grepfrut la administrarea de simvastatină

Efectul altor produse medicamentoase asupra simvastatinei

Interacţiuni care implică inhibitori ai citocromului CYP3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii potenţi ai citocromului P450 3A4 pot creşte riscul miopatiei şi rabdomiolizei prin intensificarea activităţii inhibitorului HMG-CoA reductazei în plasmă, în timpul terapiei cu simvastatină. Astfel de inhibitori sunt itraconazolul, ketoconazolul, posaconazolul, voriconazolul, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitorii proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona și medicamente care conțin cobicistat. Administrarea concomitentă de itraconazol a dus la o creştere de peste 10 ori a expunerii faţă de acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a condus la o creştere de 11 ori în expunerea la acidul simvastatinic.

Asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai HIV proteazei (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat este contraindicată, precum și cu gemfibrozil, ciclosporină și danazol (vezi pct. 4.3).

Dacă tratamentul cu inhibitori ai CYP3A4 potenţi (agenți care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatina trebuie întrerupt pe durata tratamentului. Administrarea asociată a simvastatinei cu anumiţi inhibitori ai CYP3A4 mai puţin potenţi trebuie făcută cu precauţie: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

În cazul administrării concomitente de simvastatină și fluconazol s-au raportat cazuri rare de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).

Riscul miopatiei/rabdomiolizei creşte la administrarea concomitentă de ciclosporină în special cu doze mari de simvastatină; prin urmare, utilizarea ciclosporinei este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Deşi mecanismul nu este pe deplin înţeles, ciclosporina creşte ASC pentru inhibitorii HMG-CoA reductazei.

Creşterea ASC pentru acidul simvastatinic se datorează în parte inhibării CYP3A4 și/sau OATP1B1.

Danazol

Riscul apariţiei miopatiei și rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă a danazolului cu simvastatina; prin urmare, utilizarea danazolului este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creşte ASC al simvastatinei cu 1,9%, posibil din cauza efectului de inhibare a căii de glucuronizare și/sau OATP1B1 (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). Administrarea concomitentă cu gemfibrozil este contrainidcată.

Acid fusidic

Riscul pentru miopatie, inclusiv rabdomioliză, a fost crescut de administrarea concomitentă a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamice sau farmacocinetice sau ambele) este incă necunoscut. Au existat rapoarte de rabdomioliză (inclusiv cazuri letale) la pacienții care au primit această asociere.

Dacă tratamentul cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe parcursul tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).

Riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a amiodaronei cu simvastatina (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic, a fost raportată apariţia miopatiei la 6% dintre pacienţii care au primit simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi la pacienții care primesc medicație concomitentă cu amiodarona.

Blocante ale canalelor de calciu

- Verapamil

Riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut în cazul administrării concomitente de verapamil și simvastatină 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creștere de 2,3 ori a expunerii acidului simvastatinic, probabil din cauza inhibării

CYP3A4. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi la pacienții care primesc medicație concomitentă cu verapamil.

- Diltiazem

Riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut în cazul administrării concomitente de diltiazem și simvastatină 80 mg (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu farmacocinetic administrarea concomitentă cu diltiazem a determinat o creștere de 2,7 ori a expunerii acidului simvastatinic, probabil din cauza inhibării CYP3A4. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi la pacienții care primesc medicație concomitentă cu diltiazem.

- Amlodipină

Pacienții tratați concomitent cu amlodipină și simvastatină prezintă un risc crescut de miopatie.

Într-un studiu farmacocinetic administrarea concomitentă cu amlodipină a determinat o creștere de 1,6 ori a expunerii acidului simvastatinic. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi la pacienții care primesc medicație concomitentă cu amlodipină.

Lamitapidă

Riscul de miopatie și rabdomioliză poate crește în urma administrării concomitente de lamitapidă și simvastatină (vezi pct. 4.3 și 4.4). Ca urmare, la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza zilnică de simvastatină nu trebuie sa depășească 40 mg la pacienții care primesc concomitent lamitapidă.

