RUNAPLAX 15mg comprimate filmate prospect medicament

Runaplax 15 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 15 mg de rivaroxaban.

Fiecare comprimat filmat conţine 42,749 mg de lactoză (sub formă de monohidrat) și 0,114 mg de lac de aluminiu galben amurg FCF (E 110).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare portocaliu deschis şi imprimate cu '15” pe una din feţe, cu diametru de 6 mm.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt insuficienţa cardiacă congestivă, hipertensiunea arterială, vârsta ≥ 75 ani, diabetul zaharat, accidentul vascular cerebral sau atacul ischemic tranzitoriu în antecedente.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi emboliei pulmonare (EP), precum şi prevenirea recurenţei

TVP şi EP la adulţi. (Vezi pct. 4.4. pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic).

Tratamentul trombembolismului venos (TEV) și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani și cu greutatea corporală între 30 - 50 kg, după un tratament inițial de cel puțin 5 zile cu anticoagulante cu administrare parenterală.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice la adulți

Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată.

Tratamentul cu rivaroxaban trebuie continuat pe termen lung dacă beneficiul prevenirii accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice depăşeşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat rivaroxaban şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi EP la adulți

Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în primele trei săptămâni, iar apoi de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea recurenţei TVP şi EP.

Durata scurtă a tratamentului (cel puțin 3 luni) trebuie luată în considerare la pacienții cu TVP sau EP provocată de factori majori de risc tranzitoriu (adică chirurgie majoră recentă sau traumă). Durata mai lungă de terapie trebuie luată în considerare la pacienții cu TVP sau EP provocată, necorelată cu factori majori de risc tranzitoriu, TVP sau EP neprovocată sau cu antecedente de TVP sau EP recurente.

Atunci când este indicată o prevenție prelungită a TVP și EP recurente (după terminarea terapiei, de cel puțin 6 luni pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții la care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, cum ar fi cei cu comorbidități complicate sau care au dezvoltat TVP sau EP recurentă în timpul tratamentului de prevenție prelungită cu rivaroxaban 10 mg o dată pe zi, trebuie luată în considerare administrarea unei doze de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi.

Durata tratamentului și selecția dozei trebuie individualizate după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului împotriva riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).

Perioadă Doza Doza totală zilnică

Tratamentul și Ziua 1 - 25 mg de două ori pe zi 30 mg prevenirea recurenței

TVP și EP Începând cu ziua 22 20 mg o dată pe zi 20 mg

Prevenirea recurenței După terminarea 10 mg o dată pe zi sau 10 mg sau 20 mg

TVP și PE terapiei cu cel puțin 6 20 mg o dată pe zi luni pentru TVP sau PE

Pentru a sprijini schimbarea dozei de la 15 mg la 20 mg după ziua 21, este disponibil un pachet de inițiere a tratamentului cu rivaroxaban pentru primele 4 săptămâni pentru tratamentul TVP/EP.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu doza de 15 mg administrată de două ori pe zi (zilele 1

- 21), pacientul trebuie să ia imediat rivaroxaban pentru a se asigura administrarea dozei de 30 mg de rivaroxaban pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg, de două ori pe zi, conform recomandărilor.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia imediat rivaroxaban şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Tratamentul cu rivaroxaban la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de tratament anticoagulant inițial cu administrare parenterală (vezi pct. 5.1).

Doza pentru copii și adolescenți este calculată în funcție de greutatea corporală.

* Greutate corporală între 30 - 50 kg: se recomandă o doză zilnică de 15 mg rivaroxaban. Aceasta este doza zilnică maximă.

* Greutate corporală de 50 kg sau peste: se recomandă o doză zilnică de 20 mg rivaroxaban. Aceasta este doza zilnică maximă.

* Pentru pacienţii cu greutate corporală mai mică de 30 kg, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru rivaroxaban sub formă de granule pentru suspensie orală.

Greutatea copilului trebuie monitorizată, iar doza trebuie revizuită în mod regulat. Acest lucru este necesar pentru a asigura menținerea unei doze terapeutice. Ajustările dozei trebuie făcute numai pe baza modificărilor greutății corporale.

