SILDENAFIL AUROBINDO 20mg comprimate filmate prospect medicament

Sildenafil Aurobindo 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 20 mg sildenafil (sub formă de citrat de sildenafil) .

Fiecare comprimat filmat de 20 mg conține 1,4 mg lactoză monohidrat.

Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul 6,6 mm), biconvexe, inscripționate cu 20 pe una din fețe și netede pe cealaltă față.

Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională II şi III conform clasificării OMS, pentru ameliorarea capacităţii de efort. Eficacitatea a fost demonstrată pentru hipertensiunea pulmonară primară şi hipertensiunea pulmonară asociată bolilor de ţesut conjunctiv.

Copii şi a dolescenţi

Tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani cu hipertensiune arterială pulmonară. Eficacitatea din punct de vedere al îmbunătăţirii capacităţii de efort sau a hemodinamicii pulmonare a fost demonstrată în hipertensiunea pulmonară primară şi hipertensiunea pulmonară asociată cu o afecţiune cardiacă congenitală (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie început şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. În cazul agravării stării clinice chiar și în timpul tratamentului cu sildenafil trebuie avute în vedere alte metode de tratament.

Doza recomandată este de 20 mg, de trei ori pe zi. Medicii trebuie să atenționeze pacienţii care uită să utilizeze Sildenafil Aurobindo , să administreze doza cât mai curând posibil şi apoi să continue cu doza normală. Pacienţii nu trebuie să utilizeze o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Copii și adolescenți (cu vârstă cuprinsă între 1 și 17 ani)

Pentru copii şi adolescenţi cu vârstă cuprinsă între 1 şi 17 ani, doza recomandată la pacienţi cu greutatea ≤ 20 kg este 10 mg de trei ori pe zi şi pentru pacienţi cu greutatea > 20 kg este 20 mg de trei ori pe zi. Nu trebuie utilizate doze mai mari decât cele recomandate la copii şi adolescenţi cu HTPA (de asemenea vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Comprimatele de 20 mg nu trebuie utilizate în cazurile în care trebuie administrată o doza de 10 mg de trei ori pe zi la pacienţii mai tineri. Pentru pacienți cu greutatea ≤ 20 kg și pentru pacienți mai tineri care nu pot înghiți comprimate sunt disponibile pentru administrare alte forme farmaceutice.

Pacienți care utilizează alte medicamente

În general, orice ajustare a dozei trebuie administrată numai după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu. Dacă sildenafilul este administrat în asociere cu inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicină sau saquinavir trebuie avută în vedere o scădere a dozei până la 20 mg de două ori pe zi.

În cazul administrării în asociere cu inhibitori mai potenţi ai CYP3A4, cum sunt claritromicină, telitromicină şi nefazodonă se recomandă o scădere a dozei până la 20 mg o dată pe zi. Pentru administrarea sildenafil cu cei mai potenţi inhibitori ai CYP3A4, vezi pct. 4.3. Pot fi necesare ajustări ale dozei de sildenafil în cazul administrării acestuia în asociere cu inductori ai CYP3A4 (vezi pct.

4.5).

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii vârstnici. Eficacitatea clinică evaluată prin măsurarea distanţei parcurse prin mers pe jos în interval de 6 minute, poate fi mai scăzută la pacienţii vârstnici.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). O scădere a dozei la 20 mg de două ori pe zi trebuie considerată după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, numai dacă tratamentul nu este bine tolerat.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţi cu insuficienţă hepatică (clasele A şi B clasificarea Child- Pugh). O scădere a dozei la 20 mg de două ori pe zi trebuie considerată după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiunumai dacă tratamentul nu este bine tolerat.

Sildenafil Aurobindo este contraindicat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (clasă C clasificarea

Child-Pugh) (vezi pct. 4.3).

În afara indicațiilor sale autorizate, sildenafilul nu trebuie utilizat la nou-născuții cu persistență hipertensiunea pulmonară a nou-născutului, deoarece riscurile depășesc beneficiile (vezi pct. 5.1).

Siguranța și eficacitatea sildenafilului în alte afecțiuni la copiii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite.

Siguranţa şi eficacitatea sildenafil la copii cu vârstă mai mică de 1 an nu a fost stabilită. Nu există date disponibile.

Date limitate sugerează că întreruperea bruscă a tratamentului cu sildenafil nu se asociază cu agravarea hipertensiunii arteriale pulmonare prin fenomen de rebound. Cu toate acestea, pentru a evita posibilitatea castarea clinică să se agraveze brusc la întreruperea tratamentului, considerați reducerea treptată a dozei. În perioada de întrerupere a tratamentului se recomandă monitorizarea intensivă a pacienţilor.

Sildenafil Aurobindo este numai pentru administrare orală. Comprimatele trebuie administrate la intervale de aproximativ 6-8 ore, împreună cu alimente sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrare concomitentă cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu nitraţi în orice formă farmaceutică datorită efectelor hipotensoare ale nitraţilor (vezi pct. 5.1).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu cei mai potenţi inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, ritonavir), vezi pct. 4.5.

Pacienţii care prezintă cecitate unilaterală datorită neuropatiei optice ischemice anterioare, non- arteritice (NAION) indiferent dacă acest episod a fost sau nu corelat cu expunerea anterioară la inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.4).

Siguranţa sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi, în consecință, administrarea sa este contraindicată:

- Insuficienţă hepatică severă,

- Antecedente recente de accident vascular cerebral sau infarct miocardic,

- Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială < 90/50 mmHg) la începerea tratamentului.

Eficacitatea administrării sildenafil nu a fost stabilită la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară severă (clasă funcţională IV). Dacă starea clinică se agravează, trebuie avute în vedere tratamente recomandate pentru stadiul sever al bolii (de exemplu epoprostenol) (vezi pct. 4.2). Raportul risc/beneficiu al sildenafilului nu a fost stabilit la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară funcţională clasa I OMS .

Studiile cu sildenafil au fost efectuate în forme de hipertensiune arterială pulmonară primară (HTAP idiopatică), asociată cu boală de ţesut conjunctiv sau afecţiune cardiacă congenitală (vezi pct. 5.1).

Utilizarea sildenafillului în alte forme de HTAP nu este recomandată.

Într-un studiu de extensie pe termen lung la copii şi adolescenţi, a fost observată o creştere a numărului de decese la pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate. Prin urmare, la copii şi adolescenţi cu HTAP nu trebuie utilizate doze mai mari decât cele recomandate (vezi și pct. 4.2 și pct. 5.1).

Retinita pigmentară

Siguranţa sildenafilului nu a fost studiată la pacienţi cu tulburări retiniene degenerative ereditare cunoscute, cum ar fi retinita pigmentară (un număr mic al acestor pacienţi prezintă tulburări genetice ale fosfodiesterazelor retiniene) şi, de aceea, nu este recomandată utilizarea sa.

Acțiune vasodilatatoare

Atunci când prescriu sildenafil, medicii trebuie să evalueze cu atenţie situația în care pacienţi cu anumite afecţiuni subiacente ar putea fi afectaţi negativ de efectele vasodilatatoare uşoare sau moderate ale sildenafil, de exemplu pacienţii cu hipotensiune arterială, depleţie hidrică, obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng sau disfuncție autonomă (vezi pct. 4.4).

Conform experienţei acumulate după punerea pe piaţă a sildenafilului pentru tratamentul disfuncţiei erectile la bărbat, au fost raportate evenimente cardiovasculare grave, care au inclus infarct miocardic, angină pectorală instabilă, moarte subită de cauză cardiacă, aritmie ventriculară, hemoragie cerebro- vasculară, atac ischemic tranzitoriu, hipertensiune şi hipotensiune arterială în asociere temporală cu utilizarea sildenafilului. Cea mai mare parte a acestor pacienţi, dar nu toţi, prezentau factori de risc cardiovascular preexistenţi. Multe evenimente au fost raportate ca având loc în timpul sau la scurt timp după actul sexual, câteva fiind raportate ca având loc la scurt timp după utilizarea sildenafilului fără desfăşurarea actului sexual. Nu se poate determina dacă aceste evenimente sunt în relaţie directă cu aceşti factori sau cu alţi factori.

Sildenafilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu deformări anatomice ale penisului (cum ar fi angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) sau la pacienţi cu afecţiuni predispozante pentru priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

În cadrul experienţei cu sildenafil după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de erecţie prelungită şi priapism. În eventualitatea în care o erecţie persistă mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, există riscul lezării ţesutului penian şi pierderea permanentă a potenţei (vezi pct. 4.8).

