SADEMLIP 50mg / 1000mg comprimate filmate prospect medicament

Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de sitagliptin monohidrat echivalentul a sitagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformin 1000 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare roșu deschis, de formă ovală, biconvexe marcate cu “SM 3” pe una din fețe, cu dimensiuni de 10,5 x 21.

Pentru pacienţii adulți cu diabet zaharat de tip 2:

Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate este indicat ca adjuvant al dietei şi exerciţiului fizic pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, la pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care au fost deja trataţi cu asocierea dintre sitagliptin şi metformin.

Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate este indicat, de asemenea, în asociere cu o sulfoniluree (adică, terapie triplă) ca adjuvant al dietei şi exerciţiului fizic, la pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin şi o sulfoniluree.

Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate este indicat în terapia triplă cu un agonist de receptor gamma activat de proliferarea peroxizomilor (PPARγ) (ex.: tiazolidindionă) ca adjuvant la dietă și exercițiu fizic la pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin și agonist PPARγ.

Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate este indicat, de asemenea, sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (ex. terapie triplă) fiind un adjuvant la dietă şi exerciţiu fizic, pentru îmbunătățirea controlului glicemic atunci când doza stabilă de insulină și metformin în monoterapie nu asigură un control glicemic adecvat.

Posologie

Doza tratamentului antihiperglicemic cu Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie individualizată în funcţie de regimul actual al pacientului, eficacitate şi tolerabilitate, fără a se depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptin.

Adulți cu o funcție renală normală (RFG ≥ 90 mL/min)

Pentru pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie

Pentru pacienţii care nu sunt controlaţi adecvat cu metformin în monoterapie, doza iniţială uzuală trebuie să asigure sitagliptin administrat sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totală de 100 mg) la care se adaugă doza de metformin administrată deja.

Pentru pacienţii la care se înlocuieşte administrarea în asociere de sitagliptin şi metformin

Pentru pacienţi la care se înlocuieşte administrarea în asociere de sitagliptin şi metformin, administrarea Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie iniţiată la dozele de sitagliptin şi metformin administrate deja.

Pentru pacienţii controlaţi inadecvat cu terapia dublă cu doza maximă tolerată de metformin şi o sulfoniluree

Doza trebuie să asigure sitagliptin administrat sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totală de 100 mg) şi o doză de metformin similară dozei administrate deja. În cazul în care

Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate este administrat în asociere cu o sulfoniluree, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

Pentru pacienţii controlaţi inadecvat cu terapia dublă cu doza maximă tolerată de metformin şi un agonist de receptor gamma activat de proliferare a peroxizomilor (PPARγ)

Doza trebuie să asigure sitagliptin administrat sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totală de 100 mg) şi o doză de metformin similară dozei administrate deja.

Pentru pacienţii controlaţi inadecvat cu terapia dublă cu insulină și doza maximă tolerată de metformin

Doza trebuie să asigure sitagliptin administrat sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totală de 100 mg) şi o doză de metformin similară dozei administrate deja. În cazul în care

Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate este administrat în asociere cu insulina, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de insulină, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

Toţi pacienţii trebuie să-şi continue dieta cu o distribuţie adecvată a ingestiei de carbohidraţi pe parcursul zilei.

Nu este necesar ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară

RFG] ≥ 60 mL/min). RFG terbuie evaluată înaintea inițierii tratamentului cu produse ce conțin metformin și cel puțin o dată pe an după aceea. La pacienții cu risc crescut de progresie ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu la 3-6 luni.

Este de preferat ca doza maximă zilnică de metformin să fiedivizată în 2-3 prize pe zi. Înainte de inițierea tratamentului cu metformin la pacienții cu RFG < 60 mL/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de apariție a acidozei lactice (vezi pct. 4.4)

Dacă nu este disponibilă concentrația adecvată de Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate, trebuie utilizate monocomponentele individuale în locul combinației în doză fixă.

RFG mL/min Metformin Sitagliptin60-89 Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Doza maximă zilnică este de 100 mg.

Poate fi luată în considerare reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale 45-59 Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Doza maximă zilnică este de 100 mg.

Doza inițială este cel mult jumătate din doza maximă.

30-44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza maximă zilnică este de 50 mg.

Doza inițială este cel mult jumătate din doza maximă.

< 30 Metforminul este contraindicat Doza maximă zilnică este de 25 mg.

Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Deoarece metforminul şi sitagliptinul sunt excretaţi prin rinichi, Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie utilizat cu precauţie la vârstnici. Este necesară monitorizarea funcţiei renale pentru a ajuta la prevenirea acidozei lactice asociate cu metformin, în special la vârstnici (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate nu trebuie administrat la copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani din cauza eficacității reduse. Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2. Nu sunt studii privind administrarea acestui medicament la copiii cu vârsta sub 10 ani.

Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie administrat de două ori pe zi împreună cu alimente pentru a reduce reacțiile adverse gastro-intestinale asociate cu metformin.

Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate este contraindicat la pacienţii cu:

- hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8);

- orice tip de acidoză metabolică acută (cum ar fi acidoza lactică, cetoacidoză diabetică)

- precomă diabetică;

- insuficienţă renală severă (RFG < 60 ml/min) (vezi pct. 4.4);

- condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt: - deshidratare, - infecţie severă, - şoc, - administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate (vezi pct. 4.4);

- boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum este: - insuficienţă cardiacă sau respiratorie, - infarct miocardic acut recent, - şoc;

- insuficienţă hepatică;

- intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism;

- alăptare.

Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 şi nu trebuie utilizat pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați în legătură cu simptomele caracteristice ale pancratitei acute: durere abdominală persistentă, severă. Evoluția pancreatitei a fost observată după întreruperea tratamentului cu sitagliptin (cu sau fară tratament de susținere), dar au fost raportate foarte rar cazuri de pancreatită necrozantă sau hemoragică și/sau deces. Dacă se suspectează apariția pancreatitei, Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate și alte medicamente potenţial suspecte trebuie întrerupte;, dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.

Acidoza lactică este o complicaţie metabolică rară, dar gravă, care apare cel mai des în caz de deteriorare a funcției renale sau boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea metforminului apare la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul apariției acidozei lactice.

