SAMSCA 15mg comprimate prospect medicament

Samsca 7,5 mg comprimate

Samsca 15 mg comprimate

Samsca 30 mg comprimate

Samsca 7,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conține tolvaptan 7,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut 51 mg lactoză (sub formă de monohidrat) per comprimat

Samsca 15 mg comprimate

Fiecare comprimat conține tolvaptan 15 mg.

Excipient cu efect cunoscut 35 mg lactoză (sub formă de monohidrat) per comprimat

Samsca 30 mg comprimate

Fiecare comprimat conține tolvaptan 30 mg.

Excipient cu efect cunoscut 70 mg lactoză (sub formă de monohidrat) per comprimat

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Samsca 7,5 mg comprimate

Comprimate de culoare albastră, cu formă dreptunghiulară, ușor convexe, de dimensiunile 7,7 × 4,35 × 2,5 mm, marcate cu 'OTSUKA” și '7.5” pe o față.

Samsca 15 mg comprimate

Comprimate de culoare albastră, triunghiulare, ușor convexe, de dimensiunile 6,58 × 6,2 × 2,7 mm, marcate cu 'OTSUKA” și '15” pe o față.

Samsca 30 mg comprimate

Comprimate de culoare albastră, rotunde, ușor convexe, de dimensiunile Ø8 × 3,0 mm, marcate cu 'OTSUKA” și '30” pe o față.

Samsca este indicat la adulți pentru tratamentul hiponatremiei secundare sindromului de secreție inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH).

Dată fiind necesitatea unei faze de ajustare treptată a dozei cu o atentă monitorizare a concentrației serice de sodiu și a statusului volemic (vezi pct. 4.4), tratamentul cu Samsca trebuie inițiat în spital.

Administrarea tolvaptanului trebuie inițiată la o doză de 15 mg o dată pe zi. Doza poate fi crescută până la maxim 60 mg o dată pe zi, în funcție de tolerabilitate, pentru a se obține concentrația serică dorită de sodiu.

Pentru pacienții care prezintă un risc de corecție extrem de rapidă a sodiului, de exemplu pacienți cu afecțiuni oncologice, cu concentrații serice de sodiu foarte scăzute la momentul inițial, cărora li se administrează diuretice sau suplimente de sodiu, trebuie luată în considerare o doză de 7,5 mg (vezi pct. 4.4).

În timpul ajustării treptate a dozei, este necesară monitorizarea pacienților pentru urmărirea concentrației serice de sodiu și a statusului volemic (vezi pct. 4.4). În cazul în care nu se produce o ameliorare corespunzătoare a concentrațiilor serice de sodiu, alte opțiuni de tratament trebuie luate în considerare, fie pentru a înlocui fie pentru a completa tratamentul cu tolvaptan. Utilizarea tolvaptan în asociere cu alte opțiuni de tratament poate crește riscul corectării excesiv de rapide a natremiei (vezi pct. 4.4 și 4.5). Pentru pacienții care prezintă o creștere adecvată a concentrației serice de sodiu, boala subiacentă și concentrațiile serice de sodiu trebuie monitorizate la intervale periodice pentru a se evalua menținerea necesității tratamentului cu tolvaptan. În contextul hiponatremiei, durata tratamentului este determinată de boala subiacentă și de tratamentul acesteia. Este de așteptat ca tratamentul cu tolvaptan să dureze până când boala subiacentă este tratată în mod adecvat sau până în momentul în care hiponatremia nu mai reprezintă o problemă clinică.

Samsca nu trebuie administrat cu suc de grepfrut (vezi pct. 4.5).

Tolvaptan este contraindicat la pacienții cu anurie (vezi pct. 4.3). Tolvaptan nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă. Eficacitatea și siguranța la acest grup de pacienți nu sunt bine stabilite.

Pe baza datelor disponibile, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată.

Nu sunt disponibile informații în cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform scorului Child-Pugh). La acești pacienți se recomandă administrarea cu prudență a dozelor, și monitorizarea electroliților și a statusului volemic (vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (Clasele A și B conform scorului Child-Pugh).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții vârstnici.

Siguranța și eficacitatea tolvaptan la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Samsca nu este recomandat pacienților aflați la vârsta copilăriei sau adolescenței.

Administrarea se face de preferință dimineața, indiferent de mese. Comprimatele trebuie înghițite fără să fie mestecate, cu un pahar cu apă.

