SIGNIFOR 30mg pulbere+solvent pentru suspensie injectabilă prospect medicament

Un flacon conţine pasireotidă 10 mg (sub formă de pamoat de pasireotidă).

Un flacon conţine pasireotidă 20 mg (sub formă de pamoat de pasireotidă).

Un flacon conţine pasireotidă 30 mg (sub formă de pamoat de pasireotidă).

Un flacon conţine pasireotidă 40 mg (sub formă de pamoat de pasireotidă).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă (pulbere injectabilă).

Pulbere: pulbere uşor gălbuie până la gălbuie.

Solvent: soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie sau uşor maronie.

Tratamentul pacienţilor adulţi cu acromegalie pentru care o intervenţie chirurgicală nu constituie o opţiune sau care nu a avut rezultate curative şi care nu sunt controlaţi corespunzător prin tratament cu alt analog al somatostatinei.

Tratamentul pacienților adulți cu boala Cushing pentru care o intervenţie chirurgicală nu constituie o opţiune sau la care o intervenţie chirurgicală a eşuat.

Concentrația de 60 mg se va utiliza numai în tratamentul acromegaliei.

Doza iniţială recomandată pentru tratamentul acromegaliei este de pasireotidă 40 mg la fiecare 4 săptămâni.

Doza poate fi crescută până la maximum 60 mg pentru pacienţii la care nivelurile hormonului de creştere (GH) şi/sau factorului de creştere de tip insulinic (IGF-1) nu sunt complet controlate după 3 luni de tratament cu Signifor la o doză de 40 mg.

Abordarea terapeutică reacţiilor adverse suspectate sau a răspunsului exagerat la tratament (IGF-1 < limita normală inferioară) poate necesita o reducere temporară a dozei de Signifor. Doza poate fi redusă fie temporar, fie permanent.

Doza inițială recomandată pentru tratamentul bolii Cushing este 10 mg de pasireotidă, administrată prin injectare intramusculară, la interval de 4 săptămâni.

Pacientului trebuie să i se evalueze beneficiile clinice după prima lună de tratament și, ulterior, periodic. Doza poate fi mărită, la fiecare 2 până la 4 luni, în funcție de răspuns și tolerabilitate. Doza maximă de Signifor în boala Cushing este de 40 mg la interval de 4 săptămâni. Dacă nu se observă niciun beneficiu clinic, trebuie avută în vedere întreruperea definitivă a tratamentului.

Tratamentul reacțiilor adverse suspectate sau răspunsul excesiv la tratament (concentrații de cortizol < limita normală inferioară) poate necesita o scădere a dozei, întreruperea temporară sau definitivă a administrării Signifor.

Nu sunt disponibile date clinice privind trecerea de la formula de pasireotidă subcutanată la cea intramusculară. Dacă este necesară o astfel de trecere, doza inițială recomandată pentru tratamentul bolii Cushing este 10 mg pasireotidă prin injectare profundă intramusculară, la interval de 4 săptămâni. Pacientului trebuie să i se monitorizeze reacția de răspuns și tolerabilitatea, putând fi necesare ajustări ulterioare ale dozei.

Dacă se omite o doză de Signifor, injecția omisă trebuie administrată cât mai repede posibil. În acest caz, doza următoare trebuie planificată după un interval de 4 săptămâni de la administrarea injecției pentru a se relua schema normală de administrare a unei doze la interval de 4 săptămâni.

Datele privind utilizarea Signifor la pacienţi cu vârsta mai mare de 65 de ani sunt limitate, dar nu există dovezi care să sugereze că ajustarea dozei este necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Ajustarea dozei nu este necesară la pacienţi cu acromegalie şi insuficienţă hepatică uşoară (Child

Pugh A).

Acromegalie: Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) este de 20 mg la fiecare 4 săptămâni și doza maximă recomandată la acești pacienți este de 40 mg la interval de 4 săptămâni (vezi pct. 5.2).

Boala Cushing: Doza iniţială recomandată la pacienţi cu boala Cushing și insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) este de 10 mg la interval de 4 săptămâni și doza maximă recomandată la acești pacienți este de 20 mg la interval de 4 săptămâni (vezi pct. 5.2).

Signifor nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea Signifor la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Signifor va fi administrat prin injectare intramusculară profundă de către un profesionist din domeniul sănătăţii. Suspensia Signifor trebuie pregătită numai înaintea administrării.

Locul de administrare a injecţiilor intramusculare repetate trebuie alternat între muşchiul gluteal stâng şi cel drept.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C).

Au fost frecvent raportate modificări ale concentraţiilor glucozei din sânge la voluntarii sănătoşi şi pacienţii trataţi cu pasireotidă. Hiperglicemia şi, mai puţin frecvent, hipoglicemia, au fost observate la subiecţi care participă la studii clinice efectuate cu pasireotidă (vezi pct. 4.8).

La pacienţii care au dezvoltat hiperglicemie, starea pacienţilor a părut, în general, să răspundă terapiei antidiabetice. În cadrul studiilor cu pasireotidă, reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu pasireotidă cauzate de hiperglicemie nu au fost frecvente.

Apariţia hiperglicemiei pare să fie asociată cu scăderi ale secreţiei de insulină şi de hormoni de tip incretină (şi anume peptida-1 similară glucagonului [GLP-1] şi polipeptida insulinotropică dependentă de glucoză [GIP]).

Status-ul glicemic (concentraţia de glucoză din plasmă à jeun/hemoglobina A1c [FPG/HbA1c]) trebuie evaluat anterior începerii tratamentului cu pasireotidă. Monitorizarea FPG/HbA1c în timpul tratamentului trebuie să respecte directivele stabilite. Automonitorizarea concentraţiei de glucoză din sânge şi/sau evaluările FPG trebuie să fie efectuate săptămânal în primele trei luni şi, ulterior, periodic, după cum este clinic adecvat, dar şi în primele patru până la şase săptămâni după orice creştere a dozei. Suplimentar, trebuie efectuată monitorizarea FPG la 4 săptămâni şi a HbA1c la 3 luni de la sfârşitul tratamentului.

Dacă apare hiperglicemia la un pacient tratat cu Signifor, se recomandă iniţierea sau ajustarea tratamentului antidiabetic, respectând recomandările stabilite privind tratamentul pentru rezolvarea hiperglicemiei. Dacă hiperglicemia necontrolată persistă în ciuda abordării medicale adecvate, doza de

Signifor trebuie redusă sau tratamentul cu Signifor trebuie întrerupt (vezi şi pct. 4.5).

Au existat cazuri de cetoacidoză după punerea pe piață, asociate cu administrarea Signifor la pacienți cu și fără antecedente de diabet zaharat. Pacienții care se prezintă cu semne și simptome care corespund acidozei metabolice severe trebuie evaluați pentru depistarea cetoacidozei, indiferent de antecedentele de diabet.

La pacienţii cu control redus al glicemiei (definit prin valorile HbA1c >8% în timpul administrării tratamentului antidiabetic), rezolvarea şi monitorizarea diabetului zaharat trebuie intensificate anterior iniţierii tratamentului cu pasireotidă şi în timpul acestuia.

S-au observat în mod frecvent creşteri uşoare, tranzitorii, ale concentraţiilor aminotransferazelor la pacienţi trataţi cu pasireotidă. De asemenea, au fost observate cazuri rare ale creşterilor concomitente ale concentraţiilor ALT (alaninaminotransferazei) mai mari de 3 x LNS şi ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice înaintea tratamentului cu pasireotidă administrată intramuscular şi după primele două până la trei săptămâni, apoi, lunar, timp de trei luni de tratament. Ulterior, funcţia hepatică trebuie monitorizată conform indicaţiilor clinice.