În caz de deshidratare (vărsături severe, diaree, febră sau aportredus de lichide), tratamentul cu metformin trebuie întrerupt temporar și se recomandă contactarea unui profesionist în domeniul sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (cum sunt antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformin. Alți factori de risc pentru acidoza lactică sunt: consumul de alcool etilic, insuficiența hepatică, diabet zaharat insuficient controlat, cetoză, repaus alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie precum și utilizarea concomitentă a medicamentelor care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijotorii acestora trebuie informați cu privire la riscul de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi hipotermie urmată de comă. În cazul simptomelor suspectate, pacientul trebuie să întrerupă tratamentul cu metformin și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35),creștere a concentraţilor plasmatice de lactat (>5 mmol/l) şi creştere a deficitului anionic şi a raportului lactat/piruvat.

RFG trebuie evaluată înaintea inițierii tratamentului și periodic după aceea (vezi pct. 4.2). Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor cu potențial de a altera funcția renală (vezi pct. 4.3).

Pacienţii cărora li se administrează Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină pot prezenta risc de hipoglicemie. De aceea, poate fi necesară o scădere a dozei de sulfoniluree sau de insulină.

După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu sitagliptin au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave.

Aceste reacţii includ anafilaxie, angioedem şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindrom Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţierea tratamentului cu sitagliptin, unele raportări înregistrându-se după prima doză. În cazul în care este suspectată o reacţie de hipersensibilitate, tratamentul cu Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie întrerupt, trebuie analizate alte cauze posibile ale evenimentului şi trebuie instituit un tratament alternativ pentru diabetul zaharat (vezi pct. 4.8).

După punerea pe piaţă, la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori DDP-4 incluzând sitagliptin, au existat raportări privind apariția pemfigoidului bulos. Dacă se suspectează apariția pemfigoidului bulos, tratamentul cu Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie întrerupt.

Intervenţia chirurgicală

Tratamentul cu Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie întrerupt la momentul intervenţiei chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reluarea nutriției pe cale orală şi cu condiția ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă.

Administrarea intravasculară a unor substanţe de contrast iodate, poate determina nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformin și creșterea riscului de acidoză lactică.

Administrarea de Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie întreruptă înainte de procedura imagistică sau la momentul acesteia şi nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 de ore după procedură, cu condiția ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Un pacient cu diabet zaharat de tip 2 bine controlat în prealabil cu Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate, care prezintă valori anormale ale testelor de laborator sau boală clinică (în special boală definită neclar şi puţin) trebuie evaluat imediat pentru evidenţierea cetoacidozei sau acidozei lactice. Evaluarea trebuie să includă valorile electroliţilor serici şi cetonelor, glicemia şi, dacă este indicat, valorile pH-ul sanguin,lactatului, piruvatului şi metforminului. Dacă apare acidoza de orice formă, tratamentul trebuie oprit imediat şi trebuie iniţiate alte măsuri de corecţie adecvate.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Administrarea asociată a unor doze multiple de sitagliptin (50 mg de două ori pe zi) şi metformin (1000 mg de 2 ori pe zi) nu a modificat în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai sitagliptinului sau metforminului, la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.

Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă de ordin farmacocinetic pentru combinația sitagliptin/ clorhidrat de metformin; cu toate acestea, astfel de studii au fost efectuate utilizând substanţele active individuale, sitagliptinul şi metforminul.

Intoxicația cu alcool este asociată cu creșterea riscului de acidoză lactică, în mod special în cazu de repausalimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Administrarea de Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate trebuie întreruptă înainte de efectuarea investigațiilor imagistice sau la momentul efectuării acestora, şi nu trebuie reluată mai decât la cel puțin 48 ore după aceea şi numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi s-a constatat că este stabilă (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Unele medicamente pot afecta funcția renală, ceea ce poate duce la creșterea riscului de acidoză lactică, de exmplu AINS, incluzând inhibitorii selectivi ai ciclooxidazei (COX) II, inhibitorii ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II și diureticele, în special diureticele de ansă. Când ați început să luați sau luați deja adtfel de medicamente asociate cu metformin este necesar o investigare amănunțită a funcției renale.

Administrarea concomitentă a medicamentelor care interferă cu sistemul de transport tubular renal implicat în eliminarea renală a metforminului (de exemplu transportorul-2 cationic organic [T2CO]/ inhibitori ai extrudării multidrog și toxine (MATE-multidrug and toxin extrusion) cum sunt ranolazin, vandetanib, dolutegravir și cimetidina) pot crește expunere sistemică la metfomin și de asemenea cresc riscul de apariție a acidozei lactice. Administrarea concomitantă se va face pe baza raportului beneficiu risc. Monitorizarea atentă a glicemiei, ajustarea dozelor în cadrul posologiei recomandate și modificări ale tratamentului diabetic sunt luate în considerare când aceste medicamente sunt administrate concomitent.

Glucocorticoizii (administraţi pe cale sistemică şi locală), beta-2-agoniştii şi diureticele prezintă activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie informat în acest sens, iar glicemia trebuie monitorizată mai frecvent, în special la începutul tratamentului cu astfel de medicamente. Dacă este necesar, doza de medicament antihiperglicemic trebuie ajustată pe parcursul tratamentului cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia.

Inhibitorii ECA pot reduce valorile glicemiei. Dacă este necesar, doza de medicament antihiperglicemic trebuie ajustată pe parcursul tratamentului cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia.

Datele clinice și testele in vitro descrise mai jos sugerează că riscul pentru interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic, ca urmare a administrării asociate a altor medicamente, este mic.

Studiile in vitro au arătat că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptinului este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol mic în clearance-ul sitagliptinului. În insuficienţa renală severă sau infusiciență renală stadiu terminal (IRST) metabolizarea poate juca un rol mai important în eliminarea sitagliptinului. Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai

CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol,itraconazol, ritonavir, claritromicină) să influenţeze negativ farmacocinetica sitagliptinului la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau IRST. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în insuficienţa renală nu au fost evaluate în studii clinice.

Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptinul este un substrat al glicoproteinei p şi

OAT3 (transport anionic organic). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor clinic semnificative este considerat a fi mic. Administrarea concomitentă de inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo.