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau la benzazepină ori derivați de benzazepină (vezi pct. 4.4)

* Anurie

* Depleție de volum

* Hiponatremie hipovolemică

* Hipernatremie

* Pacienți care nu pot percepe senzația de sete

* Sarcină (vezi pct. 4.6)

* Alăptare (vezi pct. 4.6)

Necesitate urgentă de creștere acută a concentrației serice de sodiu

Tolvaptan nu a fost studiat în contextul necesității urgente de creștere acută a concentrației serice de sodiu. Pentru astfel de pacienți trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

Acces la apă

Tolvaptan poate provoca reacții adverse asociate pierderii apei, precum senzație de sete, xerostomie și deshidratare (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienții trebuie să aibă acces la apă și să fie capabili să bea cantități suficiente de apă. În cazul în care se administrează tolvaptan la pacienți cărora li se restricționează consumul de lichide, se impun măsuri de siguranță suplimentare pentru a exista certitudinea că pacienții nu devin excesiv de deshidratați.

La pacienții tratați cu tolvaptan este necesară monitorizarea statusului volemic, deoarece tratamentul cu tolvaptan poate avea ca urmare deshidratarea severă, care constituie un factor de risc pentru disfuncția renală. În cazul în care apar manifestări evidente ale deshidratării, trebuie luate măsurile adecvate, care pot include necesitatea de a opri sau de a reduce doza de tolvaptan, și creșterea aportului de lichide.

Obstrucția fluxului urinar

Diureza trebuie asigurată. Pacienții cu obstrucție parțială a fluxului urinar, de exemplu pacienții cu hipertrofie prostatică sau disfuncție micțională, prezintă un risc crescut de dezvoltare a retenției acute.

Echilibrul fluidelor și electroliților

Statusul fluidelor și al electroliților trebuie monitorizat la toți pacienții și în special la persoanele cu insuficiență renală și hepatică. Administrarea tolvaptan poate cauza creșteri prea rapide ale sodiului plasmatic (≥ 12 mmol/l în decurs de 24 de ore, vezi mai jos); prin urmare, monitorizarea sodiului plasmatic la toți pacienții trebuie să înceapă nu mai târziu de 4 până la 6 ore de la inițierea tratamentului. În primele 1 până la 2 zile și până în momentul stabilizării dozei de tolvaptan, concentrația plasmatică a sodiului și statusul volemic trebuie monitorizate cel puțin o dată la fiecare 6 ore.

Corectare prea rapidă a concentrației plasmatice de sodiu

Pacienții cu concentrații inițiale foarte scăzute ale sodiului plasmatic pot prezenta un risc mai mare de corectare prea rapidă a sodiului plasmatic.

Corectarea prea rapidă a hiponatremiei (creștere ≥ 12 mmol/l/24 ore) poate cauza demielinizare osmotică, care duce la disartrie, mutism, disfagie, letargie, modificări ale stării afective, cvadripareză spastică, crize convulsive, comă sau deces. Prin urmare, la acești pacienți este necesară o atentă monitorizare a sodiului plasmatic și a statusului volemic după inițierea tratamentului (vezi mai sus).

În vederea diminuării riscului de corectare prea rapidă a hiponatremiei, creșterea concentrației plasmatice de sodiu trebuie să fie de sub 10 mmol/l/24 ore până la 12 mmol/l/24 ore și sub 18 mmol/l/48 ore. Prin urmare, se impun mai multe măsuri de precauție în faza de început a tratamentului.

În cazul în care corectarea sodiului depășește 6 mmol/l în primele 6 ore de la administrare, sau 8 mmol/l în primele 6 până la 12 ore, respectiv, trebuie avută în vedere posibilitatea unei corectări excesiv de rapide a concentrației plasmatice de sodiu. La acești pacienți este necesară monitorizarea mai frecventă a concentrației plasmatice de sodiu, și se recomandă administrarea fluidelor hipotone. În cazul în care concentrația plasmatică de sodiu crește cu ≥ 12 mmol/l în decurs de 24 ore, sau cu ≥ 18 mmol/l în decurs de 48 ore, tratamentul cu tolvaptan trebuie întrerupt sau oprit, fiind urmat de administrarea de fluide hipotone.

La pacienții cu risc mai ridicat de apariție a sindroamelor de demielinizare, de exemplu la cei cu hipoxie, alcoolism sau malnutriție, rata corespunzătoare de corectare a concentrației sodiului poate fi mai scăzută decât în cazul pacienților care nu prezintă factori de risc; la acești pacienți, gestionarea tratamentului trebuie realizată foarte atent.

Administrarea tratamentului trebuie să se facă cu multă prudență în cazul pacienților cărora li s-a administrat alt tratament pentru hiponatremie sau medicamente care cresc concentrația plasmatică de sodiu (vezi pct. 4.5) înainte de inițierea tratamentului cu Samsca. Acești pacienți pot prezenta un risc mai ridicat de dezvoltare a corectării prea rapide a sodiului plasmatic în primele 1 până la 2 zile de tratament, din cauza efectelor cumulative potențiale.

