SIGNIFOR 0.6mg soluție injectabilă prospect medicament

Signifor 0,3 mg soluţie injectabilă

Signifor 0,6 mg soluţie injectabilă

Signifor 0,9 mg soluţie injectabilă

Signifor 0,3 mg soluţie injectabilă

O fiolă de 1 ml conţine pasireotidă 0,3 mg (sub formă de diaspartat de pasireotidă).

Signifor 0,6 mg soluţie injectabilă

O fiolă de 1 ml conţine pasireotidă 0,6 mg (sub formă de diaspartat de pasireotidă).

Signifor 0,9 mg soluţie injectabilă

O fiolă de 1 ml conţine pasireotidă 0,9 mg (sub formă de diaspartat de pasireotidă).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (soluție injectabilă).

Soluţie limpede, incoloră.

Tratamentul pacienţilor adulţi cu boală Cushing pentru care o intervenţie chirurgicală nu constituie o opţiune sau la care o intervenţie chirurgicală a eşuat.

Doza iniţială recomandată este de 0,6 mg pasireotidă, administrată prin injecţie subcutanată, de două ori pe zi.

La două luni de la începerea administrării tratamentului cu Signifor, pacienţii trebuie evaluaţi pentru a se identifica beneficiul clinic. Pacienţii care prezintă o reducere semnificativă a concentraţiilor de cortizol liber din urină (CLU) trebuie să continue administrarea Signifor atât timp cât se menţine beneficiul. Poate fi avută în vedere o creştere a dozei până la 0,9 mg, în funcţie de răspunsul la tratament, atât timp cât doza de 0,6 mg a fost bine tolerată de pacient. După două luni de tratament, pacienţii care nu au răspuns la administrarea Signifor trebuie avuţi în vedere pentru întreruperea tratamentului.

Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse suspectate în orice moment în timpul tratamentului poate necesita o reducere temporară a dozei de Signifor. Se recomandă reducerea treptată a dozei cu câte 0,3 mg, de două ori pe zi.

Dacă se omite o doză de Signifor, următoarea injecție trebuie administrată la momentul planificat.

Dozele nu trebuie administrate de două ori pentru a compensa o doză omisă.

Trecerea de la formula intramusculară la cea subcutanată

Nu sunt disponibile date clinice privind trecerea de la formula de pasireotidă intramusculară la cea subcutanată. Dacă este necesară o astfel de trecere, se recomandă să existe unui interval de minimum 28 zile între ultima injecție intramusculară și prima injecție subcutantă și să se înceapă administrarea injecțiilor subcutanate la o doză de 0,6 mg pasireotidă de două ori pe zi. Pacientului trebuie să i se monitorizeze reacția de răspuns și tolerabilitatea, putând fi necesare ajustări ulterioare ale dozei.

Siguranţa şi eficacitatea Signifor la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Datele privind utilizarea Signifor la pacienţi cu vârsta mai mare de 65 de ani sunt limitate, dar nu există dovezi care să sugereze că ajustarea dozei este necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Ajustarea dozei nu este necesară la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Child Pugh A). Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) este de 0,3 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.2). Doza maximă recomandată pentru aceşti pacienţi este de 0,6 mg de două ori pe zi. Signifor nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C) (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Signifor va fi administrat subcutanat prin autoinjectare. Pacienţii trebuie să primească instrucţiuni de la medic sau de la profesionistul în domeniul medicinei privind modul de injectare subcutanată a

Signifor.

Nu se recomandă utilizarea aceluiaşi loc pentru injectare pentru două injecţii consecutive. Trebuie evitate locurile care prezintă semne de inflamare sau iritare. Locurile preferate pentru injectare subcutanată sunt partea superioară a coapselor şi abdomenul (exclusiv zona buricului sau linia taliei).

Pentru alte detalii privind manipularea, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C).

Au fost frecvent raportate modificări ale concentraţiilor glucozei din sânge la voluntarii sănătoşi şi pacienţii trataţi cu pasireotidă. Hiperglicemia şi, mai puţin frecvent, hipoglicemia, au fost observate la subiecţi care participă la studii clinice efectuate cu pasireotidă (vezi pct. 4.8).

Gradul hiperglicemiei a părut să fie mai mare la pacienţii cu afecţiuni pre-diabetice sau diabet zaharat instalat. Pe durata studiului pivot, concentraţiile HbA1c au crescut semnificativ şi s-au stabilizat, dar nu au revenit la valorile iniţiale (vezi pct. 4.8). Au fost raportate mai multe cazuri de întrerupere a tratamentului şi o rată mai ridicată de raportare a reacţiilor adverse severe cauzate de hiperglicemie la pacienţii trataţi cu doza de 0,9 mg de două ori pe zi.

Apariţia hiperglicemiei pare să fie asociată cu scăderi ale secreţiei de insulină (mai ales în perioada post administrare a dozei) şi de hormoni de tip incretină (şi anume peptida-1 similară glucagonului [GLP-1] şi polipeptida insulinotropică dependentă de glucoză [GIP]).

Status-ul glicemic (concentraţia de glucoză din plasmă à jeun/hemoglobina A1c [FPG/HbA1c]) trebuie evaluat anterior începerii tratamentului cu pasireotidă. Monitorizarea FPG/HbA1c în timpul tratamentului trebuie să respecte directivele stabilite. Automonitorizarea concentraţiei de glucoză din sânge şi/sau evaluările FPG trebuie să fie efectuate săptămânal în primele două până la trei luni şi, ulterior, periodic, după cum este clinic adecvat, dar şi în primele două până la patru săptămâni după orice creştere a dozei. Suplimentar, trebuie efectuată monitorizarea FPG la 4 săptămâni şi a HbA1c la 3 luni de la sfârşitul tratamentului.

Dacă apare hiperglicemia la un pacient tratat cu Signifor, se recomandă iniţierea sau ajustarea tratamentului antidiabetic, respectând recomandările stabilite privind tratamentul pentru rezolvarea hiperglicemiei. Dacă hiperglicemia necontrolată persistă în ciuda abordării medicale adecvate, doza de

Signifor trebuie redusă sau tratamentul cu Signifor trebuie întrerupt (vezi şi pct. 4.5).

Au existat cazuri de cetoacidoză după punerea pe piață, asociate cu administrarea Signifor la pacienți cu și fără antecedente de diabet zaharat. Pacienții care se prezintă cu semne și simptome care corespund acidozei metabolice severe trebuie evaluați pentru depistarea cetoacidozei, indiferent de antecedentele de diabet.

La pacienţii cu control redus al glicemiei (definit prin valorile HbA1c >8% în timpul administrării tratamentului antidiabetic), rezolvarea şi monitorizarea diabetului zaharat trebuie intensificate anterior iniţierii tratamentului cu pasireotidă şi în timpul acestuia.

S-au observat în mod frecvent creşteri uşoare, tranzitorii, ale concentraţiilor aminotransferazelor la pacienţi trataţi cu pasireotidă. De asemenea, au fost observate cazuri rare ale creşterilor concomitente ale concentraţiilor ALT (alaninaminotransferazei) mai mari de 3 x LNS şi ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice înaintea tratamentului cu pasireotidă şi după una, două, patru, opt şi douăsprezece săptămâni în timpul tratamentului. Ulterior, funcţia hepatică trebuie monitorizată conform indicaţiilor clinice.

Pacienţii care dezvoltă concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru confirmarea datelor. Dacă datele sunt confirmate, pacientul trebuie urmărit prin monitorizarea frecventă a funcţiei hepatice până când valorile revin la nivelurile anterioare tratamentului. Tratamentul cu pasireotidă trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă icter sau alte semne care sugerează o disfuncţie hepatică semnificativă din punct de vedere clinic în contextul unei creşteri susţinute a concentraţiilor AST (aspartataminotransferază) sau ALT de 5 x LNS sau mai mult sau în contextul în care creşteri ale ALT sau AST mai mari de 3 x LNS apar concomitent cu creşteri ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS. După întreruperea tratamentului cu pasireotidă, pacienţii trebuie monitorizaţi până la rezolvare. Tratamentul nu trebuie reluat.

A fost raportată bradicardia la utilizarea pasireotidei (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor cu boală cardiacă şi/sau factori de risc pentru bradicardie, cum sunt antecedente de bradicardie semnificativă din punct de vedere clinic sau infarct miocardic acut, bloc cardiac de grad înalt, insuficienţă cardiacă congestivă (clasa III sau IV NYHA), angină instabilă, tahicardie ventriculară susţinută, fibrilaţie ventriculară. Poate fi necesară ajustarea dozelor unor medicamente, cum sunt beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu sau medicamente pentru controlul echilibrului electrolitic (vezi şi pct. 4.5).

În cadrul a două studii dedicate efectuate la voluntari sănătoşi pasireotida s-a dovedit că prelungeşte intervalul QT pe EKG. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei prelungiri.

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu boala Cushing, s-a observat QTcF >500 msec la doi dintre cei 201 pacienţi. Aceste episoade au fost sporadice şi au apărut o singură dată, fără consecinţe clinice observate. Nu au fost observate episoade de torsada vârfurilor nici în studiile menţionate, nici în studiile clinice efectuate la alte populaţii de pacienţi.

Pasireotida trebuie utilizată cu precauţie, iar raportul dintre riscuri şi beneficii trebuie atent cântărit, la pacienţi care prezintă un risc semnificativ de apariţie a prelungirii intervalului QT, cum sunt aceia cu:

- sindrom congenital de interval QT lung.

- boală cardiacă necontrolată sau semnificativă, inclusiv infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă, angină instabilă sau bradicardie semnificativă din punct de vedere clinic.

- administrare de medicamente antiaritmice sau de alte substanţe care sunt cunoscute a conduce la prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).

- hipopotasemie şi/sau hipomagnezemie.

Se recomandă monitorizarea unui efect asupra intervalului QTc, iar un EKG trebuie realizat înainte de iniţierea tratamentului cu Signifor, la o săptămână de la începerea tratamentului şi ulterior, după cum este recomandat din punct de vedere clinic. Hipopotasemia şi/sau hipomagnezemia trebuie corectate înainte de administrarea Signifor şi trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului.