Ciclosporină: A fost efectuat un studiu clinic pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitor puternic al glicoproteinei p, asupra farmacocineticii sitagliptinului. Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sitagliptin concomitent cu o doză orală unică de 600 mg ciclosporină a crescut ASC şi Cmax ale sitagliptinului cu aproximativ 29%, respectiv cu 68%. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptinului nu au fost considerate semnificative clinic. Clearance-ul renal al sitagliptinului nu s-a modificat în mod semnificativ. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative cu alţi inhibitori ai glicoproteinei p.

Digoxină: Sitagliptinul a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrarea zilnică a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg sitagliptin, timp de 10 zile, ASC plasmatic al digoxinei a crescut în medie cu 11%, iar Cmax plasmatică a crescut în medie cu 18%. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate digoxinică trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptinul şi digoxina sunt administrate concomitent.

Datele sugerează că in vitro, sitagliptinul nu inhibă, nici nu induce izoenzimele CYP450. În studii clinice, sitagliptinul nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei capacităţi reduse de interacţiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportorului cationic organic (TCO). Sitagliptinul poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei p in vivo.

Nu există date adecvate privind utilizarea sitagliptinului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari de sitagliptin (vezi pct. 5.3).

Un număr limitat de date sugerează că utilizarea metforminului la femei gravide nu se asociază cu un risc crescut de malformaţii congenitale. Studiile cu metformin efectuate la animale nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi, de asemenea, pct. 5.3).

Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Dacă pacienta doreşte să rămână gravidă sau în cazul apariţiei unei sarcini, tratamentul trebuie întrerupt şi înlocuit cu tratamentul cu insulină cât mai repede posibil.

Nu au fost efectuate studii utilizând asocierea substanţelor active din acest medicament la animale care alăptează. În studii efectuate cu substanţele active individuale, atât sitagliptinul cât şi metforminul sunt excretate în laptele şobolanilor care alăptează. Metforminul este excretat în cantităţi mici în laptele uman.

Nu se cunoaşte dacă sitagliptinul este excretat în laptele uman. De aceea, Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la femei care alăptează (vezi pct. 4.3).

Studiile efectuate pe animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra fertilității la femelele și masculii tratați cu sitagliptin. Studii efectuate pe oameni nu există.

Nu s-au efectuat studii privind efectele sitagliptimului/metforminului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje, trebuie avut în vedere faptul că la administrarea sitagliptinului au fost raportate ameţeală şi somnolenţă.

În plus, la utilizarea Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate în asociere cu alte medicamente sulfonilureice, pacienţii trebuie atenţionaţi asupra riscului de hipoglicemie.

Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu asocieri sitagliptin/clorhidrat de metformin comprimate, cu toate acestea a fost demonstrată bioechivalenţa asocierii sitagliptin/clorhidrat de metformin comprimate cu administrarea concomitentă a sitagliptinului și metfominului (vezi pct. 5.2).

Au fost raportate reacții adverse severe incluzând pancreatita și reacții de hipersensibilitate. Hipoglicemia a fost raportată la asocierea cu sulfoniluree (13,8%) și insulină (10,9%).

Sitagliptin şi metformin

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos utilizând terminologia MedDRA pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. (Tabelul 1)

Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și necunoscute (nu pot fi estimate din datele existente).

Tabel 1. Frecvenţa reacţiilor adverse observată în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo pentru sitagliptin și metformin utilizate în monoterapie și după punerea pe piață

Reacția adversă Frecvența reacțiilor adverse

Tulburări la nivelul sângelui și sistemului limfatictrombocitopenie Rar Tulburări ale sistemului imunitar

Reacții de hipersensibilitate incluzând răspunsuri Frecvență necunoscută anafilactice *,†

Tulburări ale metabolismului și nutriției

Hipoglicemie † Frecvent

Tulburări ale sistemului nervos somnolență Mai puțin frecvent

Tulburări la nivel respirator, toracic și mediastinal

Boală pulmonară interstițială*,† Frecvență necunoscută

Tulburări gastro-intestinale diaree Mai puțin frecvent greață Frecvent flatulență Frecvent constipație Mai puțin frecvent

Durere la nivelul abdomenului superior Mai puțin frecvent

Vomă Frecvent

Pancreatită acută*,†,‡ Frecvență necunoscută

Pancreatită hemoragică şi necrotică letală sau şi Frecvență necunoscută nonletală*,†

Tulburări la nivelul pielii și țesuturilor subcutanateprurit* Mai puțin frecvent

Angioedem *,† Frecvență necunoscută

Erupții cutanate*,† Frecvență necunoscută

Reacția adversă Frecvența reacțiilor adverse

Urticarie *,† Frecvență necunoscută

Vasculită cutanată*,† Frecvență necunoscută Afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv

Frecvență necunoscută

Sindrom Stevens-Johnson*,†

Pemfigoid bulos* Frecvență necunoscută

Tulburări la nivelul musculo-scheletic și țesutului conjunctiv

Artralgie * Frecvență necunoscută

Mialgie * Frecvență necunoscută

Durere la nivelul extremităților* Frecvență necunoscută

Durere de spate* Frecvență necunoscută

Artropatie * Frecvență necunoscută

Tulburări la nivel renal și urinar

Afectarea funcției renale* Frecvență necunoscută

Insuficiență renală acută* Frecvență necunoscută

*Reacții adverse observate prin supravegherea post-autorizare. † Vezi pct. 4.4. ‡ Vezi Studiul de Siguranța Cardiovasculară TECOS mai jos

Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile în care s-au folosit asocierile dintre sitagliptin și metformin împreună cu alte medicamente antidiabetice decât în studiile în care s-au folosit sitagliptin și metformin în monoterapie. Acestea includ hipoglicemia (foarte frecvent la asocierea cu sulfoniluree și insulină), constipație (frecvent la asocierea cu sulfoniluree), edem periferic (frecvent la asocierea cu pioglitazonă) și durere de cap și uscarea gurii (rar la asocierea cu insulină) .

În studiile de monoterapie cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi comparativ cu placebo, reacţiile adverse raportate au fost durere de cap, hipoglicemie, constipaţie şi ameţeli.