Pacienţii care dezvoltă concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi frecvent până când valorile revin la nivelurile anterioare tratamentului. Tratamentul cu pasireotidă trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă icter sau alte semne care sugerează o disfuncţie hepatică semnificativă din punct de vedere clinic în contextul unei creşteri susţinute a concentraţiilor AST (aspartataminotransferază) sau ALT de 5 x LNS sau mai mult sau în contextul în care creşteri ale ALT sau AST mai mari de 3 x LNS apar concomitent cu creşteri ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS. După întreruperea tratamentului cu pasireotidă, pacienţii trebuie monitorizaţi până la rezolvare. Tratamentul nu trebuie reluat dacă se suspectează că tulburările funcţiei hepatice sunt legate de administrarea pasireotidei.

A fost raportată bradicardia la utilizarea pasireotidei (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor cu boală cardiacă şi/sau factori de risc pentru bradicardie, cum sunt antecedente de bradicardie semnificativă din punct de vedere clinic sau infarct miocardic acut, bloc cardiac de grad înalt, insuficienţă cardiacă congestivă (clasa III sau IV NYHA), angină instabilă, tahicardie ventriculară susţinută, fibrilaţie ventriculară. Poate fi necesară ajustarea dozelor unor medicamente, cum sunt beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu sau medicamente pentru controlul echilibrului electrolitic (vezi şi pct. 4.5).

În cadrul a două studii dedicate efectuate cu formula subcutanată la voluntari sănătoşi pasireotida s-a dovedit că prelungeşte intervalul QT pe EKG. Semnificaţia clinică a acestei prelungiri nu este cunoscută. Studiile clinice de fază III la pacienţii cu acromegalie nu au identificat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ce priveşte evenimentele de prelungire a intervalului QT între administrarea intramusculară a pasireotidei şi substanţele analoge somatostatinei care au fost testate ca şi comparator activ. Toate evenimentele asociate QT au fost tranzitorii şi remediate fără intervenţie terapeutică.

În niciunul dintre studiile clinice cu pasireotidă nu au fost observate episoade de torsada vârfurilor.

Pasireotida trebuie utilizată cu precauţie, iar raportul dintre riscuri şi beneficii trebuie atent cântărit, la pacienţi care prezintă un risc semnificativ de apariţie a prelungirii intervalului QT, cum sunt aceia cu:

- sindrom congenital de interval QT lung.

- boală cardiacă necontrolată sau semnificativă, inclusiv infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă, angină instabilă sau bradicardie semnificativă din punct de vedere clinic.

- administrare de medicamente antiaritmice sau de alte substanţe care sunt cunoscute a conduce la prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).

- hipopotasemie şi/sau hipomagnezemie.

Se recomandă un EKG iniţial înainte de iniţierea tratamentului cu Signifor. Se recomandă monitorizarea efectului asupra intervalului QTc la 21 zile de la iniţierea tratamentului şi după cum este recomandat din punct de vedere clinic. Hipopotasemia şi/sau hipomagnezemia trebuie corectate înainte de administrarea Signifor şi trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului.

Supresia secreției de ACTH (hormon adrenocorticotropic) poate duce la hipocortizolism la pacienții tratați cu Signifor. Prin urmare, este necesară monitorizarea şi instruirea pacienţilor cu privire la semnele şi simptomele asociate cu hipocortizolism (de exemplu, slăbiciune, fatigabilitate, anorexie, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, hiperpotasemie, hiponatremie, hipoglicemie). În cazul hipocortizolismului documentat, pot fi necesare tratamentul temporar exogen de înlocuire a steroizilor (glucocorticoizilor) şi/sau reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Signifor. Scăderile rapide ale concentrațiilor de cortizol pot fi asociate cu scăderi ale numărului de leucocite.

Colelitiaza (calculii biliari) este o reacţie adversă recunoscută, asociată cu utilizarea analogilor somatostatinei şi a fost raportată frecvent în studiile clinice efectuate cu pasireotidă (vezi pct. 4.8). Au existat cazuri de colangită după punerea pe piață la pacienții care au administrat Signifor, care, în majoritatea cazurilor, a fost raportată ca o complicație a calculilor biliari. Prin urmare, se recomandă examinarea ecografică a vezicii biliare înaintea iniţierii tratamentului şi la intervale de 6 până la 12 luni în timpul tratamentului cu Signifor. Prezenţa calculilor biliari la pacienţii trataţi cu Signifor este, în mare, asimptomatică; calculii simptomatici trebuie abordaţi în conformitate cu practica clinică.

Deoarece activitatea farmacologică a pasireotidei o imită pe cea a somatostatinei, nu poate fi exclusă inhibarea hormonilor hipofizari, alţii decât GH şi/sau IGF-1, la pacienții cu acromegalie și

ACTH/cortizol la pacienții cu boala Cushing. Monitorizarea funcţiei hipofizei (de exemplu, TSH/T4 liber), înainte şi, periodic, în timpul tratamentului cu Signifor, trebuie, prin urmare, avută în vedere după cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Beneficiile terapeutice ale reducerii nivelurilor hormonului de creştere (GH) şi ale normalizării concentraţiei factorului de creştere de tip insulinic (IGF-1) la pacienţii de sex feminin, cu acromegalie, și ale scăderii sau normalizării concentrațiilor plasmatice de cortizol, la pacienţii de sex feminin cu boala Cushing ar putea duce la recuperarea fertilităţii. Pacientelor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande utilizarea unor metode adecvate de contracepţie, dacă este necesar, în timpul tratamentului cu Signifor (vezi pct. 4.6).

Pacienţii cu valori crescute semnificativ ale timpului de protrombină (PT) şi timpul de tromboplastină parţial (PTT) sau pacienţii cărora li se administrează anticoagulante derivate cumarinice sau heparinice au fost excluşi din studiile clinice cu pasireotidă deoarece siguranţa combinaţiei cu astfel de anticoagulante nu a fost stabilită. Dacă administrarea concomitentă a anticoagulantelor derivate cumarinice sau heparinice cu Signifor administrat intramuscular nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru detectarea modificărilor parametrilor lor de coagulare (PT şi PTT) şi doza de anticoagulant trebuie ajustată corespunzător.

Din cauza expunerii la medicamentul nelegat de proteinele plasmatice, Signifor trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală cronică în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, ceea ce înseamnă că nu conţine sare.

Influenţa inhibitorului P-gp, verapamil, asupra farmacocineticii pasireotidei cu administrare subcutanată a fost testată într-un studiu privind interacţiunea dintre medicamente la voluntari sănătoşi.

Nu s-a observat nicio modificare a farmacocineticii (a ratei sau gradului de expunere).

Pasireotida poate reduce biodisponibilitatea relativă a ciclosporinei. Administrarea concomitentă a pasireotidei şi ciclosporinei poate necesita ajustarea dozei de ciclosporină pentru a menţine concentraţiile terapeutice.

Pasireotida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cărora li se administrează concomitent medicamente care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmice clasa Ia (de exemplu, chinidină, procainamidă, disopiramidă), antiaritmice clasa III (de exemplu, amiodaronă, dronedaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), anumite medicamente antibacteriene (eritromicină administrată intravenos, injecţie cu pentamidină, claritromicină, moxifloxacin), anumite antipsihotice (de exemplu, clorpromazină, tioridazină, flufenazină, pimozidă, haloperidol, tiapridă, amisulpridă, sertindol, metadonă), anumite antihistaminice (de exemplu, terfenadină, astemizol, mizolastin), medicamente anti-malarie (de exemplu, clorochină, halofantrină, lumefantrină), anumite medicamente antifungice (ketoconazol, cu excepţia situaţiei în care este conţinut de şampon) (vezi şi pct. 4.4).

Monitorizarea clinică a ritmului cardiac, mai ales la începutul tratamentului, se recomandă la pacienţii cărora li se administrează concomitent pasireotidă şi medicamente care determină bradicardie, cum sunt beta-blocante (de exemplu, metoprolol, carteolol, propanolol, sotalol), inhibitori ai acetilcolinesterazei (de exemplu, rivastigmină, fisostigmină), anumite blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, verapamil, diltiazem, bepridil), anumite antiaritmice (vezi şi pct. 4.4).

