RXULTI 2mg comprimate filmate prospect medicament

RXULTI 0,25 mg comprimate filmate

RXULTI 0,5 mg comprimate filmate

RXULTI 1 mg comprimate filmate

RXULTI 2 mg comprimate filmate

RXULTI 3 mg comprimate filmate

RXULTI 4 mg comprimate filmate

RXULTI 0,25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține brexpiprazol 0,25 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză aproximativ 45,8 mg (sub formă de monohidrat).

RXULTI 0,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține brexpiprazol 0,5 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză aproximativ 45,5 mg (sub formă de monohidrat).

RXULTI 1 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține brexpiprazol 1 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză aproximativ 45 mg (sub formă de monohidrat).

RXULTI 2 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține brexpiprazol 2 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză aproximativ 44,1 mg (sub formă de monohidrat).

RXULTI 3 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține brexpiprazol 3 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză aproximativ 43,1 mg (sub formă de monohidrat).

RXULTI 4 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține brexpiprazol 4 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză aproximativ 42,2 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

RXULTI 0,25 mg comprimate filmate

Maro-deschis, rotund, cu diametru de 6 mm, ușor convex și cu muchii oblice, marcat cu BRX și 0.25 pe o parte.

RXULTI 0,5 mg comprimate filmate

Portocaliu-deschis, rotund, cu diametru de 6 mm, ușor convex și cu muchii oblice, marcat cu BRX și 0.5 pe o parte.

RXULTI 1 mg comprimate filmate

Galben-deschis, rotund, cu diametru de 6 mm, ușor convex și cu muchii oblice, marcat cu BRX și 1 pe o parte.

RXULTI 2 mg comprimate filmate

Verde-deschis, rotund, cu diametru de 6 mm, ușor convex și cu muchii oblice, marcat cu BRX și 2 pe o parte.

RXULTI 3 mg comprimate filmate

Mov-deschis, rotund, cu diametru de 6 mm, ușor convex și cu muchii oblice, marcat cu BRX și 3 pe o parte.

RXULTI 4 mg comprimate filmate

Alb, rotund, cu diametru de 6 mm, ușor convex și cu muchii oblice, marcat cu BRX și 4 pe o parte.

RXULTI este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulți.

Doza inițială recomandată de brexpiprazol este de 1 mg, o dată pe zi, în zilele 1 până la 4.

Doza țintă recomandată este cuprinsă în intervalul de 2 mg până la 4 mg, o dată pe zi.

În funcție de răspunsul clinic și tolerabilitatea pacientului, doza de brexpiprazol poate fi ajustată la 2 mg o dată pe zi în zilele 5 până la 7, apoi la 4 mg în ziua 8.

Doza maximă zilnică recomandată este de 4 mg.

Trecerea de la alte antipsihotice la brexpiprazol

Atunci când se trece de la un alt antipsihotic la brexpiprazol trebuie luată în considerare stabilirea treptată, încrucișată, a dozelor, cu încetarea treptată a tratamentului anterior în timpul inițierii tratamentului cu brexpiprazol.

Trecerea la alte antipsihotice de la brexpiprazol

Atunci când se trece de la brexpiprazol la un alt antipsihotic nu este necesară stabilirea treptată, încrucișată, a dozelor. Tratamentul cu noul antipsihotic trebuie inițiat cu doza cea mai mică, în timp ce tratamentul cu brexpiprazol este încetat. Trebuie luat în considerare faptul că concentrația plasmatică a brexpiprazolului va scădea treptat și acesta va fi eliminat complet în 1 până la 2 săptămâni.

Siguranța și eficacitatea brexpiprazolului în tratamentul schizofreniei la pacienți cu vârsta de 65 ani și peste nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu este posibilă recomandarea unei doze minime eficace/sigure la această grupă de pacienți.

Doza maximă recomandată la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă este redusă la 3 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Doza maximă recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scorul Child-

Pugh ≥ 7) este redusă la 3 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Pacienți cu metabolizare lentă pe calea CYP2D6

La pacienții cu metabolizare lentă cunoscută pe calea CYP2D6 este necesară scăderea dozei la jumătate din doza recomandată. La pacienții cu metabolizare lentă cunoscută pe calea CYP2D6 care utilizează inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 este necesară scăderea suplimentară a dozei la un sfert din doza recomandată (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Ajustările dozei din cauza interacțiunilor

Ajustările dozei trebuie făcute la pacienții care utilizează concomitent inhibitori/inductori puternici ai

CYP3A4 sau inhibitori puternici ai CYP2D6. În cazul retragerii tratamentului cu inhibitorul/inductorii

CYP3A4 sau inhibitorul CYP2D6, poate fi necesară readucerea dozei de brexpiprazol la doza utilizată înainte de inițierea terapiei concomitente (vezi pct. 4.5). În caz de reacții adverse în ciuda ajustărilor dozei de RXULTI, trebuie reevaluată necesitatea utilizării concomitente a RXULTI cu inhibitorul

CYP2D6 sau inhibitorul CYP3A4.

Tabelul 1: Ajustările dozei de RXULTI la pacienții cu metabolizare lentă pe calea CYP2D6 și pentru utilizarea concomitentă cu inhibitori ai enzimelor CYP

Factori Doza ajustată

Pacienți cu metabolizare lentă pe calea CYP2D6

Pacienți cu metabolizare lentă cunoscută pe calea A se administra jumătate din doza

CYP2D6 recomandată

Pacienți cu metabolizare lentă cunoscută pe calea A se administra un sfert din doza recomandată

CYP2D6 care utilizează inhibitori puternici/moderați ai CYP3A4

Pacienți care utilizează inhibitori ai CYP2D6 și/sau inhibitori ai CYP3A4

Inhibitori puternici ai CYP2D6 A se administra jumătate din doza recomandată

Inhibitori puternici ai CYP3A4 A se administra jumătate din doza recomandată

Inhibitori puternici/moderați ai CYP2D6 cu A se administra un sfert din doza recomandată inhibitori puternici/moderați ai CYP3A4

Pacienți care utilizează inductori puternici ai CYP3A4

În cazul în care brexpiprazolul este utilizat concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) la un pacient cu stare stabilizată prin tratamentul cu brexpiprazol, este necesară ajustarea treptată a dozei zilnice de brexpiprazol până la dublul dozei recomandate, pe parcursul unui interval de 1 până la 2 săptămâni. Ulterior, în cazul în care, în funcție de răspunsul clinic, sunt necesare ajustări suplimentare ale dozei, doza poate fi crescută până la de maximum trei ori doza zilnică recomandată. În cazul utilizării concomitente a brexpiprazolului cu inductori puternici ai

CYP3A4, doza zilnică nu trebuie să depășească 12 mg. Este preferabilă divizarea dozei de brexpiprazol în două prize pe zi, întrucât administrarea o dată pe zi determină fluctuații mari între concentrațiile plasmatice maximă și minimă (vezi pct. 4.5).

Inductorii CYP3A4 își exercită efectul în timp și atingerea efectului maxim după introducere poate dura cel puțin 2 săptămâni. În schimb, după încetare, scăderea inducției CYP3A4 poate dura cel puțin 2 săptămâni.

