Prospect SCEMBLIX 40mg comprimate filmate

Scemblix 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține clorhidrat de asciminib 21,62 mg, echivalent cu asciminib 20 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 43 mg.

Fiecare comprimat filmat conține clorhidrat de asciminib 43,24 mg, echivalent cu asciminib 40 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 86 mg.

Scemblix 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține clorhidrat de asciminib 108,10 mg, echivalent cu asciminib 100 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 216 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben pal, cu marginile rotunjite, cu diametru de aproximativ 6 mm, marcate cu logo-ul companiei pe o parte și cu '20” pe cealaltă parte.

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare violet-alb, cu marginile rotunjite, cu diametru de aproximativ 8 mm, marcate cu logo-ul companiei pe o parte și cu '40” pe cealaltă parte.

Scemblix 100 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roșu deschis, cu marginile rotunjite, cu diametru de aproximativ 11 mm, marcate cu logo-ul companiei pe o parte și cu '100” pe cealaltă parte.

Scemblix este indicat în tratarea pacienților adulți cu leucemie mieloidă cronică, cu cromozom

Philadelphia pozitiv, în faza cronică (LMC-FC Ph+) (vezi pct. 5.1).

Scemblix este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu LMC-FC Ph+, cu mutație T315I, care prezintă rezistență sau intoleranță la ponatinib, sau nu sunt eligibili pentru tratamentul cu ponatinib (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratarea pacienților cu leucemie.

Doza zilnică totală recomandată de asciminib este de 80 mg. Asciminib poate fi administrat oral fie ca 80 mg o dată pe zi, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi, sau ca 40 mg de două ori pe zi la intervale de aproximativ 12 ore (vezi pct. 4.4).

Pacienţii care trec de la administrarea dozei de 40 mg de două ori pe zi la doza de 80 mg cu utilizare o dată pe zi trebuie să înceapă să ia asciminib o dată pe zi la aproximativ 12 ore după ce au luat ultima doză din schema cu administrare de două ori pe zi şi apoi să continue cu 80 mg o dată pe zi.

Pacienţii care trec de la doza de 80 mg cu utilizare o dată pe zi la doza de 40 mg administrată de două ori pe zi trebuie să înceapă să ia asciminib de două ori pe zi la aproximativ 24 ore după ce au luat ultima doză din schema cu utilizare o dată pe zi şi apoi să continue cu doza de 40 mg de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore.

Decizia privind schema terapeutică adecvată este la discreția medicului prescriptor, după cum este necesar în beneficiul pacientului.

LMC-FC Ph+, cu mutație T315I la pacienții care prezintă rezistență sau intoleranță la ponatinib sau nu sunt eligibili pentru tratamentul cu ponatinib

Doza recomandată este de 200 mg, de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore.

Utilizarea comprimatelor filmate de 100 mg este rezervată exclusiv pacienţilor cu LMC-FC Ph+, cu mutație T315I.

Schema terapeutică cu administrare o dată pe zi:

Dacă se omite o doză și au trecut mai puțin de 12 ore, aceasta trebuie administrată și doza următoare trebuie utilizată conform programului.

Dacă o doză este omisă și au trecut mai mult de 12 ore, aceasta trebuie sărită și doza următoare trebuie administrată conform programului.

Schema terapeutică cu administrare de două ori pe zi:

Dacă se omite o doză și au trecut mai puțin de 6 ore, aceasta trebuie administrată și doza următoare trebuie utilizată conform programului.

Dacă o doză este omisă și au trecut mai mult de 6 ore, aceasta trebuie sărită și doza următoare trebuie administrată conform programului.

Tratamentul cu asciminib trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu clinic sau până la apariția unui nivel inacceptabil de toxicitate.

Doza inițială este de 80 mg o dată pe zi sau 40 mg de două ori pe zi, în timp ce doza redusă este de 40 mg o dată pe zi, respectiv 20 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală conform Tabelului 1. Administrarea asciminib trebuie întreruptă definitiv la pacienții care nu pot tolera o doză de 40 mg o dată pe zi sau 20 mg de două ori pe zi.

LMC-FC Ph+, cu mutație T315I la pacienții care prezintă rezistență sau intoleranță la ponatinib sau nu sunt eligibili pentru tratamentul cu ponatinib

Doza iniţială este de 200 mg de două ori pe zi, în timp ce doza redusă este de 160 mg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuală, după cum se arată în

Tabelul 1. Administrarea asciminib trebuie întreruptă definitiv la pacienţii care nu tolerează o doză de 160 mg de două ori pe zi.

Tabelul 1 Programul de modificare a dozei de asciminib pentru gestionarea reacțiilor adverse

Reacție adversă Modificarea dozei

Trombocitopenie și/sau neutropenie

NAN<1,0 x 109/l și/sau numarul de Se întrerupe administrarea asciminib până când trombocite <50 x 109/l NAN≥1 x 109/l și/sau numărul de trombocite≥50 x 109/l.

Dacă se rezolvă:

* În interval de 2 săptămâni: se reia la doza inițială.

* După mai mult de 2 săptămâni: se reia la doză redusă.

Pentru trombocitopenie și/sau neutropenie severe recurente, se oprește administrarea asciminib până la NAN≥1 x 109/l și trombocite≥50 x 109/l, apoi se reia la doză redusă.

Creșterea asimptomatică a amilazei și/sau lipazei

Creștere >2,0 x LNS Se întrerupe administrarea asciminib până când <1,5 x LNS.

* Dacă se rezolvă: se reia la doză redusă. Dacă evenimentele reapar la doza redusă, se întrerupe definitiv.

* Dacă nu se rezolvă: se întrerupe definitiv. Se efectuează teste de diagnosticare pentru a se exclude pancreatita.

Reacții adverse de natură non-hematologică

Reacții adverse de gradul 3 sau peste1 Se întrerupe administrarea asciminib până se revine la gradul 1 sau sub acest grad.

* Dacă se rezolvă: se reia la o doză redusă.

* Dacă nu se rezolvă: se întrerupe definitiv.

NAN: număr absolut de neutrofile; PLT: trombocite; LNS: limita normală superioară 1Pe baza Criteriilor terminologice comune pentru reacții adverse ale Institutului Național pentru Cancer ( NCI

CTCAE) v 4.03.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste această vârstă.

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată la toate dozele recomandate și la pacienții cu insuficiență renală severă la doza zilnică totală de 80 mg. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență renală severă la doza de asciminib 200 mg de două ori pe zi. De aceea, nu se pot face recomandări privind ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă cărora li se administrează doza de 200 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată la toate dozele recomandate și la pacienții cu insuficiență hepatică severă la doza zilnică totală de 80 mg.

Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă la doza de asciminib 200 mg de două ori pe zi. De aceea, nu se pot face recomandări privind ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă cărora li se administrează doza de 200 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea Scemblix la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Scemblix este pentru administrare orală. Comprimatele filmate trebuie înghițite întregi, cu un pahar cu apă, și nu trebuie rupte, sfărâmate sau mestecate.

Comprimatele trebuie administrate pe cale orală, fără alimente (vezi pct. 5.2). Consumul de alimente trebuie evitat minimum 2 ore înaintea și 1 oră după administrarea asciminib.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

LMC-FC Ph+, cu mutație T315I la pacienții care prezintă rezistență sau intoleranță la ponatinib sau nu sunt eligibili pentru tratamentul cu ponatinib

La pacienții cu LMC-FC Ph+, cu mutație T315I cărora li se administrează doza de 200 mg de două ori pe zi, trebuie luată în considerare o monitorizare atentă, deoarece există incertitudini cu privire la o potențială creștere a riscurilor privind siguranța în comparație cu doza zilnică totală de 80 mg, din cauza datelor insuficiente de la 48 de pacienți, dintre care 34 au avut o intensitate a tratamentului >90%.

Au apărut trombocitopenie, neutropenie și anemie la pacienții la care se administrează asciminib. În timpul tratamentului cu asciminib au fost raportate trombocitopenie și neutropenie severe (NCI

CTCAE gradele 3 sau 4) (vezi pct. 4.8). Mielosupresia a fost, în general, reversibilă și gestionata prin întreruperea temporară a tratamentului. Trebuie efectuate hemoleucograme complete la intervale de două săptămâni în primele 3 luni de tratament și apoi lunar sau după cum este clinic indicat. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale mielosupresiei.

În funcție de severitatea trombocitopeniei și/sau neutropeniei, administrarea trebuie întreruptă temporar, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie oprită definitiv conform Tabelului 1 (vezi pct. 4.2).

La pacienții la care s-a administrat asciminib au apărut pancreatită și creșteri simptomatice ale lipazei si amilazei serice, inclusiv reacții severe (vezi pct. 4.8).