Ajustările dozei (scădere sau creştere) de insulină şi medicamente antidiabetice (de exemplu, metformină, liraglutid, vildagliptin, nateglinid) pot fi necesare când acestea sunt administrate concomitent cu pasireotida (vezi şi pct. 4.4).

Există un volum limitat de date privind utilizarea pasireotidei la femeile gravide. Studiile la animale în care pasireotida a fost administrată subcutanat au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pasireotida nu este recomandată în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă pasireotida se excretă în laptele uman. Datele disponibile la şobolani la care pasireotida a fost administrată subcutanat au arătat eliminarea pasireotidei în lapte (vezi pct. 5.3).

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Signifor.

Studiile la şobolani la care pasireotida a fost administrată subcutanat au arătat efecte asupra parametrilor reproducători ai femelelor (vezi pct. 5.3). Relevanța clinică a acestor efecte la om nu este cunoscută.

Signifor poate avea influență mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie informaţi să fie precauţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă prezintă fatigabilitate, ameţeli sau cefalee în timpul tratamentului cu Signifor.

Profilul de siguranță privind utilizarea intramusculară a pasireotidei corespunde profilului clasei analogilor de somatostatină, cu excepția nivelului mai mare și frecvenței hiperglicemiei, observate la utilizarea intramusculară a pasireotidei. Profilul de siguranță privind utilizarea intramusculară a pasireotidei a fost, în mare, similar în indicațiile acromegalie și boală Cushing.

În acromegalie, evaluarea de siguranţă a fost efectuată pe baza a 491 pacienţi cărora li s-a administrat pasireotidă (419 pacienţi au primit pasireotidă administrată intramuscular şi 72 pacienţi au primit pasireotidă administrată subcutanat) în studii de fază I, II şi III. Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) din datele centralizate de siguranţă provenite din studiile de fază III C2305 şi C2402 au fost (în ordine descrescătoare): diaree (foarte frecventă în studiul C2305), colelitiază, hiperglicemie (foarte frecventă în studiul C2402) şi diabet zaharat. Reacţiile adverse conform Criteriilor Comune privind Toxicitatea (CCT) Gradele 3 şi 4 au fost, în principal, legate de hiperglicemie.

În boala Cushing, evaluarea siguranței formulei intramusculare s-a bazat pe 150 pacienți care au administrat pasireotidă în studiul G2304 de fază III (durata mediană a expunerii: 57 săptămâni).

Pacienții au fost randomizați în raport 1:1 pentru a li se administra doze inițiale de 10 mg sau 30 mg de pasireotidă, cu posibilitatea de a crește doza la o doză maximă de 40 mg la interval de 28 zile. Cele mai frecvente reacții adverse (incidență ≥1/10) în studiul G2304 de fază III au fost hiperglicemie, diaree, colelitiază și diabet zaharat. Frecvența și severitatea reacțiilor adverse a tins să fie mai mare la administrarea unei doze inițiale mai mari, și anume de 30 mg, dar acest lucru nu a corespuns tuturor reacțiilor adverse.

Reacțiile adverse din Tabelul 1 includ evenimente raportate în studiile pivot privind administrarea formulei intramusculare la pacienții cu acromegalie și boala Cushing. Reacţiile adverse sunt enumerate conform sistemului primar MedDRA pe clase, aparate şi sisteme. În cadrul fiecărei clase, de aparate şi sisteme, reacţiile adverse sunt enumerate după frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacţii adverse conform terminologiei agreate asociate cu pasireotida administrată intramuscular

Aparate, sisteme Foarte Frecvente Mai puţin Cu frecvență şi organe frecvente frevente necunoscută

Tulburări Anemie hematologice şi limfatice

Tulburări Insuficienţă endocrine suprarenală*

Tulburări Hiperglicemie, Diabet zaharat tip 2, Cetoacidoză metabolice şi de diabet zaharat toleranţă alterată la diabetică nutriţie glucoză, apetit alimentar scăzut

Tulburări ale Cefalee, ameţeli sistemului nervos

Tulburări Bradicardie sinusală*, cardiace Prelungirea intervalului

QT

Tulburări gastro- Diaree, greaţă, Distensie abdominală, Steatoree intestinale durere vărsături Scaune abdominală decolorate

Tulburări Colelitiază Colecistită*, colestază hepatobiliare

Afecţiuni Alopecie, prurit cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Tulburări Fatigabilitate* Reacţie la locul de generale şi la injectare* nivelul locului de administrare

Investigaţii Valori crescute ale Valoare diagnostice hemoglobinei crescută a glicozilate, alanin amilazei, timp aminotransferazei, valori prelungit de crescute ale aspartat protrombină aminotransferazei, valori crescute ale gamma-glutamiltransferazei, glucozei, creatin fosfokinazei, valori crescute ale lipazemiei

* Termeni grupați: Insuficienţa suprarenală include insuficienţă adrenală şi valori scăzute ale cortizolului sanguin. Bradicardia sinusală include următoarea terminologie agreată: bradicardie şi bradicardie sinusală. Durerea abdominală include durere abdominală și durere în partea superioară a abdomenului. Reacţia la locul injectării include durere la locul injectării, nodul la locul injectării, disconfort la locul injectării, învineţire la locul injectării, prurit la locul injectării, reacţie la locul injectării, hipersensibilitate la locul injectării şi umflare la locul injectării. Colecistita include colecistitiă acută și colecistită cronică. Fatigabilitatea include fatigabilitate și astenie.

La pacienţii cu acromegalie, valoarea crescută a glicemiei à jeun a fost cea mai frecvent raportată anomalie a investigaţiilor de laborator, de grad 3/4, în cele două studii de fază III. În studiul C2305, au fost raportate valori crescute de grad 3 ale glicemiei à jeun la 9,7%, respectiv 0,6% şi de grad 4 la 0,6%, respectiv 0% dintre pacienţii cu acromegalie, trataţi cu pasireotidă administrată intramuscular, respectiv octreotidă administrată intramuscular. În studiul C2402, au fost raportate valori crescute de grad 3 ale glicemiei à jeun la 14,3%, respectiv 17,7% din pacienţii cu acromegalie, trataţi cu pasireotidă administrată intramuscular 40 mg, respectiv 60 mg, şi la niciun pacient în grupul cu comparator activ. Au fost raportate două cazuri urgente asociate hiperglicemiei (ketoacidoză diabetică şi comă hiperglicemică diabetică) după administrarea unei doze de pasireotidă crescute până la 60 mg la pacienţi cărora nu li se mai administrase tratament; un caz la un pacient cu hiperglicemie netratată şi

HbA1c >8% anterior iniţierii administrării pasireotidei şi celălalt caz cu hiperglicemie netratată, respectiv o valoare a glicemiei à jeun de 359 mg/dl. În ambele studii, valorile medii ale FPG şi HbA1c au atins nivelul maxim în primele trei luni de tratament cu pasireotidă administrată intramuscular. La pacienţii cărora nu li se administrase tratament în prealabil (studiul C2305), creşterea medie absolută a

FPG şi HbA1c a fost similară la cele mai multe momente în timp pentru toţi pacienţii trataţi cu pasireotidă administrată intramuscular, indiferent de valorile iniţiale.

Nivelul și frecvența hiperglicemiei, observate în două studii pivot, la pacienții cu acromegalie, au fost mai mari la administrarea intramusculară a Signifor decât la administrarea martorului (octreotidă cu administrare intramusculară sau lanreotidă cu administrare subcutanată profundă). Într-o analiză centralizată a celor două studii pivot, incidența generală a reacțiilor adverse privind hiperglicemia a fost de 58,6% (toate gradele) și 9,9% (gradele CTC 3 și 4) pentru administrarea intramusculară a

Signifor comparativ cu 18,0% (toate gradele) și 1,1% (gradele CTC 3 și 4) pentru martorul activ. În studiul pivot în care pacienții nu au fost controlați adecvat cu un alt analog al somatostatinei, proporția de pacienți care nu au fost tratați anterior cu medicamente anti-diabetice, care au necesitat inițierea unei terapii anti-diabetice pe durata studiului, a fost de 17,5% și 16,1% în brațele de tratament în care s-a administrat Signifor 40 mg și 60 mg comparativ cu 1,5% din brațul în care s-a administrat martorul activ. În studiul pivot la pacienții care nu au administrat tratament medicamentos anterior, proporția de pacienți care au necesitat inițierea terapiei antidiabetice în timpul studiului a fost 36% în brațul de tratament în care s-a administrat Signifor comparativ cu 4,4% în brațul în care s-a administrat martorul activ.