La acești pacienți, reacțiile adverse raportate indiferent de relația cu medicamentul au apărut la cel puțin 5% și au inclus infecții ale căilor respiratorii superioare și nazofaringită. În plusc, osteoartrita și durerea la nivelul extremităților au fost raportate mai puțin frecvent (>0,5% mai mare în rândul utilizatorilor de sitagliptin decât în grupul de control).

Au fost raportate foarte frecvent simptome gastro-intestinale atât în studiile clinice cât și în utilizarea după punerea pe piață a metforminului. Simtome gastro-intestinale precum greața, vărsăturile, diareea, durere abdominală și pierderea apetitului alimentar apar cel mai frecvent la începutul tratamentului și dispar spontan în cele mai multe cazuri. Reacțiile adverse suplimentare asociate cu metformin includ gustul metalic (frecvent); acidoză lactică, tulburări ale funcției hepatice, hepatite, urticarie, eritem și prurit (foarte rar). Tratamentul pe termen lung cu metformin a fost asociat cu scăderea absorbției vitaminei B12 care poate duce foarte rar la un deficit de vitamină B12 semnificativ clinic (de exemplu anemie megaloblastică).

Frecvența categoriilor se bazează pe informațiile prezente în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru metformin disponibil în UE.

Copii șu adolescenți

În studiile clinice efectuate cu sitagliptin/metformin la populația pediatrică cu diabet zaharat de tip 2 și cu vârstă cuprinsă între 10 ani și 17 ani, profilul reacțiilor adverse a fost comparabil cu cel observat la adulți.

La populația pediatrică tratată sau nu anterior cu insulină, sitagliptin a fost asociat cu un risc crescut de hipoglicemie.

Studiul care evaluează efectele cardiovasculare în urma administrării sitagliptin (TECOS- Tiral

Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) a inclus 7.332 pacienți tratați cu sitagliptin, 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea inițială a RFG a fost ≥30< 50 mL/min/1,73 m2) și 7.339 pacienți tratați cu placebo din populația cu intenție-de-tratament.

Ambele tratamente au fost adăugate la îngrijirea obișnuită care vizează standardele regionale pentru

HbA1c și factorii de risc CV. Incidența generală a reacțiilor adverse severe la pacienții care au primit sitagliptin a fost similară cu cea a pacienților care au primit placebo.

În grupul populației cu intenție-de-tratament, dintre pacienții care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la început, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7% pentru pacienții tratați cu sitagliptin și 2,5% pentru pacienții tratați cu placebo; dintre pacienții care nu au primit insulină și/sau o sulfoniuluree la început, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1,0% la pacienții tratați cu sitagliptin și 0,7% la pacienții tratați cu placebo. Incidența pancreatitei confimate a fost de 0,3% la pacienții tratați cu sitagliptin și 0,2% la pacienții tratați cu placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, Sector 1, București 011478-RO

Tel: +4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

În studiile clinice controlate, cu subiecţi sănătoşi, au fost administrate doze unice de până la 800 mg sitagliptin. Într-unul dintre studii au fost observate, la o doză de 800 mg sitagliptin, creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate relevante clinic. Nu există experienţă în studiile clinice cu doze mai mari de 800 mg. În studii clinice de Fază 1 cu doze multiple, la administrarea sitagliptinului în doze de până la 600 mg pe zi pe o perioadă de 10 zile şi 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 zile nu au fost observate reacţii adverse clinice având legătură cu doza.

Un supradozaj mare cu metformin (sau riscurile aferente de acidoză lactică) poate determina acidoză lactică, reprezentând o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital. Metoda cea mai eficientă de eliminare a lactatului şi a metforminului este hemodializa.

În studii clinice, într-o şedinţă de 3-4 ore de hemodializă a fost îndepărtată aproximativ 13,5% din doză.

Dacă este cazul, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptinul este dializabil prin dializă peritoneală.

În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exemplu îndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastro-intestinal, monitorizare clinică (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, combinaţii de medicamente antidiabetice orale, codul ATC: A10BD07.

Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate asociază două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune complementare, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: sitagliptin, un inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) şi clorhidratul de metformin, un membru al clasei biguanidelor.

Sitagliptin este un inhibitor puternic şi înalt selectiv al enzimei dipeptidil peptidază 4 (DPP-4), activ pe cale orală, utilizat în tratamentul diabetului zaharat de tip 2. Inhibitorii DPP-4 reprezintă o clasă de medicamente care acţionează sub formă de hormoni endogeni. Prin inhibarea enzimei DPP-4, sitagliptinul creşte valorile a doi hormoni endogeni activi cunoscuţi, peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG). Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice. PGL-1 reduce, de asemenea, secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice, determinând diminuarea producţiei hepatice de glucoză. Atunci când valorile glucozei în sânge sunt mici, nu este stimulată eliberarea de insulină şi nu este inhibată secreţia de glucagon. Sitagliptinul este un inhibitor puternic şi înalt selectiv al enzimei DPP-4, iar la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9. În ceea ce priveşte structura chimică şi acţiunea farmacologică, sitagliptinul diferă de analogii de PGL-1, insulină, sulfoniluree sau meglitinide, biguanide, agonişti de receptor gamma activat de proliferare a peroxizomilor (PPARγ), inhibitori ai alfa-glucozidazei şi analogi amilin.

Într-un studiu clinic de două zile, la pacienți sănătoși, sitagliptin în monoterapie a crescut concentrațiile de PGL-1, în timp ce metformin în monoterapie a crescut concentrațiile active și totale PGL-1 în condiții similare. Administrarea concomitentă de sitagliptin și metformin a avut un efect suplimentar în concentrațiile active ale PGL-1. Sitagliptin, dar nu și metformin, a crescut concentrația activă de PLG-1.

Per total, sitagliptin a îmbunătățit controlul glicemic folosit în monoterapie sau în tratament combinat la pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2.

În studii clinice, sitagliptinul administrat în monoterapie a îmbunătăţit controlul glicemic, asociindu-se cu reducerea semnificativă a valorilor hemoglobinei A1c (HbA1c) şi a valorilor glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi postprandial. Reducerea valorilor glicemiei în condiţii de repaus alimentar (á jeun - GJ) a fost observată la 3 săptămâni, primul moment în care GJ a fost măsurată.