Tratamentul cu Signifor conduce la supresia rapidă a secreţiei de ACTH (hormon adrenocorticotropic) la pacienţii care suferă de boala Cushing. Supresia rapidă, completă sau aproape completă a ACTH, poate conduce la o scădere a concentraţiilor circulante ale cortizolului şi, posibil, la hipocortizolism/hipoadrenalism tranzitoriu.

Prin urmare, este necesară monitorizarea şi instruirea pacienţilor cu privire la semnele şi simptomele asociate cu hipocortizolism (de exemplu, slăbiciune, fatigabilitate, anorexie, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, hiperpotasemie, hiponatremie, hipoglicemie). În cazul hipocortizolismului documentat, pot fi necesare tratamentul temporar exogen de înlocuire a steroizilor (glucocorticoizilor) şi/sau reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Signifor.

Colelitiaza (calculi biliari) este o reacţie adversă recunoscută, asociată cu utilizarea pe termen lung a analogilor somatostatinei şi a fost raportată frecvent în studiile clinice efectuate cu pasireotidă (vezi pct. 4.8). Au existat cazuri de colangită după punerea pe piață la pacienții care au administrat Signifor, care, în majoritatea cazurilor, a fost raportată ca o complicație a calculilor biliari. Prin urmare, se recomandă examinarea ecografică a vezicii biliare înaintea iniţierii tratamentului şi la intervale de 6 până la 12 luni în timpul tratamentului cu Signifor. Prezenţa calculilor biliari la pacienţii trataţi cu

Signifor este, în mare, asimptomatică; calculii simptomatici trebuie abordaţi în conformitate cu practica clinică.

Deoarece activitatea farmacologică a pasireotidei o imită pe cea a somatostatinei, nu poate fi exclusă inhibarea hormonilor hipofizari, alţii decât ACTH. Monitorizarea funcţiei hipofizei (de exemplu,

TSH/T4 liber, GH/IGF-1), înainte şi, periodic, în timpul tratamentului cu Signifor, trebuie, prin urmare, avută în vedere după cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Efect asupra fertilității la femei

Beneficiile terapeutice ale reducerii sau ale normalizării concentrațiilor serice de cortizol la paciente cu boala Cushing ar putea determina recuperarea fertilității. Pacientelor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande utilizarea unor metode adecvate de contracepție în timpul tratamentului cu Signifor (vezi pct. 4.6).

Din cauza expunerii la medicamentul nelegat de proteinele plasmatice, Signifor trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală cronică în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, ceea ce înseamnă că nu conţine sare.

Influenţa inhibitorului P-gp, verapamil, asupra farmacocineticii pasireotidei cu administrare subcutanată a fost testată într-un studiu privind interacţiunea dintre medicamente la voluntari sănătoşi.

Nu s-a observat nicio modificare a farmacocineticii (a ratei sau gradului de expunere).

Pasireotida poate reduce biodisponibilitatea relativă a ciclosporinei. Administrarea concomitentă a pasireotidei şi ciclosporinei poate necesita ajustarea dozei de ciclosporină pentru a menţine concentraţiile terapeutice.

Pasireotida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cărora li se administrează concomitent medicamente care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmice clasa Ia (de exemplu, chinidină, procainamidă, disopiramidă), antiaritmice clasa III (de exemplu, amiodaronă, dronedaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), anumite medicamente antibacteriene (eritromicină administrată intravenos, injecţie cu pentamidină, claritromicină, moxifloxacin), anumite antipsihotice (de exemplu, clorpromazină, tioridazină, flufenazină, pimozidă, haloperidol, tiapridă, amisulpridă, sertindol, metadonă), anumite antihistaminice (de exemplu, terfenadină, astemizol, mizolastin), medicamente anti-malarie (de exemplu, clorochină, halofantrină, lumefantrină), anumite medicamente antifungice (ketoconazol, cu excepţia situaţiei în care este conţinut de şampon) (vezi şi pct. 4.4).

Monitorizarea clinică a ritmului cardiac, mai ales la începutul tratamentului, se recomandă la pacienţii cărora li se administrează concomitent pasireotidă şi medicamente care determină bradicardie, cum sunt beta-blocante (de exemplu, metoprolol, carteolol, propanolol, sotalol), inhibitori ai acetilcolinesterazei (de exemplu, rivastigmină, fisostigmină), anumite blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, verapamil, diltiazem, bepridil), anumite antiaritmice (vezi şi pct. 4.4).

Ajustările dozei (scădere sau creştere) de insulină şi medicamente antidiabetice (de exemplu, metformină, liraglutid, vildagliptin, nateglinid) pot fi necesare când acestea sunt administrate concomitent cu pasireotida (vezi şi pct. 4.4).

Există un volum limitat de date privind utilizarea pasireotidei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pasireotida nu este recomandată în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă pasireotida se excretă în laptele uman. Datele disponibile la şobolani au arătat eliminarea pasireotidei în lapte (vezi pct. 5.3). Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu

Signifor.

Studiile la şobolani au arătat efecte asupra parametrilor reproducători ai femelelor (vezi pct. 5.3).

Relevanța clinică a acestor efecte la om nu este cunoscută.

Signifor poate avea influență mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie informaţi să fie precauţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă prezintă fatigabilitate, amețeli sau cefalee în timpul tratamentului cu Signifor.

Unui total de 201 de pacienţi cu boala Cushing li s-a administrat Signifor in studii de faza II şi III.

Profilul de siguranţă al Signifor a fost conform cu clasa analogilor somatostatinei, cu excepţia apariţiei hipocortizolismului şi gradului hiperglicemiei.

Datele descrise mai jos reflectă expunerea a 162 de pacienţi cu boala Cushing la Signifor în cadrul studiului de fază III. La înscrierea în studiu, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra doze de două ori pe zi, fie de 0,6 mg, fie de 0,9 mg Signifor. Vârsta medie a pacienţilor a fost de aproximativ 40 de ani, iar majoritatea pacienţilor (77,8%) au fost femei. Majoritatea pacienţilor (83,3%) suferea de boala Cushing, persistentă sau recurentă, şi câtorva pacienţi (≤5%) din oricare grup de tratament li s-a administrat radioterapie hipofizară în prealabil. Expunerea mediană la tratament până la data centralizării datelor analizei primare privind eficacitatea şi siguranţa a fost de 10,37 luni (0,03-37,8), cu 66,0% dintre pacienţi având o expunere de minimum şase luni.

Reacţiile adverse la medicament de gradul 1 şi 2 au fost raportate la 57,4% dintre pacienţi. Reacţiile adverse de gradul 3 au fost observate la 35,8% dintre pacienţi, iar reacţiile adverse de gradul 4 la 2,5% dintre pacienţi. Reacţiile adverse de gradele 3 şi 4 au fost asociate, în principal, cu hiperglicemia. Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥10%) au fost diaree, greaţă, durere abdominală, colelitiază, reacţii la locul injectării, hiperglicemie, diabet zaharat, fatigabilitate şi valoare crescută a hemoglobinei glicozilate.

Reacţiile adverse raportate până la data centralizării datelor analizei sunt prezentate în Tabelul 1.

Reacţiile adverse sunt enumerate conform sistemului primar MedDRA pe clase, aparate şi sisteme. În cadrul fiecărei clase, de aparate şi sisteme, reacţiile adverse sunt enumerate după frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacţii adverse în studiul de fază III și din experiența de după punerea pe piață la pacienţi cu boala Cushing

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Cu frecvență sisteme şi frecvente frecvente necunoscută organe

Tulburări Anemie hematologice şi limfatice

Tulburări Insuficienţă adrenală endocrine

Tulburări Hiperglicemie, Apetit alimentar scăzut, Cetoacidoză metabolice şi de diabet zaharat diabet zaharat de tip 2, diabetică nutriţie toleranța alterată la glucoză

Tulburări ale Cefalee, amețeli sistemului nervos

Tulburări Bradicardie sinusală, cardiace prelungire a intervalului

QT

Tulburări Hipotensiune arterială vasculare

Tulburări Diaree, durere Vărsături, durere în partea Steatoree gastro-intestinale abdominală, superioară a abdomenului Scaune greaţă decolorate

Tulburări Colelitiază Colecistită*, colestază hepatobiliare

Afecţiuni Alopecie, prurit cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Tulburări Mialgie, artralgie musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Reacţie la generale şi la locul injectării, nivelul locului de fatigabilitate administrare

Investigaţii Valoare Valoare crescută a gamma- diagnostice crescută a glutamiltransferazei, hemoglobinei valoare crescută a alanin glicozilate aminotransferazei, valoarea crescută a aspartat aminotransferazei, valoare crescută a lipazei, valoare crescută a glucozei din sânge, valoare crescută a amilazei din sânge, timp prelungit de protrombină

* Colecistita include colecistita acută.

Concentraţia crescută a glucozei a fost cea mai frecvent raportată anomalie de laborator de grad 3 (23,2% dintre pacienţi) în cadrul studiului de fază III la pacienţi cu boala Cushing. Creşterile medii ale

HbA1c au fost mai puţin accentuate la pacienţi cu glicemie normală (n=62 în total) la înscrierea în studiu (şi anume 5,29% şi 5,22% la valoarea iniţială şi 6,50% şi 6,75% în luna 6 pentru grupele de dozare de 0,6, respectiv 0,9 mg de două ori pe zi) decât la pacienţii pre-diabetici (şi anume n=38 în total; 5,77% şi 5,71% la valoarea de bază şi 7,45% şi 7,13% în luna 6) sau pacienţii diabetici (şi anume n=54 în total; 6,50% şi 6,42% la valoarea de bază şi 7,95% şi 8,30% în luna 6). Concentraţiile medii ale glucozei plasmatice à jeun au crescut în mod frecvent în prima lună de tratament, scăderile şi stabilizarea fiind observate în lunile ulterioare. Valorile glucozei plasmatice a jeun şi HbA1c au scăzut, în general, în intervalul de 28 de zile de la întreruperea administrării pasireotidei, dar au rămas peste valorile iniţiale. Nu sunt disponibile date de urmărire pe termen lung. Pacienţii cu valori iniţiale ale

HbA1c ≥7% sau care utilizau medicamente antidiabetice înainte de randomizare au avut tendinţa să înregistreze modificări medii mai mari ale valorilor glicemiei a jeun şi HbA1c spre deosebire de alţi pacienţi. Reacţiile adverse, cum sunt hiperglicemia şi diabetul zaharat au condus la întreruperea studiului la 5 (3,1%), respectiv 4 (2,5%) pacienţi. Au fost raportate un caz de cetoză şi un caz de cetoacidoză în timpul utilizării Signifor.

Se recomandă monitorizarea concentraţiilor glucozei din sânge la pacienţi trataţi cu Signifor (vezi pct. 4.4).

Tulburările gastro-intestinale au fost frecvent raportate la administrarea Signifor. Aceste reacţii au fost, de regulă, de grad redus, nu au necesitat nicio intervenţie şi s-au ameliorat pe parcursul administrării tratamentului.

Reacţiile la locul injectării au fost raportate la 13,6% dintre pacienţii înscrişi în studiul de fază III privind boala Cushing. De asemenea, reacţii la locul injectării au fost raportate în cadrul studiilor clinice efectuate la alte grupe de pacienţi. Reacţiile cel mai frecvent raportate au fost durere locală, eritem, hematom, hemoragie şi prurit. Aceste reacţii s-au rezolvat în mod spontan şi nu au necesitat intervenţii.

Creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice au fost raportate la utilizarea analogilor somatostatinei şi au fost, de asemenea, observate la pacienţi cărora li s-a administrat pasireotidă în cadrul studiilor clinice.

Creşterile au fost, în mare parte, asimptomatice, de grad redus şi reversibile pe parcursul administrării tratamentului. Au fost observate cazuri rare de creşteri concomitente ale ALT mai mari de 3 x LNS şi ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS. Toate cazurile de creşteri concomitente au fost identificate într-un interval de zece zile de la iniţierea tratamentului cu Signifor. Pacienţii s-au recuperat fără sechele clinice, iar rezultatele funcţiei hepatice au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului.

Se recomandă monitorizarea valorilor enzimelor hepatice înaintea şi în timpul tratamentului cu

Signifor (vezi pct. 4.4), după cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Au fost observate creşteri asimptomatice ale valorilor lipazei şi amilazei la pacienţi cărora li s-a administrat pasireotidă în studii clinice. Creşterile au fost, în principal, de grad redus şi reversibile în timpul administrării tratamentului. Pancreatita este o reacţie adversă potenţială asociată cu utilizarea analogilor somatostatinei, din cauza asocierii dintre colelitiază şi pancreatită acută.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Dozele de până la 2,1 mg de două ori pe zi au fost utilizate la voluntari sănătoşi, observându-se diareea ca reacţie adversă la o frecvenţă ridicată.

În cazul supradozajului, se recomandă să se iniţieze tratament adecvat de susţinere, aşa cum impune statusul clinic al pacientului până la ameliorarea simptomelor.

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni şi analogi hipofizari şi hipotalamici, somatostatină şi analogi, codul ATC: H01CB05

Pasireotida este o ciclohexapeptidă nouă, analog al somatostatinei injectabil. Ca şi hormonii naturali peptidici, somatostatină-14 şi somatostatină-28 (cunoscuţi şi sub denumirea de factor de inhibare a secreţiei de somatotropină [FISS]) şi alţi analogi ai somatostatinei, pasireotida îşi exercită activitatea farmacologică prin legarea la receptorii somatostatinei. Sunt cunoscute cinci subtipuri de receptori ai somatostatinei umane: hsst1, 2, 3, 4 şi 5. Aceste subtipuri de receptori sunt exprimate în diverse ţesuturi în condiţii fiziologice normale. Analogii somatostatinei se leagă la receptorii hsst cu diverse potenţe (vezi Tabelul 2). Pasireotida se leagă cu mare afinitate de patru dintre cei cinci hssts.

Tabelul 2 Afinităţile de legare ale somatostatinei (FISS-14), pasireotidei, octreotidei şi lanreotidei la cele cinci subtipuri de receptori umani ai somatostatinei (hsst1-5)

Compus hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5

Somatostatină 0,93±0,12 0,15±0,02 0,56±0,17 1,5±0,4 0,29±0,04 (FISS-14)

Pasireotidă 9,3±0,,0±0,,5±0,3 >1000 0,16±0,01

Octreotidă 280±80 0,38±0,08 7,1±1,4 >1000 6,3±1,0

Lanreotidă 180±20 0,54±0,08 14±9 230±40 17±5

Rezultatele sunt valorile medii ±SEM ale IC50 exprimate în nmol/l.

Receptorii somatostatinei sunt exprimaţi în multe ţesuturi, mai ales la nivelul tumorilor neuroendocrine în care hormonii sunt secretaţi în mod excesiv, inclusiv ACTH în boala Cushing.

Studiile in vitro au evidenţiat că celulele tumorale corticotrofe de la pacienţi cu boala Cushing indică o expresie ridicată a hsst5, în timp ce celelalte subtipuri de receptori fie nu sunt exprimate, fie sunt exprimate la niveluri mai mici. Pasireotida se leagă şi activează patru din cei cinci hssts, mai ales hsst5, la corticotrofii adenoamelor care produc ACTH, conducând la inhibarea secreţiei de ACTH.

Un studiu multicentric, randomizat, de fază III, a fost efectuat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea diverselor doze de Signifor într-o perioadă de tratament de douăsprezece luni la pacienţi cu boala

Cushing, cu boală persistentă sau recurentă, sau pacienţi de novo pentru care intervenţia chirurgicală nu a fost indicată sau care au refuzat intervenţia chirurgicală.

Studiul a inclus 162 de pacienţi, cu un CLU iniţial >1,5 x LNS, care au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra o doză subcutanată fie de 0,6 mg, fie de 0,9 mg Signifor de două ori pe zi.

După trei luni de tratament, pacienţii cu CLU mediu pe 24 de ore ≤2 x LNS şi sub această valoare sau egal cu valoarea iniţială au continuat tratamentul orb, la doza randomizată, până în luna 6. Pacienţii care nu au îndeplinit aceste criterii au fost trecuţi în regim 'non-orb”, iar doza a fost crescută cu 0,3 mg de două ori pe zi. După primele 6 luni iniţiale din cadrul studiului, pacienţii au fost înscrişi într-o perioadă suplimentară, deschisă, de 6 luni de tratament. Dacă nu s-a obţinut niciun răspuns în luna 6 sau dacă răspunsul nu a fost menţinut în perioadă deschisă de tratament, doza a putut fi crescută cu 0,3 mg de două ori pe zi. Doza a putut fi redusă treptat, cu câte 0,3 mg de două ori pe zi, în orice moment al studiului, din motive de intolerabilitate.

Obiectivul final, primar, privind eficacitatea a fost proporţia de pacienţi din fiecare braţ de tratament, care a atins normalizarea concentraţiilor medii de CLU pe 24 de ore (CLU ≤LNS) după 6 luni de tratament şi cărora nu li s-a crescut doza (faţă de doza de randomizare) în această perioadă. Criteriile secundare au inclus, printre altele, modificări faţă de valoarea iniţială a: CLU pe 24 de ore, concentraţiilor plasmatice ale ACTH, concentraţiilor plasmatice de cortizol şi semnelor şi simptomelor clinice ale bolii Cushing. Toate analizele au fost efectuate pe baza grupurilor randomizate de dozare.

Datele demografice iniţiale au fost bine echilibrate între cele două grupuri randomizate de dozare şi conforme cu epidemiologia bolii. Vârsta medie a pacienţilor a fost de aproximativ 40 de ani şi majoritatea pacienţilor (77,8%) a fost de sex feminin. Majoritatea pacienţilor (83,3%) a suferit de boală Cushing persistentă sau recurentă şi câtorva pacienţi (≤5%) din oricare grup de tratament li s-a administrat în prealabil radioterapie hipofizară.

Caracteristicile iniţiale au fost echilibrate între cele două grupuri randomizate de dozare, cu excepţia diferenţelor accentuate ale valorii medii a CLU iniţial pe 24 de ore (1156 nmol/24 h pentru grupul căruia i s-a administrat 0,6 mg de două ori pe zi şi 782 nmol/24 h pentru pentru grupul căruia i s-a administrat 0,9 mg de două ori pe zi; intervalul normal cuprins între 30 şi 145 nmol/24 h).

În luna 6, s-a observat normalizarea concentraţiilor medii ale CLU la 14,6% (IÎ 95% 7,0-22,3) şi la 26,3% (IÎ 95% 16,6-35,9) dintre pacienţii randomizaţi pentru a li se administra pasireotidă 0,6 mg, respectiv 0,9 mg de două ori pe zi. Studiul a îndeplinit obiectivul primar privind eficacitatea în grupul căruia i s-a administrat 0,9 mg de două ori pe zi deoarece limita inferioară a IÎ 95% este mai mare decât limita prespecificată de 15%. Răspunsul în cadrul braţului de tratament cu doza de 0,9 mg a părut mai mare la pacienţii cu o concentraţie medie mai mică a CLU la valoarea iniţală. Rata respondenţilor în luna 12 a fost comparabilă cu cea din luna 6, cu 13,4% şi 25,0% în grupurile cărora li s-a administrat 0,6 mg, respectiv 0,9 mg de două ori pe zi.

A fost efectuată o analiză suplimentară a eficacităţii în cadrul căreia pacienţii au fost clasificaţi în alte 3 categorii de răspuns indiferent de creşterea dozei în luna 3: controlaţi complet (CLU ≤1,0 x LNS), parţial controlaţi (CLU >1,0 x LNS, dar cu o reducere a CLU ≥50% comparativ cu valoarea iniţială) sau necontrolaţi (reducerea CLU <50%). Procentul total de pacienţi cu control al CLU complet sau parţial în luna 6 a fost de 34% şi 41% la pacienţii randomizaţi cărora li s-a administrat doza de 0,6 mg, respectiv 0,9 mg. Există probabilitatea (90%) ca pacienţii necontrolaţi atât în luna 1 cât şi în luna 2 să rămână necontrolaţi în lunile 6 şi 12.

În ambele grupe de dozare, Signifor a condus la o scădere a valorii CLU medii după 1 lună de tratament, valoare care s-a menţinut în timp.

De asemenea, au fost demonstrate reduceri după procentajul general de modificare a concentraţiilor medii şi mediane ale CLU în lunile 6 şi 12 comparativ cu valorile iniţiale (vezi Tabelul 3). S-au observat, de asemenea, reduceri ale concentraţiilor plasmatice ale ACTH la fiecare moment în timp pentru fiecare grup de dozare.

Tabelul 3 Procentaj al modificării concentraţiilor medii şi mediane ale CLU per grup randomizat de dozare în lunile 6 şi 12 comparativ cu valorile iniţiale Pasireotidă 0,6 mg de două Pasireotidă 0,9 mg de două ori pe zi ori pe zi % modificare (n) % modificare (n)

Modificare medie a Luna 6 -27,5* (52) -48,4 (51)

CLU (% faţă de Luna 12 -41,3 (37) -54,5 (35) valoarea iniţială)

Modificare mediană a Luna 6 -47,9 (52) -47,9 (51)

CLU (% faţă de Luna 12 -67,6 (37) -62,4 (35) valoarea iniţială)

* Include un pacient cu rezultate semnificative care a prezentat un procent al modificării faţă de valoarea de bază de +542,2%.

S-au observat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în clinostatism, indicelui de masă corporală (IMC) şi colesterolului total în ambele grupe de dozare în luna 6. Reducerile generale ale acestor parametri au fost observate la pacienţi cu control complet sau parţial al CLU, dar au avut tendinţa de a fi mai mari la pacienţii cu CLU normalizat. Au fost observate tendinţe similare în luna 12.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Signifor la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala Cushing dependentă de hipofiză, supraproducţia de ACTH hipofizar şi hiperadrenocorticismul dependent de hipofiză (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

La voluntarii sănătoşi, pasireotida este rapid absorbită, iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă între 0,25 şi 0,5 h. Cmax şi ASC sunt aproximativ proporţionale cu doza după administarea de doze unice şi multiple.

Nu au fost efectuate studii pentru a evalua biodisponibilitatea pasireotidei la om.

La voluntarii sănătoşi, pasireotida este larg distribuită, cu un volum aparent mare de distribuţie (Vz/F >100 litri). Distribuţia dintre celulele sanguine şi plasmă este independentă de concentraţie şi indică faptul că pasireotida este localizată, în principal, în plasmă (91%). Legarea de proteinele plasmatice este moderată (88%) şi independentă de concentraţie.

Pe baza datelor in vitro, pasireotida pare să fie un substrat al transportorului de reflux P-gp (P-glicoproteină). Pe baza datelor in vitro, pasireotida nu este un substrat al transportorului de reflux

PRCM (proteina de rezistenţă la cancerul mamar), nici al transportorilor de influx TCO1 (transportor 1 de cationi organici), PTAO (polipeptidă pentru transportul anionilor organici) 1B1, 1B3 sau 2B1. De asemenea, la nivelurile dozei terapeutice, pasireotida nu este un inhibitor al UGT1A1, PTAO, 1B1 sau 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 şi BSEP.

Pasireotida este extrem de stabilă din punct de vedere metabolic şi datele in vitro indică faptul că pasireotida nu este un substrat, inhibitor sau inductor al niciunor enzime majore ale CYP450. La voluntari sănătoşi, pasireotida se găseşte, cu precădere, nemodificată în plasmă, urină şi materii fecale.

Pasireotida este eliminată, în principal, prin clearence hepatic (excreţie biliară), cu o contribuţie redusă a căii renale. În cadrul unui studiu ADME efectuat la om, 55,9±6,63% din doza radioactivă a fost recuperată în primele 10 zile de la administrare, inclusiv 48,3±8,16% din radioactivitate în materiile fecale şi 7,63±2,03% în urină.

Pasireotida demonstrează un nivel redus de eliminare (CL/F ~7,6 litri/h la voluntarii sănătoşi şi ~3,8 litri/h pentru pacienţii cu boala Cushing). Pe baza rapoartelor de acumulare ale ASC, timpul de înjumătăţire efectiv calculat (t1/2,eff) la voluntari sănătoşi a fost de aproximativ 12 ore.

La pacienţii cu boala Cushing, pasireotida demonstrează o farmacocinetică lineară şi independentă de timp în intervalul de dozare de la 0,3 mg la 1,2 mg de două ori pe zi. Analiza farmacocineticii populaţiei sugerează faptul că, pe baza Cmax şi ASC, nivelul de 90% din starea de echilibru la pacienţii cu boala Cushing este atins după aproximativ 1,5, respectiv 15 zile.

Nu au fost efectuate studii la copii şi adolescenţi.

Eliminarea renală are o contribuţie minoră la eliminarea pasireotidei la om. Într-un studiu clinic, administrarea subcutanată a unei doze unice de pasireotidă 900 µg la subiecți cu disfuncție renală, insuficienţă renală ușoară, moderată sau severă sau boală cronică renală în stadiu terminal (BCRT) nu a avut un impact semnificativ asupra expunerii plasmatice totale la pasireotidă. Expunerea la pasireotidă nelegată de proteinele plasmaticeă (ASCinf,u) a fost crescută la pacienții cu insuficiență renală (insuficiență renală ușoară: 33%; insuficiență renală moderată: 25%, insuficiență renală severă: 99%, BCRT: 143%), comparativ cu pacienții din grupul de control.

În cadrul unui studiu clinic efectuat la subiecţi cu funcţia hepatică afectată (Child-Pugh A, B şi C), au fost identificate diferenţe semnificative din punct de vedere statistic la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată şi severă (Child-Pugh B şi C). La subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, ASCinf a crescut cu 60%, respectiv 79%, Cmax a crescut cu 67%, respectiv 69%, iar CL/F a scăzut cu 37%, respectiv 44%.

S-a dovedit că vârsta este o covariabilă în cadrul analizei farmacocineticii populaţiei la pacienţii cu boala Cushing. Au fost observate eliminarea totală redusă la nivelul organismului şi expuneri farmacocinetice crescute cu vârsta înaintată. În intervalul de vârstă studiat cuprins între 18 şi 73 de ani, se anticipează că aria de sub curbă la starea de echilibru pentru un interval de dozare de 12 ore (ASCss) va varia de la 86% la 111% din valoarea asociată pacientului tipic în vârstă de 41 de ani. Această variaţie este moderată şi considerată de importanţă minoră, având în vedere intervalul mare de vârsta în care efectul a fost observat.

Datele privind pacienţii cu boala Cushing cu vârsta de peste 65 de ani sunt limitate, dar nu sugerează diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ce priveşte siguranţa şi eficacitate în raport cu pacienţii mai tineri.

Analizele farmacocineticii populaţiei privind Signifor sugerează faptul că rasa şi sexul nu influenţează parametrii farmacocineticii.

S-a descoperit că greutatea corporală este o covariabilă a analizei farmacocineticii populaţiei la pacienţii cu boala Cushing. Pentru un interval cuprins între 60 şi 100 kg, reducerea ASCss odată cu creşterea greutăţii corporale este anticipată a fi de aproximativ 27%, ceea ce se consideră a fi de semnificaţie clinică moderată şi minoră.

Datele non-clinice de siguranţă nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Majoritatea datelor descoperite în cadrul studiilor de toxicitate repetată au fost reversibile şi au putut fi atribuite farmacologiei pasireotidei. Efectele din cadrul studiilor non-clinice au fost observate numai la expuneri considerate suficient peste nivelul maxim de expunere la om, indicând o relevanţă redusă pentru utilizarea clinică.

Pasireotida nu a fost genotoxică în cadrul testelor in vitro şi in vivo.

Studiile de carcinogenicitate efectuate la şobolani şi şoareci transgenici nu au identificat niciun potenţial carcinogenic.

Pasireotida nu a afectat fertilitatea la şobolanii masculi, dar, aşa cum se anticipează din farmacologia pasireotidei, femelele au prezentat cicluri anormale sau aciclicitate şi un număr redus de corpi luteali şi locuri de implantare. S-a observat toxicitate embrionară la şobolani şi iepuri la doze care au condus la toxicitate pentru mamă, dar nu a fost detectat potenţial teratogenic. În studiile prenatale şi postnatale efectuate la şobolani, pasireotida nu a avut efecte asupra travaliului şi naşterii, dar a cauzat o uşoară întârziere în dezvoltarea desprinderii urechii externe şi scăderea greutăţii corporale a puilor.

Datele toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea pasireotidei în lapte.

Manitol

Acid tartaric

Hidroxid de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Fiolă din sticlă, incoloră, tip I, cu 1 punct de rupere, conţinând 1 ml de soluţie.

Fiecare fiolă este ambalată într-o tăviţă de carton care se află într-o cutie exterioară.

Ambalaje conţinând 6 fiole sau ambalaje multiple conţinând 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) sau 60 (10 x 6) fiole.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Signifor soluţie injectabilă trebuie să nu prezinte particule vizibile şi să fie limpede şi incoloră. Nu utilizaţi Signifor dacă soluţia nu este limpede sau conţine particule.

Pentru informaţii privind instrucţiunile de utilizare, vă rugăm să consultaţi sfârşitul prospectului 'Cum să injectaţi Signifor”.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux

France

Signifor 0,3 mg soluţie injectabilă

EU/1/12/753/001-004

Signifor 0,6 mg soluţie injectabilă

EU/1/12/753/005-008

Signifor 0,9 mg soluţie injectabilă

EU/1/12/753/009-0012

Data primei autorizări: 24 aprilie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 noiembrie 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.