La pacienții cu boala Cushing, valorile crescute ale FPG au fost cel mai frecvent raportate anomalii ale valorilor de laborator de grad CTC 3 (14,7% dintre pacienți) în studiul G2304 de fază III; fără cazuri de grad 4 raportate. Creșterile medii HbA1c au fost mai puțin pronunțate la pacienții cu glicemie normală la înrolarea în studiu în comparație cu pacienții prediabetici sau diabetici. Valorile medii ale

FPG au crescut în mod frecvent în prima lună de tratament, scăderi și stabilizare ale acestora fiind observate în lunile ulterioare. Creșterile FPG și HbA1c au fost dependente de doză și, în general, valorile au scăzut după întreruperea administrării intramusculare a pasireotidei, dar au rămas peste valorile inițiale. Incidența totală a reacțiilor adverse asociate cu hiperglicemia a fost de 75,3% (toate gradele) și 22,7% (grad CTC 3). Reacțiile adverse de hiperglicemie și diabet zaharat au determinat întreruperea definitivă a participării la studiu la 3 (2,0%), respectiv 4 pacienți (2,7%).

Creşterea valorii glicemiei à jeun şi a HbA1c observate la tratamentul cu pasireotidă administrată intramuscular este reversibilă după întreruperea tratamentului.

Se recomandă monitorizarea valorilor glicemiei la pacienţii trataţi cu Signifor (vezi pct. 4.4).

Tulburările gastro-intestinale au fost frecvent raportate la administrarea Signifor. Aceste reacţii au fost, de regulă, de grad redus, nu au necesitat nicio intervenţie şi s-au ameliorat pe parcursul administrării tratamentului. La pacienții cu acromegalie, tulburările gastro-intestinale au fost mai puţin frecvente la pacienţii inadecvat controlaţi comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat tratament.

În studiile de fază III, reacţiile de la locul de injectare (de exemplu, durere la locul de injectare, discomfort la locul de injectare) au fost, cele mai multe, de gradul 1 sau 2 în ce priveşte severitatea.

Incidenţa acestor evenimente atinge nivelul maxim în primele trei luni de tratament. În studiile privind acromegalia, evenimentele au fost comparabile între pasireotidă administrată intramuscular și octreotidă administrată intramuscular și au fost mai puţin frecvente la pacienţii inadecvat controlaţi comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat tratament.

În studiul C2305 privind acromegalia, procetajul de pacienţi cu intervale QT/QTc notabile, noi, a fost comparabil la grupurile în care s-a administrat pasireotidă intramuscular, respectiv octreotidă intramuscular, până la transfer, cu câteva valori deviante notabile. S-a raportat QTcF >480 ms pentru 3 comparativ 2 pacienţi din grupurile în care s-a administrat pasireotidă intramuscular, respectiv octreotidă intramuscular, şi QTcF >60 ms prelungit faţă de valoarea iniţială a fost raportat pentru 2 comparativ cu 1 pacient din grupurile respective. În studiul C2402, singura deviere notabilă a fost valoarea QTcF >480 ms la 1 pacient din grupul în care s-a administrat pasireotidă 40 mg intramuscular. În studiul G2304 privind boala Cushing, la 2 pacienți, a fost raportată valoarea QTcF >480 ms. Nu au fost observate valori QTcF >500 ms în niciunul dintre studiile pivot.

Creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice au fost raportate la utilizarea analogilor somatostatinei şi au fost, de asemenea, observate la subiecţi sănătoşi şi pacienţi cărora li s-a administrat pasireotidă în cadrul studiilor clinice. Creşterile au fost, în mare parte, asimptomatice, de grad redus şi reversibile pe parcursul administrării tratamentului. Au fost observate câteva cazuri rare de creşteri concomitente ale

ALT mai mari de 3 x LNS şi ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS la administrarea formulei subcutanate, cu toate acestea, nu la pacienţii trataţi cu pasireotidă administrată intramuscular. Toate cazurile observate de creşteri concomitente au fost identificate într-un interval de zece zile de la iniţierea tratamentului. Pacienţii s-au recuperat fără sechele clinice, iar rezultatele funcţiei hepatice au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului.

Se recomandă monitorizarea valorilor enzimelor hepatice înaintea şi în timpul tratamentului cu

Signifor (vezi pct. 4.4), după cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Au fost observate creşteri asimptomatice ale valorilor lipazei şi amilazei la pacienţi cărora li s-a administrat pasireotidă în studii clinice. Creşterile au fost, în principal, de grad redus şi reversibile în timpul administrării tratamentului. Pancreatita este o reacţie adversă potenţială asociată cu utilizarea analogilor somatostatinei, din cauza asocierii dintre colelitiază şi pancreatită acută.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În cazul supradozajului, se recomandă să se iniţieze tratament adecvat de susţinere, aşa cum impune statusul clinic al pacientului până la ameliorarea simptomelor.

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni şi analogi hipofizari şi hipotalamici, somatostatină şi analogi, codul ATC: H01CB05

Pasireotida este o ciclohexapeptidă, analog al somatostatinei injectabil. Ca şi hormonii naturali peptidici, somatostatină-14 şi somatostatină-28 (cunoscuţi şi sub denumirea de factor de inhibare a secreţiei de somatotropină [FISS]) şi alţi analogi ai somatostatinei, pasireotida îşi exercită activitatea farmacologică prin legarea la receptorii somatostatinei. Sunt cunoscute cinci subtipuri de receptori ai somatostatinei umane: hsst1, 2, 3, 4 şi 5. Aceste subtipuri de receptori sunt exprimate în diverse ţesuturi în condiţii fiziologice normale. Analogii somatostatinei se leagă la receptorii hsst cu diverse potenţe (vezi Tabelul 2). Pasireotida se leagă cu mare afinitate de patru dintre cei cinci hssts.

Tabelul 2 Afinităţile de legare ale somatostatinei (FISS-14), pasireotidei, octreotidei şi lanreotidei la cele cinci subtipuri de receptori umani ai somatostatinei (hsst1-5)

Compus hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5

Somatostatină 0,93±0,12 0,15±0,02 0,56±0,17 1,5±0,4 0,29±0,04 (FISS-14)

Pasireotidă 9,3±0,,0±0,,5±0,3 >1000 0,16±0,01

Octreotidă 280±80 0,38±0,08 7,1±1,4 >1000 6,3±1,0

Lanreotidă 180±20 0,54±0,08 14±9 230±40 17±5

Rezultatele sunt valorile medii ±SEM ale IC50 exprimate în nmol/l.

Receptorii somatostatinei sunt exprimaţi în multe ţesuturi, mai ales la nivelul tumorilor neuroendocrine în care hormonii sunt secretaţi în mod excesiv, inclusiv GH, la pacienţii cu acromegalie și ACTH în boala Cushing.

Studiile in vitro au evidențiat faptul că celulele tumorale corticotrope de la pacienții cu boala Cushing prezintă un nivel ridicat de expresie hsst5, în timp ce alte subtipuri de receptori fie nu sunt exprimate, fie sunt exprimate la niveluri mai reduse. Pasireotida se leagă și activează patru din cinci hssts, mai ales, hsst5, în celulele corticotrope ale adenoamelor care secretă ACTH, determinând inhibarea secreției ACTH.