Siguranța și eficacitatea brexpiprazolului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului se poate produce după câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienții trebuie monitorizați atent pe parcursul acestei perioade.

Apariția comportamentului suicidar este inerentă în afecțiunile psihotice și tulburările de dispoziție și, în unele cazuri, a fost raportat la scurt timp după inițierea sau modificarea tratamentului antipsihotic, inclusiv a tratamentului cu brexpiprazol (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu medicamente antipsihotice trebuie însoțit de supravegherea atentă a pacienților cu risc crescut.

Brexpiprazolul nu a fost evaluat la pacienții cu istoric de infarct miocardic/boală cardiacă ischemică sau boli cardiovasculare clinic semnificative, întrucât acești pacienți au fost excluși din studiile clinice.

Brexpiprazolul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu boli cardiovasculare cunoscute (istoric de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficiență cardiacă sau anomalii ale conducerii cardiace), boală cerebrovasculară, afecțiuni/condiții care ar predispune pacienții la hipotensiune arterială (deshidratare, hipovolemie și tratament cu medicamente antihipertensive) sau la hipertensiune arterială (inclusiv cu evoluție accelerată sau malignă).

La pacienții tratați cu antipsihotice poate să apară prelungirea intervalului QT. În cadrul studiilor clinice au fost raportate numai câteva cazuri non-grave de prelungire a intervalului QT, ca urmare a administrării de brexpiprazol. Brexpiprazolul trebuie prescris cu prudență la pacienții cu boli cardiovasculare cunoscute, istoric familial de prelungire a intervalului QT, dezechilibru electrolitic sau în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente despre care se crede că prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Au fost raportate cazuri de tromboembolie venoasă (TEV) în asociere cu administrarea de medicamente antipsihotice. Deoarece pacienții tratați cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiți pentru TEV, trebuie identificați toți factorii de risc posibili pentru TEV înaintea și în timpul tratamentului cu brexpiprazol și trebuie luate măsuri de prevenție.

Hipotensiune arterială ortostatică și sincopă

Reacțiile adverse legate de hipotensiunea arterială ortostatică pot include amețeală, senzație de leșin și tahicardie. În general, aceste riscuri sunt mai mari la începutul tratamentului cu antipsihotice și în timpul creșterii dozei. Printre pacienții cu risc crescut de apariție a acestor reacții adverse (de exemplu, vârstnicii) sau cu risc crescut de a dezvolta complicații din cauza hipotensiunii arteriale se numără cei cu deshidratare, hipovolemie, tratament cu medicamente antihipertensive, istoric de boli cardiovasculare (de exemplu, insuficiență cardiacă, infarct miocardic, ischemie sau anomalii ale conducției cardiace), istoric de boli cerebrovasculare și pacienții netratați anterior cu antipsihotice. La acești pacienți, trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică și o ajustare mai lentă a dozei și trebuie monitorizate semnele vitale în ortostatism (vezi pct. 4.2).

Un complex de simptome cu potențial letal, denumit sindrom neuroleptic malign (SNM), a fost raportat în asociere cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu brexpiprazolul (vezi pct. 4.8). Manifestările clinice ale SNM sunt: febră cu valori foarte mari, rigiditate musculară, status mintal modificat și dovezi de distonie neurovegetativă (puls sau tensiune arterială neregulate, tahicardie, diaforeză și aritmie cardiacă). Semnele suplimentare pot include valori crescute ale creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) și insuficiență renală acută. Dacă un pacient manifestă semne și simptome care ridică suspiciunea de SNM sau prezintă febră mare fără o cauză evidentă, fără alte manifestări clinice de SNM, administrarea brexpiprazolului trebuie încetată imediat.

Simptomele extrapiramidale (inclusiv distonia acută) reprezintă efecte cunoscute ale clasei antipsihoticelor. Brexpiprazolul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu istoric cunoscut de SEP.

La pacienții tratați cu antipsihotice poate să apară un sindrom cu mișcări diskinetice, involuntare, potențial ireversibile. Deși prevalența sindromului pare să fie cea mai mare în rândul persoanelor vârstnice, mai ales al femeilor vârstnice, este imposibil să ne bazăm pe estimările prevalenței pentru a prognoza, la începutul tratamentului cu antipsihotice, care pacienți ar putea să dezvolte sindromul.

Dacă un pacient tratat cu brexpiprazol manifestă semne și simptome de diskinezie tardivă, trebuie să se ia în considerare reducerea dozei sau încetarea tratamentului. Aceste simptome se pot agrava temporar sau pot apărea chiar și după încetarea tratamentului.

În studiile controlate cu placebo efectuate cu anumite antipsihotice la pacienți vârstnici cu demență, a existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse cerebrovasculare (accidente cerebrovasculare și accidente ischemice tranzitorii), inclusiv decese, comparativ cu subiecții la care s-a administrat placebo.

Pacienți vârstnici cu psihoză asociată cu demența

Nu au fost efectuate studii privind administrarea brexpiprazolului la pacienți vârstnici cu demență și nu se recomandă pentru tratamentul pacienților vârstnici cu demență, din cauza unui risc crescut de mortalitate generală.

La pacienții tratați cu antipsihotice atipice a fost raportată hiperglicemie, în unele cazuri extremă și asociată cu cetoacidoză sau comă hiperosmolară sau deces. Factorii de risc care pot predispune pacienții la complicații severe includ obezitatea și istoricul familial de diabet.

Pacienții tratați cu orice antipsihotice, inclusiv brexpiprazol, trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia și senzația de slăbiciune). Concentrațiile plasmatice ale glucozei în condiții de repaus alimentar trebuie evaluate înainte sau la scurt timp după inițierea tratamentului cu antipsihotice. În timpul tratamentului pe termen lung, concentrațiile plasmatice ale glucozei trebuie monitorizate periodic pentru a se depista o eventuală agravare a controlului glicemic.

Creștere în greutate și dislipidemie

Antipsihoticele, inclusiv brexpiprazolul, au fost asociate cu modificări metabolice, inclusiv creștere în greutate și dislipidemie. A fost observată o frecvență crescută a creșterii în greutate odată cu creșterea duratei tratamentului cu brexpiprazol (vezi pct. 4.8). La începutul tratamentului, trebuie evaluat profilul lipidic. La momentul inițial și în timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea clinică a greutății și a profilului lipidic.

Ca și în cazul altor antipsihotice, brexpiprazolul trebuie utilizat cu prudență de către pacienții cu istoric de tulburări convulsive sau alte afecțiuni care au potențialul de a scădea pragul convulsiv. Au fost raportate convulsii în timpul utilizării brexpiprazolului (vezi pct. 4.8).

Perturbarea capacității organismului de a reduce temperatura corporală internă a fost atribuită medicamentelor antipsihotice. Se recomandă prudență adecvată în prescrierea de brexpiprazol la pacienți care urmează să fie supuși unor condiții ce pot contribui la creșterea temperaturii corporale interne, precum exerciții fizice intense, expunere la temperaturi înalte extreme, administrare concomitentă de medicamente cu acțiune anticolinergică sau deshidratare.