Valorile lipazei si amilazei serice trebuie evaluate lunar pe durata tratamentului cu asciminib sau după cum este indicat clinic. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale toxicității pancreatice. Trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă la pacienții cu pancreatită în antecedente.

Dacă creșterile valorilor lipazei si amilazei serice sunt însoțite de simptome abdominale, tratamentul trebuie întrerupt temporar și trebuie avute în vedere teste adecvate de diagnosticare pentru a exclude pancreatita (vezi pct. 4.2).

În funcție de severitatea creșterilor valorilor lipazei si amilazei serice, administrarea trebuie întreruptă temporar, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie întreruptă definitiv conform Tabelului 1 (vezi pct. 4.2).

Prelungirea intervalului QT a apărut la pacienții la care s-a administrat asciminib (vezi pct. 4.8).

Se recomandă efectuarea unei electrocardiograme înainte de începerea tratamentului cu asciminib și monitorizarea în timpul tratamentului după cum este clinic indicat. Trebuie corectate hipokaliemia și hipomagneziemia înainte de administrarea asciminib și monitorizate în timpul tratamentului după cum este clinic indicat.

Trebuie procedat cu precauție la administrarea de asciminib în doză zilnică totală de 80 mg, concomitent cu medicamente cu risc cunoscut de inducere a torsadei vârfurilor.

Trebuie evitată administrarea de asciminib în doză de 200 mg de două ori pe zi, concomitent cu medicamente cu risc cunoscut de inducere a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Hipertensiunea arterială, inclusiv hipertensiune arterială severă, a apărut la pacienții care au administrat asciminib (vezi pct. 4.8).

Hipertensiunea arterială și alți factori de risc cardiovascular trebuie monitorizați și gestionati regulat, utilizând terapiile standard în timpul tratamentului cu asciminib.

Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) a apărut la pacienții care sunt purtători cronici ai acestui virus în urma administrării altor inhibitori ai tirozin kinazei BCR::ABL1 (ITK). Pacienții trebuie testați pentru identificarea infecției HBV înainte de începerea tratamentului cu asciminib. Purtătorii HBV care necesită tratament cu asciminib trebuie atent monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor infecției active HBV pe întreaga durată a tratamentului și timp de câteva luni după terminarea terapiei.

În absenţa datelor clinice, se recomandă prudenţă la administrarea asciminib în doză de 200 mg de două ori pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

În absenţa datelor clinice, se recomandă prudenţă la administrarea asciminib în doză de 200 mg de două ori pe zi la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Scăderea potențială a eficacităţii în cazul administrării schemei de tratament cu doza de 80 mg o dată pe zi, comparativ cu schema de tratament cu doza de 40 mg de două ori pe zi

Echivalența eficacității dozelor diferite nu a fost demonstrată în mod oficial în studiile clinice. Datele de modelare clinică, farmacocinetică şi a răspunsului la expunere la pacienţii cu LMC-FC Ph+, trataţi anterior cu doi sau mai mulți ITK, sugerează că schema de administrare a dozei de 40 mg de două ori pe zi ar putea fi mai eficace decât schema de tratament cu doza de 80 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Trebuie procedat cu atenție atunci când se administrează asciminib în doză zilnică totală de 80 mg concomitent cu medicamente asociate cu risc cunoscut de aparitie a torsadei vârfurilor, inclusiv, dar nu numai, bepridil, clorochină, claritromicină, halofantrină, haloperidol, metadonă, moxifloxacină sau pimozidă.

Trebuie evitată administrarea de asciminib în doză de 200 mg de două ori pe zi concomitent cu medicamente cu risc cunoscut de torsadă a vârfurilor (vezi pct. 5.1).

Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale asciminib

Inhibitori potenți ai CYP3A4

Se recomandă prudență în timpul administrării de asciniminib în doză de 200 mg de două ori pe zi concomitent cu inhibitori potenți ai CYP3A4, inclusiv, dar nu numai, claritromicină, telitromicină, troleandomicină, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, ritonavir, indinavir, nelfinavir sau saquinavir.

Nu este necesară ajustarea dozei de asciminib.

Administrarea concomitentă a unui inductor potent al CYP3A4 (rifampicină) a scăzut ASCinf a asciminib cu 15% și a crescut Cmax cu 9% la subiecți sănătoși la care s-a administrat o doză unică de asciminib de 40 mg. Administrarea concomitentă a unui inductor potent al CYP3A4 (fenitoină) a scăzut ASCinf şi Cmax ale asciminib cu 34% şi, respectiv, 22% la subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de asciminib de 200 mg.

Trebuie procedat cu precauție în timpul administrării de asciminib, la toate dozele recomandate, concomitent cu inductori potenți ai CYP3A4, inclusiv, dar nu numai, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină sau sunătoare (Hypericum perforatum), ceea ce poate determina scăderea eficacității asciminib.

Administrarea concomitentă de asciminib cu un substrat al CYP3A4 (midazolam) a crescut ASCinf și

Cmax ale midazolam cu 28%, respectiv 11% la subiecți sănătoși la care se administrează asciminib 40 mg de două ori pe zi.

Trebuie procedat cu precauție în timpul administrării de asciminib, la toate dozele recomandate, concomitent cu substraturi CYP3A4 cunoscute a avea un indice terapeutic îngust, inclusiv, dar nu numai, substraturile CYP3A4: fentanil, alfentanil, dihidroergotamină sau ergotamină (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de asciminib.

Administrarea concomitentă de asciminib cu un substrat al CYP2C9 (warfarină) a crescut ASCinf și

Cmax a S-warfarinei cu 41%, respectiv 8% la subiecți sănătoși care administrează asciminib 40 mg de două ori pe zi.

Trebuie procedat cu precauție în timpul administrării de asciminib în doză zilnică totală de 80 mg concomitent cu substraturi CYP2C9 cunoscute a avea un indice terapeutic îngust, inclusiv, dar nu numai, fenitoină sau warfarină (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei de asciminib.

Trebuie evitată administrarea de asciminib în doză de 200 mg de două ori pe zi concomitent cu substraturi sensibile la CYP2C9 şi substraturi CYP2C9 cunoscute a avea un indice terapeutic îngust şi trebuie luate în considerare medicamente alternative (vezi pct. 5.2). Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, doza substratului CYP2C9 trebuie redusă. Dacă administrarea concomitentă cu warfarină nu poate fi evitată, frecvenţa monitorizării raportului internaţional normalizat (INR) trebuie crescută, deoarece efectul anticoagulant al warfarinei poate fi crescut.

Substraturi OATP1B sau BCRP

Pe baza modelării farmacocinetice fiziologice (PBPK), trebuie procedat cu precauție în timpul administrării de asciminib, la toate dozele recomandate, concomitent cu substraturi ale BCRP, inclusiv, dar nu numai, sulfasalazină, metotrexat și rosuvastatină. Nu a fost efectuat niciun studiu clinic cu BCRP privind interacțiunile între medicamente.

Administrarea de asciniminib în doză de 80 mg o dată pe zi, concomitent cu un substrat OATP1B,

CYP3A4 şi P-gp (atorvastatină) a crescut ASCinf şi Cmax ale atorvastatinei cu 14%, respectiv 24% la subiecţii sănătoşi. Este puţin probabil să apară interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între

Scemblix şi substraturile OATP1B.

Substraturi P-gp cu indice terapeutic îngust

Trebuie procedat cu precauție în timpul administrării de asciminib, la toate dozele recomandate, concomitent cu substraturi ale P-gp cunoscute a avea un indice terapeutic îngust, inclusiv, dar nu numai, digoxină, dabigatran şi colchicină (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei de asciminib.

Înainte de începerea tratamentului cu asciminib, trebuie verificată existența sarcinii la femei aflate la vârsta fertilă.

Femeile aflate la vârsta fertilă, active din punct de vedere sexual, trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace (metode care rezultă în rate ale sarcinii de sub 1%) pe durata tratamentului cu asciminib și timp de minimum 3 zile de la oprirea tratamentului.

Datele provenite din utilizarea asciminib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Asciminib nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Pacienta trebuie informată cu privire la un risc potențial pentru făt dacă asciminib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timp ce administrează asciminib.

Nu se cunoaşte dacă asciminib/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Nu există date privind efectele asciminib asupra nou-născutului/sugarului alăptat sau asupra lactației. Din cauza potențialului de apariție a reacțiilor adverse grave la nou-născutul/sugarul alăptat, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului și timp de minimum 3 zile după oprirea tratamentului cu asciminib.

Nu există date privind efectul asciminib asupra fertilității la om. În studiile privind fertilitatea la șobolan, asciminib nu a afectat funcția de reproducere la șobolanii masculi și femele. Totuși, au fost observate reacții adverse asupra motilității și numărului de spermatozoizi la sobolan, la doze de 200 mg/kg/zi (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște relevanța la om.

Asciminib nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuși, se recomandă ca pacienții care prezintă amețeli, fatigabilitate sau alte efecte nedorite (vezi pct. 4.8), cu un impact potențial asupra abilității de a conduce vehicule sau de a opera utilaje în siguranță, să se abțină de la aceste activități atâta timp cât efectele nedorite persistă.

LMC Ph+ (studiile ASCEMBL, X2101, ASC4FIRST)

Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (incidență ≥20%) la pacienții la care se administrează asciminib au fost durere musculo-scheletală (34,4%), trombocitopenie (28,1%), fatigabilitate (25,4%), infecții ale căilor respiratorii superioare (24,8%), cefalee (22,8%), neutropenie (21,8%), artralgie (20,7%) și diaree (20,7%).

Cele mai frecvente reacții adverse de ≥ grad 3 (incidență ≥5%) la pacienții la care se administrează asciminib au fost trombocitopenie (16,5%), neutropenie (13,8%), valori crescute ale enzimelor pancreatice (9,4%) și hipertensiune arterială (9,2%).

Reacții adverse grave au apărut la 9,9% dintre pacienții care administrează asciminib. Cele mai frecvente reacții adverse grave (incidență ≥1%) au fost efuziune pleurală (1,6%), infecții ale căilor respiratorii inferioare (1,6%), trombocitopenie (1,3%), pancreatită (1,1%) și pirexie (1,1%).

LMC-FC Ph+, cu mutație T315I, la pacienții care prezintă rezistență sau intoleranță la ponatinib sau nu sunt eligibili pentru tratamentul cu ponatinib (studiul X2101)

Datele de siguranță pentru doza de 200 mg de două ori pe zi sunt limitate la 48 de pacienți, dintre care 34 au avut o intensitate a tratamentului >90%.

Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (incidență ≥20%) la pacienții cărora li s-a administrat asciminib au fost durere musculo-scheletală (41,7%), fatigabilitate (35,4%), valori crescute ale enzimelor pancreatice (31,3%), diaree (27,1%), greață (27,1%), valori crescute ale enzimelor hepatice (25,0%), artralgie (25,0%), tuse (22,9%), trombocitopenie (20,8%), vărsături (20,8%) și cefalee (20,8%).

Cele mai frecvente reacții adverse de grad ≥3 (incidență ≥5%) la pacienții cărora li s-a administrat asciminib au fost creșterea enzimelor pancreatice (22,9%), trombocitopenie (16,7%), neutropenie (12,5%), creșterea enzimelor hepatice (10,4%), hipertensiune arterială (8,3%), anemie (6,3%), vărsături (6,3%) și durere abdominală (6,3%).

Reacţii adverse grave au apărut la 12,5% dintre pacienţii trataţi cu asciminib. Cele mai frecvente reacții adverse grave (incidență ≥1%) au fost durere abdominală (4,2%), vărsături (4,2%), infecții ale căilor respiratorii inferioare (4,2%), constipație (2,1%), cefalee (2,1%), durere toracică non-cardiacă (2,1%) și efuziune pleurală (2,1%).

Profilul general de siguranță al asciminib a fost evaluat la 556 pacienți cu LMC Ph+, în fazele cronică (FC) și accelerată (FA) din studiul pivot de fază III A2301 (ASCEMBL) și studiul de fază I X2101 și cu LMC-FC Ph+ recent diagnosticată, în studiul pivot de fază III J12301 (ASC4FIRST). În

ASCEMBL (N=156), pacientilor li s-a administrat asciminib în monoterapie, la o doză de 40 mg de două ori pe zi. În X2101 (N=200), pacientilor li s-a administrat asciminib în monoterapie, la doze variind între 10 și 200 mg de două ori pe zi și 80 și 200 mg o dată pe zi. Dintre acești pacienți, 48 cu mutație T315I au primit asciminib 200 mg de două ori pe zi. În ASC4FIRST (N=200), pacienților li s-a administrat asciminib în monoterapie la o doză de 80 mg o dată pe zi. În setul de date centralizate, durata medie a expunerii la asciminib a fost de 123,29 săptămâni (interval: 0,1 - 439 săptămâni).

Reacțiile adverse din studiile clinice (Tabelul 2) sunt clasificate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, organe și sisteme, reacțiile adverse sunt clasificate după frecvență, cu cele mai frecvente reacții menționate mai întâi. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. În plus, categoria corespunzătoare de frecvență pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 până la <1/100); rare (≥1/10 000 până la <1/00); foarte rare (<1/10 000).

Tabelul 2 Reacții adverse observate cu privire la asciminib în studii clinice

Aparate, organe și sisteme Categoria de frecvență Reacție adversă

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecție a căilor respiratorii superioare1

Frecvente Infecție a căilor respiratorii inferioare2, gripă

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Trombocitopenie3, neutropenie4, anemie5 limfatice Mai puțin frecvente Neutropenie febrilă, pancitopenie

Tulburări ale sistemului Mai puțin imunitar frecvente Hipersensibilitate

Tulburari endocrine Frecvente Hipotiroidism6

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Dislipidemie7 nutriţie Frecvente Apetit alimentar scăzut, hiperglicemie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee, amețeli

Tulburări oculare Frecvente Xeroftalmie, vedere neclară

Tulburări cardiace Frecvente Palpitații

Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipertensiune arterială8

Tulburări respiratorii, toracice Foarte frecvente Tuse şi mediastinale Frecvente Efuziune pleurală, dispnee, durere toracică non-cardiacă

Foarte frecvente Valori crescute ale enzimelor pancreatice9, vărsături,

Tulburări gastro-intestinale diaree, greață, durere abdominală10, constipație

Frecvente Pancreatită11

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Valori crescute ale enzimelor hepatice12

Frecvente Bilirubinemie crescută13

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente Erupții cutanate tranzitorii14, prurit ţesutului subcutanat Frecvente Urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Durere musculo-scheletală15, artralgie

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Fatigabilitate16 locului de administrare Frecvente Edem17, pirexie18

Frecvente Valori crescute ale creatin-fosfokinazei

Investigaţii diagnostice Mai puțin frecvente Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă 1 Infecție a căilor respiratorii superioare include: infecție a căilor respiratorii superioare, rinofaringită, faringită și rinită. 2 Infecție a căilor respiratorii inferioare include: pneumonie, bronșită și traheobronșită. 3 Trombocitopenie include: trombocitopenie și număr scăzut de trombocite. 4 Neutropenie include: neutropenie și număr scăzut de neutrofile. 5 Anemie include: anemie, hemoglobinemie scăzută și anemie normocitară. 6 Hipotiroidism include: hipotiroidism, tiroidită autoimună, valori crescute ale hormonului de stimulare tiroidiană, hipotiroidism autoimun și hipotiroidism primar. 7 Dislipidemie include: hipertrigliceridemie, colesterolemie crescută, hipercolesterolemie, trigliceridemie crescută, hiperlipidemie și displipidemie. 8 Hipertensiune arterială include: hipertensiune arterială și tensiune arterială crescută. 9 Valori crescute ale enzimelor pancreatice includ: lipazemie crescută, amilazemie crescută și hiperlipazemie. 10 Durere abdominală include: durere abdominală și durere în partea superioară a abdomenului. 11 Pancreatită include: pancreatită și pancreatită acută. 12 Valori crescute ale enzimelor hepatice includ: alanin aminotransferază crescută, aspartat aminotransferază crescută, gamma-glutamiltransferază crescută, transaminaze crescute și hipertransaminazemie. 13 Bilirubinemie crescută include: bilirubinemie crescută, bilirubinemie conjugată crescută și hiperbilirubinemie. 14 Erupție cutanată tranzitorie include: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie maculopapulară și erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă. 15 Durere musculoscheletală include: durere la nivelul extremităților, dorsalgie, mialgie, durere la nivelul oaselor, durere musculo-scheletala durere cervicală, durere toracică musculo-scheletala și disconfort musculo-scheletala. 16 Fatigabilitate include: fatigabilitate și astenie. 17 Edem include: edem și edem periferic. 18 Pirexie include: pirexie și temperatură crescută a corpului.

Trombocitopenia a apărut la 28,1% dintre pacienții cărora li se administrează asciminib, cu reacții de grad 3 și 4, raportate la 7%, respectiv 9,5% dintre pacienți. Dintre pacienții cu trombocitopenie ≥ grad 3, timpul median până la prima apariție a reacțiilor a fost de 6 săptămâni (interval: 0,14 - 64,14 săptămâni), cu durata mediană a oricărei reacții apărute de 1,57 săptămâni (IÎ 95%, interval: 1,14 - 2 săptămâni). 2% dintre pacienții la care s-a administrat asciminib au întrerupt definitiv administrarea din cauza trombocitopeniei, în timp ce asciminib a fost oprit temporar la 12,6% dintre pacienți din cauza reacției adverse.

Trombocitopenia a apărut la 20,8% dintre pacienții cu mutație T315I cărora li se administrează asciminib, cu reacții de grad 3 și 4 raportate la 16,7% dintre pacienți. Dintre pacienții cu trombocitopenie ≥ grad 3, timpul median până la prima apariție a reacțiilor a fost de 8,36 săptămâni (interval: 1,43 - 38,43 săptămâni), cu durata mediană a oricărei reacții apărute de 4,29 săptămâni (IÎ 95%, interval: 1,71 - 5,71 săptămâni). 2,1% dintre pacienții cu mutație T315I la care s-a administrat asciminib au întrerupt definitiv tratamentul din cauza trombocitopeniei, în timp ce asciminib a fost oprit temporar la 6,3% dintre pacienți din cauza reacției adverse.

Neutropenia a apărut la 21,8% dintre pacienții cărora li se administrează asciminib, cu reacții de grad 3 și 4, raportate la 7,6%, respectiv 6,3% dintre pacienți. Dintre pacienții cu neutropenie ≥ grad 3, timpul median până la prima apariție a reacțiilor a fost de 7,14 săptămâni (interval: 0,14 - 180,14 săptămâni), cu durata mediană a oricărei reacții apărute de 1,86 săptămâni (IÎ 95%, interval: 1,29 - 2 săptămâni). 1,3% dintre pacienți au întrerupt definitiv administrarea asciminib din cauza neutropeniei, în timp ce asciminib a fost oprit temporar la 9,4% dintre pacienți din cauza reacției adverse.

Neutropenia a apărut la 16,7% dintre pacienții cu mutație T315I cărora li se administrează asciminib, cu reacții de grad 3 și 4 raportate la 12,5% dintre pacienți. Dintre pacienții cu neutropenie ≥ grad 3, timpul median până la prima apariție a reacțiilor a fost de 4,14 săptămâni (interval: 0,14 - 16,57 săptămâni), cu durata mediană a oricărei reacții apărute de 2,86 săptămâni (IÎ 95%, interval: 1,57 - 4,57 săptămâni). 2,1% dintre pacienții cu mutație T315I la care s-a administrat asciminib au întrerupt definitiv tratamentul din cauza neutropeniei, în timp ce asciminib a fost oprit temporar la 2,1% dintre pacienți din cauza reacției adverse.

Anemia a apărut la 12,9% dintre pacienții cărora li se administrează asciminib, cu reacții de gradul 3 apărute la 4,1% dintre pacienți. Dintre pacienții cu anemie ≥ grad 3, timpul median până la prima apariție a reacțiilor a fost de 24,14 săptămâni (interval: 0,14 - 207 săptămâni), cu durata mediană a oricărei reacții apărute de 0,86 săptămâni (IÎ 95%, interval: 0,29 - 1,71 săptămâni). Asciminib a fost oprit temporar la 0,5% dintre pacienți din cauza reacției adverse.

Anemia a apărut la 10,4% dintre pacienții cu mutație T315I cărora li se administrează asciminib, cu reacții de grad 3 și 4 raportate la 6,3% dintre pacienți. Dintre pacienții cu anemie ≥ grad 3, timpul median până la prima apariție a reacțiilor a fost de 38,43 săptămâni (interval: 24,14 - 131 săptămâni), cu durata mediană a oricărei reacții apărute de 0,86 săptămâni (IÎ 95%, interval: 0,14 - NE [nu se poate estima] săptămâni).

Pancreatita a apărut la 2% dintre pacienții carora li se administreaza asciminib, cu reacții de gradul 3 apărute la 1,1% dintre pacienți. 0,5% dintre pacienții la care s-a administrat asciminib au întrerupt definitiv administrarea din cauza pancreatitei, în timp ce asciminib a fost oprit temporar la 1,1% dintre pacienți din cauza reacției adverse. Creșteri asimptomatice ale lipazei si amilazei serice au apărut la 19,8% dintre pacienții la care se administrează asciminib, cu reacții de grad 3 și 4 apărute la 7,4%, respectiv 2% dintre pacienți. Dintre pacienții cu valori crescute ale enzimelor pancreatice, asciminib a fost întrerupt definitiv la 2% dintre pacienți din cauza reacției adverse.

Pancreatita a apărut la 2,1% dintre pacienții cu mutație T315I cărora li se administrează asciminib.

Creșteri ale lipazei si amilazei serice au apărut la 31,3% dintre pacienții cu mutație T315I la care se administrează asciminib, cu reacții de grad 3 și 4 apărute la 22,9% dintre pacienți. 2,1% dintre pacienții cu mutație T315I la care s-a administrat asciminib au întrerupt definitiv tratamentul din cauza valori crescute ale enzimelor pancreatice, în timp ce asciminib a fost oprit temporar la 16,7% dintre pacienți din cauza reacției adverse.

Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă a apărut la 0,9% dintre pacienții la care se administrează asciminib. În studiul clinic ASCEMBL, un pacient a prezentat o prelungire a intervalului QTcF mai mare de 500 milisecunde (ms) împreună cu o creștere de peste 60 ms a intervalului QTcF față de valoarea inițială și un pacient a prezentat prelungirea intervalului QTcF cu o creștere mai mare de 60 ms a intervalului QTcF față de valoarea inițială.

Hipertensiunea arterială a apărut la 17,1% dintre pacienții la care se administrează asciminib, cu reacții de grad 3 și 4, raportate la 9%, respectiv 0,2% dintre pacienți. Dintre pacienții cu hipertensiune arterială ≥ grad 3, timpul median până la prima apariție a reacțiilor a fost de 40,14 săptămâni (interval: 0,14 - 365 săptămâni). Asciminib a fost oprit temporar la 0,9% dintre pacienți din cauza reacției adverse.

Hipertensiunea arterială a apărut la 14,6% dintre pacienții cu mutație T315I la care se administrează asciminib, cu reacții de grad 3 și 4 raportate la 8,3% dintre pacienți. Dintre pacienții cu hipertensiune arterială ≥ grad 3, timpul median până la prima apariție a reacțiilor a fost de 32,64 săptămâni (interval: 11,14 - 277,3 săptămâni), cu durata mediană a oricărei reacții apărute de 7,57 săptămâni (IÎ 95%, interval: 0,14 - NE săptămâni).

În studiul ASCEMBL, ca anomalie a valorilor analizelor de laborator, a apărut scăderea valorilor fosfatemiei la 17,9% (toate gradele) și 7,1% (grad 3/4) din 156 pacienți carora li se administrează asciminib la o doză de 40 mg de două ori pe zi. În studiul ASC4FIRST, scăderea valorilor fosfatemiei, comparativ cu intervalul de valori normale, a apărut ca o modificare a testelor de laborator la 20,5% (toate gradele) din 200 pacienți care au utilizat asciminib la o doză de 80 mg o dată pe zi.

În studiul X2101, scăderea valorilor fosfatemiei a apărut ca o modificare a testelor de laborator la 47,9% (toate gradele) şi la 8,3% (gradele 3/4) din 48 pacienţi cărora li s-a administrat asciminib în doză de 200 mg de două ori pe zi.

Creșteri ale valorilor ALT, AST și bilirubinei au apărut ca modificări ale testelor de laborator la 50%, 37,5% și, respectiv, 25% (toate gradele) din 48 pacienți cărora li s-a administrat asciminib în doză de 200 mg de două ori pe zi. Dintre acești pacienți, la 8,3% și 2,1% dintre pacienți au fost raportate evenimente de creștere a valorii ALT ≥ grad 3 și, respectiv, evenimente de creștere a valorii AST ≥ grad 3.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice, asciminib a fost administrat la doze de până la 280 mg de două ori pe zi, fără dovezi ale unei toxicități crescute.

Trebuie inițiate măsuri generale de susținere și tratament simptomatic în cazul în care se suspicionează o supradoză.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, inhibitori ai protein kinazelor, codul ATC: L01EA06

Asciminib este un inhibitor potent al ABL/BCR::ABL1 tirozin kinazei. Asciminib inhibă activitatea

ABL1 kinazei a proteinei de fuziune BCR::ABL1 țintind în mod specific componenta ABL myristoyl.

In vitro, asciminib inhibă activitatea tirozin kinazei ABL1 la valori medii ale IC50 sub 3 nanomolar. La nivelul celulelor canceroase provenite de la pacienți, asciminib inhibă în mod specific proliferarea celulelor care găzduiesc BCR::ABL1 cu valori IC50 între 1 și 25 nanomolar. La nivelul celulelor create artificial pentru a exprima tipul wild sau forma mutantă T315I a BCR::ABL1, asciminib inhibă creșterea celulară cu valori medii IC50 de 0,61 ± 0,21, respectiv 7,64 ± 3,22 nanomolar.

În modelele xenogrefe ale LMC la soarece, asciminib a inhibat în funcție de doză creșterea tumorilor care găzduiau tipul wild sau forma mutant a T315I a BCR::ABL1, regresia tumorală fiind observată la doze de peste 7,5 mg/kg sau 30 mg/kg de două ori pe zi.

Tratamentul cu asciminib este asociat cu o prelungire a intervalului QT asociată expunerii la medicament.

Corelația dintre concentrația de asciminib și modificarea medie estimată față de valoarea inițială a intervalului QT cu corecția Fridericia (ΔQTcF) a fost evaluată la 239 pacienți cu LMC Ph+ sau leucemie limfoblastică acută Ph+ (LLA) carora li se administrează asciminib la doze variind de la 10 la 280 mg de două ori pe zi și de la 80 la 200 mg o dată pe zi. ΔQTcF medie estimată a fost 3,35 ms (intervalul superior al ÎI 90%: 4,43 ms) pentru doza de asciminib 40 mg de două ori pe zi, 3,64 ms (intervalul superior al IÎ 90%: 4,68 ms) pentru doza de 80 mg administrată o dată pe zi și 5,37 ms (intervalul superior al IÎ 90%: 6,77 ms) pentru doza de asciminib 200 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

LMC-FC Ph+ recent diagnosticată

Eficacitatea clinică şi siguranţa asciminib în tratamentul pacienţilor cu leucemie mieloidă cu cromozom Philadelphia pozitiv nou diagnosticată în fază cronică (LMC-FC Ph+) au fost evaluate în studiul multicentric, randomizat, controlat activ şi deschis de fază III, ASC4FIRST.

În acest studiu, un număr total de 405 pacienţi au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra fie asciminib, fie inhibitori de tirozin kinază selectaţi de investigator (ITK SI). Înainte de randomizare, investigatorul a selectat ITK (imatinib sau ITK de a doua generație [2G]) pentru a fi utilizat în cazul randomizării în brațul comparator, pe baza caracteristicilor și comorbidităților pacienților. Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de grupul de risc pentru supravieţuirea pe termen lung (ELTS) din cadrul Studiului European pentru Tratament şi Rezultate (EUTOS) (scăzut, intermediar, ridicat) şi de selecţia pre-randomizată a ITK (imatinib sau ITK 2G). Pacienţii au continuat tratamentul până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau a eşecului terapeutic.

Pacienţii au fost 36,8% femei şi 63,2% bărbaţi, cu o vârstă mediană de 51 ani (interval: 18 - 86 ani).

Dintre cei 405 pacienți, 23,5% aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, în timp ce 6,2% aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. Pacienții au fost caucazieni (53,8%), asiatici (44,4%), de rasă neagră (1%) și 0,7% de rasă neunoscută. Caracteristicile demografice din cadrul brațelor imatinib (N=203) și ITK 2G (N=202) au fost următoarele:

* vârsta medie: 55 ani, respectiv 43 ani;

* grupul ELTS cu risc ridicat: 8,4%, respectiv 13,9%;

* grupul Framingham cu risc ridicat de tulburări cardiovasculare: 35,5%, respectiv 17,8%.

Caracteristicile demografice au fost echilibrate pentru asciminib și ITK SI, precum și pe cele două brațe din straturile imatinib și ITK 2G.

Dintre cei 405 pacienți, la 200 s-a administrat asciminib, iar la 201 s-au administrat ITK SI. Dintre cei 201 pacienți tratați cu ITK SI, 99 au fost tratați cu imatinib, 49 cu nilotinib, 42 cu dasatinib și 11 cu bosutinib. Patru pacienţi nu au primit niciun tratament.

Durata mediană a tratamentului randomizat a fost de 26,6 luni (interval: 0,16 - 35,58 luni) pentru pacienții cărora li s-a administrat asciminib și de 25 luni (interval: 0,3 - 34,53 luni) pentru pacienții cărora li s-a administrat ITK. Până la 96 săptăptămâni, 81,6% dintre pacienții tratați cu asciminib și 60,3% dintre pacienții tratați cu ITK SI încă erau în tratament.

Studiul a avut mai multe obiective principale de evaluare a răspunsului molecular major (RMM) la 48 săptămâni. Un obiectiv principal a fost evaluarea asciminib, comparativ cu ITK SI. Celălalt obiectiv principal a fost evaluarea asciminib, comparativ cu ITK SI din stratul imatinib. Obiectivul secundar cheie a evaluat RMM la 96 săptămâni pentru asciminib, comparativ atât cu ITK SI, cât şi cu

ITK SI în cadrul stratului imatinib. Obiectivele secundare au evaluat RMM la 48 și 96 săptămâni pentru asciminib comparativ cu ITK SI în cadrul stratului ITK 2G.

Principalele rezultate privind eficacitatea în studiul ASC4FIRST sunt sintetizate în Tabelul 3.

Tabelul 3 Rezultate privind eficacitatea la pacienții cu LMC-FC Ph+ recent diagnosticați (ASC4FIRST)

ITK SI1 100-400 mg o dată sau de două ori

Asciminib 80 mg pe zi Diferență (IÎ o dată pe zi Toți Strat 95%)2 Valoare p pacienții imatinib Strat ITK (N=204) (N=102) 2G (N=102)

Rata RMM, % (IÎ 95%) la 48 săptămâni

Toți pacienții 67,66 49,02 18,88 3(N=201) (60,72, 74,07) (41,97, 56,10) (9,59, 28,17) <0,001

Strat imatinib 69,31 40,2 29,55 4(N=101) (59,34, 78,10) (30,61, 50,37) (16,91, 42,18) <0,001

Strat ITK 2G 66 57,84 8,17 Netestat (N=100) (55,85, 75,18) (47,66, 67,56) (-5,14, 21,47) formal

Rata RMM, % (IÎ 95%) la 96 săptămâni

Toți pacienții 74,13 51,96 22,42 3(N=201) (67,50, 80,03) (44,87, 58,99) (13,55, 31,29) <0,001

Strat imatinib 76,24 47,06 29,68 4(N=101) (66,74, 84,14) (37,10, 57,20) (17,57, 41,79) <0,001

Strat ITK 2G 72 56,86 15,14 Netestat (N=100) (62,13, 80,52) (46,68, 66,63) (2,32, 27,95) formal

Abrevieri: RMM, răspuns molecular major (BCR: ABL1IS ≤0,1%); ITK SI, inhibitori ai tirozin kinazei selecționați de investigator; ITK 2G, inhibitori ai tirozin kinazei de a doua generație; ITK PRS, selecție ITk prerandomizare. 1 ITK SI includ imatinib (400 mg o dată pe zi) și ITK 2G, și anume nilotinib (300 mg de două ori pe zi), dasatinib (100 mg o dată pe zi) sau bosutinib (400 mg o dată pe zi). 2 Estimată utilizând o diferență de risc comună stratificată în funcție de ITK PRS și grupurile de risc ELTS la momentul inițial. 3 Valoare p ajustată utilizând un test Cochran-Mantel-Haenszel unistratificat, în funcţie de ITK PRS şi grupurile de risc

ELTS la momentul inițial. 4 Valoarea p ajustată utilizând un test Cochran-Mantel-Haenszel unistratificat în funcţie de grupurile de risc ELTS la momentul iniţial.

Timpul median până la RMM la pacienții cărora li s-a administrat asciminib, ITK SI, ITK SI în stratul imatinib și ITK SI în stratul 2G TKI a fost: 24,3 săptămâni (IÎ 95%: 24,1 până la 24,6 săptămâni), 36,4 săptămâni (IÎ 95%: 36,1 la 48,6 săptămâni), 48,6 săptămâni (IÎ 95%: 36 la 60,0 săptămâni) și 36,1 săptămâni (IÎ 95%: 24,4 la 48,1 săptămâni).

Ratele RMM la 96 săptămâni pentru grupul de risc ELTS la pacienții cărora li s-a administrat asciminib, ITK SI, ITK SI în stratul imatinib și ITK SI în stratul ITK 2G au fost: 80,3%, 64,8%, 62,5%, respectiv 67,2% pentru risc scăzut; 66,1%, 35,1%, 23,3%, respectiv 48,2% pentru risc intermediar; 60,9%, 22,7%, 12,5%, respectiv 28,6% pentru risc crescut.

Până la 96 de săptămâni, MR4.0 obținută de pacienții cărora li s-a administrat asciminib, ITK SI,

ITK SI în cadrul stratului imatinib și ITK SI în cadrul stratului ITK 2G a fost: 52,7%, 34,3%, 28,4% respectiv 40,2%. Până la 96 săptămâni, MR4,5 obținut de pacienții cărora li s-a administrat asciminib,

ITK SI, ITK SI în cadrul stratului imatinib și ITK SI în cadrul stratului ITK 2G a fost: 36,3%, 21,6%, 15,7% respectiv 27,5%.

Riscul relativ în ceea ce privește timpul până la întreruperea tratamentului de studiu din cauza evenimentelor adverse (TTDAE) la pacienţii trataţi cu asciminib, comparativ cu ITK 2G şi asciminib faţă de imatinib este de 0,46 (IÎ 95%: 0,215, 0,997), respectiv 0,38 (IÎ 95%: 0,178, 0,818).

Probabilitatea de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse (EA) în primele 24 luni de tratament a fost de 5,5% (IÎ 95%: 2,9, 9,3), 13,1% (IÎ 95%: 7,4, 20,6) și 12,7% (IÎ 95%: 7,1, 20) pentru pacienții care au primit asciminib, imatinib, respectiv ITK 2G.

LMC-FC Ph+ tratați anterior cu doi sau mai mulți ITK

ASCEMBL

Eficacitatea și siguranța clinică a asciminib in tratamentul pacientilor cu LMC-FC Ph+, cu eșecul tratamentului sau intoleranță la doi sau mai mulți inhibitori ai tirozin kinazelor, au fost evaluate în studiul multicentric, randomizat, controlat activ și deschis, de fază III, ASCEMBL. Rezistența la ultimul ITK a fost definită ca reprezentând oricare dintre următoarele: eșec în obținerea unui răspuns hematologic sau citogenetic la 3 luni; BCR::ABL1 (pe Scala internațională/International Scale,

IS) >10% la 6 luni sau ulterior; metafaze >65% Ph+ la 6 luni sau >35% la 12 luni sau ulterior; pierderea răspunsului hematologic complet (RHC), răspuns citogenetic parțial (RciP), răspuns citogenetic complet (RciC) sau răspuns molecular major (RMM) în orice moment; mutații noi

BCR::ABL1 care pot determina rezistență la medicamentul de studiu sau evoluția clonală a metafazelor Ph+ în orice moment. Intoleranța la ultimul ITK a fost definită ca toxicități de natură non-hematologică care nu răspund la tratamentul optim sau toxicități de natură hematologică care reapar dupa reducerea dozei la doza minima recomandată.

În acest studiu au fost randomizați un total de 233 pacienți în raport de 2:1 și stratificați în funcție de statusul răspunsului citogenetic major (RCiM) la momentul inițial, pentru a li se administra fie asciminib 40 mg de două ori pe zi (N=157), fie bosutinib 500 mg o dată pe zi (N=76). Pacienții cu prezență cunoscută a mutațiilor T315I și/sau V299L, în orice moment, anterior momentului de intrare în studiu, nu au fost incluși în ASCEMBL. Pacienții au continuat tratamentul până la apariția unei toxicități inacceptabile sau până la eșecul tratamentului.

Pacienții cu LMC-FC Ph+, tratați anterior cu doi sau mai mulți ITK, au fost 51,5% de sex feminin și 48,5% de sex masculin, cu vârstă mediană de 52 ani (interval: 19 - 83 ani). Dintre cei 233 pacienți, 18,9% au avut vârsta de 65 ani sau peste această vârstă, în timp ce 2,6% au avut vârsta de 75 ani sau peste această vârstă. Pacienții au fost caucazieni (74,7%), asiatici (14,2%) și de rasă neagră (4,3%).

Dintre cei 233 pacienți, 80,7%, respectiv 18% au prezentat un status de performanță Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, respectiv 1. Pacienții carora li s-au administrat anterior 2, 3, 4, 5 sau mai multe de linii de ITK au reprezentat 48,1%, 31,3%, 14,6%, respectiv 6%.

Durata mediană a tratamentului randomizat a fost de 156 săptămâni (interval: 0,1 - 256,3 săptămâni) pentru pacienți la care s-a administrat asciminib și 30,25 săptămâni (interval: 1 - 239,3 săptămâni) pentru pacienți la care s-a administrat bosutinib.

Obiectivul final principal al studiului a fost rata RMM la 24 săptămâni și obiectivul final secundar cheie a fost rata RMM la 96 săptămâni. RMM este definit ca raportul BCR::ABL1 IS ≤0,1%. Alte obiective finale secundare au fost rata RciC la 24 și 96 săptămâni, definit ca absența metafazelor

Philadelphia-pozitive la nivelul măduvei osoase, cu minimum 20 metafaze examinate.

Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul ASCEMBL sunt sintetizate în Tabelul 4.

Tabelul 4 Rezultate privind eficacitatea la pacienții LMC-FC Ph+ tratați anterior cu doi sau mai mulți inhibitori de tirozin kinaze (ASCEMBL)

Asciminib Bosutinib 40 mg 500 mg Diferență 1 Valoare p de două ori pe zi o dată pe zi (IÎ 95%) N=157 N=76

Rată RMM, % (IÎ 95%) 25,48 13,16 12,24 0,0292 la 24 săptămâni (18,87, 33,04) (6,49, 22,87) (2,19, 22,30)

Rata RMM, % (IÎ 95%) 37,58 15,79 21,74 la 96 săptămâni (29,99, 45,65) (8,43, 25,96) (10,53, 32,95) 0,0012 N=1033 N=623

Rată RciC, % (IÎ 95%) 40,78 24,19 17,30 Netestat oficial la 24 săptămâni (31,20, 50,90) (14,22, 36,74) (3,62, 30,99)

Rata RciC, % (IÎ 95%) 39,86,13 23,87 la 96 săptămâni (30,29, 49,92) (8,02, 27,67) (10,3, 37,43) Netestat oficial 1 La ajustare pentru statusul răspunsului citogenetic major la momentul inițial 2 Testul bilateral Cochran-Mantel-Haenszel stratificat după statusul răspunsului citogenetic major la momentul inițial 3 Analiza RciC pe baza pacienților care nu sunt în RciC la momentul inițial

Obiectivele finale principale și secundare cheie au fost singurele testate oficial pentru relevanță statistică conform protocolului.

În ASCEMBL, 12,7% dintre pacienții tratați cu asciminib și 13,2% dintre pacienții tratati cu bosutinib au prezentat una sau mai multe mutații BCR::ABL1 detectate la momentul inițial. RMM la 24 săptămâni a fost atins la 35,3%, respectiv 24,8% dintre pacienții la care s-a administrat asciminib, cu, respectiv fără orice mutație BCR::ABL1 la momentul inițial. RMM la 24 săptămâni a fost observată la 25%, respectiv 11,1% dintre pacienții carora li s-a administrat bosutinib, cu, respectiv fără orice mutație la momentul inițial.

Estimatul Kaplan Meier al proporţiei de pacienţi cărora li s-a administrat asciminib și care au menținut

RMM timp de minimum 120 săptămâni a fost de 97% (IÎ 95%: 88,6, 99,2).

ASC4OPT

Eficacitatea clinică și siguranța administrării asciminib în doze de 40 mg de două ori pe zi și 80 mg o dată pe zi la pacienții cu LMC-FC Ph+ tratați anterior cu doi sau mai mulți ITK au fost evaluate într-un studiu multicentric, deschis, de fază III, de optimizare a tratamentului, A2302 (ASC4OPT). În acest studiu, 169 de pacienți au fost randomizați în raport 1:1 fie la 40 mg de două ori pe zi (n=85), fie la 80 mg o dată pe zi (n=84). Obiectivul principal a fost estimarea RMM-ului global al asciminib la 48 de săptămâni. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5 Rezultatele eficacității la pacienții cu LMC-FC Ph+ tratați anterior cu doi sau mai mulți inhibitori ai tirozin-kinazei (ASC4OPT)

Asciminib 40 mg de două Asciminib Asciminib ori pe zi și 40 mg Diferență 80 mg o dată de două ori pe 80 mg 2 valoare p o dată pe zi (IÎ 95%) pe zi zi N=169 N=85 N=84

Rata RMM % (IÎ 38,46 42,35 34,52 -7,83 Nu a fost 95%)1 la (31,09, 46,24) (31,70, 53,55) (24,48, 45,69) (-22,45, 6,79) testată formal 48 săptămâni 1 Clopper-Pearson IÎ 95% pentru ratele de răspuns 2 Wald nestratificat IÎ 95%

LMC-FC Ph+, cu mutație T315I, care prezintă rezistență sau intoleranță la ponatinib sau nu sunt eligibili pentru tratamentul cu ponatinib

Eficacitatea clinică și siguranța asciminib în tratamentul pacienților cu LMC-FC Ph+, cu mutatie

T315I, au fost evaluate în primul studiu deschis, multicentric, de fază I, la om, X2101.

Acest studiu a inclus pacienți cu LMC-FC Ph+, cu mutație T315I, cărora li s-a administrat asciminib în doze diferite. Pacienților (N=48) cu LMC-FC Ph+, cu mutație T315I, li s-a administrat asciminib în doză de 200 mg de două ori pe zi. Dintre aceşti 48 pacienţi, 29 au fost trataţi anterior cu ponatinib şi 19 au fost netrataţi anterior cu ponatinib. Pacienţii au continuat tratamentul până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau a eşecului terapeutic.

Pacienţii cu LMC-FC Ph+, cu mutaţie T315I, cărora li s-a administrat asciminib în doză de 200 mg de două ori pe zi (N=48) au fost 77,1% bărbaţi şi 22,9% femei, cu vârsta mediană de 57 ani (interval: 26 - 86 ani). Dintre aceşti 48 pacienţi, 33,3% aveau vârsta de 65 ani sau peste această vârstă, în timp ce 8,3% aveau vârsta de 75 ani sau peste această vârstă. Pacienţii au fost caucazieni (47,9%), asiatici (25%) şi de rasă neagră (2,1%). Șaptezeci și cinci la sută și 25% au avut statusul de performanță

ECOG 0, respectiv 1. Pacienţii cărora li s-au administrat anterior 1, 2, 3, 4 şi 5 sau mai multe linii anterioare de ITK au fost 16,7%, 31,3%, 35,4%, 14,6%, respectiv 2,1%. Durata mediană a tratamentului a fost de 181,7 săptămâni (interval: 2 - 312 săptămâni).

Răspunsul molecular major (RMM) este definit ca raport BCR::ABL1 IS ≤0,1%. Rata RMM a pacienților evaluabili (N=45) tratați cu asciminib până în săptămâna 24 a fost de 30,8% (IÎ 90%: 16,3%, 48,7%) pentru pacienţii trataţi anterior cu ponatinib (N=26). RMM la 96 săptămâni a fost atins la 34,6% dintre pacienții tratați anterior cu ponatinib.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Scemblix la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în LMC (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Asciminib este absorbit rapid, cu un nivel plasmatic median maxim (Tmax) atins la 2 până la 3 ore de la administrarea orală, independent de doză. Media geometrică (geoCV%) a Cmax și ASCtau și Cmin la starea de echilibru este de 793 ng/ml (49%), 5 262 ng*h/ml (48%), respectiv 263 ng/ml (68%) după administrarea asciminib la o doză de 40 mg de două ori pe zi. Media geometrică (geoCV%) a Cmax,

ASCtau și Cmin la starea de echilibru este 1 781 ng/ml (23%), 15 112 ng*oră/ml (28%), respectiv 193 ng/ml (40%), după administrarea asciminib la o doză unică zilnică de 80 mg. Media geometrică (geoCV%) a Cmax, ASCtau și Cmin la starea de echilibru este de 5 642 ng/ml (40%), 37 547 ng*oră/ml (41%) și, respectiv, 2 715 ng/ml (58%), după administrarea asciminib în doză de 200 mg de două ori pe zi. Modelele PBPK anticipează că absorbția asciminib este de aproximativ 100% în timp ce biodisponibilitatea este de aproximativ 73%.

Biodisponibilitatea asciminib poate scădea la administrarea concomitentă de medicamente orale, conținând hidroxipropil-β-ciclodextrină ca excipient. Administrarea concomitentă de doze multiple de itraconazol soluție orală conținând hidroxipropil-β-ciclodextrină, la un total de 8 g per doză, la administrarea unei doze de 40 mg de asciminib, a scăzut ASCinf asciminib cu 40,2% la subiecți sănătoși.

Consumul de alimente scade biodisponibilitatea asciminib, o masă cu conținut crescut de grăsimi având un impact mai mare asupra farmacocineticii asciminib decât o masă cu conținut scăzut de grăsimi. ASC a asciminib a scăzut cu 62,3% la administrarea cu o masă cu conținut crescut de grăsimi și cu 30% la administrarea cu o masă cu conținut redus de grăsimi comparativ cu starea à jeun (vezi pct. 4.2).

Volumul aparent de distribuție a asciminib la starea de echilibru este de 111 litri pe baza unei analize farmacocinetice populaționale. Asciminib este, în principal, distribuit în plasmă, cu un raport mediu sânge-plasmă de 0,58, independent de doză, pe baza datelor in vitro. Asciminib se leagă în proporție de 97,3% la proteinele plasmatice umane, independent de doză.

Asciminib este metabolizat, în principal, prin oxidare mediată de CYP3A4 (36%) și glucuronidare mediată de UGT2B7 și UGT2B17. Asciminib este componenta circulantă principală în plasmă (92,7% din doza administrată).

Asciminib este eliminat, în principal, prin excreție prin fecale, cu o contribuție minoră a căii renale.

Optzeci, respectiv 11% din doza de asciminib au fost recuperate în fecalele, respectiv urina subiecților sănătoși, în urma administrării orale a unei doze unice de asciminib 80 mg marcată radioactiv [14C].

Eliminarea prin fecale a asciminib nemodificat reprezintă 56,7% din doza administrată.

Asciminib este eliminat prin secreție biliară prin intermediul proteinei rezistente la cancer mamar (BCRP).

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, clearance-ul total oral (Cl/F) al asciminib este de 7 l/oră după o doză zilnică totală de 80 mg,. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al asciminib este între 7 și 15 ore la o doză zilnică totală de 80 mg.

Asciminib prezintă o creștere ușoară supraproporțională cu doza la expunerea la starea de echilibru (ASC și Cmax) în intervalul de dozare de 10 până la 200 mg, administrat o dată sau de două ori pe zi.

Raportul mediu geometric de acumulare este aproximativ dublu. Condițiile la starea de echilibru sunt obținute în decurs de 3 zile la administrarea unei doze de 40 mg de două ori pe zi.

Evaluarea relației expunere-răspuns pentru schemele de dozare de 40 mg de două ori pe zi și 80 mg o dată pe zi

Pe baza modelării expunerii-răspuns din studiul A2302 (ASC4OPT) la pacienții cu LMC-FC Ph+, tratați anterior cu doi sau mai mulți ITK, a fost previzionată o rată RMM numeric superioară cu 3% în săptămâna 48 pentru doza de 40 mg de două ori pe zi (42,6% [IÎ 95%: 38,4, 46]) față de 80 mg o dată pe zi (39,6% [IÎ 95%: 35,4, 43]) (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Asciminib este metabolizat prin câteva căi, inclusiv enzimele CYP3A4, UGT2B7 și UGT2B17, și secretat biliar de transportorul BCRP. Medicamentele care inhibă sau induc căile CYP3A4, UGT și/sau BCRP pot modifica expunerea la asciminib.

In vitro, asciminib inhibă reversibil CYP3A4/5, CYP2C9 și UGT1A1 la concentrațiile plasmatice atinse la o doză de 40 mg de două ori pe zi. Asciminib poate crește expunerea la medicamentele care sunt substraturi ale CYP3A4/5 și CYP2C9 (vezi pct. 4.5). În plus, asciminib inhibă reversibil CYP2C8 şi CYP2C19 la concentraţii plasmatice atinse la o doză de 200 mg de două ori pe zi.

Asciminib este un substrat al BCRP și P-gp.

Asciminib inhibă BCRP, P-gp, OATP1B și OCT1, cu valori Ki de 24, 22, 2, respectiv 3 micromolar.

Pe baza modelelor PBPK, asciminib poate crește expunerea la medicamentele care sunt substraturi ale transportorilor P-gP și BCRP. Relevanţa clinică a interacţiunii cu OCT1 este, în prezent, necunoscută la o doză de asciminib 200 mg de două ori pe zi.

Expunerea sistemică la asciminib nu este afectată de sex, rasă sau masă corporală într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic.

A fost efectuat un studiu dedicat privind insuficiența renală, incluzând 6 subiecți cu funcție renală normală (rată absolută de filtrare glomerulară [aGFR] ≥90 ml/minut) și 8 subiecți cu insuficiență renală severă, care nu au necesitat dializă (aGFR 15 to <30 ml/minut). ASCinf și Cmax ale asciminib au crescut cu 56%, respectiv 8% la subiecți cu insuficiență renală severă comparativ cu subiecți cu funcție renală normală, în urma administrării orale a unei doze unice de 40 mg de asciminib (vezi pct. 4.2 și 4.4). Modelele farmacocinetice populaționale indică o creștere a ASC0-24h mediană a asciminib la starea de echilibru cu 11,5% la subiecți cu insuficiență renală, ușoară până la moderată, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală.

A fost efectuat un studiu dedicat privind insuficiența hepatică, incluzând cate 8 subiecți, fiecare cu funcție hepatică normală, insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A scor 5-6), insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B scor 7-9) sau insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh C 10-15). ASCinf a asciminib a crescut cu 22%, 3%, respectiv 66% la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară, moderată, respectiv severă, comparativ cu subiecți cu funcție hepatică normală, în urma administrării unei doze unice de 40 mg de asciminib (vezi pct. 4.2 și 4.4).

La câine, în studii privind siguranța cardiacă in vivo au fost observate efecte cardiovasculare moderate (frecvență cardiaca crescută, presiune sistolică scăzută, tensiune arterială medie scăzută și presiune scăzută a pulsului arterial), probabil la expuneri ASC de 12, 8 sau 1,7 ori mai mari decât cele atinse la pacienți la doza recomandată (DR) de 40 mg de două ori pe zi, 80 mg o dată pe zi sau, respectiv, 200 mg de două ori pe zi.

La câine, au apărut reacții pancreatice (valori crescute ale amilazemiei și lipazemiei, leziuni ale celulor acinare), la expuneri ASC inferioare celor atinse la pacienți la DR de 40 mg de două ori pe zi, 80 mg o dată pe zi sau 200 mg de două ori pe zi. S-a observat o tendință de recuperare.

La șobolan, câine și maimuță, au fost observate creșteri ale valorilor enzimelor hepatice și/sau ale bilirubinei. La șobolan și maimuță au fost observate modificări hepatice histopatologice (hipertrofie centrolobulară a hepatocitelor, ușoară hiperplazie a canalelor biliare, necroză individuală crescută a hepatocitelor și hipertrofie hepatocelulară difuză). Aceste modificări au apărut la expuneri ASC fie echivalente (șobolan), fie de 8 până la 18 ori (câine și maimuță) mai mari decât cele atinse la pacienții la care s-a administrat DR de 40 mg de două ori pe zi sau 80 mg o dată pe zi. Expunerile ASC au fost mai mici (şobolan), echivalente (câine) sau de aproximativ 2 ori mai mari (maimuță) decât cele atinse la pacienţii cu DR de 200 mg de două ori pe zi. Aceste modificări au fost complet reversibile.

Efectele asupra sistemului hematopoietic (scăderea masei hematiilor, creșterea pigmentului splenic sau a măduvei osoase și numărul crescut de reticulocite) au corespuns unei anemii ușoare și regenerative, extravasculare, hemolitice, la toate speciile. Aceste modificări au apărut la expuneri ASC fie echivalente (șobolan), fie de 8 până la 14 ori (câine și maimuță) mai mari decât cele atinse la pacienții la care s-a administrat DR de 40 mg de două ori pe zi sau 80 mg o dată pe zi. Expunerile ASC au fost mai mici (şobolan), echivalente (câine) sau de aproximativ 2 ori mai mari (maimuță) decât cele atinse la pacienţii cu DR de 200 mg de două ori pe zi. Aceste modificări au fost complet reversibile.

A fost prezentă hipertrofie/hiperplazie minimă a mucoasei (creșterea grosimii mucoasei, însoțită de alungirea frecventa a vilozitatilor) la nivel duodenal la șobolan, la expuneri ASC de 30 sau 22 ori mai mari decât cele atinse la pacienții la care s-a administrat DR de 40 mg de două ori pe zi, respectiv 80 mg o dată pe zi. Expunerile ASC au fost 4 ori mai mari decât cele atinse la pacienţii cu DR de 200 mg de două ori pe zi. Această modificare a fost complet reversibilă.

A apărut hipertrofie minimă sau ușoară a glandelor suprarenale sau vacuolare scăzută ușor până la moderat în zona fasciculata, la expuneri ASC fie echivalente (maimuță), fie de 19 ori mai mari (șobolan) decât cele atinse la pacienții care au administrat DR de 40 mg de două ori pe zi sau la expuneri ASC fie echivalente (maimuță) fie de 13 ori mai mari decât (șobolan) cele la DR de 80 mg o dată pe zi. Expunerile ASC au fost mai mici (maimuță) sau de 2 ori mai mari (șobolan) decât cele atinse la pacienţii cu DR de 200 mg de două ori pe zi. Aceste modificări au fost complet reversibile.

Asciminib nu a prezentat potențial mutagen, clastogen sau aneugen fie in vitro, fie in vivo.

Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şobolan, au fost observate modificări proliferative non-neoplazice constând în hiperplazie ovariană cu celule Sertoli, la doze egale sau mai mari de 30 mg/kg/zi. Tumorile benigne cu celule Sertoli din ovare au fost observate la femelele de șobolan la doza maximă de 66 mg/kg/zi. Expunerile ASC la asciminib la femelele de şobolan, la doze de 66 mg/kg/zi au fost, în general, de 8 sau 5 ori mai mari decât cele atinse la pacienţii trataţi cu DR de 40 mg de două ori pe zi, respectiv 80 mg o dată pe zi și echivalente cu cele atinse la pacienţii cu DR de 200 mg de două ori pe zi.

Relevanța clinică a acestor constatări este, în prezent, necunoscută.

Studiile la animale privind reproducerea, la șobolan și iepure în gestație au demonstrat că administrarea orală de asciminib în timpul organogenezei a indus embriotoxicitate, fetotoxicitate și teratogenitate.

În studiile privind dezvoltarea embriofetală, s-a observat la șobolan o creștere ușoară a malformațiilor fetale (anasarca și malformații cardiace) și variante viscerale și scheletale. La iepure, s-a observat o incidență crescută a resorbțiilor care indică mortalitate embriofetală și o incidență mică a malformațiilor cardiace. La șobolan, la o valoare fetală la care nu s-au observat reacții adverse (NOAEL) de 25 mg/kg și zi, expunerile ASC au fost echivalente sau mai mici decât cele atinse la pacienți la DR de 40 mg de două ori pe zi, respectiv 80 mg o dată pe zi și mai mici decât cele atinse la pacienţii cu DR de 200 mg de două ori pe zi. La iepure, la o valoare NOAEL fetală de 15 mg/kg și zi, expunerile ASC au fost echivalente sau mai mici decât cele atinse la pacienți la DR de 40 mg de două ori pe zi, respectiv 80 mg o dată pe zi și mai mici decât cele atinse la pacienţii cu DR de 200 mg de două ori pe zi.

În studiul privind fertilitatea la șobolan, asciminib nu a afectat funcția de reproducere la șobolan masculi și femele. A fost observat un ușor efect asupra motilității spermatice și numărului de spermatozoizi la doze de 200 mg/kg și zi, probabil la expuneri ASC de 19, 13 sau 2 ori mai mari decât cele atinse la pacienți la DR de 40 mg două ori pe zi, 80 mg o dată pe zi, respectiv 200 mg de două ori pe zi.

Nu a fost efectuat un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării prenatale și postnatale.

La șoarece, asciminib a demonstrat efecte fototoxice dependente de doză, începând cu 200 mg/kg și zi.

La o valoare NOAEL de 60 mg/kg și zi, expunerea bazata pe Cmax din plasma a fost de 15, 6 sau 2 ori mai mare decât expunerea la pacienți la DR de 40 mg de două ori pe zi, 80 mg o dată pe zi sau 200 mg de două ori pe zi.

Scemblix 20 mg, 40 mg și 100 mg comprimate filmate

Monohidrat de lactoză

Celuloză microcristalină (E460i)

Hidroxipropilceluloză (E463)

Croscarmeloză sodică (E468)

Polivinil alcool (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Stearat de magneziu

Talc (E553b)

Dioxid de siliciu coloidal

Lecitină (E322)

Gumă xanthan (E415)

Oxid roșu de fier (E172)

Oxid galben de fier (E172)

Scemblix 40 mg și 100 mg comprimate filmate

Oxid negru de fier (E172)

Nu este cazul.

Scemblix 20 mg și 40 mg comprimate filmate 3 ani.

Scemblix 100 mg comprimate filmate 2 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Scemblix este furnizat în blistere PCTFE/PVC/al (20 mg și 40 mg comprimate filmate) sau

PA/al/PVC/al (100 mg comprimate filmate), conținând 10 comprimate filmate.

Sunt disponibile următoarele dimensiuni de ambalaj:

Ambalaje conținând 20 sau 60 comprimate filmate.

Ambalaje conținând 20 sau 60 comprimate filmate.

Ambalaj multiplu conținând 180 (3 ambalaje a câte 60) comprimate filmate.

Scemblix 100 mg comprimate filmate

Ambalaje conținând 60 sau 120 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/22/1670/001-007

25 august 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.