Din cauza profilului extins de legare la receptori de somatostatină, pasireotida are potenţialul de a stimula atât receptorii de subtip hsst2, cât şi receptorii de subtip hsst5, care sunt relevanţi pentru inhibarea secreţiei de GH şi IGF-1 şi, prin urmare, care sunt eficace pentru tratarea acromegaliei.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, efectuat la voluntari sănătoşi, apariţia hiperglicemiei la administrarea subcutanată a pasireotidei la doze de 0,6 şi 0,9 mg, de două ori pe zi, a fost asociată cu scăderea semnificativă a secreţiei de insulină, ca şi a valorilor incretinei (şi anume peptidă-1 similară glucagonului [GLP-1] şi polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză [GIP]). Pasireotida nu a afectat sensibilitatea insulinei.

Eficacitatea pasireotidei administrate intramuscular a fost demonstrată în două studii multicentrice, de fază III, la pacienții cu acromegalie, și într-un studiu multicentric, de fază III, la pacienții cu boala

Cushing.

Studiul C2402 a fost un studiu de fază III, multicentric, randomizat, cu grupuri paralele, cu trei braţe de tratament, privind administrarea intramusculară în regim dublu-orb a pasireotidei 40 mg şi 60 mg comparativ cu administrarea intramusculară, deschisă, a 30 mg, sau cu administrarea de lanreotidă 120 mg prin injectare subcutanată profundă, la pacienţii cu acromegalie inadecvat controlaţi. În total, au fost randomizaţi 198 pacienţi pentru a li se administra intramuscular pasireotidă 40 mg (n=65), intramuscular pasireotidă 60 mg (n=65) sau comparator activ (n=68). Au fost trataţi 192 pacienţi. Un total de 181 pacienţi a finalizat etapa principală (24 săptămâni) a studiului.

Pacienţii inadecvat controlaţi din studiul C2402 sunt definiţi ca pacienţi cu o concetraţie medie a GH de 5 puncte într-o perioadă de 2 ore, de >2,5 μg/l, şi IGF-1 >1,3 × ULN, în funcţie de sex şi vârstă.

Pacienţii trebuie trataţi cu dozele maxime indicate de octreotidă administrată intramuscular (30 mg) sau lanreotidă administrată prin injectare subcutanată profundă (120 mg), timp de minimum 6 luni înainte de randomizare. Trei sferturi din pacienţi au fost anterior trataţi cu octreotidă administrată intramuscular, iar un sfert dintre pacienţi au fost anterior trataţi cu lanreotidă administrată prin injectare subcutanată profundă. Aproximativ jumătate din pacienţi au primit anterior tratament medical pentru acromegalie, altul decât cu analogi ai somatostatinei. Două treimi dintre pacienţi suferiseră anterior o intervenţie chirurgicală. GH medie iniţială a fost de 17,6 µg/l, 12,1 µg/l, respectiv 9,5 µg/l, în grupurile în care s-a administrat 40 mg, 60 mg, respectiv grupurile cu comparator activ. Valorile medii ale IGF-1 la valoarea iniţială au fost de 2,6, 2,8, respectiv 2,9 x ULN.

Criteriul final principal de evaluare a fost compararea procentajului de pacienţi care au atins un nivel de control biochimic (definit ca niveluri medii ale GH <2,5 μg/l şi normalizare a IGF-1, în funcţie de sex şi vârstă) în săptămâna 24, cu pasireotidă 40 mg sau 60 mg administrată intramuscular comparativ cu tratamentul continuat cu comparatorul activ (octreotidă intramuscular 30 mg sau lanreotidă injectare subcutanată profundă 120 mg), separat. Studiul şi-a atins criteriul final principal de evaluare pentru ambele doze de pasireotidă cu administrare intramusculară. Procentajul de pacienţi care au atins un nivel de control biochimic a fost de 15,4% (valoare p = 0,0006) şi 20,0% (valoare p <0,0001) pentru pasireotidă 40 mg şi 60 mg, cu administrare intramusculară, la 24 săptămâni, comparativ cu zero în braţul cu comparator activ (Tabelul 3).

Tabelul 3 Rezultate-cheie în săptămâna 24 (Studiul C2402) Signifor cu Signifor cu Comparator administrare administrare activ intramusculară intramusculară N=68 40 mg 60 mg n (%)

N=65 N=65 n (%), valoare p n (%), valoare p

GH<2,5 μg/l şi IGF-1 normalizat* 10 (15,4%), p=0,0006 13 (20,0%), 0 (0%) p<0,0001

Normalizare IGF-6 (24,6%), p<0,0007 (26,2%), 0 (0%) p<0,0001

GH<2,5 μg/l 23 (35,4%)- 28 (43,1%)- 9 (13,2%)

* Criteriul final principal (pacienţi cu IGF-1< limita normală inferioară (LLN) nu a luat în considerare 'pacienţii care au răspuns la tratament”).

La pacienţii trataţi cu pasireotidă administrată intramuscular la care a fost observată scăderea nivelurilor GH şi IGF-1, aceste modificări au apărut în decursul primelor 3 luni de tratament şi au fost menţinute până în săptămâna 24.

Procentajul de pacienţi care au prezentat o scădere sau nu au prezentat nicio modificare a volumului tumorii hipofizare în săptămâna 24 a fost de 81,0% şi 70,3% la administrarea de pasireotidă 40 şi 60 mg şi 50,0% la administrarea comparatorului activ. Suplimentar, un procentaj mai mare de pacienţi cărora li s-a administrat pasireotidă intramuscular (18,5% şi 10,8% pentru 40 mg, respectiv 60 mg) decât pacienţii cărora li s-a administrat comparator activ (1,5%) a atins o scădere a volumului tumorii de minimum 25%.

Calitatea vieţii după criteriul stării de sănătate, măsurată prin AcroQol, a indicat statistic îmbunătăţiri semnificative faţă de valoarea iniţială până în săptămâna 24, în ce priveşte scorurile Fizic, Psihologic -

Aspect şi Global pentru grupul în care s-a administrat 60 mg şi sub-scorul Fizic pentru grupul în care s-a administrat 40 mg. Modificările privind octreotida cu administrare intramusculară sau lanreotida administrată prin injectare subcutanată profundă nu au fost semnificative din punct de vedere statistic.

Îmbunătăţirea observată până în săptămâna 24 între grupurile de tratament nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.

Un studiu de fază III, multicentric, randomizat, orb, a fost efectuat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea pasireotidei administrată intramuscular comparativ cu octreotidă administrată intramuscular la pacienţii cu acromegalie activă cărora nu li se administrase tratament în prealabil. În total, au fost randomizaţi şi trataţi 358 pacienţi. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 în unul din cele două grupe de tratament, în fiecare dintre următoarele două straturi: 1) pacienţi care au suferit una sau mai multe intervenţii chirurgicale la nivelul glandei hipofize, dar care nu fuseseră trataţi medicamentos, sau 2) pacienţi de novo care prezentau un adenom hipofizar vizibil la RMN, care refuzaseră intervenţia chirurgicală la nivelul glandei hipofize sau pentru care intervenţia chirurgicală la nivelul glandei hipofize a fost contraindicată.

Cele două grupe de tratament au fost bine echilibrate în ce priveşte structura demografică iniţială şi caracteristicile bolii. 59,7% şi 56% dintre pacienţi din grupele de tratament în care s-a administrat pasireotidă administrată intramuscular, respectiv octreotidă administrată intramuscular, au fost pacienţi care nu suferiseră anterior o intervenţie chirurgicală (de novo).

Doza iniţială a fost de 40 mg pentru pasireotidă administrată intramuscular şi 20 mg pentru octreotidă administrată intramuscular. Creşterea dozei pentru eficacitate a fost lăsată la latitudinea investigatorilor după trei şi şase luni de tratament dacă parametrii biochimici au indicat o valoare medie a GH ≥2,5 µg/l şi/sau IGF-1 >ULN (în funcţie de sex şi vârstă). Doza maximă permisă a fost de 60 mg pentru pasireotidă administrată intramuscular şi 30 mg pentru octreotidă administrată intramuscular.