Pacienții care utilizează alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu simvastatina, în special doze mai mari de simvastatină, pot prezenta un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai proteinelor transportoare POTA1B1

Acidul simvastatinic este un substrat al proteinelor transportoare OATP1B1. Administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1 poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de acid simvastatinic și un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Niacină (acid nicotinic)

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu asocierea dintre simvastatină și doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungită cu simvastatină 20 mg a determinat o creştere modestă a

ASC pentru simvastatină şi acid simvastatinic şi a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) de acid simvastatinic.

Suc de grepfrut

Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru pe zi) de suc de grepfrut şi simvastatină a avut ca rezultat o creştere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic.

De asemenea, consumul a 240 ml de suc de grepfrut dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori. Prin urmare, trebuie evitat consumul de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină.

Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină şi simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a astfel de pacienţi care utilizează această asociere.

Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care sunt în tratament de lungă durată cu rifampicină (de exemplu tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii simvastatinei.

Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice (ASC) a acidului simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente cu rifampicină.

Efectele simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente

Simvastatina nu are efect inhibitor asupra citocromului P4503A4. Prin urmare, se pare că acesta nu influenţează concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului P4503A4.

În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, s-a dovedit că simvastatina, în doză de 20-40 mg pe zi potenţează moderat efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină, exprimat sub forma International Normalised Ratio (INR), a crescut de la 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. Au fost raportate cazuri foarte rare de valori INR ridicate. La pacienţii trataţi cu derivaţi cumarinici, timpul de protrombină trebuie determinat înaintea începerii tratamentului cu simvastatină şi, frecvent, în faza iniţială de tratament pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După stabilizarea valorilor timpului de protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice.

În cazul modificării dozei de simvastatină sau întreruperii tratamentului, este necesară repetarea procedurii de mai sus. La pacienţii la care nu se administrează anticoagulante, sângerările sau modificările timpului de protrombină nu au fost raportate în timpul tratamentului cu simvastatină.

Simvahexal este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Siguranţa utilizării la femeile gravide nu a fost încă stabilită. Nu au fost elaborate studii clinice controlate în ceea ce priveşte administrarea de simvastatină la femeile gravide. Au fost raportate cazuri rare de malformaţii congenitale în urma expunerii intrauterine faţă de inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, în urma unui studiu efectuat asupra unui număr de aproximativ 200 femei gravide, expuse pe durata primului trimestru de sarcină la simvastatină sau alţi inhibitori înrudiţi ai HMG-CoA reductazei, incidenţa malformaţiilor congenitale a fost comparabilă cu cea observată la populaţia generală. Acest număr de femei gravide a fost suficient din punct de vedere statistic, pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare în apariţia malformaţiilor congenitale, faţă de incidenţa obişnuită.

Deşi nu există o dovadă a faptului că apariţia malformaţiilor congenitale la copiii ale căror mame au fost tratate în timpul sarcinii cu simvastatină sau alt inhibitor înrudit al HMG-CoA reductazei, diferă de cea din populaţia generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce concentraţiile fetale de mevalonat, un precursor în biosinteza colesterolului.

Cu toate că nu există dovezi că incidenţa malformaţiilor congenitale la urmaşii pacienţilor care au luat simvastatină sau un alt inhibitor de HMG-CoA reductază similar diferă de cea observată la populaţia generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce nivelul mevalonatului care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii, teoretic, nu influenţează semnificativ rezultatul pe termen lung al tratamentului hipercolesterolemiei primare. Din acest motiv, simvastatina nu trebuie administrată femeilor gravide, celor care doresc să aibă o sarcină sau cred că sunt gravide. Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până când se constată absenţa sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3 ).

Nu se cunoaşte dacă Simvahexalsau metaboliţii săi se excretă în laptele matern.

La femeile care utilizează Simvahexal, alăptarea este contraindicată, deoarece multe substanţe se excretă în laptele matern şi datorită riscului de reacţii adverse severe (vezi pct. 4.3).

Nu sunt disponibile date din studiile clinice cu privire la efectele simvastatinei asupra fertilității la om.

Simvastatina nu a avut impact asupra fertilității la șobolanii masculi și femele (vezi pct. 5.3).

Simvahexal nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, trebuie luat în considerare faptul că din experienţa post-autorizare au fost raportate cazuri rare de ameţeală la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Frecvenţele următoarelor reacţii adverse, raportate în timpul studiilor clinice şi/sau pe parcursul utilizării post-autorizare, sunt clasificate pe baza evaluării ratei de incidenţă în studii clinice mari, pe termen lung, placebo-controlate, incluzând HPS şi 4S cu 20536 respectiv 4444 de pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru HPS au fost înregistrate doar reacţiile adverse grave precum şi mialgie, creşterea transaminazelor serice şi CK.

Pentru 4S, au fost înregistrate toate reacţiile adverse enumerate mai jos. Aceste reacţii adverse sunt considerate “rare”, dacă în cadrul studiilor clinice, rapoartele de incidenţă pentru simvastatină au fost mai mici sau similare celor pentru placebo şi evenimentele spontane raportate au avut cauze similare.

În HPS (vezi pct. 5.1) în care au fost implicaţi 20536 pacienţi trataţi cu 40 mg/zi simvastatină (n = 10,269) sau placebo (n = 10,267), profilele de siguranţă dintre pacienţii trataţi cu 40 mg simvastatină şi pacienţii trataţi cu placebo, pe parcursul celor 5 ani de studiu, au fost comparabile. Rapoartele de discontinuitate datorate efectelor secundare au fost de asemenea comparabile (4,8% în cazul pacienţilor trataţi cu simvastatină 40 mg comparativ cu 5,1% pentru pacienţii trataţi cu placebo). Incidenţa miopatiei a fost mai redusă de 0,1%pentru pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg.

Creşterea transaminazelor (> 3 x LSN confirmată de teste repetate) a apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg comparativ cu 0,09% (n = 9) în cazul pacienţilor trataţi cu placebo.

Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (≥ 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Rare: anemie

Foarte rare: insomnie

Cu frecvenţă necunoscută: depresie

Rare: cefalee, parestezii, ameţeli, neuropatii periferice

Foarte rare: afectarea memoriei

Cu frecvență necunoscută: boală interstiţială respiratorie (vezi pct. 4.4)

Rare: constipaţie, dureri abdominale, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită

Rare: hepatită/icter

Foarte rare: insuficienţă hepatică letală și non-letală

Rare: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie

Rare: miopatie* (incluzând miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4), mialgii, crampe musculare

*Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (respectiv 1,0% faţă de 0,02%) (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Cu frecvenţă necunoscută: tendinopatia, uneori ruptura tendonului, miopatie necrozantă mediată imun (MNMI)**.

**În timpul și după tratamentul cu statine s-a raportat foarte rar miopatia necrozantă mediată imun (MNMI).

MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi valori crescute ale creatinin-kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculară a arătat miopatie necrozantă fără inflamație gravă; ameliorare cu medicamente imunosupresoare (vezi pct. 4.4).

Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie sexuală

Rare: astenie

În cazuri rare, s-a semnalat un sindrom de hipersensibilitate aparent, asociat cu unele dintre următoarele simptome: edem angioneurotic, sindrom asemănător lupusului, poliartrită reumatoidă, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrite şi artralgii, urticarie, fotosensibilitate, febră, bufeuri, dispnee şi stare de rău general.

Rare: creşteri ale transaminazelor serice (alanin-aminotransferază, aspartat-aminotransferază, γ-glutamiltranspeptidază) (vezi pct. 4.4), creşteri ale fosfatazei alkaline; creşterea nivelului creatininkinazei serice (vezi pct. 4.4).

Creşteri ale valorilor HbA1c şi ale glicemiei serice à jeun au fost raportate la administrarea de statine, inclusiv simvastatină.

După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de afectare cognitivă (de exemplu pierdere a memoriei, uitare, amnezie, afectarea memoriei, confuzie) asociate utilizării de statine, inclusiv simvastatină. Raportările nu au fost în general grave şi au fost reversibile la întreruperea tratamentului cu statine, cu timp variabil de debut al simptomelor (1 zi până la ani) şi de rezolvare a simptomelor (mediană de 3 săptămâni).

La unele statine, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare: * tulburări de somn, inclusiv coşmaruri

* disfuncţie sexuală. * diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (de glucoza din sânge ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30kg/m2, trigliceride, antecedente de hipertensiune arterială).

Copii şi adolescenţii (cu vârste între 10 şi 17 ani)

Într-un studiu cu durata de 48 de săptămâni la copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul II Tanner şi peste şi fete peste cel puţin un an după menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate la grupul tratat cu Simvahexal a fost, în general, similar cu cel al grupului tratat cu placeo. Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale sunt necunoscute. Până în prezent, după un an de tratament, nu sunt disponibile suficiente date (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Până în prezent, au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g simvastatină. Recuperarea tuturor pacienţilor s-a făcut fără sechele. În caz de supradozaj, nu există un tratament specific. În acest caz, trebuie aplicate măsuri simptomatice şi suportive.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei

Cod ATC: C10A A01

După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată la nivel hepatic sub forma beta-hidroxiacidului corespunzător, metabolit care are o activitate potentă de inhibare a HMG-CoA reductazei (3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA în mevalonat, o etapă precoce şi limitativă a biosintezei colesterolului.

În studiile clinice, simvastatina a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului, normale cât şi crescute. LDL se formează din proteina de densitate foarte joasă (VLDL) şi este catabolizată predominant datorită afinităţii ridicate a receptorului LDL. Mecanismul prin care simvastatina determină efectul de scădere a LDL implică atât reducerea concentraţiei de VLDL-colesterol (VLDL-C) cât şi inducerea receptorului LDL, conducând astfel la reducerea producţiei şi creşterea catabolismului LDL-C.

Concentraţiile de apolipoproteină B scad, de asemenea, substanţial în timpul tratamentului cu simvastatină.

În plus, simvastatina determină creşterea uşoară a concentraţiilor de HDL-C şi reduce concentraţiile plasmatice de TG. Ca urmare a acestui lucru, se reduce raportul LDL/HDL şi raportul colesterol total/HDL.

Risc crescut pentru boală cardiacă coronară (BCC) sau boală cardiacă coronară existentă

Într-un studiu asupra protecţiei cardiace (HPS - Heart Protection Study) au fost evaluate efectele terapiei cu simvastatină asupra unui număr de 20536 pacienţi (cu vârste cuprinse între 40-80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi cu boală cardiacă coronară, alta decât boala ocluzivă arterială sau diabetul zaharat. În cadrul acestui studiu, 10269 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi 10267 pacienţi au fost trataţi cu placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. La iniţierea tratamentului, 6793 pacienţi (33%) au avut concentraţii ale LDL-C sub 116 mg/dL; 5063 pacienţi (25%) au avut concentraţii cuprinse între 116 mg/dL şi 135 mg/dL şi 8680 pacienţi (42%) au prezentat concentraţii mai mari decât 135 mg/dL.

Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi comarativ cu placebo reduce semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacienţii care au primit placebo ; p = 0,0003), datorită unei scăderi de 18% a ratei mortalităţii coronare (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9 %]) ; p = 0,0005; reducerea riscului absolut cu 1,2%. Reducerea mortalităţii non-vasculare nu a fost statistic semnificativă. Simvastatina a redus riscul accidentelor coronariene severe (infarcte miocardice non-letale sau decese prin boală cardiacă coronară) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina a determinat scăderea necesarului de intervenţii pentru revascularizare miocardică (by-pass coronarian sau

PTCA) şi periferică cu 30% (p < 0,0001) şi numărul de intervenţii prin proceduri non-coronariene de revascularizare cu 16% (p = 0,006). Simvastatina a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% (p < 0,0001), corespunzător unei scăderi de 30% a accidentelor vasculare ischemice (p < 0,0001). În plus, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul apariţiei complicaţiilor macrovasculare, inclusiv reducerea intervenţiilor pentru revascularizare periferică (chirurgicală sau prin angioplastie), amputarea membrelor inferioare sau ulcere ale picioarelor cu 21% (p = 0,0293). Proporţia în scăderea necesarului de intervenţii a fost similară în fiecare subgrup de pacienţi studiat, inclusiv al acelora fără boli coronare dar care au avut arteriopatie cerebrovasculară sau periferică, bărbăţi sau femei, având vârsta sub sau peste 70 ani la intrarea în studiu, având sau nu hipertensiune arterială şi, de asemenea, pentru pacienţii cu valori ale LDL colesterolului sub 3,0 mmoli/l la includerea în studiu.

În studiul 4S (Studiul Scandinav de Supravieţuire la Simvastatină) au fost urmărite efectele terapiei cu simvastatină asupra mortalităţii totale la 4444 pacienţi cu valori iniţiale ale colesterolului total de 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/l ). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu orb, placebo-controlat, pacienţii cu angină sau infarct miocardic (IM) anterior au fost supuşi dietei standard şi li s-a administrat fie simvastatină 20-40 mg/zi (n = 2221) fie placebo (n = 2223) pe o perioadă medie de 5,4 ani. Simvastatina a redus riscul de mortalitate cu 30% (reducerea riscului absolut cu 3,3%). Riscul de deces prin boală cardiacă coronară a scăzut cu 42% (reducerea riscului absolut cu 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul accidentelor coronariene severe (decese prin boală cardiacă ischemică plus infarct miocardic confirmat în spital şi infarcte miocardice silenţioase non-letale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus semnificativ riscul apariţiei evenimentelor cerebrovasculare letale sau non-letale (accidente vasculare cerebrale şi accidente ischemice tranzitorii) cu 28%. Între grupurile studiate nu au existat diferenţe statistice semnificative în ceea ce priveşte mortalitatea non-cardiovasculară.

Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie asociată

Într-un studiu comparativ privind eficacitatea şi siguranţa administrării unei doze zilnice de simvastatină de 10, 20, 40 şi 80 mg, efectuat la pacienţi suferind de hipercolesterolemie, reducerea nivelului de colesterol

LDL a fost de 30, 38, 41 şi 47%, respectiv. În cazul pacienţilor cu hiperlipidemie asociată (mixtă), la administrarea unei doze de simvastatină de 40 mg şi 80 mg, scăderea medie a trigliceridelor a fost de 28 şi 33% (placebo: 2%), respectiv şi creşterea medie a HDL-colesterolului a fost de 13 şi 16% (placebo: 3%), respectiv.

Studii clinice la copii şi adolescenţi (10-17 ani)

Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, 175 pacienţi (99 băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi 76 fete cu cel puţin un an post-menarhă) de 10-17 de ani (varsta medie de 14.1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) au fost randomizaţi pentru simvastatină sau placebo timp de 24 săptămâni (studiu de bază). Includerea în studiu a necesitat un nivel de bază a LDL colesterol între 160 şi 400 mg/dL şi cel puţin un părinte cu un nivel de LDL colesterol > 189 mg/dL. Doza de simvastatină (o dată pe zi seara) a fost de 10 mg pentru primele 8 săptămâni, 20 mg pentru următoarele 8 săptămâni şi, ulterior, 40 mg. După 24 de săptămâni, 144 pacienţi au fost aleşi să continue tratamentul şi au primit 40 mg simvastatină sau placebo.

Simvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL colesterol, TG şi Apo B.

Rezultatele după 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază. După 24 de săptămâni de tratament, valoarea medie LDL colesterol atinsă a fost 124,9 mg/dL (interval: 64,0 - 289,0 mg/dL) în grupul de 40 mg simvastatină, comparativ cu 207,8 mg/dL interval (128,0 - 334,0 mg/dL) în grupul placebo.

După 24 de săptămâni de tratament cu simvastatină (cu doze crescute de la 10, 20 şi până la 40 mg/zi la intervale de 8 săptămâni), simvastatina a scăzut media de LDL colesterol cu 36,8% (placebo: 1,1% creştere faţă de valoarea iniţială), Apo B cu 32,4% (placebo: 0,5%), şi nivelurile medii de TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut nivelurile medii de HDL colesterol cu 8,3% (placebo: 3,6%). Beneficiile pe termen lung simvastatinei asupra evenimentelor cardiovasculare la copii cu HFhe sunt necunoscute.

Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg simvastatină pe zi nu au fost studiate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului în copilărie cu simvastatină, pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.

Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzător, un inhibitor puternic de HMG-CoA reductază. Hidroliza are loc în principal la nivel hepatic; viteza de hidroliză în plasma umană este foarte scăzută.

În cazul pacienţilor de sex masculin, simvastatina este bine absorbită şi este supusă unei prime metabolizări hepatice extensive. Metabolizarea hepatică este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc de acţiune al substanţei active. Disponibilitatea beta-hidroxidului în circulaţia sistemică după administrarea orală a unei doze de simvastatină a fost mai scăzută de 5% din doză. Concentraţia plasmatică maximă de inhibitori activi este atinsă la aproximativ 1-2 ore după administrarea simvastatinei. Ingestia concomitentă de alimente nu afectează absorbţia.

Farmacocinetica unor doze unice sau multiple de simvastatină nu a evidenţiat acumularea medicamentului după dozarea multiplă.

Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a principalilor săi metaboliţi este > 95%.

Simvastatina este un substrat al citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Principalii metaboliţi ai simvastatinei prezenţi în plasma umană sunt beta-hidroxiacidul şi alţi patru metaboliţi activi. În urma administrării orale a unei doze de simvastatină radioactivă unor subiecţi de sex masculin, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină iar 60% în materiile fecale, într-un interval de 96 ore. Radioactivitatea detectată în materiile fecale a constat în metaboliţi excretaţi pe cale biliară, precum şi substanţă neabsorbită.

În urma injectării intravenoase a metabolitului beta-hidroxiacid, timpul său mediu de înjumătăţire a fost de 1,9 ore. Doar 0,3% din doza administrată intravenos s-a eliminat prin urină ca inhibitori. Simvastatina este preluată activ în hepatocite de transportorul OATP1B1.

Pacienții care poartă gena alelă SLCO1B1 (c.521T > C) prezintă o activitate scăzută a OATP1B1. Expunerea medie (ASC) a principalului metabolit activ, simvastatina acidă, este de 120% la purtătorii heterozigoți (CT) de alelă C și de 221% la purtătorii homozigoți (CC), comparativ cu pacienții care au cel mai comun genotip (TT). Alela C este prezentă la 18% din populația europeană. La pacienții cu polimorfism SLCO1B1 prezintă un risc crescut de expunere la cimvastatină, care poate determina un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).

Pe baza unor studii convenţionale la diferite specii de animale asupra farmacodinamicii, toxicităţii dozelor repetate, genotoxicităţii şi carcinogenităţii, nu există alte riscuri pentru pacient care pot să apară, în afară de cele bazate pe mecanismul farmacologic. Simvastatina nu a produs malformaţii fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei reproductive sau dezvoltării neonatale în urma administrării dozelor maxime tolerate atât la şobolan cât şi la iepure.

Amidon pregelatinizat

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Butilhidroxianisol

Acid citric monohidrat

Stearat de magneziu

Hipromeloză 5 cps

Hipromeloză 15 cps

Talc

Dioxid de titan (E 171)

Nu este cazul.

Pentru flaconul din polietilenă de înaltă densitate 2 ani 6 luni după prima deschidere a flaconului

Pentru blisterul din Al/PVC 3 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.

Cutie cu un flacon din polietilenă de înaltă densitate a 30 comprimate filmate.

Cutie cu 3 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate filmate.

Fără cerinţe speciale.

Hexal AG

Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Germania

8682/2016/01-02

Reautorizare - Februarie 2016

Februarie 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .