SIBNAYAL 8 MEQ 8mEq(282mg+527mg) granule eliberare prelungită prospect medicament

Un plic conține citrat de potasiu 282 mg și hidrogen carbonat de potasiu 527 mg.

Aceasta echivalează cu 7,9 mEq de alcali (adică 2,6 mEq de citrat și 5,3 mEq de hidrogen carbonat) și cu 7,9 mEq de potasiu (adică 308 mg de potasiu).

Un plic conține citrat de potasiu 847 mg și hidrogen carbonat de potasiu 1 582 mg.

Aceasta echivalează cu 23,6 mEq de alcali (adică 7,8 mEq de citrat și 15,8 mEq de hidrogen carbonat) și cu 23,6 mEq de potasiu (adică 924 mg de potasiu).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Granule cu eliberare prelungită

Granule de culoare verde (citrat de potasiu) și albă (hidrogen carbonat de potasiu), biconvexe, cu diametrul de 2 mm.

Sibnayal este indicat pentru tratamentul acidozei tubulare renale distale (ATRd) la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de un an și peste.

Doza se stabilește în funcție de vârstă și de greutatea corporală.

Când se inițiază terapia alcalinizantă, se va utiliza doza inițială țintă indicată în cele ce urmează pentru fiecare categorie de vârstă, care va fi crescută etapizat pentru atingerea dozei optime care asigură controlul adecvat al acidozei metabolice conform nivelurilor plasmatice de bicarbonat.

- Adulți: inițiere cu 1 mEq/kg/zi, cu o creștere/reducere maximă etapizată de 0,5 mEq/kg/zi până la atingerea dozei optime

- Adolescenți începând cu vârsta de 12 ani: inițiere cu 1 mEq/kg/zi, cu o creștere/reducere maximă etapizată de 1,0 mEq/kg/zi până la atingerea dozei optime

- Copii cu vârsta între 4 și 11 ani inclusiv: inițiere cu 2 mEq/kg/zi, cu o creștere/reducere maximă etapizată de 1,5 mEq/kg/zi până la atingerea dozei optime

- Copii cu vârsta între 1 și 3 ani inclusiv: inițiere cu 4 mEq/kg/zi, cu o creștere/reducere maximă etapizată de 1,5 mEq/kg/zi până la atingerea dozei optime

Când se trece de la altă terapie alcalinizantă la Sibnayal, tratamentul se va iniția cu doza țintă utilizată în cazul terapiei anterioare (exprimată în mEq/kg/zi) și se va titra când este necesar așa cum s-a descris mai sus.

Doza maximă, indiferent de categoria de vârstă, este fie de 10 mEq/kg/zi fie o doză zilnică totală de 336 mEq, în funcție de doza care este mai mică.

Doza zilnică totală se administrează în două prize fracționate. Pentru fiecare pacient individual, doza cea mai apropiată de doza țintă se va obține prin combinarea unor plicuri întregi din cele două concentrații disponibile.

În cazul în care apar vărsături în interval de două ore de la administrare, pacientul trebuie să ia o altă doză.

Utilizarea medicamentului se va face sub supraveghere medicală.

Dacă se uită de luat o doză

În cazul în care se uită de a lua o doză, trebuie luată cât mai curând posibil. Însă, dacă au rămas mai puțin de șase ore până la următoarea doză programată care trebuie administrată, doza uitată nu trebuie luată.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Sibnayal se utilizează numai la persoane cu valoarea ratei de filtrare glomerulară (RFG) > 44 mL/minut/1,73m². La persoanele cu valori ale RFG între 45 și 59 mL/minut/1,73m² medicamentul se utilizează numai dacă se consideră că beneficiile potențiale depășesc riscurile posibile (vezi tabelul 1).

Tabelul 1: Recomandări privind administrarea la pacienți cu insuficiență renală

RFG Tratamentul ATRd ml/minut/1,73m² * Niveluri plasmatice de potasiu în intervale normale: La inițierea tratamentului și după creșterea dozei sau în cazul în care survine o scădere a RFG, este necesară monitorizarea periodică a parametrilor funcției 45-59 renale și a concentrațiilor de potasiu în sânge. Ulterior, frecvența este stabilită de medicul curant, însă se va efectua de cel puțin două ori pe an (vezi pct. 4.4).

* Creșterea concentrațiilor plasmatice de potasiu:

Contraindicat ≤ 44 Contraindicat

Nu este necesară o anumită ajustare a dozei țintă zilnice inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică.

Siguranța și eficacitatea citratului de potasiu/hidrogenului carbonat de potasiu la copii cu vârsta sub un an nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pentru administrare orală.

Doza zilnică totală se administrează de două ori pe zi, de obicei la distanță de douăsprezece ore.

Medicamentul se administrează pe cale orală și se înghite cu un pahar mare de apă.

Doza completă de granule per administrare poate fi înghițită în mai multe prize fracționate mai mici dacă este necesar, însă se va administra în totalitate conținutul fiecărui plic.

Dozele se administrează, preferabil, în timpul mesei.

În cazul pacienților care nu pot înghiți granulele conform descrierii de mai sus, acestea pot fi amestecate (fără a fi zdrobite) cu cantități mici de alimente moi (de exemplu piure de fructe, iaurt).

Amestecul dintre medicament și alimente moi se utilizează imediat și nu se păstrează. Amestecul se înghite fără a fi mestecat. Administrarea se face cu precauție, pentru a asigura că medicamentul nu rămâne la nivelul cavității bucale.

Este interzis amestecul granulelor cu alimente fierbinți, lichide fierbinți sau alcool, precum și mestecarea sau zdrobirea granulelor, deoarece astfel le sunt afectate proprietățile asociate eliberării prelungite, ceea ce poate duce la eliberarea bruscă a unei cantități mari de agent alcalinizant, care ar putea influența eficacitatea și siguranța medicamentului (vezi pct. 5.2).

Granulele de Sibnayal nu sunt adecvate pentru administrare prin sonde gastrice din cauza riscului mare de blocare a tubulaturii.

- Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- Insuficiență renală cu valori ale RFG ≤ 44 mL/minut/1,73m².

- Hiperpotasemie.

Citratul de potasiu/hidrogenul carbonat de potasiu se utilizează cu precauție la pacienții cu afecțiuni care predispun la apariția hiperpotasemiei, cum ar fi insuficiență renală sau sindrom de strivire musculară, deoarece o creștere suplimentară a concentrației plasmatice de potasiu poate duce la stop cardiac. La pacienții cu risc, este necesară monitorizarea atentă a concentrației plasmatice de potasiu în momentul inițierii tratamentului și după creșterea dozei sau în cazul agravării afecțiunii pre-existente.

Frecvența este stabilită ulterior de medicul curant, însă se va efectua de cel puțin două ori pe an.

Se utilizează cu precauție în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente care duc la creșterea nivelurilor plasmatice de potasiu sau care predispun la aritmii cardiace (vezi pct. 4.5).

Medicamentul se utilizează cu precauție la pacienții cu tulburări gastrointestinale cum ar fi malabsorbție, evacuare gastrică întârziată, diaree, greață, vărsături, deoarece ar putea afecta eficacitatea și siguranța tratamentului.

În astfel de cazuri, se monitorizează periodic concentrațiile sanguine de bicarbonat și se ajustează doza în vederea menținerii în intervale normale.

Matricea granulelor poate fi regăsită în materiile fecale, ceea ce nu afectează eficacitatea și siguranța tratamentului cu medicamentul.

Citratul de potasiu/hidrogenul carbonat de potasiu se utilizează numai la persoane cu valoarea ratei de filtrare glomerulară (RFG) > 44 mL/minut/1,73m². La persoanele cu valori ale RFG între 45 și 59 mL/minut/1,73m² medicamentul se utilizează numai dacă se consideră că beneficiile potențiale depășesc riscurile eventuale. La acești pacienți dozele se ajustează prin monitorizarea periodică a concentrațiilor plasmatice de bicarbonat și de potasiu (vezi pct. 4.2). Se recomandă precauție la vârstnicii care ar putea prezenta disfuncție renală.

Sibnayal 8 mEq conține 308 mg de potasiu per plic. Acest aspect trebuie avut în vedere dacă pacientul prezintă disfuncție renală sau dacă pacientul urmează o dietă cu restricție de potasiu.

Sibnayal 24 mEq conține 924 mg de potasiu per plic. Acest aspect trebuie avut în vedere dacă pacientul prezintă disfuncție renală sau dacă pacientul urmează o dietă cu restricție de potasiu.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Utilizarea concomitentă a citratului de potasiu/hidrogenului carbonat de potasiu cu medicamente care pot duce la creșterea concentrației de potasiu sau care pot induce hiperpotasemie [cum ar fi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), diuretice cu economisire de potasiu, suplimente cu potasiu, înlocuitori de sare care conțin potasiu, ciclosporine sau alte medicamente cum ar fi heparină sodică sau medicamente antiinflamatorii nesteroidiene] impune monitorizarea nivelurilor plasmatice de potasiu (vezi pct. 4.4).

Monitorizarea regulată a concentrației plasmatice de potasiu și efectuarea ECG se recomandă în cazul în care medicamentul este administrat în asociere cu medicamente influențate de dezechilibre ale concentrațiilor plasmatice de potasiu din cauza riscului potențial de efecte pro-aritmice (de exemplu, digitalice, corticosteroizi, antiaritmice cum ar fi chinidină, amiodaronă, clorpromazină, cisapridă sau sparfloxacină).

Pacienții cu ATRd prezintă urină alcalină din cauza secreției deficitare de protoni. Aceasta ar putea avea un impact asupra excreției medicamentului în urină (cum ar fi potențarea eliminării de salicilați, tetracicline și barbiturice și reducerea eliminării de chinidină) sau ar putea reduce eficacitatea metenaminei. Deoarece medicamentul ar putea duce la creșterea suplimentară în mică măsură a nivelurilor pH-ului urinar, interacțiunea dintre urina alcalină și aceste medicamente ar putea fi potențată.

Datele provenite din utilizarea citratului de potasiu/hidrogenului carbonat de potasiula femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate ale sarcinii). Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Sibnayal în timpul sarcinii numai în cazul în care beneficiul așteptat depășește riscurile potențiale. Deși riscul asociat acidozei potențial severe și hipopotasemiei în timpul sarcinii, și chiar mai mult în timpul travaliului, este mai mare la pacientele cu

ATRd decât cel asociat tratamentuluialcalinizant, la femeile cu sarcini complicate ar putea exista un risc crescut de apariție a hiperpotasemiei în cazul unui consum mare de potasiu.

Potasiul/metaboliții se excretă în laptele matern, dar la doze terapeutice de Sibnayal nu se anticipează apariția de efecte asupra nou-născuților/sugarilor alăptați.

Sibnayal poate fi utilizat în timpul sarcinii.

Nu se cunosc efecte asupra fertilității asociate citratului de potasiu și hidrogen carbonatului de potasiu.

Sibnayal nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt durere abdominală (14 %, reacții adverse foarte frecvente), durere în etajul abdominal superior (8 %, reacții adverse frecvente) și durere gastrointestinală (2 %, reacții adverse frecvente).

Greața (2 %, reacții adverse frecvente) poate apărea la inițierea tratamentului.

Lista reacțiilor adverse se bazează pe experiența provenită din studiile clinice.

Frecvența reacțiilor adverse este definită folosind convenția următoare: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și < 1/100); rare (≥1/10 000 și < 1/00) și foarte rare (< 1/10 000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea gravității descrescătoare:

Clasificarea pe organe şi sisteme Frecvența Reacție adversă

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Durere abdominală Frecvente Durere în etajul abdominal superior, diaree, dispepsie, tulburări gastrointestinale, durere gastrointestinală, greață și vărsături

Durerea gastrointestinală, durerea abdominală și durerea în etajul abdominal superior au fost în general de intensitate ușoară până la moderată și s-au remis în interval de 24 de ore fără a impune modificarea sau oprirea tratamentului. Toate celelalte reacții adverse gastrointestinale (dispepsie, vărsături, diaree) au fost de asemenea de intensitate ușoară până la moderată și s-au remis în interval de 1-3 zile, fără a fi necesară ajustarea sau întreruperea tratamentului.

În studiile clinice, deși valorile numerice au fost reduse, profilul de siguranță a fost comparabil la pacienții tratați din rândul adulților (N = 16 subiecți sănătoși și 7 pacienți cu ATRd) și al copiilor și adolescenților [N = 27, incluzând 10 adolescenți (12-17 ani inclusiv), 14 copii (4-11 ani inclusiv) și 3 sugari (6 luni-3 ani inclusiv)].

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

S-au raportat cazuri de efect laxativ după utilizarea unor doze orale prea mari din anumite tipuri de săruri alcalinizante.

Aportul acut în cantitate foarte mare de potasiu poate duce la apariția hiperpotasemiei care provoacă greață, vărsături și diaree și, în cazuri severe, parestezii, slăbiciune musculară, confuzie mentală, anomalii constatate la electrocardiografie (unde T ample și simetrice), aritmie, bloc atrioventricular și insuficiență cardiacă. Hiperpotasemia este o îngrijorare mai ales la pacienții cu insuficiență renală preexistentă.

În cazurile de hiperpotasemie severă, pacienții trebuie monitorizați (mai ales nivelurile plasmatice de potasiu și ECG) și se va apela la tratament simptomatic și de susținere adecvat, în unități de îngrijire specializate, unde se vor utiliza terapiile de urgență care permit eliminarea rapidă a potasiului cum ar fi rășini care mediază schimbul de ioni, combinație de insulină și dextroză, agenți β2-mimetici (salbutamol) sau hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: suplimente cu minerale, potasiu, codul ATC: A12BA30.

Citratul de potasiu/hidrogenul carbonat de potasiueste o combinație în doză fixă de citrat de potasiu și hidrogen carbonat de potasiu (cunoscut și sub denumirea de bicarbonat de potasiu) sub formă de granule cu eliberare prelungită.

Proprietățile farmacologice se corelează în mod direct cu capacitatea citratului de potasiu și hidrogen carbonatului de potasiu de a menține echilibrul electrolitic. Ambii au acțiune specifică unui agent alcalinizant și combat acidoza metabolică. Sibnayal asigură o sursă de potasiu pentru corectarea hipopotasemiei. În plus, citratul are și acțiune de chelator de calciu.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu două perioade, cu strategie de încrucișare incompletă efectuat la adulți sănătoși, Sibnayal administrat în doze cuprinse între 1,0 și 2,9 mEq/kg/zi timp de 5 zile a arătat creșterea nivelului pH-ului urinar (parametru al efectului alcalinizant la subiecți sănătoși) cu efect proporțional în funcție de doză, comparativ cu placebo.

Efectul a fost menținut o perioadă de 12 ore pentru toate dozele evaluate.

Profilul de eficacitate și siguranță al Sibnayal pentru tratamentul ATRd a fost evaluat într-un studiu multicentric, cu medicație cunoscută, secvențial care a cuprins 37 de pacienți cu diagnostic confirmat de ATRd [7 adulți, 10 adolescenți (12-17 ani), 15 copii (4-11 ani), 5 sugari (1-4 ani)] aflați sub tratament cu o terapie standard cu agenți alcalinizanți, cu durată scurtă de acțiune, în administrări zilnice repetate. Pacienții au continuat terapia standard încă 5 zile (n = 35) și apoi au primit Sibnayal de două ori pe zi, inițial pe durata unei perioadei de titrare în vederea identificării dozei optime (maximum 30 de zile) și ulterior pe durata a 5 zile în care au utilizat această doză optimă (n = 32).

Pentru Sibnayal, obiectivul principal de evaluare a arătat că nivelul mediu (DS) al concentrației plasmatice de bicarbonat anterior administrării dozei pe parcursul a 3 zile de tratament la starea de echilibru a fost de 23,1 (1,62) mmol/l, la 90 % (26/29) din pacienți atingându-se nivelurile normale medii de carbonat la 3 zile. Acest efect a fost în general menținut pe durata a 24 de luni de tratament, deși s-a observat un anumit nivel de variabilitate, rata de pacienți cu răspuns variind între 56-92 %.

Nivelul plasmatic mediu de potasiu obținut a fost de 4,0 (0,44) mmol/l, la 83 % (24/29) din pacienți atingându-se niveluri normale.

Pentru terapia standard, nivelul mediu (DS) al concentrației plasmatice de bicarbonat anterior administrării dozei pe parcursul a 3 zile de tratament la starea de echilibru a fost de 21,7 (3,06) mmol/l, la 45 % (13/29) din pacienți atingându-se niveluri normale. Nivelul plasmatic mediu de potasiu obținut a fost de 3,8 (0,44) mmol/l, la 82 % din pacienți atingându-se niveluri normale.

Sibnayal este un medicament care se prezintă sub formă de granule cu eliberare prelungită pentru a acoperi intervalul de timp de 12 ore după administrare.

Caracteristicile farmacocinetice ale citratului, bicarbonatului și potasiului sunt cele descrise în literatura de specialitate.

Citratul administrat pe cale orală este absorbit la niveluri de pH situate între 4,8 și 6,4 la nivelul segmentului superior al intestinului subțire (duoden, segmentul proximal al jejunului). În aceste condiții, absorbția intestinală a citratului este rapidă și aproape completă.

Bicarbonatul administrat pe cale orală este absorbit la nivelul tuturor structurilor tractului digestiv.

Bicarbonatul neutralizează acidul gastric cu producție de CO2 care este eliminat pe cale respiratorie.

Bicarbonatul care nu este implicat în reacția respectivă este absorbit rapid de mucoasa intestinală.

Ionii de potasiu sunt absorbiți în totalitate, indiferent de cantitatea ingerată. În cea mai mare parte, absorbția potasiului se realizează la nivelul intestinului subțire, în principal prin difuziune pasivă.

În cea mai mare parte, citratul din sânge circulă sub formă liberă, iar restul cantității formează complexe de calciu, potasiu sau sodiu. Ionul de citrat din alcalii de tip citrat administrați oral este metabolizat prin oxidare la dioxid de carbon (CO2) sau bicarbonat. Implicit, efectul alcalinizant se asociază cu procesul specific de metabolizare. Administrarea pe cale orală a 36 mmol de citrat (108 mEq) echivalează cu mai puțin de 2 % din volumul zilnic de citrat implicat în metabolismul energetic al organismului.

Bicarbonatul absorbit este distribuit asemenea bicarbonatului endogen în compartimentele intracelulare și extracelulare din organism. Bicarbonatul nu este supus unei metabolizări autentice. Cu toate acestea, bicarbonatul se află într-o relație de echilibru cu ionii de hidrogen și dioxidul de carbon și, printr-un mecanism mediat de concentrație, are rol în reglarea echilibrului acido-bazic.

Potasiul este transportat din lichidele extracelulare în cele intracelulare, iar distribuția acestuia între celule este controlată strict, numai o proporție de 1,5-2,5 % din volumul total de potasiu din organism regăsindu-se în lichidul extracelular. O proporție importantă din volumul de potasiu din organism (98 %) se regăsește la nivel muscular și scheletal, fiind de asemenea prezent în concentrații mari în circulația sanguină și în sistemul nervos central, la nivel intestinal, hepatic, pulmonar și cutanat. Un sistem de transport ionic activ menține gradientul transmembranar celular.

Citratul este eliminat în principal pe cale renală. În forma sa trivalentă, este filtrat nerestricționat prin glomerulul renal. Absorbția de alcal din alimentație crește excreția de citrat prin inhibarea reabsorbției acestuia la nivel mitocondrial și prin potențarea secreției acestuia de către nefron.

Bicarbonatul asigură un volum de alcal și prin urmare potențează excreția urinară a citratului. Se produce de asemenea creșterea excreției de bicarbonat în urină. Totodată, bicarbonatul poate fi eliminat parțial pe cale respiratorie (sub forma CO2). Principala cale de excreție a potasiului este cea renală (90 %). Restul se elimină în materiile fecale, iar cantități mici ar putea fi excretate prin transpirație.

Profilul farmacocinetic al potasiului poate fi modificat la pacienții cu insuficiență renală la care filtrarea glomerulară de potasiu este mai puțin activă.

Farmacocinetica nu trebuie modificată la pacienții cu insuficiență hepatică sau la cei supraponderali sau obezi.

Farmacocinetica potasiului poate fi modificată la pacienții cu afecțiuni cardiace care prezintă predispoziție la apariția hiperpotasemiei si la pacienții cu insificiență corticosuprarenaliană la care riscul de hiperporasemie este mai mare.

Profilul farmacocinetic al citratului, bicarbonatului și/sau potasiului poate fi modificat la pacienții cu probleme gastrointestinale (cum ar fi malabsorbție, evaluare gastrică întârziată, compresie esofagiană, obstrucție intestinală sau alte tulburări gastrointestinale cronice) care ar putea influența absorbția.

Când citratul de potasiu/hidrogenul carbonat de potasiu este combinat cu alcool in vitro, rata de disoluție a granulelor crește și poate surveni rapid, ducând la dispariția efectului de eliberare prelungită (vezi pct. 4.2).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special la om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potențialul carcinogen, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Hipromeloză (E464)

Celuloză microcristalină (E460(i)

Dibehenat de glicerol

Stearat de magneziu (E470b)

Siliciu coloidal anhidru

Oxid de magneziu, greu (E530)

Etilceluloză (E462)

Clorofilină (E140 (ii))

Talc

Nu este cazul.

5 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C.

Plic sigilat din folie de aluminiu triplu stratificată (poliester tereftalat de polietilenă/aluminiu/polietilenă de densitate joasă) pentru o singură utilizare.

Cutie cu 60 de plicuri.

Ambalaj multiplu cu 120 (2 cutii a câte 60) de plicuri.

Ambalaj multiplu cu 180 (3 cutii a câte 60) de plicuri.

Ambalaj multiplu cu 240 (4 cutii a câte 60) de plicuri.

Ambalaj multiplu cu 300 (5 cutii a câte 60) de plicuri.

Ambalaj multiplu cu 360 (6 cutii a câte 60) de plicuri.

Cutie cu 60 de plicuri.

Ambalaj multiplu cu 120 (2 cutii a câte 60) de plicuri.

Ambalaj multiplu cu 180 (3 cutii a câte 60) de plicuri.

Ambalaj multiplu cu 240 (4 cutii a câte 60) de plicuri.

Ambalaj multiplu cu 300 (5 cutii a câte 60) de plicuri.

Ambalaj multiplu cu 360 (6 cutii a câte 60) de plicuri.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

După deschiderea plicului, se aruncă cantitatea neutilizată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

ADVICENNE 262 rue du Faubourg Saint Honoré 75008 Paris

Franța

EU/1/20/1517/001-006

EU/1/20/1517/007-012

Data primei autorizări: 30 aprilie 2021

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 08 ianuarie 2026

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.