Criteriul final principal de evaluare a fost procentajul de pacienţi care au prezentat o reducere a valorii medii a GH până la <2,5 μg/l şi normalizarea IGF-1 până la limitele normale (în funcţie de sex şi vârstă) în luna 12. Criteriul final principal de evaluare a fost îndeplinit, procentajul de pacienţi care atins un nivel de control biochimic a fost de 31,3%, respectiv 19,2% pentru pasireotidă administrată intramuscular, respectiv octreotidă administrată intramuscular, ceea ce a demonstrat un rezultat superior, semnificativ din punct de vedere statistic care a favorizat pasireotida administrată intramuscular (valoare p = 0,007) (Tabelul 4).

Tabelul 4 Rezultate-cheie în luna 12 - studiu de fază III la pacienţii cu acromegalie Pasireotidă cu Octreotidă cu valoare p administrare administrare intramusculară intramusculară n (%) n (%)

N=176 N=182

GH <2,5 μg/l şi IGF-1normalizat * 31,3% 19,2% p=0,007

GH <2,5 μg/l şi IGF-1 ≤ULN 35,8% 20,9% -

IGF-1 normalizat 38,6% 23,6% p=0,002

GH <2,5 μg/l 48,3% 51,6% p=0,536

* Criteriul final principal (pacienţi cu IGF-1< limita inferioară normală (LLN) nu a luat în considerare 'pacienţii care au răspuns la tratament”).

ULN = limita normală superioară

Controlul biochimic a fost atins devreme în cadrul studiului (şi anume, luna 3) de un procentaj mai mare de pacienţi din braţul de tratament în care s-a administrat pasireotidă intramuscular decât în braţul de tratament în care s-a administrat octreotidă intramuscular (30,1% şi 21,4%) şi a fost menţinut în toate evaluările ulterioare pe durata etapei principale.

În luna 12, scăderea volumului tumorii a fost comparabil între grupurile de tratament şi la pacienţii cu şi fără intervenţie chirurgicală prealabilă la nivelul glandei hipofizare. Procentajul de pacienţi care au prezentat o reducere a volumului tumorii mai mare de 20% în luna 12 a fost de 80,8% pentru pasireotidă administrată intramuscular şi 77,4% pentru octreotidă administrată intramuscular.

Calitatea vieţii după criteriul stării de sănătate, măsurată prin AcroQol, a indicat statistic îmbunătăţiri semnificative în ce priveşte scorurile Fizic, Psihologic - Aspect şi Global în ambele grupe de tratament în luna 12. Modificările medii faţă de valoarea iniţială au fost mai mari pentru pasireotidă administrată intramuscular decât pentru octreotidă administrată intramuscular, fără semnificaţie din punct de vedere statistic.

La sfârşitul fazei principale, pacienţii care au atins un nivel de control biochimic sau care au beneficiat de tratament, conform evaluărilor investigatorului, au putut continua să fie trataţi, în faza de prelungire a studiului, cu tratamentul studiat la care au fost randomizaţi iniţial.

Pe durata fazei de prelungire, 74 pacienţi au primit în continuare tratament cu pasireotidă administrată intramuscular şi 46 pacienţi au primit în continuare tratament cu octreotidă administrată intramuscular.

În luna 25, 48,6% dintre pacienţi (36/74) din grupa de tratament în care s-a administrat pasireotidă intramuscular şi 45,7% dintre pacienţi (21/46) din grupa de tratament în care s-a administrat octreotidă intramuscular au atins un nivel de control biochimic. Procentajul de pacienţi care au prezentat valori medii ale GH <2,5 µg/l şi normalizarea IGF-1 în acelaşi moment din timp a fost, de asemenea, comparabil între cele două braţe de tratament.

Pe durata fazei de prelungire, volumul tumorii a continuat să crească.

La sfârşitul fazei principale, pacienţilor care nu au răspuns în mod adecvat la tratamentul iniţial nu li s-a permis să treacă de la un tratament la altul. 81 pacienţi au trecut de la octreotidă administrată intramuscular la pasireotidă administrată intramuscular şi 38 pacienţi au fost transferaţi de la administrarea intramusculară de pasireotidă la administrarea intramusculară de octreotidă.

La douăsprezece luni de la transfer, procentajul de pacienţi care atinseseră un nivel de control biochimic a fost de 17,3% (14/81) pentru pasireotidă administrată intramuscular şi 0% (0/38) pentru octreotidă administrată intramuscular. Procentajul de pacienţi care atinseseră un nivel de control biochimic, inclusiv pacienţii cu IGF-1 <LLN, a fost de 25,9% în grupul de tratament în care s-a administrat pasireotidă intramuscular şi 0% în grupul de tratament în care s-a administrat octreotidă intramuscular.

A fost observată o reducere ulterioară a volumului tumorii în luna 12 după transfer pentru ambele grupuri de tratament, care a fost mai mare la pacienţii care au trecut la pasireotidă administrată intramuscular (-24,7%) decât la pacienţi care au trecut la octreotidă administrată intramuscular (-17,9%).

Eficacitatea și siguranța utilizării intramusculare a pasireotidei au fost evaluate într-un studiu multucentric, de fază III, pe o perioadă de tratament de 12 luni, la pacienții cu boala Cushing, cu boală persistentă sau recurentă sau la pacienți de novo la care o intervenție chirurgicală nu a fost indicată sau care au refuzat intervenția chirurgicală. Criteriile privind eligibilitatea au inclus o valoare medie a cortizolului liber din urină (mCLU) între 1,5 și de 5 ori limita normală superioară (LNS) la screening.

Studiul a înrolat 150 pacienți. Vârsta medie a fost de 35,8 ani și cei mai mulți pacienți au fost de sex feminin (78,8%). Cei mai mulți pacienți (82,0%) suferiseră anterior o intervenție chirurgicală la nivelul glandei hipofize și valoarea medie inițială a mCLU a fost de 470 nmol/24h (LNS: 166,5 nmol/24h).

Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 la o doză inițială de 10 mg sau 30 mg pasireotidă cu administrare intramusculară la interval de 4 săptămâni. După patru săptămâni de tratament, pacienții cu mCLU ≤1,5xLNS au continuat cu o doză administrată în regim orb, la care au fost randomizați, și pacienților cu mCLU >1,5xLNS li s-au mărit dozele în regim orb, de la 10 mg la 30 mg, sau de la 30 mg la 40 mg, cu condiția să nu existe probleme legate de tolerabilitate. Au fost permise ajustări suplimentare ale dozei (până la maximum de 40 mg) în lunile 7 și 9 ale fazei principale. Criteriul final principal de eficacitate a fost proporția de pacienți din fiecare braț de tratament care au atins niveluri medii la 24 ore ale UFC ≤LNS după 7 luni de tratament, indiferent de creșterea anterioară a dozei.

Criteriile finale secundare au inclus modificări față de valoarea inițială ale: UFC la 24 ore, concentrațiilor plasmatice ale ACTH, concentrațiilor plasmatice ale cortizolului și semnelor și simptomelor clinice ale bolii Cushing. Toate analizele au fost efectuate pe baza grupurilor de dozare randomizate.

Studiul a îndeplinit criteriul principal privind eficacitatea pentru ambele grupe referitoare la doze (limita inferioară a IÎ 95% pentru rata de răspuns a fiecărui braţ de tratament >15%). În luna 7, s-a obţinut un răspuns mCLU la 41,9% şi 40,8% dintre pacienţii randomizaţi pentru a li se administra doze iniţiale de 10 mg, respectiv 30 mg. Proporţia de pacienţi care fie au atins mCLU ≤ULN sau au înregistrat o scădere a mCLU faţă de momentul iniţial de minimum 50% a fost de 50,0% în grupul în care s-a administrat doza de 10 mg şi 56,6% în grupul în care s-a administrat doza de 30 mg (Tabelul 5).