Crize vaso-ocluzive la pacienți cu siclemie

Sildenafil nu trebuie utilizat la pacienţii cu hipertensiune pulmonară secundară siclemiei. Într-un studiu clinic au fost raportate mai frecvent crizele vaso-ocluzive care au necesitat spitalizare de către pacienţii trataţi cu sildenafil comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo, ceea ce a condus la o încheiere prematură a acestui studiu.

Reacții adverse oculare

Au fost raportate spontan cazuri de defecte vizuale în relaţie cu administrarea sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5. Cazuri de neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică, o afecţiune rară, au fost raportate spontan şi într-un studiu observaţional referitor la administrarea sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei subite a oricărei tulburări de vedere, tratamentul trebuie oprit imediat şi trebuie luate în considerare alternative terapeutice (vezi pct. 4.3).

Blocante alfa-adrenergice

Se recomandă administrarea cu precauţie a sildenafilului la pacienţi aflaţi în tratament cu alfa-blocante, deoarece administrarea asociată poate determina hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.5). Pentru a reduce la minim posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice, pacienţii trebuie să fie stabili hemodinamic sub tratamentul cu alfa- blocante înainte de a începe tratamentul cu sildenafil. Medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în cazul apariţiei simptomelor de hipotensiune arterială ortostatică.

Tulburări de sângerare

Studiile efectuate cu trombocite umane au evidenţiat că sildenafilul potenţează efectul antiagregant al nitroprusiatului de sodiu in vitro. Nu există informaţii referitoare la siguranţa administrării sildenafil la pacienţii cu tulburări de sângerare sau ulcer peptic activ. De aceea, sildenafilul trebuie să fie administrat la aceşti pacienţi numai după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu.

Antagoniști ai vitaminei K

La pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară, poate exista un risc crescut de sângerare atunci când este început tratamentul cu sildenafil la pacienţi care utilizează deja antagonişti ai vitaminei K, mai ales la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară secundară bolii de ţesut conjunctiv.

Boala veno-ocluzivă

Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea sildenafil la pacienţi cu hipertensiune pulmonară asociată bolii veno-ocluzive pulmonare. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de edem pulmonar care a pus viaţa în pericol în cazul utilizării sildenafil cu vasodilatatoare (în principal prostacicline) la aceşti pacienţi. În consecință dacă apar semne de edem pulmonar la administrarea de sildenafil la pacienţi cu hipertensiune pulmonară, trebuie considerată posibilitatea asocierii bolii venoocluzive pulmonare.

Utilizarea sildenafil în asociere cu bosentan

Eficacitatea sildenafil la pacienţi aflaţi deja în tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în mod concludent (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Utilizarea concomitentă cu alți inhibitori ai PDE5

Siguranţa şi eficacitatea sildenafil în asociere cu alţi inhibitori ai PDE5, incluzând Viagra, nu a fost studiată la pacienţii cu HTAP, astfel că utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Sildenafil Aurobindo comprimate conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sildenafil Aurobindo 20 mg comprimate filmate conține sodiu.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Efecte ale altor medicamente asupra sildenafil

Metabolizarea sildenafil este mediată în principal de către izoenzimele 3A4 (calea majoră) şi 2C9 (calea minoră) ale citocromului P450 (CYP). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime pot reduce clearance-ul sildenafilului, iar inductorii acestor enzime pot intensifica clearance-ul sildenafilului.

Pentru recomandări privind dozele, vezi pct. 4.2 şi pct 4.3.

A fost evaluată administrarea sildenafil oral în asociere cu epoprostenol intravenos (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.1).

Eficacitatea şi siguranţa administrării sildenafilului în asociere cu alte tratamente pentru hipertensiune arterială pulmonară (de exemplu ambrisentan, iloprost) nu a fost evaluată în studii clinice controlate.

Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul administrării în asociere.

Eficacitatea şi siguranţa sildenafil în asociere cu alţi inhibitori PDE5 nu a fost studiată la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.4).

Analiza parametrilor farmacocinetici populaţionali efectuată pe baza datelor obţinute în studiile clinice referitoare la hipertensiunea arterială pulmonară a evidenţiat o scădere a clearance-ului sildenafilului şi/sau o creştere a biodisponibilităţii orale atunci când acesta a fost administrat în asociere cu substraturi ale CYP3A4 şi cu asocierea dintre substraturi ale CYP3A4 şi beta-blocante. Aceştia au fost singurii factori cu impact semnificativ statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai sildenafilului la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară. Expunerea la sildenafil a pacienţilor aflaţi în tratament cu substraturi ale CYP3A4 şi cu asocieri dintre substraturi ale CYP3A4 şi beta- blocante a fost cu 43 % şi, respectiv, cu 66 % mai mare comparativ cu cea a pacienţilor cărora nu li s- au administrat medicamente din aceste clase. Expunerea la sildenafil a fost de 5 ori mai mare în cazul utilizării unei doze de 80 mg de trei ori pe zi, comparativ cu expunerea corespunzătoare unei doze de 20 mg de trei ori pe zi. Acest interval al concentraţiilor corespunde creşterii expunerii la sildenafil observate în studiile de interacţiune medicamentoasă special concepute cu inhibitori ai CYP3A4 (cu excepţia inhibitorilor cei mai potenţi ai CYP3A4, de exemplu ketoconazol, itraconazol, ritonavir).

Inductorii CYP3A4 par a avea un impact substanţial asupra parametrilor farmacocinetici ai sildenafilului la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, ceea ce a fost confirmat în studiile de interacţiune in vivo cu bosentan inductor al CYP3A4.

Administrarea concomitentă de bosentan (un inductor moderat al izoenzimelor CYP3A4, CYP2C9 şi posibil CYP2C19) în doză de 125 mg de două ori pe zi cu sildenafil 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru) timp de 6 zile la voluntari sănătoşi a determinat o scădere de 63 % a ASC pentru sildenafil. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor obţinute din studiile clinice după tratamentul cu sildenafil la pacienţii adulţi cu HTAP, incluzând un studiu de 12 săptămâni de evaluare a eficacităţii şi siguranţei administrării orale de sildenafil 20 mg de trei ori pe zi, atunci când este asociată unei doze fixe de bosentan (62,5 mg - 125 mg de două ori pe zi) a indicat o scădere a expunerii la sildenafil în cazul administrării concomitente de bosentan, similară cu cea observată la voluntari sănătoşi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Eficacitatea sildenafilului trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii care utilizează inductori puternici ai CYP3A4, cum sunt carbamazepina, fenitoina, fenobarbitalul, sunătoarea şi rifampicina.

Administrarea concomitentă de ritonavir la starea de echilibru (în doză de 500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor potent al citocromului P450, cu sildenafil (în doză unică de 100 mg), a determinat creşterea cu 300 % (de 4 ori) a Cmax şi cu 1000 % (de 11 ori) a

ASC pentru sildenafil. La 24 ore valorile concentraţiei plasmatice a sildenafilului erau încă de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu aproximativ 5 ng/ml atunci când sildenafilul a fost administrat în monoterapie. Această constatare este în concordanţă cu efectele marcate ale ritonavirului asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Pe baza acestor date farmacocinetice rezultă că administrarea asociată de sildenafil şi ritonavir este contraindicată la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de saquinavir la starea de echilibru (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi), un alt inhibitor al proteazei HIV şi al CYP3A4, împreună cu sildenafil (în doză unică de 100 mg), a determinat creşterea cu 140 % a Cmax şi cu 210 % a ASC pentru sildenafil. Sildenafil nu a influenţat farmacocinetica saquinavir. Pentru recomandări privind doza, vezi pct. 4.2.

Când sildenafil a fost administrat în doza unică de 100 mg în asociere cu eritromicina la starea de echilibru (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor moderat al CYP3A4, s-a înregistrat o creştere cu 182 % a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). Pentru recomandări de dozaj vezi pct. 4.2. La voluntarii sănătoşi de sex masculin nu s-a înregistrat niciun efect al azitromicinei (în doză de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, Cmax, Tmax, constantei vitezei de eliminare sau timpului de înjumătăţire plasmatică corespunzător ale sildenafilului sau ale principalului său metabolit circulant. Nu este necesară ajustarea dozei. La voluntari sănătoşi, cimetidina (800 mg), un inhibitor al citocromului P450 şi inhibitor nespecifc al CYP3A4, a deteminat o creştere cu 56 % a concentraţiei plasmatice a sildenafilului când a fost administrată în asociere cu sildenafilul (50 mg). Nu este necesară ajustarea dozei.