Tratamentul trebuie continuat cel puțin 3 luni la copii și adolescenți. Tratamentul poate fi prelungit până la 12 luni, atunci când este necesar din punct de vedere clinic. Nu există date disponibile la copii care să susțină o reducere a dozei după 6 luni de tratament. Raportul beneficiu-risc al continuării terapiei după 3 luni trebuie evaluat individual, luând în considerare riscul de tromboză recurentă, față de riscul potențial de sângerare.

Dacă o doză este omisă, aceasta trebuie luată cât mai curând posibil după ce este observată omiterea, dar numai în aceeași zi. Dacă acest lucru nu este posibil, pacientul trebuie să omită doza și să continue cu următoarea doză, conform prescripției. Pacientul nu trebuie să ia două doze pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la rivaroxaban

* Prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice: tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu rivaroxaban când valoarea Raportului Internațional Normalizat (INR) este ≤ 3,0.

* Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei la adulți și tratamentul TEV și prevenirea recurenței la copii și adolescenți: tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu rivaroxaban când valoarea INR este ≤ 2,5.

Atunci când se efectuează schimbarea terapiei pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea rivaroxaban, valorile INR vor fi fals crescute după administrarea rivaroxaban. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură al activităţii anticoagulante a rivaroxaban şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la rivaroxaban la antagonişti ai vitaminei K (AVK)

Pe parcursul trecerii de la rivaroxaban la AVK există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să fie inadecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure existenţa unei activităţi anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut faptul că rivaroxaban poate contribui la o valoare crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la rivaroxaban la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează rivaroxaban concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea dozei următoare de rivaroxaban. La întreruperea administrării rivaroxaban, testarea valorii INR, care în acest caz va reflecta realitatea, se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

Copiii care trec de la terapia cu rivaroxaban la utilizarea de AVK trebuie să continue administrarea de rivaroxaban timp de 48 de ore după prima doză de AVK. După 2 zile de administrare concomitentă, trebuie efectuată testarea valorii INR înainte de administrarea următoarei doze programate de rivaroxaban. Se recomandă continuarea administrării concomitente de rivaroxaban și AVK până când INR este ≥ 2,0. Odată ce administrarea de rivaroxaban este întreruptă, testarea INR poate fi efectuată în mod fiabil la 24 de ore după ultima doză (vezi mai sus și pct. 4.5).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la rivaroxaban

La pacienţii adulți si copii și adolescenți cărora li se administrează parenteral un anticoagulant, se întrerupe administrarea parenterală a anticoagulantului şi se începe administrarea rivaroxaban cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la rivaroxaban la anticoagulante administrate parenteral

Se întrerupe tratamentul cu rivaroxaban și se administrează prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de rivaroxaban.

Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ. Prin urmare, rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) sau severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) se aplică următoarele recomandări privind dozele:

* Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

* Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi EP: pacienţii trebuie trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni.

* După aceea, când doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, dacă riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de utilizare a dozei de 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluat în acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 și pct. 5.2).

Când doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

* Copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară 50 - 80 ml/min/1,73 m2):

nu este necesară ajustarea dozei, pe baza datelor la adulți și a datelor limitate la copii și adolescenți (vezi pct. 5.2).

* Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/min/1,73 m2): rivaroxaban nu este recomandat, deoarece nu sunt disponibile date clinice (vezi pct.

4.4).

Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2). Nu sunt disponibile date clinice referitoare la copiii cu insuficiență hepatică.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru adulți (vezi pct. 5.2).

Pentru copii și adolescenți, doza este determinată în funcție de greutatea corporală.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Rivaroxaban poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care necesită cardioversie.

Pentru cardioversia ghidată prin ecocardiografie transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, tratamentul cu rivaroxaban trebuie ȋnceput cu cel puţin 4 ore ȋnainte de cardioversie, pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2). Pentru toţi pacienţii, confirmarea că administrarea rivaroxaban la pacient s-a realizat conform prescripţiei, trebuie verificată ȋnainte de cardioversie. Deciziile de iniţiere şi de durată a tratamentului trebuie să ia în considerare ghidurile existente de recomandare a tratamentului cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei.

Pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară la care s-a efectuat o ICP (intervenție coronariană percutanată) cu implantare de stent

Există o experiență limitată de administrare a unei doze reduse de rivaroxaban 15 mg o dată pe zi (sau 10 mg rivaroxaban o dată pe zi pentru pacienții cu insuficiență renală moderată [clearance-ul creatininei 30-49 ml/minut]) în plus față de un inhibitor P2Y12 timp de maxim 12 luni la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară care necesită anticoagulante orale și la care s-a efectuat ICP cu implantare de stent (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite în indicațiile de prevenire a accidentului vascular cerebral și emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară. Nu există date disponibile. Prin urmare, nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV.

Comprimatele trebuie administrate în timpul mesei (vezi pct. 5.2).

La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul care conține rivaroxaban poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau cu piure de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală.

După administrarea comprimatelor zdrobite de rivaroxaban 15 mg sau 20 mg, doza trebuie urmată imediat de alimente.

Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin tuburi gastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Copii și adolescenți cu greutatea cuprinsă între 30 kg și 50 kg

Pacientul trebuie sfătuit să înghită comprimatul cu lichid. De asemenea, trebuie luat cu alimente (vezi pct.

5.2). Comprimatele trebuie luate la aproximativ 24 de ore între ele.

În cazul în care pacientul scuipă imediat doza sau vomită în decurs de 30 de minute de la administrarea dozei, trebuie administrată o nouă doză. Cu toate acestea, dacă pacientul vomită la mai mult de 30 de minute după administrare, doza nu trebuie readministrată și următoarea doză trebuie luată conform programului.

Comprimatul nu trebuie divizat în încercarea de a furniza o fracțiune dintr-o doză de comprimat.

Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimate întregi, trebuie utilizat rivaroxaban sub formă de granule pentru suspensie orală.

Dacă suspensia orală nu este disponibilă imediat, atunci când sunt prescrise doze de 15 mg sau 20 mg rivaroxaban, acestea pot fi furnizate prin zdrobirea comprimatului de 15 mg sau 20 mg și amestecarea acestuia cu apă sau piure de mere imediat înainte de utilizare și administrare orală.

Comprimatul zdrobit poate fi administrat printr-o sondă de alimentare nazogastrică sau gastrică (vezi pct.

5.2. și 6.6).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.

Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.

Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).

Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).

Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează rivaroxaban trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie.

Administrarea rivaroxaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară inclusiv sângerări vaginale anormale sau menstruații abundente) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importantă pentru a detecta hemoragiile oculte și pentru a cuantifica relevanța clinică a sângerărilor evidente, putând fi astfel monitorizate.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină cu privire la expunere, în situaţii excepţionale, când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu în caz de supradozaj şi intervenţie chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei plasmatice de rivaroxaban împreună cu o determinare calibrată cantitativă de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Există date limitate la copiii cu tromboză venoasă cerebrală și sinusală care au o infecție a SNC (vezi pct.

5.1). Riscul de sângerare trebuie evaluat cu atenție înainte și în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), determinând creşterea riscului de sângerare.

Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei 15 - 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea medicamentului la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală la care se administrează concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Rivaroxaban nu este recomandat copiilor și adolescenților cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/min/1,73 m2), deoarece nu sunt disponibile date clinice.

Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi, în consecinţă, pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot determina creşterea riscului de sângerare. Nu sunt disponibile date clinice la copiii cărora li se administrează concomitent tratament sistemic cu inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât și ai P-gp (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic şi inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).

Similar utilizării altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:

* sindroame hemoragice congenitale sau dobândite

* hipertensiune arterială severă necontrolată

* alte afecţiuni gastro-intestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux gastroesofagian)

* retinopatie vasculară

* bronşiectazie sau antecedente de hemoragie pulmonară.