Incidenţa hipoglicemiei observată la pacienţii trataţi cu sitagliptin a fost similară cu cea observată pentru placebo. În cursul tratamentului cu sitagliptin, greutatea corporală nu a crescut faţă de cea iniţială. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β - Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulină-insulină şi parametrii de responsivitate ai celulelor beta, din cadrul testului de toleranţă la glucoză cu determinări frecvente.

Într-un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului 100 mg o dată pe zi, adăugat la tratamentul neîntrerupt cu metformin, sitagliptinul a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, în comparaţie cu placebo. Modificarea greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu placebo. În acest studiu clinic, incidenţa hipoglicemiei raportate a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu placebo.

Într-un studiu clinic cu design factorial cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, administrarea iniţială de sitagliptin 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformin (500 mg sau 1000 mg de două ori pe zi) a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, comparativ cu fiecare administrare a acestora în monoterapie. Scăderea greutăţii corporale în cazul administrării sitagliptinului în asociere cu metformin a fost similară cu cea observată la administrarea metforminului în monoterapie sau la administrarea placebo; la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptin în monoterapie nu s-a înregistrat nicio modificare faţă de valoarea iniţială. Incidenţa hipoglicemiei în cadrul grupurilor de tratament a fost similară.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la glimepiridă (în monoterapie sau în asociere cu metformin). Adăugarea sitagliptinului la glimepiridă şi metformin a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici.

Pacienţii trataţi cu sitagliptin au prezentat o creştere modestă a greutăţii corporale (+1,1 kg), comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Studiu clinic cu sitagliptin în asociere cu metformin și un agonist PPARγ

Un studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni a fost conceput să evalueze eficacitatea și siguranța administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) în asociere cu pioglitazonă și metformin. Asocierea sitagliptinului cu pioglitazonă și metformin a determinat îmbunătățiri semnificative ale parametrilor glicemici. Schimbarea greutății corporale față de valoarea inițială a fost similară la pacieții tratați cu sitagliptin față de cei tratați cu placebo. Incidența apariției hipoglicemiei a fost similară pentru pacienții tratați cu sitagliptin și cei tratați cu placebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la insulină (la o doză stabilă de cel puțin 10 săptămâni) în asociere sau nu cu metformin (cel puțin 1.500 mg). La pacienții cărora li s-a administrat insulină premixată, doza medie zilnică a fost de 70,9 U/zi. La pacienții cărora nu li s-a administrat insulină premixată(intermediară/ cu durată lungă de acțiune), doza medie zilnică a fost 44,3 U/zi. Rezultatele provenite de la 73% dintre pacienții cărora li s-a administrat metformin sunt prezentate în Tabelul 2.

Asocierea sitagliptinului cu insulină a determinat îmbunatățiri semnificative ale parametrilor glicemici.

Nu a existat nicio schimbare semnificativă a greutății corporale față de valoarea inițială în niciunul dintre grupuri.

Tabel 2: Rezultatele HbA1c în studii clinice controlate cu placebo, cu administrarea tratamentului asociat dintre sitagliptin şi metformin* Valoarea Modificarea medie Modificarea medie cu corecţie

Studiu medie iniţială faţă de momentul placebo a HbA1c (%)

HbA1c iniţial a HbA1c (%) (95 % CI)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la tratament 8.0 -0,7† -0,7†,‡ neîntrerupt cu metformin (-0,8; -0,5) (n=453) ║

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la tratament -0,9†,‡ neîntrerupt cu glimepiridă + 8,3 -0,6† (-1,1; -0,7) metformin ║ (n=115)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la tratament 8,8 -1,2† -0,7†,‡ neîntrerupt cu pioglitazonă+ ¶ (-1,0; -0,5) metformin (N=152)

Sitagliptin 100 mg o dată pe zi adăugat la tratament 8,7 -0,7§ -0,5§,‡ neîntrerupt cu insulină + (-0,7; -0,4) metformin║ (N=223)

Tratament iniţial (de două ori pe zi) ║:

† -1,6†,‡ sitagliptin 50 mg + 8,8 -1,4 (-1,8; -1,3) metformin 500 mg (n=183)

Tratament iniţial (de două ori †,‡ pe zi) ║: 8,8 † -2,1

- 1,9 sitagliptin 50 mg + (-2,3; -1,8) metformin 1000 mg (n=178)

* Toţi pacienţii din populaţia tratată (o analiză intenţie-de-tratament). † Media celor mai mici pătrate ajustată pentru statusul anterior tratamentului antihiperglicemic şi valorii iniţiale. ‡ p<0,001 comparativ cu placebo sau cu tratamentul placebo + asociere. ║HbA1c (%) la săptămâna 24. ¶ HbA1c (%) la săptămâna 26. § Media celor mai mici pătrate ajustată pentru insulina administrată la Vizita 1(premixată vs. non-premixată [intermediar sau cu durată lungă de acțiune] și valoarea inițială

Într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, care a comparat eficacitatea şi siguranţa adăugării sitagliptinului 100 mg administrat o dată pe zi sau glipizidei (un derivat de sulfoniluree) la pacienţii cu control glicemic inadecvat prin monoterapia cu metformin, sitagliptinul a fost similar glipizidei în ceea ce priveşte reducerea HbA1c (-0,7% modificare medie faţă de momentul iniţial la săptămâna 52, cu

HbA1c la momentul iniţial de aproximativ 7,5% în ambele grupuri). Doza medie de glipizidă utilizată în grupul comparator a fost de 10 mg pe zi cu aproximativ 40% dintre pacienţi necesitând o doză de glipizidă ≤ 5 mg pe zi de-a lungul studiului. Cu toate acestea, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu sitagliptin au întrerupt tratamentul datorită lipsei eficacităţii faţă de grupul tratat cu glipizidă. Pacienţii care au fost trataţi cu sitagliptin au prezentat o reducere medie semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială (-1,5 kg), comparativ cu o creştere semnificativă în greutate a pacienţilor cărora li s-a administrat glipizidă (+1,1 kg). În acest studiu, raportul proinsulină/insulină, un marker al eficienţei sintezei şi eliberării insulinei, a fost îmbunătăţit cu sitagliptin şi deteriorat în tratamentul cu glipizidă. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptin (4,9%) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (32,0%).