Există posibilitatea ca inhibitorii cei mai potenţi ai CYP3A4, cum sunt ketoconazol şi itraconazol, să aibă efecte similare cu ale ritonavirului (vezi pct. 4.3). Există posibilitatea ca inhibitorii CYP3A4 precum claritromicina, telitromicina şi nefazodona să aibă un efect cu intensitate intermediară între cea a ritonavirului şi cea a inhibitorilor CYP3A4 precum saquinavirul sau eritromicina, expunerea estimată fiind de 7 ori mai mare. Prin urmare, se recomandă ajustarea dozelor atunci când sunt utilizaţi inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2).

Analiza parametrilor farmacocinetici populaţionali efectuată pe baza datelor obţinute în studiile clinice referitoare la hipertensiunea arterială pulmonară au sugerat că administrarea asociată a beta- blocantelor cu substraturi ale CYP3A4 poate determina creşteri suplimentare ale expunerii la sildenafil, comparativ cu cea observată în cazul administrarării substraturilor CYP3A4 în monoterapie.

Sucul de grepfrut este un inhibitor slab al CYP3A4 implicat în metabolismul de la nivelul peretelui intestinal şi poate determina creşteri neînsemnate ale valorilor concentraţiei plasmatice a sildenafilului. Nu este necesară ajustarea dozei, dar administrarea concomitentă a sildenafilului cu suc de grepfrut nu este recomandată.

Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au afectat biodisponibilitatea sildenafilului.

Administrarea asociată a contraceptivelor orale (etinilestradiol 30 micrograme şi levonorgestrel 150 micrograme) nu a afectat parametrii farmacocinetici ai sildenafilului.

Nicorandil este un medicament hibrid cu acţiune de activare a canalelor de potasiu şi de nitrat.

Datorită nitratului din componenţă are potenţialul de a determina interacţiuni severe cu sildenafil (vezi pct. 4.3).

Efectele sildenafil asupra altor medicamente

Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50 > 150 micromoli) ale citocromului P450.

Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile dintre sildenafil şi inhibitori nespecifici ai fosfodiesterazelor cum sunt teofilina sau dipiridamolul.

Nu a fost observată nicio interacţiune semnificativă atunci când sildenafil (50 mg) a fost administrat concomitent cu tolbutamidă (250 mg) sau warfarină (40 mg), ambele metabolizate de CYP2C9.

Sildenafil nu a avut niciun efect semnificativ asupra expunerii la atorvastatină (ASC a crescut cu 11 %), ceea ce sugerează că sildenafil nu are un efect clinic relevant asupra CYP3A4.

Nu au fost observate interacţiuni semnificative între sildenafil (100 mg doză unică) şi acenocumarol.

Sildenafil (50 mg) nu a potenţat prelungirea timpului de sângerare determinată de acidul acetilsalicilic(150 mg).

Sildenafil (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensive ale alcoolului la voluntarii sănătoşi, cu media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, la starea de echilibru plasmatic, sildenafil oral (80 mg de trei ori pe zi) a determinat creşterea cu 50 % a ASC a bosentanului (125 mg de două ori pe zi). O analiză farmacocinetică populaţională a datelor obţinute dintr-un studiu la pacienţi adulţi cu HAP aflaţi în tratament de fond cu bosentan (62,5 mg - 125 mg de două ori pe zi), a indicat o creştere (20% (95% IÎ:9.8 - 30,8) a ASC a bosentanului în cazul administrării concomitente de sildenafil la starea de echilibru (20 de mg de trei ori pe zi) mai mică decât cea observată la voluntari sănătoşi la care s-a administrat concomitent sildenafil 80 mg de trei ori pe zi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Într-un studiu de interacţiune specifică, în care sildenafil (100 mg) a fost administrat în asociere cu amlodipină la pacienţi hipertensivi, s-a produs o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism cu 8 mmHg. Scăderea suplimentară corespunzătoare a tensiunii arteriale diastolice în clinostatism a fost de 7 mmHg. Aceste scăderi suplimentare ale tensiunii arteriale au avut o intensitate similară celei observate la administrarea sildenafilului în monoterapie la voluntari sănătoşi.

În trei studii de interacţiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafil (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate concomitent pacienţilor cu hiperplazie benignă de prostată (HBP) stabilizată sub tratament cu doxazosin. La aceste grupuri aflate în studiu au fost observate scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv, 8/4 mmHg şi scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv, 4/5 mmHg. Când sildenafil şi doxazosin au fost administrate concomitent pacienţilor stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune arterială ortostatică simptomatică. Aceste raportări au inclus ameţeli şi stare de confuzie, dar nu şi sincopă. Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţi în tratament cu alfa- blocante poate determina apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice la pacienţi susceptibili (vezi pct. 4.4).

Sildenafil (100 mg doză unică) nu a influenţat farmacocinetica în starea de echilibru pentru inhibitorul proteazei HIV, saquinavir, care este substrat/inhibitor al CYP3A4.

În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s- a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensive ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată administrarea asociată a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu orice tip de nitraţi (vezi pct. 4.3).

Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de scădere a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o creștere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populației studiate nu s-a evidențiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Sildenafil nu are niciun impact semnificativ clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale contraceptivelor orale (etinilestradiol 30 micrograme şi levonorgestrel 150 micrograme).

Adăugarea unei doze unice de sildenafil la sacubitril/valsartan la starea de echilibru la pacienții cu hipertensiune arterială a fost asociată cu o scădere semnificativ mai mare a tensiunii arteriale în comparație cu administrarea de sacubitril/valsartan în monoterapie. Prin urmare, se recomandă prudență la inițierea tratamentului cu sildenafil la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Femei aflate la vârstă fertilă și contracepția la bărbați și femei

Datorită lipsei datelor cu privire la efectele sildenafil la femei gravide. Sildenafil Aurobindo nu este recomandat la femei de vârstă fertilă cu condiția să fie utilizate măsuri de contracepţie adecvate în cazul administrării.

Nu există date referitoare la utilizarea sildenafil la femei gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii şi dezvoltării embrionare/fetale. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Datorită lipsei datelor, Sildenafil Aurobindo nu trebuie utilizat de către femeile gravide decât dacă este absolut necesar.

Nu există studii adecvate și bine controlate la femei care alăptează. Datele de la o femeie care alăptează indică faptul că sildenafil și metabolitul său activ N-desmetilsildenafil sunt excretați în laptele matern în concentrații foarte scăzute. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la reacțiile adverse la sugari alăptați, dar nu este de așteptat ca medicamentul administrat să producă efecte adverse. Medicii trebuie să evalueze cu atenție nevoia clinică a mamei de sildenafil și orice efecte adverse potențiale asupra copilului alăptat.

Datele non-clinice bazate pe studii convenţionale de fertilitate nu au indicat niciun pericol în administrare la oameni (vezi pct. 5.3).

Sildenafil are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.

Deoarece au fost raportate ameţeli şi tulburări de vedere în studiile clinice cu sildenafil, pacienţii trebuie să fie avertizaţi referitor la cum îi poate afecta sildenafil, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Într-un studiu pivot cu sildenafil, controlat cu placebo, referitor la hipertensiunea arterială pulmonară, un număr total de 207 pacienţi au fost randomizaţi şi trataţi cu sildenafil în doze de 20 mg, 40 mg sau 80 mg de trei ori pe zi, iar 70 pacienţi au fost randomizaţi pentru administrare de placebo. Durata tratamentului a fost de 12 săptămâni. Frecvenţa globală de întrerupere a tratamentului la pacienţii trataţi cu sildenafil în doze de 20 mg, 40 mg şi 80 mg de trei ori pe zi a fost 2,9%, 3,0% şi respectiv 8,5% comparativ cu 2,9% pentru administrare de placebo. Din cei 277 subiecţi trataţi în studiul pivotal, 259 au fost incluşi într-un studiu de extensie pe termen lung. Au fost administrate doze de până la 80 mg de trei ori pe zi (de 4 ori doza recomandată, de 20 mg de trei ori pe zi) şi după 3 ani, 87% din cei 183 de pacienţi din grupul de tratament studiat, erau trataţi cu sildenafil 80 mg de trei ori pe zi.