Dismotilitatea esofagiană și aspirația esofagiană au fost asociate cu utilizarea medicamentelor antipsihotice. Brexpiprazolul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu risc de pneumonie de aspirație.

Tulburări de control al impulsurilor

La pacienții tratați cu brexpiprazol au fost raportate tulburări de control al impulsurilor, inclusiv joc patologic de noroc. Pacienții pot prezenta impulsuri crescute, în special pentru jocul de noroc, și incapacitatea de a controla aceste impulsuri în timpul administrării de brexpiprazol. Alte impulsuri raportate includ: comportamente sexuale compulsive, comportament de cumpărături compulsiv, hiperfagie și alte comportamente impulsive și compulsive. Pacienții cu istoric de tulburări de control al impulsurilor pot prezenta risc crescut și trebuie să fie atent monitorizați. Întrucât este posibil ca pacienții să nu recunoască aceste comportamente ca fiind anormale, este important ca medicii prescriptori să întrebe pacienții sau persoanele care au grijă de pacienți în mod specific despre apariția de noi tulburări de control al impulsurilor sau alte comportamente compulsive noi sau exacerbarea celor existente pe durata tratamentului cu brexpiprazol. Trebuie menționat că simptomele legate de controlul impulsurilor pot fi asociate cu afecțiunea de fond; cu toate acestea, în unele cazuri s-a raportat încetarea impulsurilor la reducerea dozei sau la oprirea administrării medicamentului.

Comportamentele compulsive pot determina vătămarea pacientului și a altor persoane, dacă nu sunt recunoscute (vezi pct. 4.8). Se va lua în considerare reducerea dozei sau oprirea administrării medicamentului dacă un pacient dezvoltă astfel de impulsuri în timpul utilizării de brexpiprazol (vezi pct. 4.8).

Leucopenia, neutropenia și agranulocitoza (inclusiv cazuri letale) au fost raportate în timpul tratamentului cu medicamente antipsihotice. Factorii de risc posibili pentru leucopenie/neutropenie includ numărul de leucocite (WBC) scăzut preexistent și istoricul de leucopenie/neutropenie indusă de medicamente. Pacienții cu WBC scăzut preexistent sau cu istoric de leucopenie/neutropenie indusă de medicamente trebuie să efectueze periodic hemoleucograma completă (CBC) în primele luni de tratament și administrarea de brexpiprazol trebuie încetată la primul semn de scădere a WBC, în lipsa altor factori cauzatori. Pacienții cu neutropenie trebuie să fie atent monitorizați pentru febră sau alte simptome sau semne de infecție și trebuie tratați imediat dacă apar astfel de simptome sau semne. La pacienții cu neutropenie severă (numărul absolut de neutrofile < 00/mm3) trebuie să se oprească administrarea brexpiprazolului și se va monitoriza valoarea WBC până la recuperare.

Brexpiprazolul poate crește valorile prolactinei. Creșterile asociate tratamentului cu brexpiprazol sunt în general ușoare și pot scădea în timpul administrării, însă în cazuri cu frecvență redusă, efectul poate persista pe perioada administrării (vezi pct. 4.8).

RXULTI comprimate filmate conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Brexpiprazolul este metabolizat predominant de către enzimele CYP3A4 și CYP2D6.

Potențialul altor medicamente de a influența efectul brexpiprazolului

Administrarea concomitentă a ketoconazolului (200 mg de două ori pe zi timp de 7 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4, cu o doză unică de brexpiprazol 2 mg administrată oral a crescut valoarea ASC a brexpiprazolului cu 97 % și nu a modificat valoarea Cmax. Pe baza rezultatelor studiilor privind interacțiunile, se recomandă scăderea dozei de brexpiprazol la jumătate atunci când se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, ritonavir și claritromicină).

Administrarea concomitentă a rifampicinei (600 mg de două ori pe zi timp de 12 zile), un inductor puternic al CYP3A4, cu o doză unică de brexpiprazol 4 mg administrată oral a dus la o scădere de aproximativ 31 % a valorii Cmax și, respectiv, de aproximativ 73 % a valorii ASC asociate brexpiprazolului. Dacă brexpiprazolul se utilizează concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, carbamazepina, fenobarbitalul, rifampicina, sunătoarea), doza zilnică totală necesară de brexpiprazol crește cu un factor de aproximativ trei ori doza zilnică recomandată. Administrarea de brexpiprazol o dată pe zi în cazul administrării concomitente cu inductori CYP3A4 determină fluctuații mari între concentrațiile plasmatice maximă și minimă (vezi pct. 4.2).

Inhibitori ai CYP2D6

Administrarea concomitentă a chinidinei (324 mg/zi timp de 7 zile), un inhibitor puternic al CYP2D6 cu o doză unică de brexpiprazol 2 mg administrată oral, a crescut valoarea ASC a brexpiprazolului cu 94 % și nu a modificat valoarea Cmax. Pe baza rezultatelor studiilor privind interacțiunile, se recomandă scăderea dozei de brexpiprazol la jumătate atunci când se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2D6 (chinidină, paroxetină și fluoxetină).

Pe baza estimărilor obținute în urma analizei farmacocinetice populaționale, se așteaptă ca pacienții cu metabolizare extensivă pe calea CYP2D6 cărora li se administrează atât inhibitori ai CYP3A4, cât și inhibitori ai CYP2D6 sau pacienții cu metabolizare lentă pe calea CYP2D6 cărora li se administrează inhibitori puternici ai CYP3A4 să prezinte o creștere de aproximativ 4 ori până la 5 ori a concentrațiilor plasmatice de brexpiprazol și se recomandă scăderea dozei la un sfert din doza recomandată pentru acești subiecți (vezi pct. 4.2).

Potențialul brexpiprazolului de a influența efectele altor medicamente

Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, este improbabil ca brexpiprazolul să cauzeze interacțiuni farmacocinetice clinic semnificative cu medicamentele metabolizate cu ajutorul enzimelor citocromului P450. Brexpiprazolul nu modifică absorbția medicamentelor care sunt substraturi ale transportorului proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP) și ale transportorului glicoproteinei P (gp-P).

Dacă brexpiprazolul se administrează concomitent cu medicamente despre care se știe că determină prelungirea intervalului QT (de exemplu, moxifloxacină) sau dezechilibrul electrolitic (de exemplu, diuretice cum sunt furosemidul, bendroflumetiazida), este necesară prudența.

Dacă brexpiprazolul se administrează concomitent cu medicamente despre care se știe că cresc valorile creatinfosfokinazei (CPK) de exemplu, statine cum este simvastatina, trebuie luat în considerare posibilul efect cumulat cu creșterea CPK indusă de brexpiprazol.

Momentan nu sunt disponibile informații despre interacțiunile farmacodinamice ale brexpiprazolului.

Este necesară prudență la prescrierea concomitentă a altor medicamente. Date fiind efectele principale asupra sistemului nervos central (SNC) ale brexpiprazolului, este necesară prudență la administrarea acestuia în combinație cu alcool sau concomitent cu alte medicamente cu efecte asupra SNC care au reacții adverse suprapuse, de exemplu, opiacee cum sunt codeina sau morfina (vezi pct. 4.8).