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, incluzând 660 de pacienți, a fost concenput să evalueze eficacitatea economisirii insulinei și siguranța sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la insulina glargină asociată sau nu cu metformin (cel puțin 1.500 mg) în timpul intensificării tratamentului cu insulină. Printre pacienții tratați cu metformin, valoarea inițială HbA1c a fost 8,70% și valoarea inițială a dozei de insulină a fost 37 UI/zi. Pacienții au fost instruiți să își titreze insulina glargină pe baza valorilor glicemiei măsurate cu ajutorul pen-ului pentru insulină. Printre pacienții tratați cu metformin, în săptămâna 24, doza zilnică de insulină a crescut cu 19 UI/zi la pacienții tratați cu sitagliptin și 24UI/zi la pacienții tratați cu placebo. Reducerea valorii HbA1c la pacienții tratați cu sitagliptin, metformin și insulină a fost de -1,35% comparativ cu cea de -0,90% pentru pacienții tratați cu placebo, metformin și insulină, diferența fiind de -0,45% [95% CI: -0,62; -0.29]. Incidența hipoglicemiei a fost de 24,9% pentru pacienții tratați cu sitagliptin, metformin, insulină și de 37,8% pentru pacienții tratați cu placebo, metformin, insulină. Diferența s-a datorat în mare parte unui procent mai mare de pacienți din grupul placebo care au prezentat 3 sau mai multe episoade de hipoglicemie. Nu au fost diferențe în incidența hipoglicemiei severe.

Metforminul este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, reducând atât valorile glucozei plasmatice bazale, cât şi postprandiale. Acesta nu stimulează secreţia de insulină şi, prin urmare, nu produce hipoglicemie.

Metforminul poate acţiona prin trei mecanisme:

- prin diminuarea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei

- în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea glucozei la nivel periferic

- prin întârzierea absorbţiei glucozei la nivel intestinal.

Metforminul stimulează sinteza intracelulară de glicogen, acţionând asupra glicogen-sintetazei.

Metforminul creşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei (GLUT-1 şi GLUT-4).

La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metforminul are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate, pe termen mediu sau lung: metforminul scade valorile colesterolului total, LDL colesterolului şi trigliceridelor.

Studiul randomizat prospectiv (UKPDS) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al glucozei sanguine în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali trataţi cu metformin, după eşecul utilizării exclusive a regimului alimentar, a indicat:

- o reducere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului zaharat, în grupul tratat cu metformin (29,8 evenimente/1000 pacient-ani), comparativ cu utilizarea exclusivă a regimului alimentar (43,3 evenimente/1000 pacient-ani), p=0,0023, şi comparativ cu grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacient-ani ), p=0,0034

- o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului zaharat: metformin 7,5 evenimente/1000 pacient-ani, utilizarea exclusivă a regimului alimentar 12,7 evenimente/1000 pacient-ani , p=0,017

- o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformin 13,5 evenimente/1000 pacient-ani, comparativ cu utilizarea exclusivă a regimului alimentar 20,6 evenimente/1000 pacient-ani, (p=0,011), şi comparativ cu grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacient-ani (p=0,021)

- o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformin 11 evenimente/1000 pacient-ani, utilizarea exclusivă a regimului alimentar 18 evenimente/1000 pacient-ani, (p=0,01).

TECOS a fost un studiu randomizat cu 14.671 pacienți din populația cu intenție-de-tratament cu un

HbA1c > 6,5 pană la 8,0% la pacienții cu boli cardiovasculare stabile care au primit sitagliptin (7.332) 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea inițială eRFG a fost > 30 și < 50 mL/min/1,73 m2) sau placebo (7.339) îngrijirea obișnuită care vizează standardele regionale pentru HbA1c și factorii de risc cardiovascular. Pacienții cu un eRFG < 30 mL/min/1,73 m2 nu au fost incluși în studiu. Populația studiului include 2.004 pacienți ≥ 75 ani și 3.324 pacienți cu insuficiență renală (eRFG < 60 mL/min/1,73 m2).

În timpul studiului, diferența medie estimată (SD) în HbA1c dintre grupurile tratate cu sitagliptin și cele tratate cu placebo a fost 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p <0,001.

Obiectivul cadiovascular primar a fost un compus al primei apariții a morții cardiovasculare, infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal sau spitalizarea din cauza anginei instabile.

Obiectivele cardiovasculare secundare au inclus moarte cadiovasculară, infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal; prima apariție a componentelor individuale ale compusului primar; mortalitate din toate cauzele și internări în spital pentru insuficiență cardiacă congestivă.

După o supraveghere de până la 3 ani, sitagliptin nu a mai crescut riscul apariției evenimentelor cardiovasculare majore sau riscul spitalizării pentru insuficiență cardiacă atunci când a fost adăugat la îngrijirea uzuală, comparativ cu îngrijirea uzuală fără sitagliptin la pacienții cu diabet zaharat tip 2 (Tabel 3).

Tabel 3:Ratele rezultatelor cardiovasculare compuse și rezultatelor secundare cheie Sitagliptin 100 mg Placebo Rata Rata incidenței incidenței Gradul de pentru pentru periculozitate(95%

N (%) 100 N (%) 100 Valoarea

CI)

Pacienți- Pacienți- -p† ani* ani*

Analiză pentru populația cu intenție-de-tratament

Numărul pacienților 7.332 7.339

Obiectivul compusului primar (moarte cardiovasculară, infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal sau 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 spitalizarea din cauza anginei 0,98 (0,89-1,08) <0,001 instabile)

Obiectivul compusului secundar (moarte cadiovasculară, infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89-1,10) <0,001

Rezultat secundar

Moarte cardiovasculară 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711

Tot infarctul miocardic (fatal și non-fatal) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81-1,11) 0,487

Toate accidentele vasculare 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79-1,19) 0,760 cerebrale (fatale și non-fatal)

Spitalizare pentru angină instabilă 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70-1,16) 0,419

Moarte din orice cauză 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90-1,14) 0,875

Spitalizare pentru insuficiență 228 (3,1) 1,29 (3,1) 1,,00 (0,83-1,20) 0,983 cardiacă‡

*rata incidenței pentru 100 de pacienți este calculată astfel 100 x (numărul total de pacienți cu ≥1 eveniment în timpul perioadei de expunere eligibile raportat la totalul pacienților-anilor de urmărire). † bazat pe un model Cox stratificat pe regiune. Pentru obiectivele compusului, valorile-p corespund unui test de non-inferioritate care arată că raportul de periculozitate este mai mic decât 1,3. Pentru toate obiectivele, valorile-p corecpund unui test al diferențelor gradelor de periculozitate. ‡ analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru cei cu istoric de insuficiență cardiacă la momentul inițial

Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de a raporta rezultatele studiilor cu medicamentele de referință care conțin asocierea sitagliptin/metformin în toate subcategoriile populației pediatrice cu diabet zaharat de tip 2 (vezi secțiunea 4.2 pentru informații cu privire la utilizarea la copii și adolescenți).

Siguranța și eficacitatea administrării sitagliptin în populația pediatrică cu vârstă cuprinsă între 10 și 17 ani cu diabet zaharat de tip 2 și control inadecvat al glicemiei în urma terapiei cu metformin asociat sau nu cu insulină a fost evaluat în 2 studii care au durat peste 54 de săptămâni. Asocierea sitagliptinului (administrat ca sitagliptin + metformin sau sitagliptin + metformin cu eliberare prelungită) a fost comparată cu asocierea unui placebo la metformin sau metformin cu eliberare prelungită.

În timp ce superioritatea reducerii HbA1c a fost demonstrată pentru sitagliptin + metformin/sitagliptin + metformin cu eliberare prelungită față de metformin în săptămâna 20 în analiza combinată a acestor două studii, rezultatele studiilor individuale au fost inconsistente. Mai mult, o eficacitate mai mare pentru sitagliptin + metformin/sitagliptin + metformin cu eliberare prelungită în comparație cu metformin nu a fost observată în săptămâna 54. Prin urmare, sitagliptin/metformin nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani din cauza eficacității insuficiente (vezi pct. 4.2 pentru informații despre utilizarea la copii și adolescenți).

Un studiu de bioechivalenţă efectuat la subiecţi sănătoşi a demonstrat că asocierea din comprimatele (sitagliptin/clorhidrat de metformin) este bioechivalentă cu administrarea asociată de sitagliptin şi clorhidrat de metformin sub formă de comprimate separate.

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din

Sademlip 50 mg/1000 mg comprimate filmate.

După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptinul a fost rapid absorbit, cu concentraţiile plasmatice maxime (valoarea mediană a Tmax) înregistrate la 1 până la 4 ore după administrarea dozei, ASC plasmatic mediu de sitagliptin fiind de 8,52 μM*oră, iar Cmax fiind de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptinului este de aproximativ 87%. Deoarece administrarea concomitentă cu sitagliptin a unei mese bogate în lipide nu a avut niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici, sitagliptinul poate fi administrat cu sau fără alimente.

ASC plasmatică de sitagliptin a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nu s-a stabilit pentru Cmax şi C24ore (Cmax a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C24ore a crescut mai puţin decât proporţional cu doza).

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 100 mg sitagliptin la subiecţi sănătoşi, este de aproximativ 198 litri. Fracţiunea de sitagliptin care se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38%).

Sitagliptinul se elimină în principal nemodificat prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ 79% din doza de sitagliptin se elimină sub formă nemodificată prin urină.

După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 16% din radioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptinului. Au fost detectaţi şase metaboliţi, în concentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4 plasmatic manifestată de sitagliptin. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptinului este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8.

Datele in vitro au arătat că sitagliptinul nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2.

După administrarea la subiecţi sănătoşi a unei doze orale de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 100% din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13%) sau urină (87%), în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T1/2 aparent prin eliminare, după administrarea orală a unei doze de 100 mg sitagliptin, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptinului după administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/min.

Eliminarea sitagliptinului se produce în principal prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţie tubulară activă. Sitagliptinul este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic anion transporter-3 - hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptinului. Relevanţa clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptinului nu a fost încă stabilită. Sitagliptinul este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei p, care ar putea fi implicată, de asemenea, în medierea eliminării renale a sitagliptinului. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptinului. Sitagliptinul nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii

PEPT1/2. In vitro, sitagliptinul nu a inhibat OAT3 (IC50=160 μM) sau transportul mediat de glicoproteina p (până la 250 μM), la concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic, sitagliptinul a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină indicând faptul că sitagliptinul poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei p.

Parametrii farmacocinetici ai sitagliptinului la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 au fost, în general, similari celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi.

A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de sitagliptin (50 mg) la pacienţi cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, comparativ cu subiecţi normali sănătoşi din lotul de control. Studiul a inclus pacienţi cu insuficienţă renală ușoară, moderată şi severă, precum şi pacienţi cu insuficienţă renală în stadii terminale (IRST) în program de hemodializă.În plus, efectele insuficienței renale asupra farmacocineticii sitagliptinului la pacienții cu diabet de tip 2 formă ușoară, moderată sau severă (incluzând IRST) au fost evaluate folosind analize farmacocinetice ale populației.

La pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFG ≥ 60 < 90 mL/min) și respectiv la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥45 < 60 mL/min) a fost observată o creștere a ASC plasmatice de sitagliptin de aproximativ 1,2 ori și 1,6 ori comparativ cu subiecții normali din grupul de control. Deoarece creșterile de această magnitudine nu sunt relevante clinic, ajustarea dozelor pentru aceste actegorii de pacienți nu este necesară.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (RFG ≥ 30 <45 mL/min) a fost observată o creştere de aproximativ 2 ori a ASC plasmatice de sitagliptin, iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 mL/min) şi la cei cu IRST în program de hemodializă o creştere de aproximativ 4 ori, comparativ cu subiecţii normali sănătoşi din lotul de control. Sitagliptinul a fost îndepărtat în proporţie redusă prin hemodializă (13,5% într-o şedinţă de 3-4 ore de hemodializă iniţiată la 4 ore de la administrarea dozei).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh ≤ 9) nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptin. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptinul se elimină în principal renal, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptinului.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii de fază I şi II a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact semnificativ clinic asupra farmacocineticii sitagliptinului. Subiecţii vârstnici (65 la 80 ani) au prezentat concentraţii plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19% mai mari, comparativ cu subiecţii mai tineri.