Într-un studiu placebo controlat utilizând sildenafil ca adjuvant la epoprostenol intravenos pentru hipertensiune arterială pulmonară, număr total de 134 pacienţi a fost tratat cu sildenafil (titrarea fixă a dozelor începând cu 20 mg, 40 mg și apoi 80 mg de trei ori pe zi, în funcţie de tolerabilitate) şi epoprostenol, iar la 131 pacienţi s-a administrat placebo şi epoprostenol.

Durata tratamentului a fost de 16 săptămâni. Frecvenţa globală a întreruperii tratamentului la pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil/epoprostenol din cauza reacţiilor adverse a fost 5,2 % comparativ cu 10,7 % în grupul de pacienţi cărora li s-a administrat placebo/epoprostenol. Noile reacţii adverse care s-au observat mai frecvent în grupul de pacienţi cărora li s-a administrat sildenafil/epoprostenol au fost hiperemia oculară, vedere înceţoşată, congestie nazală, transpiraţii nocturne, dorsalgii şi xerostomie. Reacţiile adverse cunoscute precum cefalee, hiperemie facială tranzitorie, dureri ale extremităţilor şi edem s-au observat cu o frecvenţă mai mare la pacienţi cărora li s-a administrat sildenafil/epoprostenol decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo/epoprostenol. Dintre pacienţii care au finalizat studiul iniţial, 242 au intrat în studiul de extensie pe termen lung. Au fost administrate doze de până la 80 mg de trei ori pe zi şi , după 3 ani, 68% din cei 133 de pacienţi din grupul de tratament studiat erau trataţi cu sildenafil 80 mg de trei ori pe zi.

În cele două studii placebo controlate, în general, reacţiile adverse au fost uşoare până la moderate ca severitate. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (> 10 %) în cazul tratamentului cu sildenafil faţă de placebo au fost: cefalee, hiperemie facială tranzitorie, dispepsie, diaree şi dureri la nivelul membrelor.

Tabel cu reacțiile adverse

În tabelul de mai jos, reacţiile adverse apărute la > 1 % dintre pacienţii trataţi cu sildenafil şi care au fost mai frecvente (diferenţă > 1 %) în cazul administrării sildenafil în doze de 20, 40 sau 80 mg de trei ori pe zi în cadrul studiului pivot sau în cadrul setului combinat de date referitor la sildenafil din ambele studii placebo controlate referitoare la hipertensiunea arterială pulmonară, sunt prezentate pe grupe de clasă terapeutică şi frecvenţă (foarte frecvente ( ≥ 1/10), frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Rapoartele din experienţa după punere pe piaţă sunt prezentate cu caractere italice.

Clasificare MedDRA pe aparate, sisteme şi Reacţia adversă organe (V.14.0)

Frecvente celulită, gripă, bronşită, sinuzită, rinită, gastroenterită

Frecvente anaemie

Frecvente retenţie hidrică

Frecvente insomnie, anxietate

Foarte frecvente cefalee

Frecvente migrenă, tremor, parestezii, senzaţie de arsură, hipoestezie

Frecvente hemoragie retiniană, tulburări de vedere, vedere înceţoşată, fotofobie, discromatopsie, cianopsie, iritaţie oculară, hiperemie oculară

Mai puțin frecvente scăderea acuităţii vizuale, diplopie, senzaţie anormală la nivelul ochilor

Cu frecvență necunoscută neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică (NOAIN)*, ocluzie vasculară retiniană*, defect de câmp vizual*

Frecvente vertij

Cu frecvență necunoscută pierdere subită a auzului

Foarte frecvente hiperemie facială tranzitorie

Cu frecvență necunoscută hipotensiune arterială

Frecvente epistaxis, tuse, congestie nazală

Foarte frecvente diaree, dispepsie

Frecvente gastrită, boală de reflux gastroesofagian, hemoroizi, distensie abdominală, xerostomie

Frecvente alopecie, eritem, transpiraţii nocturne

Cu frecvență necunoscută erupţie cutanată tranzitorie

Foarte frecvente dureri la nivelul membrelor

Frecvente mialgii, dorsalgii

Mai puțin frecvente hematurie

Mai puțin frecvente hemoragie peniană, hematospermie, ginecomastie

Cu frecvență necunoscută priapism, erecţie crescută

Frecvente febră

*Aceste evenimente/reacţii au fost raportate la pacienţi care au utilizat sildenafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile la bărbat (DEB).

Într-un studiu cu sildenafil, controlat cu placebo la pacienţi cu vârstă cuprinsă între 1 şi 17 ani cu hipertensiune arterială pulmonară, un număr total de 174 pacienţi au fost trataţi cu sildenafil de trei ori pe zi în regim de doză mică (10 mg la pacienţi cu greutatea > 20 kg; niciunui pacient cu greutatea ≤ 20 kg nu i s-a administrat doza mică), doză medie (10 mg la pacienţi cu greutatea ≥ 8- 20 kg; 20 mg la pacienţi cu greutatea ≥ 20-45 kg; 40 mg la pacienţi > 45 kg) sau doză mare (20 mg la pacienţi cu greutatea ≥ 8-20 kg; 40 mg la pacienţi cu greutatea ≥ 20-45 kg; 80 mg la pacienţi cu greutatea > 45 kg) şi 60 pacienţi cărora li s-a administrat placebo.

Profilul reacţiilor adverse observate în acest studiu la copii și adolescenți a fost în general asemănător cu cel observat la adulţi (vezi tabelul de mai sus). Cele mai frecvente reacţii adverse semnalate (cu o frecvenţă ≥ 1 %) la pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil (în doze combinate) şi cu o frecvenţă > 1 % faţă de pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost febră, infecţii ale tractului respirator superior (fiecare cu 11,5%), vărsături (10,9%), erecţii intensificate (inclusiv erecţii peniene spontane la pacienţii de sex masculin) (9,0%), greaţă, bronşită (fiecare 4,6%), faringită (4,0%), rinoree (3,4%) pneumonie şi rinită (fiecare 2,9%).

Din cei 234 de copii şi adolescenţi trataţi în studiul de scurtă durată controlat cu placebo, 220 de subiecţi au fost incluşi în extensia de lungă durată a studiului. Subiecţii la care s-a administrat terapie activă cu sildenafil au continuat cu aceeaşi schemă terapeutică, în timp ce pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiul de scurtă durată au fost redistribuiţi aleatoriu în grupuri de tratament cu sildenafil.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate pe întreaga durată a studiilor de scurtă şi lungă durată au fost în general similare cu cele observate în studiul de scurtă durată. Reacţiile adverse cu o frecvenţă >10% din cei 229 de subiecţi trataţi cu sildenafil (grupul cu doze combinate, incluzând 9 pacienţi ce nu au fost incluşi în studiul de lungă durată) au fost infecţia tractului respirator superior (31%), cefalee (26%), vărsături (22%), bronşită (20%), faringită (18%), febră (17%), diaree (15%), respectiv gripă şi epistaxis (12% fiecare). Majoritatea acestor reacţii adverse au fost considerate ca având un grad de severitate uşor până la moderat.

Au fost raportate evenimente adverse grave la 94 (41%) din cei 229 de pacienţi la care s-a administrat sildenafil. Din cei 94 de subiecţi care au raportat evenimente adverse grave, au fost 14/55 (25,5%) pacienţi în grupul cu doză mică, 35/74 (47,3%) în grupul cu doză medie şi 45/100 (45%) în grupul cu doză mare. Cele mai frecvente evenimente adverse grave care au apărut cu o frecvenţă ≥ 1% la pacienţii la care s-a administrat sildenafil (doze combinate) au fost: pneumonie (7,4%), insuficienţă cardiacă, hipertensiune pulmonară (5,2% fiecare), infecţia tractului respirator superior (3,1%), insuficienţă ventriculară dreaptă, gastroenterită (2,6% fiecare), sincopă, bronşită, bronhopneumonie, hipertensiune arterială pulmonară (2,2% fiecare), durere toracică, carii dentare (1,7% fiecare) şi şoc cardiogenic, gastroenterită virală, infecţia tractului urinar (1,3% fiecare).