Datele provenite din utilizarea brexpiprazolului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Brexpiprazolul nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nou-născuții expuși la antipsihotice, incluzând brexpiprazol, în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină prezintă risc de apariție a reacțiilor adverse după naștere, incluzând simptome extrapiramidale și/sau de abstinență, a căror severitate și durată poate varia. Au fost raportate agitație, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolență, detresă respiratorie și tulburări de alimentație. Prin urmare, nou-născuții trebuie monitorizați cu atenție.

Nu se cunoaște dacă brexpiprazolul/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidențiat excreția brexpiprazolului și metaboliților acestuia în lapte la șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu brexpiprazol având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu au fost evaluate efectele brexpiprazolului asupra fertilității la om. Studiile la animale au evidențiat scăderea fertilității la femei (vezi pct. 5.3).

Brexpiprazolul are influență mică până la moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza efectelor potențiale asupra sistemului nervos, cum sunt sedarea și amețeala, care reprezintă reacții adverse frecvente la medicament (vezi pct. 4.8).

Reacțiile adverse la medicament (RAM) observate cel mai frecvent au fost acatizia (5,6 %) și creșterea în greutate (3,9 %).

Incidențele reacțiilor adverse la medicament asociate cu terapia cu brexpiprazol sunt prezentate mai jos sub formă de tabel. Tabelul se bazează pe reacțiile adverse raportate în studiile clinice de fază 2 și 3 pe termen scurt, controlate cu placebo, cu doze terapeutice relevante (2 mg până la 4 mg).

Toate reacțiile adverse la medicament sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și după frecvență; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

ASO Foarte Frecvente Mai puțin Cu frecvență frecvente frecvente necunoscută

Tulburări ale Erupție cutanată Angioedem sistemului imunitar tranzitorie Urticarie

Tumefacție facială

Tulburări Creștere în metabolice și de greutate nutriție

Tulburări psihice Tentativă de Joc patologic de suicid noroc

Ideație suicidară Comportament impulsiv

Hiperfagie

Comportament de cumpărături compulsiv

Comportament sexual compulsiv

Tulburări ale Acatizie Parkinsonism Convulsii sistemului nervos Amețeală Sindrom

Tremor neuroleptic

Sedare malign (SNM)

Tulburări cardiace Interval QT prelungit la electrocardiogramă

Tulburări vasculare Tromboembolie venoasă (inclusiv embolie pulmonară și tromboză venoasă profundă)

Tulburări Tuse respiratorii, toracice și mediastinale

Tulburări gastro- Diaree Carii dentare intestinale Greață Flatulență

Durere abdominală superioară

ASO Foarte Frecvente Mai puțin Cu frecvență frecvente frecvente necunoscută

Tulburări musculo- Dorsalgie Mialgie Rabdomioliză scheletice și ale Durere la nivelul țesutului conjunctiv extremităților

Condiții în legătură Sindromul cu sarcina, perioada abstinenței puerperală și neonatale (vezi perinatală pct. 4.6)

Investigații Concentrație Concentrație Tensiune diagnostice sanguină de sanguină de arterială prolactină creatinfosfokinază crescută crescută1 crescută Concentrație sanguină de trigliceride crescută

Concentrație crescută a enzimelor hepatice 1 Clasificarea concentrației sanguine de prolactină crescute se bazează pe criteriile potențial relevante clinic (PRC), cu valori > 1 × limita superioară a valorilor normale (LSVN).

Acatizia a fost cea mai frecvent raportată RAM asociată cu SEP în grupul tratat cu brexpiprazol 2 mg/zi până la 4 mg/zi (5,6 %), comparativ cu 4,5 % în grupul la care s-a administrat placebo, urmată de tremor (2,7 %), comparativ cu 1,2 % în grupul la care s-a administrat placebo.

Incidențele altor RAM asociate cu SEP raportate în studiile controlate, pe termen scurt, sunt diskinezia (0,4 %), tulburările extrapiramidale (1,8 %) și parkinsonismul (0,4 %).

Pe baza studiilor cu doză fixă, pare să existe o relație doză-răspuns pentru acatizie la pacienții tratați cu brexpiprazol, frecvența crescând odată cu creșterea dozei. Incidența acatiziei în grupurile tratate cu brexpiprazol 1 mg/zi, 2 mg/zi și 4 mg/zi a fost de 3,0 %, 4,6 % și, respectiv, 6,5 %, comparativ cu 5,2 % din subiecți în grupul la care s-a administrat placebo.

Incidența acatiziei în studiile pe termen scurt controlate (5,4 %) a fost similară cu incidența în studiile pe termen lung în regim deschis (5,7 %).

Comportament suicidar

În studiile clinice controlate, pe termen scurt, evenimentele adverse cauzate de tratament (EACT) asociate cu comportamentul suicidar au fost raportate pentru 8 subiecți (0,5 %, 2 evenimente grave, unul ducând la încetarea tratamentului) din grupul tratat cu brexpiprazol și la 3 subiecți (0,4 %, niciun eveniment grav) din grupul la care s-a administrat placebo. În studiile pe termen lung, în regim deschis, au fost raportate EACT asociate cu comportamentul suicidar la 23 subiecți (1,6 %). Per ansamblu, în programul de dezvoltare clinică a brexpiprazolului pentru schizofrenie, a survenit un deces prin suicid, dar acesta nu a fost considerat de către investigator a fi asociat cu medicamentul. Au fost raportate cazuri spontane de suicid și tentativă de suicid după punerea pe piață.

În studiile pe termen scurt controlate, efectuate cu brexpiprazol, au fost raportate 3 EACT asociate cu prelungirea intervalului QT în grupul tratat cu 2 mg până la 4 mg (0,3 %), comparativ cu 3 EACT (0,5 %) raportate la subiecții la care s-a administrat placebo. Incidența EACT în studiile pe termen lung a fost similară cu cea din studiile pe termen scurt.

Efectele brexpiprazolului, administrat în doze terapeutice (4 mg) și supraterapeutice (12 mg), asupra intervalului QT au fost evaluate la subiecții cu schizofrenie sau tulburări schizoafective într-un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo și martor pozitiv (moxifloxacină), cu grupuri paralele. Analizele efectuate la subgrupurile din acest studiu au sugerat faptul că prelungirea intervalului QTc a fost mai mare la subiecții de sex feminin decât la cei de sex masculin (vezi pct. 5.1).

În studiile pe termen scurt controlate, procentajul de subiecți cu creștere în greutate clinic semnificativă (creștere ≥ 7 % a greutății corporale față de momentul inițial) a fost de 9,1 % în grupul tratat cu brexpiprazol 2 mg/zi până la 4 mg/zi, comparativ cu 3,8 % în grupul la care s-a administrat placebo.

În studiul pe termen lung în regim deschis, procentajul de subiecți cu creștere în greutate clinic semnificativă (creștere ≥ 7 % a greutății corporale) la orice vizită a fost de 20,7 % și 0,4 % din subiecți au încetat tratamentul din cauza creșterii în greutate. În cazul subiecților care au prezentat o creștere în greutate de ≥ 7 % față de momentul inițial, greutatea a crescut în timp, cu o medie de creștere în greutate de până la 10,2 kg în săptămâna 52. Modificarea medie a greutății corporale, generală pentru grupul tratat cu brexpiprazol în cadrul studiului deschis, pe termen lung, a fost de 2,1 kg în săptămâna 52.