Farmacocinetica sitagliptinului (monodoză de 50 mg, 100 mg, 200 mg) a fost investigată la copii și adolescenți (vu vârsta cuprinsa între 10 și 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2. La această categorie de populație, ASC a dozei ajustate de sitagliptin în plasmă a fost cu aproximativ 18% mai mică comparativ cu pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2 pentru o doză de 100 mg.

Nu au fost efectuate studii clinice cu sitagliptin la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 10 ani.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un impact semnificativ clinic asupra farmacocineticii sitagliptinului, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I şi a unei analize farmacocinetice populaţionale a datelor provenite din studii de fază I şi II.

După administrarea orală a unei doze de metformin, Tmax este atins în 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat de 500 mg metformin este de aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi.

După administrarea orală a unei doze, fracţiunea neabsorbită regăsită în materiile fecale a fost de 20-30%.

După administrarea orală, absorbţia metforminului este saturabilă şi incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbţiei metforminului nu este liniară. La dozele obişnuite de metformin şi la schemele obişnuite de dozare, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24-48 ore şi sunt, în general, mai mici de 1 μg/ml. În studii clinice controlate, valorile plasmatice maxime ale metforminului (Cmax) nu au depăşit 4 μg/ml, chiar şi la doze maxime.

Alimentele întârzie uşor şi scad gradul absoarbţiei metforminului. După administrarea unei doze de 850 mg, s-a observat o reducere cu 40% a concentraţiei plasmatice maxime, o reducere cu 25% a ASC şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime. Relevanţa clinică a acestei reduceri nu este cunoscută.

Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metforminul se repartizează în eritrocite.

Concentraţia sanguină maximă este mai mică decât concentraţia plasmatică maximă şi apare aproximativ în acelaşi timp. Este cel mai probabil ca hematiile să reprezinte un al doilea compartiment de distribuţie. Volumul mediu de distribuţie (Vd) a variat între 63-276 L.

Metforminul este excretat sub formă nemodificată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om.

Clearance-ul renal al metforminului este > 400 ml/min, indicând faptul că metforminul se elimină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea orală a unei doze, timpul aparent terminal de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este afectată, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând concentraţii crescute de metformin în plasmă.

Nu au fost efectuate studii la animale utilizând sitagliptin/clorhidrat de metformin.

În studii cu durata de 16 săptămâni în care câinii au fost trataţi fie cu metformin în monoterapie, fie cu o asociere dintre metformin şi sitagliptin, nu a fost observată toxicitate suplimentară la utilizarea asocierii. În aceste studii, nivelul la care nu s-a observat niciun efect (no-effect level - NOEL) a fost observat la expuneri la sitagliptin de aproximativ 6 ori expunerea umană şi la metformin de aproximativ 2,5 ori expunerea umană.

Următoarele date reprezintă rezultate din studii efectuate individual cu sitagliptin sau metformin.

La valori ale expunerii sistemice de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om au fost observate toxicitate renală şi hepatică la rozătoare, în timp ce, la valori de 19 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, nu a fost detectat niciun efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la şobolani, la niveluri ale expunerii de 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a observat niciun efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu la şobolan cu durata de 14 săptămâni. Nu se cunoaşte relevanţa acestor date pentru specia umană. La niveluri ale expunerii de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere au fost observate la câini semne fizice tranzitorii asociate tratamentului, dintre care unele sugerează o toxicitate neurologică, cum sunt respiraţie cu gura deschisă, salivaţie, vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la niveluri ale expunerii sistemice de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere la om a fost observată histologic o foarte uşoară până la uşoară degenerare a muşchilor scheletici. Nivelul la care nu s-a observat niciun efect pentru această anomalie a fost de 6 ori nivelul clinic de expunere.

În studiile preclinice, sitagliptinul nu a demonstrat efecte genotoxice. Sitagliptinul nu a fost carcinogen la şoareci. La şobolani s-a înregistrat, la niveluri ale expunerii sistemice de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice. Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la şobolani, este probabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolani să fie secundară toxicităţii cronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei mari de siguranţă (nivel de 19 ori mai mare decât nivelul de expunere pentru care nu s-a observat această anomalie), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om.

La masculii şi femelele de şobolan, la care sitagliptinul a fost administrat înainte de şi pe durata perioadei de împerechere, nu au fost observate reacţii adverse asociate tratamentului asupra fertilităţii.

Într-un studiu de dezvoltare pre/postnatală efectuat la şobolani, sitagliptinul nu a demonstrat reacţii adverse.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la niveluri ale expunerii sistemice mai mari de 29 ori faţă de nivelurile de expunere la om, o incidenţă uşor crescută a malformaţiilor costale fetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) asociate tratamentului, la puii de şobolan.

La iepuri a fost observată toxicitate maternă, la niveluri mai mari de 29 ori faţă de nivelurile de expunere la om. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevant pentru reproducerea umană. Sitagliptinul este secretat în cantităţi considerabile în laptele femelelor de şobolan (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1).

Datele preclinice referitoare la metformin nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de evaluare a siguranţei farmacologice, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii, potenţialului carcinogen şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere.

Povidonă (E 1201)

Lauril sulfat de sodiu

Celuloză microcristalină (E 460)

Croscarmeloză sodică (E 468)

Stearilfumarat de sodiu

Hipromeloză (E 464)

Hidroxipropilceluloză (E 463)

Citrat de trietil (E 1505)

Dioxid de titan (E171)

Talc (E 553b)

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roșu de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister transparent PVC-PE-PVDC/Al

Blister OPA-Al-PVC/Al

Ambalaje:

Ambalaje cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 112, 168, 180, 196 comprimate filmate.

Ambalaje multiple conținând 168 (2 ambalaje a câte 84) si 196 (2 ambalaje a câte 98) comprimate filmate.

Ambalaje cu 50x1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei doze unitare

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sandoz S.R.L.

Strada Livezeni 7A Targu Mures

Mures 540472

Romania

13790/2021/01-36

Data primei autorizări: Martie 2021

Martie 2021