În ambele grupe de dozare, Signifor a determinat o scădere a valorii medii UFC după 1 lună de tratament, situaţie care s-a menţinut în timp. De asemenea, au fost evidenţiate scăderi, cu modificarea procentajului general de la valoarea inițială a nivelurilor mediu şi median ale UFC în lunile 7 şi 12.

Scăderile concentraţiilor plasmatice ale cortizolului şi ACTH au fost, de asemenea, observate în lunile 7 şi 12 pentru fiecare grup referitor la doză.

Tabelul 5 Rezultate-cheie - studiu de fază III la pacienţii cu boala Cushing (formula cu administrare intramusculară) Pasireotidă 10 mg Pasireotidă 30 mg

N=74 N=76

Procentaj de pacienți cu: mCLU ≤LNS în luna 7 (IÎ 95%)* 41,9 (30,5, 53,9) 40,8 (29,7, 52,7) mCLU ≤LNS şi fără creşterea anterioare a 28,4 (18,5, 40,1) 31,6 (21,4, 43,3) dozei în luna 7 (IÎ 95%) mCLU ≤LNS sau scădere ≥50% faţă de 50,0 (38,1, 61,9) 56,6 (44,7, 67,9) valoare iniţială în luna 7 (IÎ 95%)

Modificare mediană (min, max) % a mCLU faţă -47,9 (-94,2, 651,1) -48,5 (-99,7, 181,7) de valoare iniţială în luna 7

Modificare mediană (min, max) % a mCLU faţă -52,5 (-96,9, 332,8) -51,9 (-98,7, 422,3) de valoare iniţială în luna 12

* Criteriu final principal, utilizând LOCF (ultima observație reportată) mCLU: concentraţie medie a cortizolului liber din urină; LNS: limită normală superioară; IÎ: interval de încredere

A fost observată scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice şi a greutăţii corporale la ambele grupe de tratament în luna 7. Scăderea globală a acestor parametri a avut tendinţa de a fi mai mare la pacienţii care au avut o reacţie de răspuns asociată cu mCLU. Tendinţe similare au fost observate în luna 12.

În luna 7, cei mai mulţi pacienţi au demonstrat fie ameliorarea bolii Cushing, fie semne stabile ale acesteia, cum sunt hirsutism, vergeturi, hematoame şi tensiune musculară. Eritemul facial s-a ameliorat în 43,5% (47/108) dintre pacienţi şi mai mult de o treime din pacienţi au prezentat ameliorarea stratului adipos (34,3%) şi a stratului adipos dorsal (34,6%). Rezultate similare au fost observate în luna 12.

Calitatea vieții prin prisma stării de sănătate a fost evaluată în funcție de criteriul rezultatului specific bolii raportat de pacient (CushingQoL) și de criteriul calității generice a vieții (Studiul privind starea generală de sănătate SF-12v2). Au fost observate progrese în ambele grupe de tratament pentru

CushingQoL și Rezumatul componentelor psihice (MCS) din SF-12v2, dar nu și pentru Rezumatul componentelor fizice (PCS) din SF-12v2.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Signifor la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în acromegalie şi gigantism hipofizar și în boala Cushing dependentă de hipofiză, suprasecreția hormonului ACTH hipofizar și hiperadrenocorticism dependent de hipofiză (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Pasireotida cu utilizare intramusculară este disponibilă sub formă de microsfere cu eliberare prelungită. După administrarea unei singure injecții, concentrațiile plasmatice ale pasireotidei evidențiază o eliberare inițială bruscă în ziua injectării, urmată de o scădere a acesteia din ziua 2 până în ziua 7, apoi o creștere lentă până la concentrația maximă în jurul zilei 21, și o fază de declin lent în următoarele săptămâni, concomitent cu faza de degradare terminală a matricei polimerice a formei de dozare.

Biodisponibilitatea relativă a pasireotidei administrate intramuscular comparativ cu biodisponibilitatea pasireotidei administrate subcutanat este completă. Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea biodisponibilităţii absolute a pasireotidei la om.

La voluntarii sănătoşi, pasireotida administrată intramuscular este larg distribuită, cu un volum aparent mare de distribuţie (Vz/F >100 litri). Distribuţia dintre celulele sanguine şi plasmă este independentă de concentraţie şi indică faptul că pasireotida este localizată, în principal, în plasmă (91%). Legarea de proteinele plasmatice este moderată (88%) şi independentă de concentraţie.

Pe baza datelor in vitro, pasireotida pare să fie un substrat al transportorului de reflux P-gp (P-glicoproteină). Pe baza datelor in vitro, pasireotida nu este un substrat al transportorului de reflux

PRCM (proteina de rezistenţă la cancerul mamar), nici al transportorilor de influx TCO1 (transportor 1 de cationi organici), PTAO (polipeptidă pentru transportul anionilor organici) 1B1, 1B3 sau 2B1. De asemenea, la nivelurile dozei terapeutice, pasireotida nu este un inhibitor al UGT1A1, PTAO1B1 sau 1B3, TAO1 sau TAO3, TCO1 sau TCO2, P-gp, BCRP, MRP2 şi BSEP.

Pasireotida este extrem de stabilă din punct de vedere metabolic şi datele in vitro indică faptul că pasireotida nu este un substrat, inhibitor sau inductor al CYP450. La voluntari sănătoşi, pasireotida se găseşte, cu precădere, nemodificată în plasmă, urină şi materii fecale.

Pasireotida este eliminată, în principal, prin clearence hepatic (excreţie biliară), cu o contribuţie redusă a căii renale. În cadrul unui studiu ADME efectuat la om, 55,9±6,63% din doza radioactivă de pasireotidă administrată subcutanat a fost recuperată în primele 10 zile de la administrare, inclusiv 48,3±8,16% din radioactivitate în materiile fecale şi 7,63±2,03% în urină.

Clearance-ul aparent (CL/F) al pasireotidei administrate intramuscular la voluntari sănătoşi este, în medie, de 4,5-8,5 litri/h. Pe baza analizelor de farmacocinetică populațională (PK), Cl/F estimat a fost de aproximativ 4,8 până la 6,5 litri/h la pacienții cu boala Cushing tipică, și aproximativ 5,6 până la 8,2 litri/h la pacienții cu acromegalie tipică.

Starea de echilibru farmacocinetic a pasireotidei administrate intramuscular este atinsă după trei luni.

După administrarea de doze lunare multiple, pasireotida administrată intramuscular demonstrează expuneri aproximativ proporţionale cu doza în intervalul de dozare de 10 mg până la 60 mg, la fiecare 4 săptămâni.

Nu au fost efectuate studii la copii şi adolescenţi.

Eliminarea renală are o contribuţie minoră la eliminarea pasireotidei la om. Într-un studiu clinic administrarea subcutanată a unei doze unice de pasireotidă 900 µg la subiecți cu disfuncție renală, insuficiență renală ușoară, moderată sau severă sau boală cronică renală în stadiu terminal (BCRT) nu a avut un impact semnificativ asupra expunerii plasmatice totale la pasireotidă. Expunerea la pasireotidă nelegată de proteinele plasmatice (ASCinf,u) a fost crescută la pacienții cu insuficiență renală (insuficiență renală ușoară: 33%; insuficiență renală moderată: 25%, insuficiență renală severă: 99%, BCRT: 143%) comparativ cu pacienții din grupul de control.

Nu au fost efectuate studii clinice la subiecţii cu insuficienţă hepatică cărora li s-a administrat pasireotidă intramuscular. În cadrul unui studiu clinic, în care s-a administrat o doză subcutanată unică de pasireotidă, efectuat la subiecţi cu funcţia hepatică afectată, au fost identificate diferenţe semnificative din punct de vedere statistic la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată şi severă (Child-Pugh B şi C). La subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, ASCinf a crescut cu 60%, respectiv 79%, Cmax a crescut cu 67%, respectiv 69%, iar CL/F a scăzut cu 37%, respectiv 44%.

Vârsta nu este o covariabilă semnificativă în cadrul analizei farmacocineticii populaţiei.