Incidența concentrației sanguine de prolactină crescute a fost de 0,9 % în grupul tratat cu brexpiprazol 2 mg până la 4 mg, comparativ cu 0,5 % în grupul la care s-a administrat placebo în studiile pe termen scurt controlate. La femei s-a observat o frecvență a prolactinei crescute mai mare (1,5 % comparativ cu 0,60 %) decât la bărbați, în studiile pe termen scurt. În plus, frecvența prolactinei crescute > 1 × LSVN în grupul tratat cu brexpiprazol 2 mg până la 4 mg a fost de 13,7 % la femei, comparativ cu 6,4 % în grupul la care s-a administrat placebo și de 11,1 % la bărbați, comparativ cu 10,3 % în grupul la care s-a administrat placebo.

Un complex de simptome cu potențial letal, denumit sindrom neuroleptic malign (SNM), a fost raportat în asociere cu brexpiprazolul (vezi pct. 4.4).

Pentru greață, incidența în grupul tratat cu brexpiprazol 2 g până la 4 mg a fost de 2,3 % per total în studiile controlate pe termen scurt, comparativ cu 2,0 % în grupul la care s-a administrat placebo.

Pentru vărsături, aceste incidențe au fost de 1,0 % în grupul tratat cu brexpiprazol, comparativ cu 1,2 % în grupul la care s-a administrat placebo.

În ceea ce privește diferențierea pe sexe, au fost observate frecvențe mai crescute pentru greață (4,8 % față de 2,8 %) și vărsături (4,6 % față de 1,4 %) la femei, comparativ cu bărbații, în rândul subiecților tratați cu brexpiprazol în studiile pe termen scurt. Referitor la subiecții la care s-a administrat placebo: frecvența pentru greață a fost de 2,8 % pentru bărbați, față de 3,2 % pentru femei, în timp ce frecvența pentru vărsături a fost 3,0 % pentru bărbați, față de 2,6 % pentru femei (vezi pct. 5.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Lavajul gastric și tratamentul cu un medicament emetic pot fi utile imediat după supradozaj. În caz de supradozaj, trebuie efectuată o electrocardiogramă și, dacă există o prelungire a intervalului QT, trebuie începută monitorizarea cardiacă.

În caz contrar, abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să se axeze pe terapia de susținere, menținerea permeabilității căilor respiratorii, oxigenare și ventilare și controlarea simptomelor.

Supravegherea medicală atentă și monitorizarea atentă trebuie continuate până la recuperarea clinică a pacientului.

Cărbunele activ și sorbitolul (50 g/240 ml) administrate pe cale orală la o oră după ingerarea unei doze de brexpiprazol 2 mg au scăzut valorile Cmax și ASC ale brexpiprazolului cu aproximativ 5 % până la 23 % și, respectiv, cu 31 % până la 39 %. Cu toate acestea, nu sunt disponibile informații suficiente privind potențialul terapeutic al cărbunelui activ în tratarea supradozajului cu brexpiprazol.

Deși nu există informații despre efectul hemodializei în tratamentul unui supradozaj cu brexpiprazol, este improbabil ca aceasta să fie utilă în abordarea terapeutică a supradozajului, întrucât brexpiprazolul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice.

Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC N05AX16

Brexpiprazolul este un medicament antipsihotic atipic. Se crede că farmacologia brexpiprazolului este mediată de o activitate de modulare la nivelul sistemelor care produc serotonina și dopamina, care combină activitatea antagonistă parțială la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT1A și dopaminergici

D2 cu activitatea antagonistă la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2A cu afinități ridicate similare la nivelul tuturor acestor receptori (Ki: 0,1 nM până la 0,5 nM). Brexpiprazolul are, de asemenea, activitate antagonistă la nivelul receptorilor noradrenergici α1B/2C cu afinitate în același interval Ki sub-nanomolar (Ki: 0,2 nM până la 0,6 nM).

Influențele variației genetice asupra răspunsurilor farmacodinamice la brexpiprazol nu au fost investigate.

Efectele brexpiprazolului asupra intervalului QT au fost evaluate la pacienți cu schizofrenie sau tulburări schizoafective. În cadrul analizei globale, brexpiprazolul nu a prelungit intervalul QTc la un nivel clinic relevant după administrarea unor doze terapeutice și supraterapeutice (4 mg/zi; n = 62 sau 12 mg/zi; n = 53) și nu s-a observat nicio corelație între concentrațiile plasmatice de brexpiprazol și prelungirea intervalului QTc.

Analizele efectuate la subgrupurile din studiul aprofundat referitor la intervalul QTc au sugerat că prelungirea intervalului QTc a fost mai mare la subiecții de sex feminin, decât la cei de sex masculin.

În grupul tratat cu brexpiprazol 4 mg/zi, modificarea medie maximă față de momentul inițial, ajustată față de placebo, a intervalului QTcI a fost de 5,2 ms (IÎ 90 %: 1,5, 8,9) la bărbați (n = 48) și de 15,0 ms (IÎ 90 %: 7,7, 22,3) la femei (n = 14), la 6 ore după administrarea dozei. În grupul tratat cu brexpiprazol 12 mg/zi, modificarea medie maximă față de momentul inițial, ajustată față de placebo, a intervalului QTcI a fost de 2,9 ms (IÎ 90 %: −1,2, 6,9) la bărbați (n = 40) la 12 ore după administrarea dozei și de 10,4 ms (IÎ 90 %: 2,7, 18,2) la femei (n = 13) la 24 ore după administrarea dozei. Numărul de subiecți de sex feminin mai mic decât cel de subiecți de sex masculin înrolați în studiu nu permite concluzii definitive.

Eficacitatea și siguranța brexpiprazolului în tratamentul adulților cu schizofrenie au fost studiate în două studii clinice multinaționale și unul regional (Japonia), cu durata de 6 săptămâni, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo și cu doză fixă (studiile 1 până la 3), un studiu clinic multinațional cu durata de 6 săptămâni, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu referință activă (quetiapină), cu doză flexibilă (studiul 4), și un studiu de menținere multinațional, controlat cu placebo, cu durata de 52 de săptămâni (studiul 5). Studiile au inclus 2690 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 18 ani și 65 de ani.

În studiile 1, 2 și 3, doza de brexpiprazol a fost ajustată așa cum este descris la pct. 4.2, cu 1 mg timp de 4 zile, urmat de 2 mg în zilele 5 până la 7. În ziua 8, doza a fost crescută la 4 mg pentru anumite grupuri de tratament.

Studiile pe termen scurt

În cele trei studii cu doză fixă, pe termen scurt (studiile 1, 2 și 3), subiecții au fost randomizați pentru tratamentul cu brexpiprazol 2 mg o dată pe zi, brexpiprazol 4 mg o dată pe zi sau administrare de placebo.

Studiul 4 a evaluat eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea brexpiprazolului într-un interval de doze flexibile între 2 mg/zi și 4 mg/zi comparativ cu administrarea de quetiapină cu eliberare prelungită (EP) în doze de 400 mg până la 800 mg utilizată pentru sensibilitatea analizei. În studiile pe termen scurt, criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost definit ca modificarea medie față de momentul inițial în săptămâna 6 a scorurilor totale pe Scala de sindrom pozitiv și negativ (PANSS), un chestionar cu mai multe elemente, compus din cinci factori, pentru evaluarea simptomelor pozitive, a simptomelor negative, a gândurilor dezorganizate, a ostilității/agitației necontrolate și a anxietății/depresiei.

Criteriul final secundar cheie de evaluare în studiile 1, 2 și 4 a fost Impresia clinică globală a severității (CGI-S) privind schizofrenia, o evaluare cu 7 puncte a severității bolii, administrată de către clinician. CGI-S a fost, de asemenea, evaluată în studiile 3 și 5 ca un criteriu final secundar de evaluare.

Efectele brexpiprazolului au fost studiate și pentru alte criterii finale secundare de evaluare prestabilite: aspectele specifice ale simptomelor schizofreniei (scorul Subscalei simptomelor pozitive

PANSS, scorul Subscalei simptomelor negative PANSS, scorul PANSS pe scala agitației, factorii

PANSS Marder pozitivi și negativi, gândurile dezorganizate, ostilitatea/agitația necontrolate și anxietatea/depresia) și analiza răspunsului (definită ca îmbunătățirea de 30 % a scorului total pe scala

PANSS față de momentul inițial sau un scor CGI-I egal cu 1 [foarte mult ameliorat] sau 2 [mult ameliorat]).

Eficacitatea a fost demonstrată în studiul 1 atât pentru brexpiprazol 2 mg/zi, cât și pentru brexpiprazol 4 mg/zi și a fost replicată în studiul 2 numai pentru brexpiprazol 4 mg/zi și în studiul 3 numai pentru brexpiprazol 2 mg/zi.

În studiul 4 cu doză flexibilă, în săptămâna 6, subiecții din grupul de tratament cu brexpiprazol au prezentat îmbunătățiri mai mari ale scorului total pe scala PANSS decât subiecții din grupul la care s-a administrat placebo, deși diferența în săptămâna 6 nu a atins pragul de semnificație statistică pentru analiza primară a eficacității (p = 0,0560; vezi tabelul 2). În același studiu, referința activă, quetiapina

EP, adăugată numai pentru sensibilitatea analizei, a fost separată de placebo.

Tabelul 2: Rezultatele primare de eficacitate ale studiilor cu durata de 6 săptămâni cu privire la schizofrenie

Grup de tratament n Indicator primar al eficacității: PANSS

Scorul mediu la Modificarea Diferența Valoarea p

Studiu momentul CMMP față de medie inițial (AS) momentul inițial CMMPa, b (ES) (IÎ 95 %) 1 Brexpiprazol 180 95,85 −20,73 −8,72 (2 mg/zi)* (13,75) (1,55) (−13,1, −4,37) < 0,0001 Brexpiprazol (4 mg/zi)* 178 94,70 −19,65 −7,64 (12,06) (1,54) (−12,0, −3,30) 0,0006 Placebo 178 95,69 −12,01 (11,46) (1,60) -- -- 2 Brexpiprazol (2 mg/zi) 179 96,30 −16,61 −3,08 (12,91) (1,49) (−7,23, 1,07) 0,1448 Brexpiprazol (4 mg/zi)* 181 94,99 −20,00 −6,47 (12,38) (1,48) (−10,6, −2,35) 0,0022 Placebo 180 94,63 −13,53 (12,84) (1,52) -- -- 3 Brexpiprazol 113 96,55 −14,95 −7,32 (2 mg/zi)* (19,20) (2,00) (−13,04, −1,59) 0,0124 Brexpiprazol (4 mg/zi) 109 96,39 −11,49 −3,86 (15,73) (2,10) (−9,71, 2,00) 0,1959 Placebo 113 97,19 −7,63 (19,27) (2,11) -- --

Brexpiprazol 97,82 −19,99 4 (2 mg/zi până 150 (10,25) (1,51) −4,1 la 4 mg/zi) (−8,2, 0,1) 0,0560 Placebo 159 98,38 −15,93 (10,30) (1,49) -- --

AS Abatere standard

ES Eroare standard

Media CMMP Media conform celor mai mici pătrate

IÎ Interval de încredere

* Tratament superior în mod semnificativ statistic față de placebo a Diferența (brexpiprazol minus placebo) în modificarea mediei conform celor mai mici pătrate de la momentul inițial la săptămâna 6 b Diferența medie CMMP, IÎ 95% și valorile p pentru studiile individuale au fost derivate dintr-o analiză cu model mixt și măsurători repetate (Mixed effect Model Repeat Measurement,

MMRM) după cum urmează: efecte fixe ale centrului, tratamentului, vizitei și interacțiunii tratament-vizită, cu momentul inițial și interacțiunea vizită-moment inițial drept covariabile. A fost utilizată structura matricei nestructurate de varianță-covarianță.

Analiza statistică primară a fost efectuată utilizând un model MMRM cu imputare bazată pe prezumția lipsei aleatorii a datelor (Missing At Random, MAR). Rezultatele unei analize de sensibilitate utilizând placebo, bazată pe imputări multiple (Placebo based Multiple Imputation, PMI) au fost conforme cu cele ale analizei primare.

Rezultatele în ceea ce privește criteriul final secundar de evaluare (cheie) și criteriile finale suplimentare de evaluare au susținut criteriul final principal de evaluare.

În studiul 1, în săptămâna 6 s-a observat de asemenea o îmbunătățire mai mare semnificativă statistic a scorului CGI-S, măsura criteriului final secundar cheie de evaluare a eficacității, pentru grupurile tratate cu dozele de 2 mg/zi și 4 mg/zi, comparativ cu grupurile la care s-a administrat placebo. Din cauza ierarhiei de testare, îmbunătățirea mai mare prezentă la grupurile tratate cu dozele de 2 mg/zi și 4 mg/zi a scorului CGI-S poate fi considerată relevantă numai pentru studiile 2, 3 și 4 (vezi tabelul 3).

Tabelul 3: Rezultatele secundare cheie de eficacitate ale studiilor cu durata de 6 săptămâni cu privire la schizofrenie

Studiu Grup de tratament n Indicator secundar cheie al eficacității: CGI-S

Scorul mediu la Modificarea Diferența Valoarea p momentul CMMP față de medie CMMPa inițial (AS) momentul (IÎ 95 %) inițial (ES) 1 Brexpiprazol 4,90 −1,15 −0,33 (2 mg/zi)* 181 (0,64) (0,08) (−0,56, −0,10) 0,0056 Brexpiprazol 4,81 −1,20 −0,38 (4 mg/zi)* 178 (0,64) (0,08) (−0,61, −0,15) 0,0012 Placebo 181 4,84 −0,82 (0,66) (0,09) -- -- 2 Brexpiprazol (2 mg/zi) 180 4,96 −0,99 −0,19 (0,65) (0,09) (−0,42, 0,05) 0,1269 Brexpiprazol (4 mg/zi)* 183 4,85 −1,19 −0,38 (0,64) (0,08) (−0,62, −0,15) 0,0015 Placebo 181 4,87 −0,81 (0,61) (0,09) -- -- 3 Brexpiprazol 4,80 −0,84 −0,35 (2 mg/zi)* 113 (0,78) (0,11) (−0,67, −0,03) 0,0308 Brexpiprazol (4 mg/zi) 109 4,71 −0,64 −0,16 (0,75) (0,12) (−0,48, 0,17) 0,3461 Placebo 113 4,73 −0,48 (0,71) (0,12) -- --

Brexpiprazol* 4,96 −1,21 4 (2 mg/zi până 150 (0,59) (0,08) −0,27 la 4 mg/zi)b (−0,49, −0,06) 0,0142 Placebo 159 4,94 −0,93 (0,57) (0,08) -- --

AS Abatere standard

ES Eroare standard

Media CMMP Media conform celor mai mici pătrate

IÎ Interval de încredere

* Tratament superior în mod semnificativ statistic față de placebo a Diferența (brexpiprazol minus placebo) în modificarea mediei conform celor mai mici pătrate de la momentul inițial la săptămâna 6 b Doză medie de 3,5 mg/zi

Studiul de menținere a eficacității

În studiul 5, un studiu pe termen lung conceput pentru evaluarea menținerii efectului brexpiprazolului prin evaluarea duratei până la recidiva iminentă a schizofreniei, pacienții cu schizofrenie care au răspuns la tratamentul cu brexpiprazol 1 mg/zi până la 4 mg/zi au fost stabilizați timp de 12 săptămâni până la 36 săptămâni, apoi randomizați în regim dublu-orb pentru a continua tratamentul cu doza de stabilizare de brexpiprazol (n = 96) sau pentru a li se administra placebo (n = 104) timp de 52 săptămâni sau până la recidivă.

În analiza primară a duratei până la recidiva iminentă, la pacienții tratați cu brexpiprazol s-a observat o durată semnificativ mai mare până la recidivă, comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo (p < 0,0001). În săptămâna 52, brexpiprazolul (13,5 %) a redus riscul recidivei iminente cu 71 %, comparativ cu placebo (38,5 %). Pe perioada de stabilizare, brexpiprazolul a ameliorat simptomatologia clinică (evaluată pe baza chestionarelor PANSS, CGI-S și CGI-I [extrapolarea rezultatelor ultimei observații (Last Observation Carried Forward - LOCF) prin metoda analizei covarianței - ANCOVA]) și funcționarea (evaluată prin Evaluarea globală a funcționării (GAF) (LOCF ANCOVA). Aceste îmbunătățiri s-au menținut în faza de menținere în regim dublu-orb cu durata de 52 săptămâni la pacienții tratați cu brexpiprazol, în timp ce pacienții randomizați în grupul cu placebo au prezentat o deteriorare a scorurilor PANSS, CGI-S, CGI-I și GAF [extrapolarea rezultatelor ultimei observații (LOCF) prin metoda ANCOVA]). Brexpiprazolul a menținut controlul asupra simptomelor și funcționarea, comparativ cu placebo.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor de eficacitate și siguranță efectuate cu brexpiprazol la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 13 ani și sub 18 ani (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Brexpiprazolul se absoarbe după administrarea comprimatului, atingând concentrații plasmatice maxime în decurs de 4,0 ore de la administrarea în doză unică; biodisponibilitatea orală absolută a formei farmaceutice de comprimat este de 95,1 %. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru ale brexpiprazolului sunt atinse în 10 zile până la 12 zile de administrare. Administrarea unui comprimat de brexpiprazol 4 mg cu o masă obișnuită bogată în grăsimi nu a influențat semnificativ valorile Cmax sau ASC ale brexpiprazolului. După administrarea de doze zilnice unice și repetate, expunerea la brexpiprazol (Cmax și ASC) a crescut proporțional cu doza administrată. Conform studiilor in vivo, brexpiprazolul nu este nici substrat, nici inhibitor al transportorilor de eflux, cum ar fi proteina multidrog rezistentă (MDR) 1, (gp-P) și BCRP.

Volumul de distribuție al brexpiprazolului după administrarea intravenoasă este mare (1,56 l/kg ± 0,418 l/kg), indicând distribuția extravasculară. Brexpiprazolul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (peste 99 %), în principal de albumina serică și α1-glicoproteina acidă, iar legarea acestuia de proteine nu este afectată de insuficiența renală sau hepatică. Conform rezultatelor obținute în studiile in vivo, legarea brexpiprazolului de proteine nu este influențată de warfarină, diazepam și digitoxină.

Conform studiilor in vitro privind metabolizarea, care au utilizat citocromul uman recombinant P450, s-a dovedit că metabolizarea brexpiprazolului este mediată în principal de CYP3A4 și CYP2D6, ducând la formarea de metaboliți oxidativi. Conform datelor in vitro, brexpiprazolul a evidențiat o inhibare redusă spre inexistentă a altor izoenzime ale CYP450. In vivo, metabolizarea brexpiprazolului este mediată în principal de CYP3A4 și CYP2D6, ducând la formarea de metaboliți oxidativi, cu un singur metabolit, DM-3411, prezent în plasmă cu o expunere plasmatică de peste 10 %.

La starea de echilibru, DM-3411 reprezintă 23,1 % până la 47,7 % din expunerea plasmatică (ASC) la brexpiprazol. Trebuie menționat că studiile preclinice in vivo au evidențiat că, la expuneri plasmatice clinic relevante ale brexpiprazolului, expunerile la DM-3411 la nivel cerebral au fost sub limita de detectare. Prin urmare, se consideră că DM-3411 nu contribuie la efectele terapeutice ale brexpiprazolului.

După administrarea orală a unei doze unice de brexpiprazol radiomarcat cu [14C], aproximativ 24,6 % și 46 % din radioactivitatea administrată a fost recuperată în urină și, respectiv, în materiile fecale. Mai puțin de 1 % brexpiprazol nemodificat s-a excretat în urină și aproximativ 14 % din doza administrată oral a fost recuperată nemodificată în materiile fecale. Clearance-ul oral aparent al unui comprimat de brexpiprazol după administrarea o dată pe zi este de 19,8 (± 11,4) ml/oră/kg. După administrarea repetată de brexpiprazol o dată pe zi, timpul terminal de înjumătățire plasmatică prin eliminare al brexpiprazolului și metabolitului său principal, DM-3411, este de 91,4 ore și respectiv 85,7 ore.

Farmacocinetica brexpiprazolului este proporțională cu doza și nu variază în timp după administrarea unei doze unice (0,2 mg până la 8 mg) și de doze repetate (0,5 mg până la 4 mg) o dată pe zi.

Vârstă

După administrarea unei doze unice de brexpiprazol (2 mg), subiecții vârstnici (peste 65 ani) au prezentat o expunere sistemică la brexpiprazol (Cmax și ASC) similară cu cea a subiecților adulți (18 ani până la 45 ani; vezi pct. 4.2 și 4.4).

Evaluarea farmacocinetică a populației a identificat sexul ca fiind o covariabilă semnificativă statistic.

Expunerea (ASC) la brexpiprazol a femeilor a fost estimată ca fiind cu 25 % mai mare decât cea a bărbaților (vezi pct. 4.8).

Deși nu s-au efectuat studii de farmacocinetică specifice, evaluarea farmacocinetică populațională nu a evidențiat diferențe clinic semnificative asociate rasei în farmacocinetica brexpiprazolului.

Genotipul CYP2D6

Evaluarea farmacocinetică populațională evidențiază că persoanele cu metabolizare lentă pe calea

CYP2D6 prezintă o expunere cu 47 % mai mare la brexpiprazol, decât persoanele cu metabolizare extensivă pe calea CYP2D6 (vezi pct. 4.2).

Fumat

Conform studiilor in vitro care au utilizat enzime hepatice umane, brexpiprazolul nu este un substrat al

CYP1A2. Prin urmare, fumatul nu ar trebui să aibă un efect asupra farmacocineticii brexpiprazolului.

La subiecții (n = 10) cu insuficiență renală severă (Clcr < 30 ml/min), valoarea ASC a brexpiprazolului administrat pe cale orală (doză unică de 3 mg), comparativ cu subiecți sănătoși similari, a crescut cu 68 %, în timp ce valoarea Cmax nu s-a modificat. La pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei Clcr < 60 ml/minut), doza maximă recomandată se scade la 3 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

La subiecții (n = 22) cu diferite grade de insuficiență hepatică (Clasele Child-Pugh A, B și C), valoarea ASC a brexpiprazolului administrat pe cale orală (doză unică de 2 mg), comparativ cu subiecți sănătoși similari, a crescut cu 24 % în cazul insuficienței hepatice ușoare, a crescut cu 60 % în cazul insuficienței hepatice moderate și nu s-a modificat în cazul insuficienței hepatice severe. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (Clasele Child-Pugh B și C), doza maximă recomandată se scade la 3 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

Siguranța și eficacitatea brexpiprazolului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2).

Efectele observate în studiile de toxicitate cu doză repetată efectuate la șobolani și maimuțe au fost asociate în principal cu activitatea farmacologică exagerată a brexpiprazolului. Nu s-au putut determina limite de siguranță pe baza valorii ASC0-24 h la doza maximă recomandată la om (DMRO) de 4 mg/zi la șobolanii și maimuțele femele și masculi.

Toxicitate cardiovasculară

În urma administrării orale, brexpiprazolul a scăzut tensiunea arterială și a prelungit intervalul QT într-un studiu de farmacologie privind siguranța la un câine mascul conștient, în studiile de toxicitate cu doză repetată la maimuțe masculi și femele și într-un studiu de toxicitate la câini masculi și femele.

Efectul de scădere a tensiunii arteriale al brexpiprazolului este atribuit blocadei anticipate a receptorilor α1-adrenergici în vasele sanguine periferice.

Genotoxicitate, carcinogenitate

Brexpiprazolul nu a demonstrat potențial genotoxic în studiile in vitro și in vivo la expuneri clinic relevante. Brexpiprazolul administrat pe cale orală nu a crescut incidența tumorilor într-un studiu privind carcinogenitatea, cu durata de 2 ani, efectuat la șobolani masculi și femele și la șoareci masculi, la expuneri de până la 4,4 ori și, respectiv, 3,1 ori mai mari decât DMRO. La șoarecii femele, s-a observat o incidență crescută a adenocarcinomului glandei mamare și a carcinomului adenoscuamos și a adenomului lobului anterior al hipofizei la expuneri clinic relevante similare sau chiar mai mici: aceste tumori endocrine mediate de prolactină au fost observate la rozătoare și în cazul administrării altor antipsihotice, iar relevanța clinică a acestora nu este cunoscută.

În urma administrării orale, brexpiprazolul nu a afectat fertilitatea șobolanilor masculi, dar a prelungit diestrul și a scăzut fertilitatea șobolanilor femele la valori ale expunerii similare cu sau chiar mai mici decât cele obținute clinic la DMRO. A fost observată o creștere semnificativă a avorturilor spontane preimplantare la expuneri de 4,1 ori mai mari decât expunerea clinică la DMRO. În studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării embriofetale, brexpiprazolul nu a fost teratogen la șobolanii tratați pe cale orală, până la valori de expunere (bazate pe datele obținute de la șobolani femele negestante) similare celor obținute clinic la DMRO. La iepuri, s-au observat malformații vertebrale la 3 fetuși din 2 serii de pui la doze maternotoxice de brexpiprazol administrat pe cale orală, corespunzătoare cu o expunere de aproximativ 16,5 ori mai mare decât expunerea clinică la DMRO.

Întârzierea creșterii, a dezvoltării fizice și afectarea viabilității puilor au fost observate la doze maternotoxice într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării pre-/post-natale la șobolani cărora li s-a administrat medicamentul pe cale orală.

În urma administrării orale la femelele de șobolan gestante, s-a demonstrat transferul de brexpiprazol la fetus și prin laptele matern, la concentrații în general comparabile cu cele detectate în sângele matern.

Brexpiprazolul este foarte persistent și foarte bioacumulativ, dar nu este toxic pentru mediu: posibila îmbogățire cu brexpiprazol a lanțurilor trofice terestre poate reprezenta o problemă (vezi pct. 6.6).

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză de joasă substituție

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Apă purificată

Învelișul filmat al comprimatului

Hipromeloză (E 464)

Talc (E 553b)

Dioxid de titan (E 171)

RXULTI 0,25 mg comprimate filmate

Oxid de fer (E 172) (galben, roșu, negru)

RXULTI 0,5 mg comprimate filmate

Oxid de fer (E 172) (galben, roșu)

RXULTI 1 mg comprimate filmate

Oxid de fer (E 172) (galben)

RXULTI 2 mg comprimate filmate

Oxid de fer (E 172) (galben, negru)

RXULTI 3 mg comprimate filmate

Oxid de fer (E 172) (roșu, negru)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

RXULTI 0,25 mg și 0,5 mg comprimate filmate 28 comprimate filmate în blistere din aluminiu/PVC.

RXULTI 1 mg comprimate filmate 10, 28 sau 56 comprimate filmate în blistere din aluminiu/PVC.

RXULTI 2 mg, 3 mg și 4 mg comprimate filmate 28 sau 56 comprimate filmate în blistere din aluminiu/PVC.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam

Olanda

RXULTI 0,25 mg comprimate filmate

EU/1/18/1294/001 (28 comprimate filmate)

RXULTI 0,5 mg comprimate filmate

EU/1/18/1294/002 (28 comprimate filmate)

RXULTI 1 mg comprimate filmate

EU/1/18/1294/003 (10 comprimate filmate)

EU/1/18/1294/004 (28 comprimate filmate)

EU/1/18/1294/008 (56 comprimate filmate)

RXULTI 2 mg comprimate filmate

EU/1/18/1294/005 (28 comprimate filmate)

EU/1/18/1294/009 (56 comprimate filmate)

RXULTI 3 mg comprimate filmate

EU/1/18/1294/006 (28 comprimate filmate)

EU/1/18/1294/010 (56 comprimate filmate)

RXULTI 4 mg comprimate filmate

EU/1/18/1294/007 (28 comprimate filmate)

EU/1/18/1294/011 (56 comprimate filmate)

Data primei autorizări: 26 iulie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.