S-a considerat că următoarele evenimente adverse grave au fost corelate cu tratamentul: enterocolită, convulsii, hipersensibilitate, stridor, hipoxie, surditate neurosenzorială şi aritmie ventriculară.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

În studiile cu doză unică efectuate la voluntari sănătoşi, cu doze de până la 800 mg sildenafil, reacţiile adverse au fost similare celor observate în cazul administrării dozelor mai mici, dar frecvenţa de apariţie şi severitatea lor au fost crescute. La doze unice de 200 mg sildenafil incidenţa reacţiilor adverse (cefalee, hiperemie facială tranzitorie, ameţeli, dispepsie, congestie nazală şi tulburări de vedere) a fost crescută.

În cazuri de supradozaj, trebuie luate măsurile standard de susţinere a funcţiilor vitale în funcție de necesități. Nu este de aşteptat ca dializa renală să accelereze eliminarea sildenafilului, deoarece acesta se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină în urină.

Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Codul ATC: G04BE03.

Sildenafil este un inhibitor potent şi selectiv al guanozid monofosfatului ciclic (GMPc) specific fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5), care este responsabilă de degradarea GMPc. PDE5 nu este prezentă numai în corpii cavernoşi ai penisului, ci şi la nivelul vaselor sanguine pulmonare. Astfel, sildenafil creşte activitatea GMPc din musculatura netedă a pereţilor vasculari pulmonari determinând relaxarea acestora. La pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară acest efect poate determina vasodilataţia patului vascular pulmonar şi, la un nivel mai redus, vasodilataţie sistemică.

Studiile efectuate in vitro au evidenţiat că sildenafil este selectiv pentru PDE5. Efectul său este mai intens asupra PDE5 decât asupra celorlalte fosfodiesteraze cunoscute. Există o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE6, care este implicată în calea fototransducţiei retiniene.

Selectivitatea este de peste 80 ori mai mare decât cea pentru PDE1 şi de peste 700 ori decât cea pentru pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11. În particular, sildenafil are o selectivitate de 4000 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE3, care este izoenzima fosfodiesterazei specifice pentru AMPc implicată în reglarea contractilităţii cardiace.

Sildenafil determină scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale sistemice, care, în majoritatea cazurilor, nu produc efecte clinice. După administrarea cronică a dozei de 80 mg de trei ori pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială sistemică, valoarea medie a scăderii tensiunii arteriale sistolice şi diastolice faţă de valoarea iniţială a fost de 9,4 mmHg şi, respectiv, de 9,1 mmHg. După administrarea cronică a 80 mg de trei ori pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară au fost observate efecte mai puţin evidente de scădere a tensiunii arteriale (scăderea a fost de 2 mmHg atât pentru tensiunea arterială sistolică, cât şi pentru cea diastolică). În cazul administrări dozei recomandate de 20 mg de trei ori pe zi, nu au fost observate scăderi ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice.

Administrarea dozelor orale unice de sildenafil de până la 100 mg la voluntari sănătoşi nu a avut efecte clinice relevante decelabile pe ECG. După administrarea cronică a 80 mg de trei ori pe zi la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară nu au fost raportate efecte clinice relevante decelabile pe

ECG.

Într-un studiu asupra efectelor hemodinamice ale unei doze orale unice de 100 mg sildenafil la 14 pacienţi cu boală a arterelor coronare severă (BAC) (stenozarea > 70 % a lumenului pentru cel puţin o arteră coronară), tensiunea arterială medie sistolică şi diastolică în repaus a scăzut cu 7 % şi, respectiv, 6 % faţă de valorile iniţiale. Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9 %. S-a demonstrat că sildenafil nu influenţează debitul cardiac şi nu afectează fluxul sanguin în arterele coronare stenozate.

La unii subiecţi examinaţi, pe baza testului Farnsworth-Munsell cu 100 nuanţe de culoare, la 1 oră după administrarea unei doze de 100 mg sildenafil, au fost observate diferenţe uşoare şi tranzitorii în perceperea culorilor (albastru/verde), efecte care au dispărut după 2 ore de la administrarea dozei.

Mecanismul postulat al acestei modificări în perceperea culorilor este corelat cu inhibarea PDE6 care este implicată în cascada fototransducţiei retiniene. Sildenafil nu are niciun efect asupra acuităţii vizuale sau asupra sensibilităţii vizuale de contrast. Într-un studiu clinic placebo controlat efectuat la un număr mic de pacienţi cu diagnostic de degenerescenţă maculară apărută la vârstă mică (n = 9), sildenafil (doză unică, 100 mg) nu a determinat modificări semnificative ale testelor vizuale (acuitatea vizuală, grila Amsler, testul pentru discriminarea culorilor efectuat cu ajutorul simulării luminilor semaforului, perimetrul Humphrey şi testul de fotostres).

Eficacitatea la pacienții adulți cu hipertensiune arterială pulmonară (HTAP)

A fost realizat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la 278 pacienţi cu hipertensiune pulmonară primară, hipertensiune arterială pulmonară asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv şi hipertensiune arterială pulmonară secundară reparării chirurgicale a leziunilor cardiace congenitale.

Pacienţii au fost randomizaţi în 4 grupuri de tratament: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg sau sildenafil 80 mg de trei ori pe zi. Dintre cei 278 pacienţi randomizaţi, la 277 pacienţi s-a administrat cel puţin 1 doză din medicamentul investigat. Populaţia studiată a constat din 68 (25 %) bărbaţi şi 209 (75 %) femei, cu media de vârstă de 49 ani (interval: 18-81 ani) şi cu valori iniţiale ale testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute cuprinse între 100 m şi 450 m, inclusiv (media:

344 m). 175 pacienţi (63 %) incluşi au fost diagnosticaţi cu hipertensiune pulmonară primară, 84 (30 %) cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv şi 18 (7 %) cu hipertensiune arterială pulmonară secundară reparării chirurgicale ale leziunilor cardiace congenitale.

Majoritatea pacienţilor a fost diagnosticată cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională

OMS II (107/277, 39 %) sau III (160/277, 58 %), cu o valoare medie a distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute de 378 m şi, respectiv, de 326 m; doar câţiva pacienţi au fost diagnosticaţi iniţial cu hipertensune arterială de clasă funcţională I (1/277, 0,4 %) sau IV (9/277, 3 %). Pacienţii cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng < 45 % sau cu fracţie ventriculară stângă scurtată < 0,2 nu au fost cuprinşi în studiu.

Sildenafil (sau placebo) a fost administrat pacienţilor care urmau un tratament de fond, care putea include o asociere de anticoagulante, digoxină, blocanţi ai canalelor de calciu, diuretice sau oxigen.

Nu a fost permisă utilizarea prostaciclinei, analogilor prostaciclinelor şi antagoniştilor receptorilor de endotelină ca tratament asociat şi, de asemenea, nici suplimentarea cu arginină. Pacienţi la care tratamentul iniţial cu bosentan a înregistrat un eşec au fost excluşi din studiu.

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în studiu a fost modificarea rezultatelor testului distanţei parcurse prin mers în 6 minute (6MWD) de la valorile iniţiale până la cele observate în a 12-a săptămână de tratament. A fost observată o creştere semnificativă a valorilor testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute la toate cele 3 grupe la care s-a administrat sildenafil faţă de grupul la care s-a administrat placebo. Creşterile corectate placebo ale valorilor testului distanţei parcurse în 6 minute au fost de 45 m (p < 0,0001), de 46 m (p < 0,0001) şi de 50 m (p < 0,0001) în cazul dozelor de sildenafil de 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi. Nu au fost observate diferenţe semnificative între efectele diferitelor doze. Pentru pacienţii cu o valoare iniţială a testului distanţei parcurse în 6 minute < 325 m, a fost observată o eficacitate îmbunătăţită la doze mai mari (ameliorări corectate placebo de 58 metri, 65 metri şi 87 metri pentru doze 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi).

Când s-a făcut analiza pe baza claselor funcţionale OMS, la grupul tratat cu 20 mg s-a observat o creştere semnificativă statistic a valorii testului distanţei parcurse în 6 minute. Pentru clasa II şi III, creşterile observate după corecţia cu placebo, au fost de 49 metri (p = 0,0007) şi respectiv, de 45 metri (p =0,0031).

Îmbunătăţirea rezultatelor (6MWD) a fost evidentă după 4 săptămâni de tratament, acest efect fiind menţinut la 8 şi la 12 săptămâni. În cadrul subgrupurilor rezultatele au fost în general în concordanţă cu etiologia (HTAP primară şi asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv), clasă funcţională OMS, sex, rasă, localizare, PAPm şi indicele RVP (rezistenţa vasculară pulmonară).

Toţi pacienţii care au utilizat oricare dintre dozele de sildenafil administrate au prezentat scăderi semnificative statistic ale tensiunii arteriale pulmonare medii (TAPm) şi rezistenţei vasculare pulmonare (RVP) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Efectele corectate placebo pentru TAPm au fost de -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) şi -5,1 mmHg (p < 0,0001) pentru sildenafil administrat în doze de 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi. Efectele 5 5 corectate placebo pentru RVP au fost de -178 dyne.sec/cm (p=0,0051), -195 dyne.sec/cm (p=0,0017) şi -320 dyne.sec/cm (p<0,0001) pentru sildenafil administrat în doze de 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi. Scăderea procentuală a RVP la 12 săptămâni pentru administrare de sildenafil 20 mg, 40 mg şi 80 mg de trei ori pe zi (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) a fost proporţional mai mare decât scăderea rezistenţei vasculare sistemice (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Nu este cunoscut efectul sildenafilului asupra mortalităţii.

Un procent mai mare de pacienţi pe fiecare dintre grupurile de doze de sildenafil administrate (adică 28 %, 36 % şi 42 % din pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil în doze de 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi) au indicat o îmbunătăţire de cel puţin o clasă funcţională OMS la săptămâna 12 în comparaţie cu grupul la care s-a administrat placebo (7%). Riscurile relative corespunzătoare au fost 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) şi 5,75 (p<0,0001).

Date privind supraviețuirea pe termen lung la pacienții naivi anterior

Pacienţii înrolaţi în studiul pivot au fost eligibili pentru a fi incluşi în studiul de extensie, deschis, pe termen lung. După 3 ani, la 87% dintre pacienţi li se administra doza de 80 mg de trei ori pe zi. Un total de 207 pacienţi au fost trataţi cu sildenafil în studiul pivot şi situaţia supravieţuirii lor pe termen lung a fost analizat pentru o perioadă de minimum 3 ani. În această populaţie, estimările Kaplan-

Meier de supravieţuire la 1, 2 şi 3 ani au fost 96 %, 91 % şi respectiv, 82 %. Supravieţuirea la 1, 2 şi 3 ani la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară clasa II, conform clasificării OMS la includerea în studiu, a fost de 99 %, 91 % şi respectiv 84 %, iar la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară clasa III, conform clasificării OMS la includerea în studiu a fost de 94 %, 90 % şi respectiv, 81 %.

Eficacitatea la pacienții adulți cu hipertensiune arterială pulmonară (HTAP) (utilizat în asociere cu epoprostenol)

S-a efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la 267 pacienţi cu HTAP şi care au fost stabilizaţi cu eproprostenol administrat pe cale intravenoasă. Pacienţii cu HTAP au inclus pacienţi cu Hipertensiune Arterială Pulmonară Primară (212/267, 79 %) şi pacienţi cu HTAP asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv (55/267, 21 %). Cei mai mulţi pacienţi s-au încadrat în Clasa funcţională II (68/267, 26 %) sau III (157/267, 66 %) conform clasificării OMS; mai puţini pacienţi s-au încadrat în

Clasele funcţionale I (3/267, 1 %) sau IV (16/267, 6 %) la momentul evaluării iniţiale; pentru câţiva pacienţi (5/267, 2 %) Clasa funcţională conform clasificării OMS nu a fost cunoscută. Pacienţilor li s- a administrat randomizat placebo sau sildenafil (ajustare cu doză fixă a dozelor începând de la 20 mg, la 40 mg apoi 80 mg de trei ori pe zi, în funcţie de tolerabilitate) în asociere cu epoprostenol administrat pe cale intravenoasă.

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în studiu a fost modificarea rezultatelor testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute de la valorile iniţiale până la cele observate în a 16-a săptămână de tratament. S-a observat un beneficiu clinic semnificativ al sildenafilului comparativ cu placebo în cadrul testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute. S-a observat o creştere medie corectată, a distanţei parcurse prin mers, de 26 m în favoarea sildenafilului (IÎ 95 %:

10,8, 41,2) (p = 0,0009). În cazul pacienţilor la care iniţial, distanţa parcursă prin mers a fost ≥ 325 metri, rezultatul tratamentului a fost o creştere de 38,4 m a distanţei parcurse în favoarea sildenafilului; în cazul pacienţilor la care iniţial, distanţa parcursă prin mers a fost < 325 metri, rezultatul tratamentului a fost o creştere de 2,3 metri a distanţei parcurse în favoarea placebo. În cazul pacienţilor cu HTAP primară, rezultatul tratamentului a fost o creştere de 31,1 metri comparativ cu o creştere de 7,7 metri observată la pacienţii cu HTAP asociată cu boli ale tesutului conjunctiv.

Diferenţa între rezultatele observate în cadrul acestor subgrupuri randomizate ar fi posibil să apară întâmplător ţinând cont de numărul limitat de subiecţi incluşi în studiu.

Pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil au obţinut o scădere semnificativă statistic a presiunii medii în artera pulmonară (PAPm) în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo. S-a observat un rezultat mediu al tratamentului corectat pentru placebo de -3,9 mmHg în favoarea sildenafil (IÎ 95 %: -5,7, -2,1) (p = 0,00003). Un criteriu final de evaluare secundar a fost timpul scurs până la agravarea clinică, definit ca intervalul de timp de la randomizare până la primul eveniment de agravare clinică (deces, transplant pulmonar, iniţierea terapiei cu bosentan sau deteriorare clinică ce necesită o modificare în terapia cu epoprostenol). Tratamentul cu sildenafil a întârziat în mod semnificativ timpul scurs până la agravarea clinică a HTAP, comparativ cu placebo (p = 0,0074).23 pacienţi din grupul placebo (17,6 %) au prezentat evenimente de agravare clinică în comparaţie cu 8 pacienţi din grupul tratat cu sildenafil (6,0 %).

Date privind supraviețuirea pe termen lung în studiul cu tratamentul de fond cu epoprostenol

Pacienţii înrolaţi în studiul cu epoprostenol asociat au fost eligibili pentru a fi incluşi în studiul de extensie, deschis, pe termen lung. La 3 ani, 68% din pacienţi primeau o doză de 80 mg de trei ori pe zi.

Un total de 134 pacienţi au fost trataţi cu Revatio în studiul iniţial, iar situaţia supravieţuirii lor pe termen lung a fost analizată o perioadă de minimum 3 ani. În această populaţie, estimările Kaplan-

Meier de supravieţuire la 1, 2 şi 3 ani au fost de 92 %, 81 % şi respectiv, 74 %.

Eficacitatea și siguranța la pacienții adulți cu HAP (în tratamentul combinat cu bosentan)

S-a efectuat un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, la 103 subiecţi clinic stabili cu

HTAP (OMS CF II şi III) aflaţi în tratament cu bosentan de cel puţin trei luni. Pacienţii cu HTAP au inclus pacienţi cu HTAP primară şi pacienţi cu HTAP asociată cu boală de ţesut conjunctiv. Pacienţii au fost randomizaţi pentru tratament cu placebo sau cu sildenafil (20 mg de trei ori pe zi) în asociere cu bosentan (62,5-125 mg de două ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost modificarea valorii DM6M în săptămâna 12 faţă de momentul iniţial. Rezultatele au indicat că nu există o diferenţă semnificativă în modificarea medie a valorii DM6M faţă de momentul de referinţă între sildenafil (20 mg de trei ori pe zi) şi placebo (13,62 m (95% IÎ: -3,89 la 31,12) şi respectiv 14,08 m (95% IÎ: -1,78 la 29,95)).

Diferenţe între valorile DM6M au fost observate între pacienţii cu HTAP primară şi HTAP asociată cu boală de ţesut conjunctiv. În cazul subiecţilor cu HTAP primară (67 subiecţi), modificările medii faţă de momentul de referinţă au fost de 26,39 m (95% IÎ: 10,70 to 42,08) pentru grupul tratat cu sildenafil, respectiv 11,84 m (95% IÎ: -8,83 la 32,52) pentru grupul la care s-a administrat placebo. Cu toate acestea, în cazul subiecţilor cu HTAP asociată cu boală de ţesut conjunctiv (36 subiecţi) modificările medii faţă de momentul iniţial au fost de -18,32 m (95% IÎ: -65,66 la 29,02) pentru grupul tratat cu sildenafil şi respectiv 17,50 m (95% IÎ: -9,41 la 44,41) pentru grupul la care s-a administrat placebo.

În general, reacţiile adverse au fost similare între cele două grupuri de tratament (sildenafil şi bosentan comparativ cu bosentan în monoterapie) şi au fost consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut al sildenafilului utilizat în monoterapie (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Hipertensiune arterială pulmonară

Un număr total de 234 pacienţi cu vârstă cuprinsă între 1 şi 17 ani au fost trataţi într-un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, cu grup paralel controlat cu placebo, cu doze variabile. Subiecţii (38 % bărbaţi şi 62 % femei) aveau greutatea corporală  8 kg şi prezentau hipertensiune pulmonară primară (HPP) [33 %], sau HTAP secundară unei afecţiuni cardiace congenitale [şunt sistemico- pulmonar 37 %, intervenţie chirurgicală 30 %]. În acest studiu clinic, 63 din 234 (27 %) pacienţi aveau vârsta < 7 ani (doză mică de sildenafil = 2, doză medie de sildenafil = 17, doză mare de sildenafil = 28, placebo = 16) şi 171 din 234 (73 %) pacienţi aveau vârsta de 7 ani sau mai mare (doză mică de sildenafil = 40, doză medie de sildenafil = 38, doză mare de sildenafil = 49, placebo = 44). La momentul iniţial majoritatea subiecţilor erau în clasă funcţională OMS I (75/234, 32 %) sau II (120/234, 51 %); mai puţini pacienţi erau în clasă III (35/234, 15 %) sau IV (1/234, 0.4 %); pentru câţiva pacienţi (3/234, 1.3 %) nu a fost cunoscută clasa funcţională OMS.

Pacienţii erau naivi la (nu mai utilizaseră anterior) tratament specific pentru HTAP , iar utilizarea de prostaciclină, analogi de prostaciclină şi antagonişti ai receptorilor de endotelină nu a fost permisă şi nici utilizarea suplimentelor cu arginină, nitraţi, alfa-blocante şi inhibitori puternici ai CYP450 3A4.

Obiectivul primar al studiului a fost evaluarea eficacităţii tratamentului cronic de 16 săptămâni cu sildenafil oral la copii și adolescenți, pentru ameliorarea capacităţii de efort măsurate prin Testul

Exerciţiului Cardiopulmonar (TECP) la pacienţi cu aptitudini fizice pentru a efectua testul (n = 115).

Obiectivele secundare au inclus monitorizare hemodinamică, evaluarea simptomelor, clasă funcţională

OMS, modificări ale tratamentului de fond şi măsurarea calităţii vieţii.

Subiecţii au fost incluşi în unul din cele trei grupuri de tratament cu sildenafil, în care s-a administrat sildenafil de trei ori pe zi în scheme de tratament cu doză mică (10 mg), doză medie (10-40 mg) sau doză mare (20- 80 mg) sau placebo. În cadrul unui grup, dozele efectiv administrate au depins de greutatea corporală (vezi pct. 4.8). Procentul de pacienţi la care se administra medicaţie de susţinere la momentul iniţial (anticoagulante, digoxin, blocante ale canalelor de calcium diuretice şi/sau oxigen) a fost asemănător pentru grupul de tratament combinat cu sildenafil (47,7 %) şi grupul placebo (41,7 %).

Criteriul final principal a fost modificarea placebo-ajustată a valorii maxime a volumului de oxigen consumat (VO2), de la momentul iniţial până la săptămâna 16, măsurată prin testarea CPET în grupurile de doze combinate (Tabel 2). Un total de 106 din 234 (45 %) de pacienţi au fost apţi pentru evaluare prin CPET, fiind acei copii cu vârsta ≥ 7 ani, capabili din punct de vedere al dezvoltării să efectueze testul. Copiii cu vârsta < 7 ani (doze de sildenafil combinate = 47; placebo = 16) au fost evaluabili doar pentru criteriile finale secundare. La momentul iniţial valoarile maxime mediane ale volumului de oxigen consumat (VO2) erau comparabile în cadrul grupurilor de tratament cu sildenafil (17,37 până la 18,03 ml/kg și min) şi uşor mai mari pentru grupul placebo (20,02 ml/kg și min).

Rezultatele analizei principale (grupurile de doze combinate faţă de placebo) nu au fost semnificative din punct de vedere statistic (p = 0,056) (vezi Tabel 2). Diferenţa estimată dintre doza medie de sildenafil şi placebo a fost 11,33 % (IÎ 95 %: 1,72 până la 20,94) (vezi Tabel 2).

Tabel 2: Modificare procentuală faţă de momentul iniţial, placebo ajustată, a valorii maxime a

VO2, în funcţie de grupul de tratament activ

Grupul de tratament Diferenţă estimată Interval de încredere 95%

Doză mică 3.81 -6.11, 13.73 (n=24)

Doză medie 11.33 1.72, 20.94 (n=26)

Doză mare (n=27) 7.98 -1.64, 17.60

Grupurile de doze 7.71 -0.19, 15.60 combinate (p = 0,056) (n=77) n=29 pentru grupul placebo

Estimările au fost facute pe baza analizei ANCOVA cu ajustări ale valorilor maxime ale VO2, etiologiei şi categoriei de greutate la momentul iniţial pentru covariabile

Ameliorările ca urmare a dozelor utilizate au fost evaluate cu ajutorul indexului de rezistenţă vasculară pulmonară (IRVP) şi a presiunii medii în artera pulmonară (PAPm). În grupurile de tratament cu sildenafil în doză crescută şi medie s-au înregistrat scăderi ale IRVP faţă de placebo, din 18 % (IÎ 95 %: 2 % până la 32 %) şi respectiv 27 % (IÎ 95 %: 14 % până la 39 %), în timp ce în grupul de tratament cu doză scăzută nu s-a înregistrat nicio diferenţă semnificativă faţă de placebo (diferenţă de 2%). În comparaţie cu placebo, în grupurile de tratament cu sildenafil în doză medie şi crescută s-au înregistrat modificări ale PAPm faţă de momentul iniţial de -3,5 mmHg (IÎ 95 %: -8,9, 1,9) şi respectiv

- 7,3 mmHg (IÎ 95 %: -12,4, -2,1), în timp ce în grupul de tratament cu doză mică nu s-a înregistrat o diferenţă semnificativă faţă de placebo (diferenţă de 1,6 mmHg). Îmbunătăţiri ale indicelui cardiac au fost observate în cazul tuturor celor trei grupuri de tratament cu sildenafil faţă de placebo, 10 % pentru grupul de tratament cu doză mică, 4 % pentru grupul de tratament cu doză medie şi respectiv 15 % pentru grupul de tratament cu doză mare.

Îmbunătăţiri semnificative de clasă funcţională au fost demonstrate doar la pacienţii trataţi cu doze mari de sildenafil în comparaţie cu placebo. Riscurile relative pentru grupurile de tratament cu sildenafil în doză mică, medie şi mare comparativ cu placebo au fost de 0,6 (IÎ 95 %: 0,18, 2,01), 2,25 (IÎ 95 %: 0,75, 6,69) şi respectiv 4,52 (IÎ 95 %: 1,56, 13,10).

Date obținute din extensia de lungă durată

Din cei 234 de copii trataţi în studiul de scurtă durată placebo controlat, 220 de subiecţi au fost incluşi în extensia de lungă durată a studiului. Subiecţii din grupul placebo în cadrul studiului de scurtă durată au fost redistribuiţi aleatoriu în grupuri de tratament cu sildenafil; pacienţii cu greutatea ≤ 20 kg au fost distribuiţi în grupurile cu doză medie sau mare (1:1), în vreme ce subiecţii cu greutatea > 20 kg au fost distribuiţi în grupurile cu doză mică, medie sau mare (1:1:1). Din totalul de 229 de subiecţi trataţi cu sildenafil, 55 au fost incluşi în grupul cu doză mică, 74 în grupul cu doză medie şi respectiv 100 în grupul cu doză mare. Pe parcursul studiilor de scurtă şi lungă durată, durata totală a tratamentului de la începutul studiului dublu-orb pentru subiecţi individuali a fost cuprinsă între 3 şi 3129 de zile. În funcţie de grupul de tratament cu sildenafil, durata mediană a tratamentului cu sildenafil a fost de 1696 de zile (excluzând 5 subiecţi cărora li s-a administrat placebo în studiul dublu-orb şi care nu a fost trataţi în extensia pe termen lung a studiului).

Estimările Kaplan-Meier cu privire la supravieţuirea după 3 ani la pacienţi cu greutatea > 20 kg la momentul iniţial, au fost 94 %, 93 % şi 85 % pentru grupurile de tratament cu doză mică, medie şi respectiv mare; la pacienţi cu greutatea ≤ 20kg la momentul iniţial, estimările de supravieţuire au fost 94 % şi 93 % pentru pacienţii din grupurile de tratament cu doză medie şi respectiv mare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Pe parcursul desfăşurării studiului, au fost raportate în total 42 de decese, în timpul tratamentului sau în cadrul etapei de urmărire a supravieţuirii. 37 de decese au survenit înaintea unei decizii a Comitetul de Monitorizare a Datelor de a trece subiecţii la o doză mai mică, pe baza unui dezechilibru de mortalitate observat cu creşterea dozelor de sildenafil. Din totalul de 37 de decese, numărul (%) de decese a fost de 5/55 (9,1%) în grupul cu doză mică, 10/74 (13,5%) în grupul cu doză medie şi respectiv de 22/100 (22%) în grupul cu doză mare. Ulterior, au mai fost raportate suplimentar 5 decese. Cauzele deceselor au fost legate de HAP. Nu trebuie utilizate doze mai mari decât cele recomandate în cazul copiilor şi adolescenţilor cu HAP (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Valoarea maximă a VO2 a fost evaluată după un an de la începerea studiului placebo controlat. Dintre acei pacienţi trataţi cu sildenafil, capabili din punct de vedere al dezvoltării să efectueze testul CPET (testul Cardio Pulmonar), la 59/114 subiecţi (52 %) nu s-a înregistrat nicio deteriorare a valorii maxime a VO2 de la începutul tratamentului cu sildenafil. În mod asemănător, la evaluarea după 1 an, 191 din 229 pacienţi (83 %) care utilizaseră sildenafil şi-au menţinut sau îmbunătăţit clasa funcţională

OMS.

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Revatio la nou născuţii cu Hipertensiune Pulmonară Persistentă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Sildenafilul se absoarbe rapid. După o doză orală administrată în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30 -120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea medie a biodisponibilităţii după administrare orală este de 41% (între 25-63%). După administrare orală, ASC şi Cmax ale sildenafilului cresc proporţional cu doza în intervalul de dozaj recomandat (25- 100 mg).

În cazul în care sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbţie scade, cu o întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o reducere medie de 29% a Cmax.

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicând volumul de distribuţie în ţesuturi. După administrarea dozelor de 20 mg de trei ori pe zi , valorea medie a concentrației plasmatice rotale maxime, la echilibru, este de aproximativ 113 ng/ml.

Sildenafilul și principalul său metabolit circulant, N-demetil, se leagă în proporție de 96% de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice este independentă de concentraţia totală a medicamentului.

Sildenafilul este metabolizat în principal de către izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Prin N-demetilarea sildenafilului rezultă metabolitul circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu al sildenafilului şi o potenţă de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% din cea al medicamentului netransformat.

Metabolitul N-demetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore. La pacienții cu hipertensiune arterială, concentrațiile plasmatice ale metabolitului N-demetilat reprezintă aproximativ 72% din cele ale sildenafil administrarea unei doze de 20 mg de trei ori pe zi (acest lucru se traduce într-o contribuție de 36% la efectele farmacologice ale sildenafilului). Efectele consecutive asupra eficacității nu sunt cunoscute.

Clearance-ul total al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare cuprins între 3 şi 5 ore. După administrare, fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este excretat sub formă de metaboliţi predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza administrată oral) şi într-o proporţie mai mică prin urină (aproximativ 13% din doza administrată oral).

Voluntarii vârstnici sănătoşi (65 ani sau peste) au prezentat un clearance scăzut al sildenafilului, observându-se creşteri de aproximativ 90% ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale metabolitului N-demetil, comparativ cu cele observate la voluntarii sănătoşi tineri (18-45 ani).

Datorită legării diferite de proteinele plasmatice în funcţie de vârstă, creşterea concentraţiilor plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%.

După administrarea unei doze orale unice de 50 mg sildenafil la voluntarii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min), farmacocinetica sildenafilului nu a fost modificată. Valorile medii ale ASC şi Cmax ale metabolitului N-demetil au crescut cu 126%, respectiv cu 73%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă, dar fără afectare renală.

Totuşi, luând în considerare variabilitatea mare între subiecţi, aceste diferenţe nu au prezentat semnificaţie statistică. La voluntarii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), clearance-ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere medie a ASC cu 100% şi a Cmax cu 88%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă renală. În plus, valorile ASC şi ale

Cmax pentru metabolitul N-demetil au fost crescute semnificativ, cu 79%, respectiv cu 200%.

La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B) clearance-ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere a ASC (85%) şi Cmax (47%), comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă hepatică. În plus, valorile ASC și C max ale metabolitului N-demetilat au crescut semnificativ cu 154% și respectiv 87% la pacienții ciroză hepatică, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, farmacocinetica sildenafilului nu a fost studiată.

Farmacocinetică populațională

La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, concentraţiile medii la starea de echilibru plasmatic au fost cu 20-50 % mai mari pentru dozele investigate de 20-80 mg de trei ori pe zi, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Valoarea Cmin a fost de două ori mai mare faţă de cea a voluntarilor sănătoşi.

Ambele rezultate sugerează un clearance mai mic şi/sau o biodisponibilitate orală mai mare ale sildenafilului la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară faţă de cele ale voluntarilor sănătoşi.

Analiza profilului farmacocinetic al sildenafilului la pacienţii incluşi în studiile clinice la copii și adolescenți, a arătat că greutatea corporală este un bun indicator al expunerii la medicament la copii.

S-a estimat că valorile timpului de înjumătăţire prin eliminare a concentraţiei plasmatice de sildenafil variază între 4,2 şi 4,4 ore pentru o greutate corporală de 10 până la 70 kg, fără a se înregistra diferenţe semnificative din punct de vedere clinic. Cmax după administrarea orală a unei doze unice de 20 mg de sildenafil a fost estimată la 49 ng/ml, 104 ng/ml şi 165 ng/ml pentru pacienţi cu greutatea corporală de 70 kg, 20 kg şi respectiv 10 kg. Cmax după administrarea orală a unei doze unice de 10 mg de sildenafil a fost estimată la 24 ng/ml, 53 ng/ml şi 85 ng/ml pentru pacienţi cu greutatea corporală de 70 kg, 20 kg şi respectiv 10 kg. Tmax estimat a fost de aproximativ 1 oră şi a fost aproape independent de greutatea corporală.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

La puii de şobolani cărora li s-a administrat pre- şi postnatal doza de 60 mg/kg sildenafil, au fost observate o diminuare a dimensiunilor şi greutăţii în ziua 1 şi o scădere a supravieţuirii cu 4 zile, la expuneri de aproximativ 5 ori mai mari decât cele asociate dozei de 20 mg de trei ori pe zi la om.

Efectele adverse apărute în studiile non-clinice au fost observate la expuneri considerate a fi în exces suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, demonstrând o relevanţă redusă pentru practica clinică.

Nu au existat alte reacţii adverse în studiile non-clinice la animale la nivele de expunere similare celor clinice care sa nu fi fost observate în studiile clinice.

Celuloză microcristalină (grade-200)

Hidrogenofosfat de calciu anhidru

Croscarmeloză sodică

Siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză 15cP

Dioxid de titan (E 171)

Triacetin

Nu este cazul

4 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din PVC/PVDC/Al

Mărimile de ambalaj: 90 comprimate filmate

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma Romania SRL

Bucureşti Sectorul 1, Şoseaua BUCUREŞTI-PLOIEŞTI, Nr. 42-44, COMPLEX BANEASA

BUSINESS & TECHNOLOGY PARK, 013696

CLADIREA B, ARIPA B2, Etaj 2

Romania

14636/2022/01

Data primei autorizări : Septembrie 2022.

Septembrie 2022.