Analizele farmacocineticii populaţiei privind pasireotida administrată intramuscular sugerează faptul că rasa nu influenţează parametrii farmacocineticii. Expunerile farmacocinetice au fost uşor corelate cu masa corporală în studiul la care au participat pacienţi care nu au fost trataţi anterior, şi nu în studiul la care au participat pacienţi inadecvat controlaţi. Pacientele cu acromegalie au avut o expunere mai mare cu 32%, respectiv 51%, comparativ cu pacienţii de sex masculin din studiile cu pacienţi care nu au fost trataţi anterior, respectiv inadecvat controlaţi; aceste diferenţe de expunere nu au fost relevante din punct de vedere clinic pe baza datelor de eficacitate şi siguranţă.

Datele non-clinice de siguranţă din studiile efectuate cu pasireotidă administrată subcutanat nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Suplimentar, studiile privind tolerabilitatea şi toxicitatea dozelor repetate au fost efectuate cu pasireotidă administrată intramuscular. Majoritatea datelor descoperite în cadrul studiilor de toxicitate repetată au fost reversibile şi au putut fi atribuite farmacologiei pasireotidei. Efectele din cadrul studiilor non-clinice au fost observate numai la expuneri considerate suficient peste nivelul maxim de expunere la om, indicând o relevanţă redusă pentru utilizarea clinică.

Pasireotida administrată subcutanat nu a afectat fertilitatea la şobolanii masculi, dar, aşa cum se anticipează din farmacologia pasireotidei, femelele au prezentat cicluri anormale sau aciclicitate şi un număr redus de corpi luteali şi locuri de implantare. S-a observat toxicitate embrionară la şobolani şi iepuri la doze care au condus la toxicitate pentru mamă, dar nu a fost detectat potenţial teratogenic. În studiile prenatale şi postnatale efectuate la şobolani, pasireotida nu a avut efecte asupra travaliului şi naşterii, dar a cauzat o uşoară întârziere în dezvoltarea desprinderii urechii externe şi scăderea greutăţii corporale a puilor.

Datele toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea pasireotidei în lapte.

Poli(D,L-lactid-co-glicolid) (50-60:40-50)

Poli(D,L-lactid-co-glicolid) (50:50)

Carmeloză sodică

Manitol

Poloxamer 188

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

Pulbere: flacon (din sticlă) de culoare maronie, cu dop din cauciuc (cauciuc clorobutilic), conținând substanţa activă pasireotidă 20 mg.

Solvent: seringă (din sticlă) preumplută, incoloră, cu componentă frontală şi opritor al pistonului (cauciuc clorobutilic), conținând 2 ml de solvent.

Ambalaje pentru unitatea comercială (toate concentraţiile): Fiecare unitate de ambalaj conține o tăviță cu blister, conținând o trusă de injectare (un flacon și, într-o parte separată, sigilată, o seringă preumplută, un adaptor pentru flacon şi un ac proiectat pentru injectare în siguranţă).

Ambalaje colective (numai concentrațiile 40 mg și 60 mg): Fiecare ambalaj colectiv conține 3 cutii intermediare, fiecare conținând o tăviță cu blister cu un kit de injectare (un flacon și, într-o secțiune separată, sigilată, o seringă preumplută, un adaptor pentru flacon și un ac pentru injectare pentru injectare de siguranță).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sau concentrațiile să fie comercializate.

Există două etape de importanţă majoră în reconstituirea Signifor. Nerespectarea acestora ar putea conduce la administrarea necorespunzătoare a injecţiei.

* Trusa de injectare trebuie să ajungă la temperatura camerei. Scoateţi trusa de injectare din frigider şi lăsaţi-o la temperatura camerei timp de minimum 30 minute înainte de reconstituire, dar nu mai mult de 24 ore.

* După adăugarea solventului, agitaţi moderat flaconul timp de minimum 30 secunde până se formează o suspensie uniformă.

Incluse în trusa de injectare: a Un flacon conţinând pulberea b O seringă preumplută conţinând solventul c Un adaptor pentru flacon pentru reconstituirea medicamentului d Un ac pentru injectare în siguranţă (20G x 1,5″)

Urmaţi cu atenţie instrucţiunile de mai jos pentru a asigura reconstituirea Signifor pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă înainte de administrarea injecţiei intramusculare profunde.

Signifor suspensie trebuie preparat înaintea administrării.

Signifor trebuie administrat numai de un profesionst calificat din domeniul sănătăţii.

Pentru a pregăti Signifor pentru injectare intramusculară profundă, vă rugăm să urmaţi instrucţiunile de mai jos:

1. Scoateţi trusa de injectare Signifor din frigider. ATENŢIE: Este esenţial să începeţi procesul de reconstituire numai după ce trusa de injectare atinge temperatura camerei. Lăsaţi trusa la temperatura camerei timp de minimum 30 minute înainte de reconstituire, dar nu mai mult de 24 ore. Dacă nu este utilizată în 24 de ore, trusa de injectare poate fi pusă din nou la frigider.

2. Scoateţi capacul de plastic de pe flacon şi ştergeţi opritorul din cauciuc de pe flacon cu un tampon cu alcool.

3. Scoateţi folia ambalajului adaptorului pentru flacon, dar NU scoateţi adaptorul pentru flacon din ambalaj.

4. Ţinînd ambalajul adaptorului pentru flacon, poziţionaţi adaptorul pentru flacon pe partea superioară a flaconului şi împingeţi-l complet în jos până se prinde complet în locaşul său, confirmat printr-un clic.

5. Scoateţi ambalajul de pe adaptorul pentru flacon, ridicându-l drept, în sus. 6. Scoateţi capacul de pe seringa preumplută cu solvent şi înşurubaţi seringa pe adaptorul pentru flacon. 7. Împingeţi lent şi complet pistonul pentru a transfera întreaga cantitate de solvent în flacon. 8. ATENŢIE: Ţineţi pistonul apăsat şi agitaţi moderat flaconul timp de minimum 30 secunde astfel încât pulberea să fie complet suspendată. Repetaţi agitarea moderată timp de alte 30 de secunde dacă pulberea nu este complet suspendată.

9. Întoarceţi seringa şi flaconul cu josul în sus, trageţi lent pistonul spre înapoi şi extrageţi întregul conţinut din flacon în seringă.

10. Deşurubaţi seringa de pe adaptorul pentru flacon. 11. Înşurubaţi acul proiectat pentru injectare în siguranţă pe seringă. 12. Scoateţi protecţia de pe ac. Pentru a evita sedimentarea, puteţi agita uşor seringa pentru a menţine o suspensie uniformă. Loviţi uşor seringa pentru a îndepărta orice bule vizibile de aer şi scoateţi-le din seringă. Signifor reconstituit este acum gata pentru administrare imediată.

13. Signifor trebuie administrat numai prin injectare intramusculară profundă. Pregătiţi locul de injectare, ştergându-l cu un tampon cu alcool. Introduceţi acul complet în muşchiul gluteal stâng sau drept, la un unghi de 90° cu pielea. Trageţi lent pistonul spre înapoi pentru a verifica dacă a fost străpuns vreun vas de sânge (repoziţionaţi acul dacă un vas a de sânge a fost străpuns). Apăsaţi lent pistonul până la golirea seringii. Retrageţi acul din locul de injectare şi activaţi protecţia.

14. Activaţi protecţia pe ac în unul dintre cele două moduri arătate:

- fie apăsaţi secţiunea cu balama pe protecţie, pe o suprafaţă tare,

- fie împingeţi balamaua spre înainte cu degetul.

Se va auzi un clic care va confirma activarea corectă a protecţiei. Aruncaţi imediat seringa într-un recipient pentru deşeuri medicale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux

France

EU/1/12/753/018

EU/1/12/753/013

EU/1/12/753/019

EU/1/12/753/014-015

EU/1/12/753/016-017

Data primei autorizări: 24 aprilie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 noiembrie 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu