SASTRAVI 200mg / 50mg / 200mg comprimate filmate prospect medicament

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 75 mg/18,75 mg/200 mg comprimate filmate

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 125 mg/31,25 mg/200 mg comprimate filmate

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 175 mg/43,75 mg/200 mg comprimate filmate

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 50 mg, carbidopa 12,5 mg (sub formă de monohidrat) şi entacaponă 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 75 mg, carbidopa 18,75 mg (sub formă de monohidrat) şi entacaponă 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 100 mg, carbidopa 25 mg (sub formă de monohidrat) şi entacaponă 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 125 mg, carbidopa 31,25 mg (sub formă de monohidrat) şi entacaponă 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 150 mg, carbidopa 37,5 mg (sub formă de monohidrat) şi entacaponă 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 175 mg, carbidopa 43,75 mg (sub formă de monohidrat) şi entacaponă 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 200 mg, carbidopa 50 mg (sub formă de monohidrat) şi entacaponă 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,48 mg (din soia) (E322).

Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,54 mg (din soia) (E322).

Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,60 mg (din soia) (E322).

Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,66 mg (din soia) (E322).

Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,72 mg (din soia) (E322).

Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,78 mg (din soia) (E322).

Fiecare comprimat filmat conține lecitină 0,83 mg (din soia) (E322).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 50 mg/12,5 mg/200 mg: comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de dimensiuni 6,85 x 14,2 mm, marcat cu “50” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 75 mg/18,75 mg/200 mg: comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de dimensiuni 7,04 x 14,7 mm, marcat cu “75” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 100 mg/25 mg/200 mg: comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de dimensiuni 7,23 x 15,3 mm, marcat cu “100” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 125 mg/31,25 mg/200 mg: comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de dimensiuni 7,5 x 15,8 mm, marcat cu “125” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 150 mg/37,5 mg/200 mg: comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de dimensiuni 7,68 x 16,2 mm, marcat cu “150” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 175 mg/43,75 mg/200 mg: comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de dimensiuni 7,92 x 16,6 mm, marcat cu “175” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 200 mg/50 mg/200 mg: comprimat filmat de culoare maro roșiatic, oval, biconvex, de dimensiuni 8,21 x 17,2 mm, marcat cu “200” pe una din fețe și cu “LEC” pe cealaltă față.

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boală

Parkinson, care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul cu levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).

Doza zilnică optimă trebuie determinată printr-o ajustare atentă a dozei de levodopa, la fiecare pacient. De preferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând una din cele şapte concentrații disponibile ale comprimatelor (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/carbidopa/entacaponă).

Pacienţii trebuie să fie instruiţi să utilizeze numai un comprimat de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă

Rivopharm pentru fiecare administrare. Pacienţii care utilizează mai puţin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili de a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai mari de 200 mg este limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2000 mg, prin urmare doza maximă este de 10 comprimate pe zi pentru Levodopa/Carbidopa /Entacaponă Rivopharm în concentrațiile de 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg şi 150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 150 mg/37,5 mg/200 mg echivalează cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze zilnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandată de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 175 mg/43,75 mg/200 mg este de 8 comprimate pe zi, iar cea de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 200 mg/50 mg/200 mg este de 7 comprimate pe zi.

De obicei, Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă.

Cum se face trecerea pacienţilor de la tratamentul cu medicamente conţinând levodopa/inhibitor

DDC (carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă comprimate la tratamentul cu

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm

a. Pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa cu eliberare standard, în doze egale cu concentrațiile comprimatelor de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm, pot fi trecuţi direct la tratamentul cu comprimatele de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm echivalente.

De exemplu, un pacient care utilizează un comprimat de levodopa/carbidopa 50 mg/12,5 mg împreună cu un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de Levodopa/

Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi, în locul dozelor uzuale de levodopa/carbidopa şi entacaponă.

b. În cazul iniţierii tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm 50 mg/12,5 mg/200 mg (sau 75 mg/18,75 mg/200 mg sau 100 mg/25 mg/200 mg sau 125 mg/31,25 mg/200 mg sau 150 mg/37,5 mg/200 mg sau 175 mg/43,75 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg), doza de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă

Rivopharm trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru obţinerea unui răspuns clinic optim. După iniţierea tratamentului, doza de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm trebuie ajustată pentru a corespunde, cât mai mult posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizată în mod curent.

c. În cazul iniţierii tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm la pacienţii trataţi în prezent cu entacaponă şi levodopa/benserazidă, într-o formă farmaceutică cu eliberare standard, se recomandă ca administrarea de levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare, şi ca administrarea de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm să înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de levodopa sau o cantitate cu puţin mai mare (5-10 %).

Cum se face trecerea pacienţilor care nu sunt trataţi în prezent cu entacaponă la tratamentul cu

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm

Iniţierea unui tratament cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm poate fi luată în considerare, la doze echivalente celor ale tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boală Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent cu levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomandă o trecere directă de la levodopa/inhibitor DDC la Levodopa/Carbidopa/Entacaponă

Rivopharm în cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza zilnică de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea la tratamentul cu

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm , să se introducă tratamentul cu entacaponă ca tratament separat (comprimate de entacaponă) şi apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este necesar.

Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate apărea necesitatea scăderii dozei de levodopa cu 10-30% în perioada primelor câteva zile, mergând până la primele câteva săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă

Rivopharm . Doza zilnică de levodopa poate fi scăzută prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin scăderea cantităţii de levodopa per doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Ajustarea dozelor în cursul tratamentului

În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere a frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unei alte concentrații de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă

Rivopharm, în limita recomandărilor de doze.

În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza zilnică totală de

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm trebuie scăzută fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre administrarea dozelor, fie prin scăderea concentrației de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm la o administrare.

Dacă se utilizează şi alte medicamente care conțin levodopa, concomitent cu comprimatele de

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm, trebuie respectate recomandările privind doza maximă.

Oprirea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm:

În cazul în care tratamentul cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm (levodopa/carbidopa/ entacaponă) este întrerupt şi pacientul este trecut la un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte tratamente anti-parkinsoniene, în special a levodopa, pentru a obţine un control suficient al simptomelor parkinsoniene.

Siguranţa şi eficacitatea Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm nu au fost determinate la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.

Nu este necesară o ajustare a dozelor de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm pentru pacienţii vârstnici.

Este preferabil ca Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Poate fi necesară o scădere a dozei (vezi pct. 5.2.).

Pentru insuficienţa hepatică severă, vezi pct. 4.3.

Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa şi carbidopa la pacienţii cu insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 5.2)

Fiecare comprimat trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat conţine o doză de tratament, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.

- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 sau la soia sau la arahide.

- Insuficienţă hepatică severă.

- Glaucom cu unghi îngust.

- Feocromocitom.

- Administrarea concomitentă de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm cu inhibitorii neselectivi de monoamin-oxidază (MAO-A şi MAO-B) (de exemplu fenelzină, tranilcipromină).

- Administrarea concomitentă cu un inhibitor MAO-A selectiv şi un inhibitor MAO-B selectiv (vezi pct. 4.5).

- Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non-traumatică.

- Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor extrapiramidale induse medicamentos

- Tratamentul cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boală cardiacă ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic, boli renale sau endocrine, cu antecedente de boală peptică ulceroasă sau de convulsii.

- La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii atriale nodale sau ventriculare reziduale, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada de ajustare iniţială a dozei.

- Toţi pacienţii trataţi cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm trebuie monitorizaţi cu atenţie din punctul de vedere al apariţiei modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi altor comportamente antisociale severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie să fie trataţi cu precauţie.

- Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor dopaminergici, în special antagoniştii receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor parkinsoniene.

- Pacienţii cu glaucom cronic cu unghi deschis pot fi tratați cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă

Rivopharm cu precauţie, în condițiile în care presiunea intraoculară este controlată, iar pacientul este atent monitorizat pentru detectarea modificărilor presiunii intraoculare.

- Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm poate induce hipotensiune arterială ortostatică.

Prin urmare, administrarea Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm trebuie făcută cu atenție la acei pacienţi care utilizează şi alte medicamente ce pot cauza hipotensiune arterială ortostatică.

- Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă la pacienţii cu boală Parkinson, prin urmare trebuie manifestată precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).

- În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu diskinezia, au fost mai des întâlnite la pacienţii cărora li s-a administrat entacaponă şi agonişti de dopamină (precum bromcriptina), selegilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo împreună cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor celorlalte medicamente antiparkinsoniene, în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm la un pacient căruia nu i se administrează entacaponă.

- Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, în cazul oricărei scăderi bruşte a dozei sau al opririi tratamentului cu levodopa, pacienţii trebuie ţinuţi sub o atentă observaţie, în special aceia tratați şi cu neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se caracterizează prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice (de exemplu agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţie a sistemului nervos vegetativ (tahicardie, labilitate a valorilor tensiunii arteriale) şi creştere a creatin-fosfokinazei serice. În cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente.

Diagnosticarea precoce este importantă pentru un bun tratament al SNM. În cazul întreruperii bruşte a administrării medicamentelor antiparkinsoniene, a fost raportată apariţia unui sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign, incluzând rigiditate musculară, creştere a temperaturii corporale, modificări psihice şi creştere a creatin-fosfokinazei serice. Nici SNM, nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul cu entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost întrerupt brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de SNM, în special în urma scăderii sau întreruperii bruşte a tratamentului concomitent cu entacaponă şi alte medicamente dopaminergice. Dacă se consideră necesar acest lucru, înlocuirea tratamentului cu

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm cu cel cu levodopa şi inhibitor DDC, fără entacaponă sau cu alt tratament dopaminergic, trebuie efectuată încet, putând fi necesară o creştere a dozei de levodopa.

- Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă

Rivopharm poate fi continuat atâta timp cât pacientului i se poate permite să utilizeze în continuare lichide şi medicamente pe cale orală. În cazul în care tratamentul cu

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm trebuie să fie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeaşi doză zilnică, de îndată ce administrarea orală a medicamentelor redevine posibilă.

- În perioadele prelungite de tratament cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm se recomandă evaluarea periodică a funcţiilor hepatice, hematopoietice, cardiovasculare şi renale.

- La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii, pentru a evita o posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareii persistente sau de lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui tratament şi investigaţii diagnostice adecvate.

- Sindromul dereglării dopaminei (SDD) este o tulburare de tipul dependenței, care duce la utilizarea excesivă a medicamentului, observată la unii pacienți tratați cu carbidopa/ levodopa.

Înainte de inițierea tratamentului, pacienții și persoanele care asigură îngrijirea acestora trebuie atenționați cu privire la riscul potențial de apariție a SDD ( vezi, de asemenea si pct. 4.8).

- Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care asigură îngrijirea acestora trebuie să ştie că pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm. Se recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.

- La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.

- Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru cetone cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină.

Utilizarea metodelor cu glucoz-oxidază poate furniza rezultate fals-negative privind glucozuria.

Alte medicamente antiparkinsoniene: până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să contraindice utilizarea concomitentă a medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm. În doze mari, entacapona poate afecta absorbţia carbidopa. Cu toate acestea, nu a fost observată nicio interacţiune cu carbidopa, în condiţiile schemei de tratament recomandate (200 mg de entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi selegilină a fost investigată în cadrul unor studii cu doze repetate, la pacienţi cu boală

Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor DDC şi nu a fost observată nicio interacţiune. Atunci când este utilizată concomitent cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm, doza zilnică de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.

Este necesară o atitudine precaută în cazul în care substanţele de mai jos sunt administrate în mod concomitent cu tratamentul cu levodopa.

Antihipertensive: în cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul unor pacienţi cărora li se administrează deja medicamente antihipertensive, poate apărea hipotensiunea arterială ortostatică simptomatică. Poate fi necesară o ajustare a dozei de medicament antihipertensiv.

Antidepresive: rareori, au fost raportate reacţii incluzând hipertensiune arterială şi diskinezie, în cazul utilizării concomitente a antidepresivelor triciclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre entacaponă şi imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost investigate în cadrul unor studii cu doză unică, la voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un număr semnificativ de pacienţi cu boala Parkinson au fost trataţi cu o asocierea de levodopa, carbidopa şi entacaponă, plus câteva substanţe active, ce au inclus inhibitori ai MAO-A, antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei precum desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi medicamente care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu substanțe cu structură catecolică, paroxetina). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul utilizării acestor medicamente concomitent cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Alte substanţe active: antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu unele antipsihotice şi antiemetice), fenitoina şi papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care utilizează aceste medicamente concomitent cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm trebuie să fie observaţi îndeaproape pentru detectarea scăderii răspunsului terapeutic.

Pe baza afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 în condiţii in vitro (vezi pct. 5.2),

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm are potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror metabolizare este dependentă de această izoenzimă, precum S-warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de interacţiune, efectuat la voluntari sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale

S-warfarinei, în timp ce ASC pentru R-warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IÎ 90 11-26 %]. Valorile

INR au crescut, în medie, cu 13 % [IÎ 90 6-19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm la pacienţii cărora li se administrează warfarină.

Alte forme de interacţiune: întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm poate fi diminuată la unii pacienţi care urmează o dietă hiperproteică.

Împreună cu fierul, levodopa şi entacapona pot forma chelaţi în tractul gastrointestinal. De aceea, se recomandă administrarea Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm şi a preparatelor de fier la un interval de cel puţin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).

Date in-vitro: entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte medicamente, incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, nu sunt de aşteptat fenomene semnificative de îndepărtare de la nivelul situsului de legare, la concentraţiile terapeutice ale medicamentelor. În mod corespunzător, până în prezent nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.

Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, ale medicamentelor administrate separat (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Combinația levodopa/carbidopa/entacapona nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care se consideră că beneficiul obţinut pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Levodopa se excretă în laptele uman. Există dovezi conform cărora procesul de alăptare este inhibat în cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi entacapona au fost excretate în lapte la animale, dar nu se cunoaşte dacă ele sunt excretate în laptele uman. Gradul de siguranţă al administrării levodopa, carbidopa sau entacaponei la sugari nu este cunoscut. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm.

În cadrul studiilor non-clinice cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în monoterapie, nu s-au observat niciun fel de reacţii adverse. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale cu asocierea entacaponă/carbidopa/levodopa.

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm poate avea influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Administrate împreună, levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauza ameţeală şi hipotensiune arterială ortostatică simptomatică. Prin urmare, trebuie luate măsuri de precauție în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Pacienţii trataţi cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă trebuie să fie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi în care o scădere a atenţiei i-ar putea pune, pe ei sau pe alţii, la risc de vătămare corporală gravă sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la administrarea de levodopa/carbidopa/entacaponă sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienţi; simptomele gastro-intestinale incluzând greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; durerile musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o coloraţie roşie-brună, inofensivă a urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În cadrul studiilor clinice cu levodopa/carbidopa/entacaponă sau cu entacaponă în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragiei gastro-intestinale (mai puţin frecventă) sau angioedemului (rar). În cazul levodopa/carbidopa/entacaponă pot apărea hepatita gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza şi sindromul neuroleptic malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studiile clinice.

b. Prezentare tabelară a reacţiilor adverse

Datele privind reacţiile adverse de mai jos, prezentate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele globalizate a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu-orb, la 3230 pacienţi (1810 trataţi cu levodopa/carbidopa/entacaponă sau entacaponă în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC și 1420 la care s-a administrat placebo în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolină în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC), precum şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, de la punerea pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţiei entacaponă cu levodopa/inhibitor de DDC.

Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din studiile clinice sau epidemiologice).

Tabelul 1. Reacţii adverse

Frecvente: Anemie

Mai puţin frecvente: Trombocitopenie

Frecvente: Scădere ponderală*, scădere a apetitului alimentar*

Frecvente: Depresie, halucinaţii, stare de confuzie*, vise anormale*, anxietate, insomnie

Mai puţin frecvente: Psihoză, agitaţie*

Cu frecvenţă necunoscută: Comportament suicidar, sindromul dereglării dopaminei

Foarte frecvente: Diskinezie*

Frecvente: Parkinsonism agravat (de exemplu bradikinezie)*, tremor, fenomen “on-off”, distonie, tulburări mentale (de exemplu tulburări de memorie, demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee

Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom neuroleptic malign*

Frecvente: Vedere înceţoşată

Frecvente: Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul miocardic (de exemplu angină pectorală)**, ritm cardiac neregulat

Mai puţin frecvente: Infarct miocardic**

Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente: Hemoragie gastro-intestinală

Frecvente: Dispnee

Foarte frecvente: Diaree*, greaţă*

Frecvente: Constipaţie*, vărsături*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*, xerostomie*

Mai puţin frecvente: Colită*, disfagie

Mai puţin frecvente: Rezultate anormale ale testelor hepatice*

Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*

Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză

Mai puţin frecvente: modificări ale culorii a altor segmente, în afară de urină (de exemplu piele, unghii, păr, transpiraţie)*

Rare: Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută: Urticarie*

Foarte frecvente: Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*

Frecvente: Spasme musculare, artralgie

Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză*

Foarte frecvente: Cromaturie*

Frecvente: Infecţii ale tractului urinar

Mai puţin frecvente: Retenţie urinară

Frecvente: Dureri toracice, edeme periferice, căderi accidentale, tulburări ale mersului, astenie, oboseală

Mai puţin frecvente: Stare generală de rău

*Reacţii adverse care sunt atribuabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei, comparativ cu utilizarea doar a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC. Vezi secţiunea c.

**Ratele incidenţei infarctului miocardic şi altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43% şi, respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu-orb, în care au fost înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, cărora li s-a administrat entacaponă.

Reacţiile adverse care sunt atribuabile în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul utilizării entacaponei, comparativ cu utilizarea doar a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC sunt indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8 b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vărsături) şi apar cel mai adesea la începutul tratamentului. Scăderea dozei de levodopa reduce severitatea şi frecvenţa acestor reacţii dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind direct atribuabile substanţei active entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona poate să provoace şi modificîri de culoare, de exemplu a pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte reacţii adverse indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, secţiunea 4.8b, sunt marcate fie pe baza apariţiei lor mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%), în datele provenite din studiile clinice, în cazul utilizării entacaponei, comparativ cu utilizarea doar a combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC, fie pe baza raportărilor de siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a entacaponei.

Convulsiile au apărut rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de tip cauzal cu tratamentul cu levodopa/carbidopa.

Sindromul dereglării dopaminei (SDD) este o tulburare observată la unii pacienți tratați cu carbidopa/ levodopa. Pacienții afectați prezintă un model compulsiv de utilizare necorespunzătoare a medicamentelor dopaminergice, peste dozele adecvate pentru controlul simptomelor motorii, care în unele cazuri, pot duce la dischinezie severă (vezi, de asemenea și pct. 4.4).

Tulburări legate de controlul impulsurilor: dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetitul alimentar excesiv sau apetitul alimentar compulsiv pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv asocierea levodopa/carbidopa/entacapona (vezi pct. 4.4).

Combinaţia terapeutică de entacaponă plus levodopa a fost asociată unor cazuri izolate de somnolenţă excesivă pe perioada zilei şi episoade de somn cu instalare bruscă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj, în care cele mai mari doze zilnice raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10000 mg şi 40000 mg. În aceste cazuri de supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie, tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi conjunctivei, precum şi cromaturie. Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu

Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Rivopharm este similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în contracararea acţiunii levodopa/carbidopa/entacaponă.

Se recomandă spitalizare şi măsuri generale de susţinere, cu lavaj gastric imediat şi administrare de doze repetate de cărbune activ, în perioada următoare. Aceasta poate grăbi eliminarea entacaponei, în special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei acesteia din tractul gastrointestinal.

Trebuie urmărită îndeaproape funcţionarea în parametri normali a sistemelor respirator, circulator şi renal şi trebuie luate măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea ECG, pentru urmărirea cu atenţie a pacientului, cu privire la posibilele apariţii ale aritmiilor. Dacă este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să fi luat şi alte substanţe active, în plus faţă de levodopa/carbidopa/entacaponă. Utilitatea dializei în cadrul tratării supradozajului nu este cunoscută.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-parkinsoniene, dopa şi derivaţi de dopa, codul ATC:

N04BA03.

Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa, precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge la nivelul sistemului nervos central în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de metabolizare.

Carbidopa şi benserazida reprezintă inhibitori DDC periferici, cu rolul de a reduce metabolizarea periferică a levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier.

Reducerea decarboxilării levodopa cu ajutorul coadministrării de inhibitor DDC face posibilă utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse precum greaţa.

Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT) devine principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolit al levodopa cu potenţial dăunător. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT reversibil, specific şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu levodopa. Entacapona micşorează rata clearance-ului levodopa din circulație, conducând la o valoare crescută a ariei de sub curbă (ASC) în cadrul profilului farmacocinetic al levodopa. În consecinţă, răspunsul clinic obţinut de fiecare doză de levodopa este unul sporit şi prelungit.

Dovezile privind efectele terapeutice ale levodopa/carbidopa/entacaponă se bazează pe două studii dublu-orb de fază III, în care la 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare s-a administrat fie entacaponă, fie placebo, fiecare în asociere cu o doză de levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără utilizare de entacaponă, a fost înregistrată de pacienţi în jurnalele de studiu.

În primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnică a perioadei ON cu 1 oră 20 minute (IÎ 95% 45 minute, 1 oră 56 minute) faţă de punctul iniţial. Aceasta corespunde unei creşteri de 8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul tratat cu entacaponă şi de 0% în cel cu administrare de placebo. În cel de-al doilea studiu, proporţia medie zilnică a perioadei ON a crescut cu 4,5% (IÎ 95% 0,93%, 7,97 %) faţă de punctul iniţial. Aceasta reprezintă o creştere medie a perioadei

ON zilnice de 35 minute. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada

OFF a fost de 18% în grupul tratat cu entacaponă şi de 5% în cel cu administrare de placebo. Deoarece efectele comprimatelor de levodopa/carbidopa/entacaponă sunt echivalente cu cele ale comprimatelor de entacaponă 200 mg administrate în mod concomitent cu formele farmaceutice de carbidopa/levodopa cu eliberare standard disponibile pe piaţă, în doze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi utilizate şi pentru descrierea efectelor levodopa/carbidopa/entacaponă.

Caracteristici generale ale substanţelor active

Există variaţii substanţiale inter- şi intra- individuale în ceea ce priveşte absorbţia levodopa, carbidopa şi entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid de absorbţie şi eliminare. Ritmul de absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic, comparativ cu levodopa. În cazul administrării separate, fără celelalte două substanţe active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru entacaponă, după administrarea orală a unei doze de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot întârzia sau reduce absorbţia levodopa. Alimentaţia nu afectează în mod semnificativ absorbţia entacaponei.

Volumul de distribuţie are valori moderat scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36 - 1,6 l/kg) cât şi pentru entacaponă (Vdse 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date disponibile.

Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai într-o măsură mică, de aproximativ 10-30%, iar pentru carbidopa această cifră este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în mod considerabil de proteinele plasmatice (aproximativ 98%), în principal de albumina serică. La concentraţii terapeutice, entacapona nu dislocă alte substanţe active cu grad semnificativ de legare (de exemplu warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este dislocată într-o măsură semnificativă de niciuna dintre aceste substanţe, aflate la concentraţii terapeutice sau mai mari.

Levodopa este metabolizată extensiv, cu producerea a diverşi metaboliţi.

Cele mai importante căi de metabolizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilază (DDC) şi O-metilarea prin catecol-O-metiltransferază (COMT).

Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de glucuronoconjugați şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din totalul excreţiei urinare este reprezentat de carbidopa în formă nemodificată.

Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi prin bilă/materii fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronoconjugarea entacaponei şi a metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din cantitatea plasmatică totală.

Valoarea totală a clearance-ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 - 1,38 l/kg și oră, iar pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg și oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) este de 0,6 - 1,3 ore pentru levodopa, 2 -3 ore pentru carbidopa şi 0,4 - 0,7 ore pentru entacaponă, în condiţii de administrare separată.

Din cauza valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, nu are loc o acumulare reală de levodopa sau entacaponă în cazul administrării repetate.

Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microzomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul că entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). Entacapona a prezentat un nivel scăzut sau absent al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1,

CYP3A şi CYP2C19); vezi pct. 4.5.

Relația farmacocinetică/farmacodinamică

Caracteristici la grupe speciale de pacienţi

În condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este mai mare, iar eliminarea se face mai lent la vârstnici decât la pacienții tineri. Cu toate acestea, în cazul administrării combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la subiecţii vârstnici şi la cei tineri, dar ASC rămâne de 1,5 ori mai mare la vârstnici, din cauza scăderii, odată cu vârsta, a activităţii

DDC şi a clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC pentru carbidopa sau entacaponă între pacienţii tineri (45 - 64 de ani) şi cei vârstnici (65 - 75 de ani).

Biodisponibilitatea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul studiilor de farmacocinetică asupra levodopa/carbidopa/entacaponă, biodisponibilitatea levodopa a fost semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi, în principal datorită diferenţei de greutate corporală, în timp ce, pe de altă parte, nu a fost constatată nicio diferenţă între sexe pentru carbidopa şi entacaponă.

Metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B), ceea ce duce la o creştere a concentraţiei plasmatice de entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea combinației levodopa/carbidopa/entacapona să se facă cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.

Insuficienţa renală nu afectează parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval de doze mai larg pentru combinația levodopa/carbidopa/entacapona la pacienţii care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 4.2).

Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în asociere, nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, precum și carcinogenitatea. În cadrul studiilor privind toxicitatea după administrarea de doze repetate de entacaponă, a fost observată anemie, cel mai probabil indusă de proprietăţile de chelare a fierului ale entacaponei. Referitor la toxicitatea entacaponei asupra funcţiei de reproducere, au fost observate scăderea greutăţii fetușilor şi o uşoară întârziere a dezvoltării osoase la iepurii trataţi cu doze care determină valori de expunere sistemice aflate în intervalul terapeutic. Atât levodopa cât şi combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropilceluloză

Trehaloză dihidrat

Celuloză pulbere

Sulfat de sodiu anhidru

Celuloză micocristalină

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic parțial hidrolizat

Talc

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol

Oxid roşu de fer (E 172)

Lecitină (soia) (E 322)

Oxid galben de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Flacon din PEÎD cu cu capac cu filet din PP, sigilat cu folie.

Mărimi de ambalaj: 10, 30, 100, 130 și 175 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Rivopharm Ltd. 17 Corrig Road, Sandyford

Dublin 18

Irlanda

13758/2021/01-02-03-04-05 13759/2021/01-02-03-04-05 13760/2021/01-02-03-04-05 13761/2021/01-02-03-04-05 13762/2021/01-02-03-04-05 13763/2021/01-02-03-04-05 13764/2021/01-02-03-04-05

Autorizare - Februarie 2015

Reînnoirea autorizaţiei - Martie 2021

Septembrie 2021