Administrarea Samsca concomitent cu alte tratamente pentru hiponatremie, precum și cu medicamente care cresc concentrația plasmatică de sodiu nu este recomandată în timpul tratamentului inițial sau în cazul altor pacienți cu natremii inițiale foarte scăzute (vezi pct. 4.5).

Pacienții diabetici cu o concentrație crescută de glucoză (de exemplu peste 300 mg/dl) pot prezenta pseudohiponatremie. Această condiție trebuie exclusă înainte de și în timpul tratamentului cu tolvaptan. Tolvaptan poate provoca hiperglicemie (vezi pct. 4.8). Prin urmare, tratamentul cu tolvaptan trebuie administrat cu prudență la pacienții diabetici. Acest lucru este valabil în mod deosebit în cazul pacienților cu diabet zaharat de tip II insuficient controlat.

Toxicitate hepatică idiosincrazică

Apariția leziunilor hepatice cauzate de tolvaptan a fost observată în studii clinice care investighează o indicație terapeutică diferită (boala polichistică renală autosomal dominantă [BPRAD]), cu utilizarea tolvaptanului pe termen lung în doze mai mari decât cele pentru indicația terapeutică aprobată (vezi pct. 4.8).

În cadrul experienței după punerea pe piață privind administrarea de tolvaptan în BPRAD, s-a raportat insuficiență hepatică acută care a necesitat transplant hepatic (vezi pct. 4.8).

În aceste studii clinice, au fost observate creșteri clinic semnificative (mai mari de 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN]) ale alanin aminotransferazei (ALT) serice, și în același timp creșteri clinic semnificative (mai mari de 2 × LSVN) ale bilirubinei totale serice, la 3 pacienți tratați cu tolvaptan. Pe lângă acestea, s-a observat o incidență mai mare a valorilor semnificativ crescute ale

ALT la pacienții tratați cu tolvaptan [4,4 % (42/958)] comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo [1,0 % (5/484)]. Creșterea (> 3 × LSVN) concentrației serice a aspartat aminotransferazei (AST) a fost observată la 3,1 % (30/958) din pacienții tratați cu tolvaptan și la 0,8 % (4/484) din pacienții la care s-a administrat placebo. Cele mai multe dintre valorile anormale ale enzimelor hepatice au fost observate în primele 18 luni de tratament. Valorile crescute s-au ameliorat treptat după oprirea administrării tolvaptanului. Aceste rezultate ar putea sugera faptul că tolvaptan are potențialul de a cauza leziuni hepatice ireversibile și posibil letale.

Într-un studiu privind siguranța efectuat post-autorizare cu tolvaptan în hiponatremia secundară

SIADH, au fost observate mai multe cazuri de afecțiuni hepatice și transaminaze crescute (vezi pct. 4.8).

Teste ale funcției hepatice trebuie efectuate cu promptitudine la pacienții tratați cu tolvaptan care acuză simptome ce ar putea indica prezența leziunilor hepatice, inclusiv fatigabilitate, anorexie, disconfort în cadranul abdominal superior drept, urină închisă la culoare sau icter. Dacă se suspectează prezența unei leziuni hepatice, administrarea tolvaptan trebuie oprită imediat și este necesară instituirea unui tratament adecvat și realizarea de investigații pentru determinarea cauzei probabile. Nu se recomandă reluarea administrării tolvaptan la acești pacienți decât dacă se stabilește în mod definitiv că leziunea hepatică observată nu are o cauză legată de tratamentul cu tolvaptan.

În experiența ulterioară punerii pe piață, anafilaxia (inclusiv șoc anafilactic și erupții cutanate tranzitorii generalizate) a fost raportată foarte rar după administrarea de tolvaptan. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pe durata tratamentului. Pacienții cu reacții de hipersensibilitate cunoscută la benzazepine sau derivați de benzazepină (de exemplu benazepril, conivaptan, fenoldopam mesilat sau mirtazapină) pot prezenta un risc de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate la tolvaptan (vezi pct. 4.3

Contraindicații).

În cazul unei reacții anafilactice sau al altor reacții alergice grave, administrarea tolvaptanului trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat tratamentul adecvat. Deoarece hipersensibilitatea este o contraindicație (vezi pct. 4.3), tratamentul nu trebuie reluat niciodată după o reacție anafilactică sau alte reacții alergice grave.

Samsca conține lactoză ca excipient. Pacienții cu afecţiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Administrare concomitentă cu alte tratamente pentru hiponatremie și cu medicamente care cresc concentrația plasmatică de sodiu

Nu există experiență pe baza studiilor clinice controlate în ceea ce privește utilizarea Samsca concomitent cu alte tratamente pentru hiponatremie, cum sunt soluția hipertonică de clorură de sodiu, formulele cu sodiu cu administrare orală, și medicamentele care cresc concentrația plasmatică de sodiu. Medicamentele cu un conținut ridicat de sodiu, cum sunt medicamentele analgezice efervescente și anumite tratamente pentru dispepsie care conțin sodiu pot crește, de asemenea, concentrația plasmatică de sodiu. Utilizarea Samsca concomitent cu alte tratamente pentru hiponatremie sau cu alte medicamente care cresc concentrația plasmatică de sodiu poate avea ca rezultat un risc crescut de dezvoltare a corecției rapide a sodiului plasmatic (vezi pct. 4.4), și prin urmare nu este recomandată în timpul tratamentului inițial sau în cazul altor pacienți cu concentrații plasmatice inițiale de sodiu foarte scăzute, în situații în care corectarea rapidă poate reprezenta un risc de demielinizare osmotică (vezi pct. 4.4).

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii tolvaptanului

Concentrațiile plasmatice ale tolvaptanului au fost crescute, de până la 5,4 ori aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) după administrarea de inhibitori CYP3A4 puternici.

Se impun precauții în administrarea inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, antibiotice macrolide, diltiazem) concomitent cu tolvaptan. Administrarea concomitentă de suc de grepfrut și tolvaptan a avut ca urmare o creștere de 1,8 ori a expunerii la tolvaptan. Pacienții aflați în tratament cu tolvaptan trebuie să evite consumul de suc de grepfrut.

Concentrațiile plasmatice ale tolvaptanului au fost reduse cu până la 87 % (ASC) după administrarea de inductori CYP3A4. Se impun precauții la administrarea inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină, barbiturice) concomitent cu tolvaptan.

Efectul tolvaptanului asupra farmacocineticii altor medicamente

Substraturi CYP3A4

La subiecții sănătoși, tolvaptan, un substrat CYP3A4, nu a avut niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice ale altor substraturi CYP3A4 (de exemplu warfarină sau amiodaronă). Tolvaptanul a crescut concentrațiile plasmatice ale lovastatinei de 1,3 ori până la 1,5 ori. Chiar dacă nu are relevanță clinică, această creștere indică faptul că tolvaptanul poate avea capacitatea de a crește expunerea la substraturi CYP3A4.

Substraturi ale transportorilor

Substraturi ale glicoproteinei P

Studiile in vitro indică faptul că tolvaptanul este un substrat și inhibitor competitiv al glicoproteinei P (gp-P). Concentrațiile plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au fost crescute (creștere de 1,3 ori a concentrației plasmatice maxime [Cmax] observate și creștere de 1,2 ori a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, în raport cu intervalul de doze administrate [ASCτ]), când s-a administrat concomitent cu doze repetate de 60 mg de tolvaptan, administrate o dată pe zi. Prin urmare, pacienții tratați cu digoxină sau alte substraturi ale gp-P cu indice terapeutic îngust (de exemplu, dabigatran) trebuie monitorizați cu atenție și evaluați pentru depistarea efectelor excesive în cazul tratamentului cu tolvaptan.

BCRP și OCT1

Administrarea concomitentă de tolvaptan (90 mg) cu rosuvastatină (5 mg), un substrat al BCRP, a crescut Cmax și ASCt ale rosuvastatinei cu 54 % și, respectiv, 69 %. În cazul în care substraturile BCRP (de exemplu, sulfasalazină) sunt administrate concomitent cu tolvaptanul, sunt absolut necesare o abordare prudentă și evaluarea pacienților pentru depistarea efectelor excesive ale acestor medicamente.

În cazul în care substraturile OCT1 (de exemplu, metformină) sunt administrate concomitent cu tolvaptanul, sunt absolut necesare o abordare prudentă și evaluarea pacienților pentru depistarea efectelor excesive ale acestor medicamente.

Deși utilizarea tolvaptan concomitent cu diureticele de ansă și tiazidice nu pare să aibă un efect sinergic sau aditiv, fiecare clasă de medicamente are potențialul de a determina o deshidratare severă, care constituie un factor de risc pentru disfuncția renală. În cazul în care apar manifestări evidente ale deshidratării sau disfuncției renale, trebuie luate măsurile adecvate, care pot include necesitatea de a opri sau de a reduce dozele de tolvaptan și/sau diuretice, creșterea aportului de lichide, evaluarea și rezolvarea altor cauze potențiale de disfuncție renală sau deshidratare.

Administrare concomitentă cu analogi de vasopresină

Pe lângă efectul său acvaretic la nivel renal, tolvaptan are capacitatea de a bloca receptorii V2 vasculari ai vasopresinei implicați în eliberarea factorilor de coagulare (de exemplu, factorul von

Willebrand) din celulele endoteliale. Prin urmare, efectul analogilor de vasopresină, cum este desmopresina, poate fi atenuat la pacienții tratați cu astfel de analogi pentru prevenirea sau controlul sângerărilor, în cazul în care li se administrează concomitent tolvaptan.

Datele provenite din utilizarea tolvaptanului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Samsca este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu tolvaptan.

Nu se cunoaște dacă tolvaptanul se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidențiat excreția tolvaptanului în lapte (pentru informații detaliate, vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Samsca este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial pentru oameni.

Samsca nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor trebuie avut în vedere faptul că ocazional pot apărea amețeli, astenie sau sincopă.

Profilul reacțiilor adverse la tolvaptan în indicația de SIADH se bazează pe o bază de date a studiilor clinice efectuate cu 3294 de pacienți tratați cu tolvaptan și corespunde farmacologiei substanței active.

Reacțiile adverse previzibile sub raport farmacodinamic și raportate cel mai frecvent sunt senzație de sete, xerostomie și polakiurie, care apar la aproximativ 18 %, 9 % și 6 % dintre pacienți.

Grupele de frecvență ale reacțiilor adverse din cadrul studiilor clinice se definesc ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Frecvența reacțiilor adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piață nu poate fi stabilită, întrucât acestea provin din raportări spontane. În consecință, aceste evenimente adverse sunt clasificate drept 'cu frecvență necunoscută”.

Clasificare pe Frecvența aparate, sisteme și organe Foarte Frecvente Mai puțin Cu frecvență frecvente frecvente necunoscută

Tulburări ale șoc anafilactic, sistemului imunitar

Clasificare pe Frecvența aparate, sisteme și organe Foarte Frecvente Mai puțin Cu frecvență frecvente frecvente necunoscută erupție cutanată tranzitorie generalizată

Tulburări polidipsie, metabolice și deshidratare, de nutriție hiperkaliemie, hiperglicemie, hipoglicemie1, hipernatremie1, hiperuricemie1, scăderea apetitului alimentar

Tulburări ale sincopă1, disgeuzie sistemului cefalee1, nervos amețeli1

Tulburări hipotensiune arterială vasculare ortostatică

Tulburări greață constipație, gastro- diaree1, intestinale xerostomie

Afecțiuni echimoză, erupție cutanate și ale prurit cutanată țesutului tranzitorie subcutanat însoțită de prurit1

Tulburări polakiurie, insuficiență renale și ale poliurie renală căilor urinare

Tulburări senzație de sete astenie, generale și la pirexie, nivelul locului stare generală de rău1 de administrare

Tulburări afecțiuni hepatice2, hepatobiliare insuficiență hepatică acută3

Investigații sânge în urină1, valori valori crescute ale diagnostice valori crescute ale crescute ale transaminazelor2 alanin bilirubinei aminotransferazei (vezi (vezi pct. 4.4)1, pct. 4.4)1 valori crescute ale aspartat aminotransferazei (vezi pct. 4.4)1, valori crescute ale creatininei sanguine

Clasificare pe Frecvența aparate, sisteme și organe Foarte Frecvente Mai puțin Cu frecvență frecvente frecvente necunoscută

Proceduri corectare rapidă medicale și a chirurgicale hiponatremiei, determinând uneori simptome neurologice 1 s-a observat în studiile clinice care investigau alte indicații 2 din studiul de siguranță post-autorizare în ceea ce privește hiponatremia secundară SIADH 3 observată după punerea pe piață la pacienții cu BPRAD tratați cu tolvaptan. A fost necesar transplantul hepatic.

Corecția rapidă a hiponatremiei

Într-un studiu de siguranță post-autorizare efectuat cu tolvaptan în hiponatremia secundară SIADH, care a inclus o mare proporție de pacienți cu tumori (în special cancer pulmonar cu celule mici), la pacienții cu o concentrație serică scăzută a sodiului la momentul inițial, precum și la pacienții care utilizau concomitent diuretice și/sau soluție de clorură de sodiu, s-a constatat că incidența corecției rapide a hiponatremiei a fost mai mare decât în studiile clinice.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Doze unice de până la 480 mg și doze repetate de până la 300 mg pe zi, timp de 5 zile, au fost bine tolerate în studiile clinice efectuate cu voluntari sănătoși. Nu există niciun antidot specific în cazul intoxicației cu tolvaptan. Semnele și simptomele de supradozaj acut pot fi anticipate ca fiind cele ale efectului farmacologic excesiv: o creștere a concentrației serice de sodiu, poliurie, senzație de sete și deshidratare/hipovolemie (proces de pierdere al apei fără electroliţi (acvareză) prelungit).

La pacienții cu supradozaj suspectat de tolvaptan este recomandată evaluarea semnelor vitale, a concentrațiilor electroliților, a ECG și a stării de hidratare. Trebuie menținut aportul adecvat de apă și/sau electroliți de substituție până la reducerea excreției. Dializa ar putea să nu fie eficace pentru eliminarea tolvaptanului, din cauza afinității sale mari de legare pentru proteinele plasmatice umane (> 98 %).

Grupa farmacoterapeutică: diuretice, antagoniști ai vasopresinei, codul ATC: C03XA01

Tolvaptanul este un antagonist selectiv al vasopresinei, cu acțiune specifică de blocare a legării arginin vasopresinei (AVP) la receptorii V2 situați în porțiunile distale ale nefronului. Afinitatea tolvaptanului pentru receptorul V2 uman este de 1,8 ori mai mare decât cea a AVP endogene.

La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a dozelor de 7,5 mg până la 120 mg tolvaptan a produs o creștere a debitului urinar în cel mult 2 ore de la administrare. În urma administrării unor doze orale unice de 7,5 mg până la 60 mg, volumul urinar la 24 ore a crescut dependent de doză, cu volume zilnice care au variat între 3 și 9 litri. În cazul tuturor dozelor, debitul urinar a revenit la valorile inițiale după 24 de ore. În cazul dozelor unice de 60 mg până la 480 mg, în medie aproximativ 7 litri au fost excretați în intervalul 0 până la 12 ore, independent de doză. Doze marcat mai mari de tolvaptan determină răspunsuri mai susținute fără să afecteze mărimea excreției, deoarece concentrațiile active de tolvaptan sunt prezente pentru perioade îndelungate de timp.

În 2 studii clinice pivot, dublu-orb, controlate cu placebo, un total de 424 pacienți cu hiponatremie euvolemică sau hipervolemică (concentrația serică de sodiu < 135 mEq/l) datorată unei varietăți de cauze subiacente (insuficiență cardiacă [IC], ciroză hepatică, SIADH și altele) au fost tratați timp de 30 de zile cu tolvaptan (n = 216) sau placebo (n = 208), la o doză inițială de 15 mg pe zi. Doza a putut fi crescută până la 30 mg pe zi și 60 mg pe zi în funcție de răspuns, utilizându-se o schemă de ajustare treptată a dozei în 3 zile. Concentrația serică medie de sodiu la intrarea în studiu a fost de 129 mEq/l (cu limite între 114 mEq/l până la 136 mEq/l).

Criteriul final principal pentru aceste studii a fost ASC medie zilnică pentru modificările concentrațiilor serice de sodiu de la momentul inițial până în ziua 4 și de la momentul inițial până în ziua 30. Tolvaptanul s-a dovedit superior față de placebo (p< 0,0001) pentru ambele perioade în ambele studii. Acest efect a fost observat la toți pacienții, în subseturile cu stadiu sever (concentrația serică de sodiu: < 130 mEq/l) și ușor (concentrația serică de sodiu: 130 mEq/l până la < 135 mEq/l) și în toate subseturile etiologice ale bolii (de exemplu IC, ciroză, SIADH/altele). La 7 zile după oprirea tratamentului, valorile sodiului au scăzut până la concentrațiile înregistrate la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

După 3 zile de tratament, analiza datelor coroborate din cele două studii a evidențiat faptul că de 5 ori mai mulți pacienți tratați cu tolvaptan decât pacienți cărora li s-a administrat placebo au obținut normalizarea concentrațiilor serice de sodiu (49 % față de 11 %). Acest efect s-a menținut până în ziua 30, când în continuare mai mulți pacienți tratați cu tolvaptan decât pacienți cărora li s-a administrat placebo prezentau concentrații normale (60 % față de 27 %). Aceste răspunsuri au fost observate la pacienți indiferent de boala subiacentă. Rezultatele stării de sănătate auto-evaluate pe baza Chestionarului de sănătate SF-12 pentru scorurile sănătății mentale au indicat ameliorări statistic semnificative și clinic relevante în cazul tratamentului cu tolvaptan comparativ cu placebo.

Datele privind siguranța și eficacitatea pe termen lung a tolvaptanului au fost evaluate timp de până la 106 săptămâni într-un studiu clinic cu pacienți (de orice etiologie) care încheiaseră anterior unul din studiile pivot pentru hiponatremie. În total 111 pacienți au început tratamentul cu tolvaptan într-un studiu clinic administrat deschis, de extensie, indiferent de randomizarea anterioară. Ameliorări ale concentrațiilor serice de sodiu au fost observate chiar din prima zi după începerea administrării și s-au menținut ca atare la evaluările de pe parcursul tratamentului până în săptămâna 106. Când tratamentul a fost oprit, concentrațiile serice de sodiu au scăzut aproximativ până la valorile inițiale, în ciuda reluării tratamentului standard.

În cadrul unui studiu pilot randomizat (1:1:1), dublu-orb, efectuat la 30 pacienți cu hiponatremie secundară SIADH, s-a evaluat farmacodinamica tolvaptanului după doze unice de 3,75 mg, 7,5 mg și 15 mg. Rezultatele au variat în mare măsură, cu o suprapunere considerabilă între grupurile distribuite în funcţie de doză; modificările nu au fost semnificativ corelate cu expunerea la tolvaptan.

Modificările maximale medii ale concentrației serice de sodiu au atins valorile cele mai ridicate după doza de 15 mg (7,9 mmol/l), însă modificările maximale mediane au atins valorile cele mai ridicate la doza de 7,5 mg (6,0 mmol/l). Creșterile maximale individuale ale concentrației serice de sodiu au fost corelate negativ cu echilibrul lichidian; modificarea medie a echilibrului lichidian a evidențiat o scădere dependentă de doză. Modificarea medie față de valorile inițiale ale volumului urinar cumulat și ale debitului urinar a fost de 2 ori mai mare pentru doza de 15 mg comparativ cu dozele de 7,5 mg și 3,75 mg, care au indicat răspunsuri similare.

EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan -

Studiu cu Tolvaptan asupra rezultatelor privind eficacitatea antagonizării vasopresinei în insuficiența cardiacă) a fost un studiu clinic controlat, dublu-orb, pentru observarea rezultatelor pe termen lung, efectuat la pacienți spitalizați cu IC agravată și cu semne și simptome de supraîncărcare de volum. În studiul pentru rezultatele pe termen lung, la un total de 2072 pacienți s-a administrat tolvaptan 30 mg împreună cu tratamentul standard (TS), iar la 2061 pacienți s-a administrat placebo cu TS. Obiectivul principal al studiului a fost compararea efectelor tolvaptan + TS cu cele ale placebo + TS asupra timpului până la mortalitatea de orice cauză și asupra timpului până la producerea primului caz de mortalitate cardiovasculară (CV) sau spitalizare pentru IC. Tratamentul cu tolvaptan nu a avut niciun efect favorabil sau nefavorabil, statistic semnificativ, în ceea ce privește intervalul general de supraviețuire sau criteriul final asociat al mortalității CV sau spitalizării pentru IC și nu a furnizat dovezi convingătoare pentru beneficiul clinic relevant.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Samsca la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul hiponatremiei de diluție (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea orală, tolvaptanul este absorbit rapid, atingând concentrații plasmatice maxime la aproximativ 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a tolvaptanului este de aproximativ 56 %. Administrarea concomitentă a unei doze de 60 mg cu alimente bogate în grăsimi crește concentrația maximă de 1,4 ori, fără nicio modificare a ASC și a debitului urinar. După doze orale unice ≥ 300 mg, concentrațiile plasmatice maxime par să atingă o valoare de platou, posibil datorită saturării absorbției.

Tolvaptanul se leagă în mod reversibil (98 %) de proteinele plasmatice.

Tolvaptanul este metabolizat în cea mai mare parte la nivelul ficatului. Mai puțin de 1 % din substanța activă intactă este excretată nemodificată în urină.

Studiile in vitro indică faptul că tolvaptanul și metabolitul său oxobutiric ar putea prezenta potențial de inhibare a transportorilor OATP1B1, OAT3, BCRP și OCT1. Administrarea de rosuvastatină (substrat al OATP1B1) sau furosemidă (substrat al OAT3) la subiecți sănătoși cu concentrații plasmatice crescute ale metabolitului acid oxobutiric (inhibitor al OATP1B1 și OAT3) nu a modificat semnificativ farmacocinetica rosuvastatinei sau a furosemidei. Vezi pct. 4.5.

Timpul de înjumătățire terminal pentru eliminare este de aproximativ 8 ore și concentrațiile tolvaptanului la starea de echilibru sunt obținute după prima doză.

Experimentele cu tolvaptan radiomarcat au arătat că 40 % din radioactivitate a fost recuperată în urină, iar 59 % a fost recuperată în materii fecale, unde tolvaptanul nemodificat a reprezentat 32 % din radioactivitate. Tolvaptanul este doar o componentă minoră a plasmei (3 %).

Tolvaptanul are o farmacocinetică liniară pentru dozele de 7,5 mg până la 60 mg.

Vârstă

Eliminarea tolvaptanului din organism nu este afectată în mod semnificativ de vârstă.

Efectele insuficienței hepatice ușoare sau moderate (Clasele A și B conform scorului Child-Pugh) asupra farmacocineticii tolvaptanului au fost investigate la 87 pacienți cu hepatopatie de diferite cauze.

Nu s-au constatat modificări clinic semnificative în ceea ce privește eliminarea din organism la doze cuprinse între 5 mg și 60 mg. Sunt disponibile informații foarte limitate în cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform scorului Child-Pugh).

În cadrul unei analize asupra farmacocineticii populaționale la pacienții cu edem hepatic, valorile ASC în cazul tolvaptanului administrat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform scorului

Child-Pugh) și ușoară sau moderată (Clasele A și B conform scorului Child-Pugh) au fost de 3,1 ori și 2,3 ori mai mari față de cele ale subiecților sănătoși.

În cadrul unei analize asupra farmacocineticii populaționale pentru pacienți cu insuficiență cardiacă, concentrațiile tolvaptanului în cazul pacienților cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei [Ccr] 50 ml/min până la 80 ml/min) sau moderată (Ccr 20 ml/min până la 50 ml/min) nu au fost semnificativ diferite de concentrațiile tolvaptanului la pacienți cu funcție renală normală (Ccr 80 ml/min până la 150 ml/min). Nu au fost evaluate până în prezent și prin urmare nu sunt cunoscute eficacitatea și siguranța tolvaptanului la persoane cu un clearance al creatininei < 10 ml/min.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea.

Teratogenitatea a fost observată la iepurii cărora li s-au administrat 1000 mg/kg și zi (de 3,9 ori expunerea la om cu doza de 60 mg, calculată pe baza ASC). Nu s-au observat efecte teratogene la iepure la doza de 300 mg/kg și zi (o expunere de până la 1,9 ori expunerea la om cu doza de 60 mg, calculată pe baza ASC). Într-un studiu peri- și post-natal efectuat la șobolan, s-au observat întârzierea osificării și reducerea greutății corporale a puilor, la doza cea mai mare de 1000 mg/kg pe zi.

Două studii de fertilitate la șobolan au arătat efecte asupra generației parentale (scăderea consumului de alimente și creșterea în greutate, salivație), dar tolvaptanul nu a afectat performanțele reproductive la masculi și nu au existat efecte asupra fetușilor. La femele au fost observate cicluri estrale anormale în ambele studii.

Nivelul la care nu se observă niciun efect advers (NOAEL) pentru efectele asupra reproducerii la femele (100 mg/kg/zi) a fost de aproximativ 6,7 ori expunerea la om cu doza de 60 mg, calculată pe baza ASC.

Amidon de porumb

Hidroxipropilceluloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Lac de aluminiu indigo carmin (E 132)

Nu este cazul.

Samsca 7,5 mg comprimate 5 ani

Samsca 15 mg comprimate și Samsca 30 mg comprimate 4 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

Samsca 7,5 mg comprimate 10 comprimate în blistere din PP/Al 30 comprimate în blistere din PP/Al 10 × 1 comprimat în blistere din PVC/Al perforate pentru eliberarea unei unități dozate 30 × 1 comprimat în blistere din PVC/Al perforate pentru eliberarea unei unități dozate

Samsca 15 mg comprimate și Samsca 30 mg comprimate 10 × 1 comprimat în blistere din PVC/Al perforate pentru eliberarea unei unități dozate 30 × 1 comprimat în blistere din PVC/Al perforate pentru eliberarea unei unități dozate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam

Olanda

Samsca 7,5 mg comprimate

EU/1/09/539/005 (10 comprimate)

EU/1/09/539/006 (30 comprimate)

EU/1/09/539/007 (10 × 1 comprimat)

EU/1/09/539/008 (30 × 1 comprimat)

Samsca 15 mg comprimate

EU/1/09/539/001 (10 × 1 comprimat)

EU/1/09/539/002 (30 × 1 comprimat)

Samsca 30 mg comprimate

EU/1/09/539/003 (10 × 1 comprimat)

EU/1/09/539/004 (30 × 1 comprimat)

Data primei autorizări: 03 august 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 iunie 2014

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.