Pacienți cu cancer

Pacienții cu boală malignă pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic trebuie evaluat în raport cu riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ, în funcție de localizarea tumorii, terapia antineoplazică și stadiul bolii. Tumorile localizate în tractul gastro-intestinal sau genito-urinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

La pacienţii cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Rivaroxaban nu trebuie utilizat în tromboprofilaxie la pacienții la care s-a efectuat recent o înlocuire a valvei aortice transcatetere (TAVR). Siguranța și eficacitatea Runaplax nu au fost studiate la pacienții cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să susțină faptul că Runaplax oferă o acțiune anticoagulantă adecvată la această populație de pacienți

Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la aceşti pacienţi.

Pacienții cu sindrom antifosfolipidic

Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate pacienților cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special pentru pacienții triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupus, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti-beta-glicoproteină I), tratamentul cu AOAD ar putea fi asociat cu rate crescute de evenimente trombotice recurente în comparație cu terapia antagonistă cu vitamina K.

Rivaroxaban nu este recomandat ca şi alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu a fost stabilită în aceste situaţii clinice.

Pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară la care s-a efectuat ICP cu plasare de stent

Datele clinice sunt disponibile dintr-un studiu de intervenție cu obiectivul principal de a evalua siguranța la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară care sunt supuși unei IPC cu plasare de stent. Datele privind eficacitatea la aceast grup de pacienți sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.1). Nu există date disponibile pentru acești pacienți cu antecedente de accident vascular cerebral/AIT (accident ischemic tranzitor).

Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de apariţie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie prelungită sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale a demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. De asemenea, riscul poate fi crescut în caz de puncţie epidurală sau spinală traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de rixaroxaban 15 mg.

Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut. Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut și ar trebui să fie comparat față de urgența unei proceduri de diagnosticare.

Pe baza caracteristicilor generale FC, pentru înlăturarea unui cateter epidural trebuie să treacă cel puţin de 2x timpul de înjumătăţire plasmatică de la ultima administrare de rivaroxaban, de exemplu cel puţin 18 ore la pacienţii adulți tineri şi 26 ore la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). După ȋndepărtarea cateterului, trebuie să treacă cel puţin 6 ore ȋnainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban.

Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea de rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 de ore.

Nu sunt disponibile date privind momentul plasării sau scoaterii cateterului neuraxial la copii în timpul tratamentului cu rivaroxaban. În astfel de cazuri, se întrerupe administrarea de rivaroxaban și se va lua în considerare administrarea parenterală a unui anticoagulant cu acțiune scurtă.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale

Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea rivaroxaban 15 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului.

Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei.

Administrarea rivaroxaban trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).

Înaintarea în vârstă poate creşte riscul hemoragic (vezi pct. 5.2).

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul

Stevens-Johnson/Necroliză Epidermică Toxică, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8).

Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Runaplax conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză (deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză) nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Runaplax conţine lac de aluminiu galben amurg FCF (E110). Acest excipient poate cauza reacții alergice.

Runaplax conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conține sodiu'.

Amploarea interacțiunilor în populația pediatrică nu este cunoscută. Datele de interacțiune menționate mai jos au fost obținute la adulți și avertismentele de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru copii și adolescenți.

Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P)

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a Cmax medie a rivaroxaban, cu o creştere semnificativă a efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea rivaroxaban nu este recomandată la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV.

Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie

CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban.

Interacţiunea cu claritromicină este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicină este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut.

La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale

Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4).

Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale

Cmax. Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Trebuie evitată administrarea concomitentă cu rivaroxaban datorită datelor clinice limitate existente pentru dronedaronă.

După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii factorului Xa, fără niciun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)).

Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.

Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.

Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu nivelurile de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.

Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Ca și în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de sângerare în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN datorită efectului raportat asupra trombocitelor.

În cazul utilizării concomitente în programul clinic cu rivaroxaban, s-au observat rate numerice mai mari ale sângerărilor majore sau nemajore relevante clinic în toate grupele de tratament.

Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, PiCT şi

Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban.

Dacă se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la Cmin de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test sunt influenţate într-o mai mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban. Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp-

P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.

Parametrii de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform previziunilor de către modul de acţiune a rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi a dovezilor cu privire la faptul că rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, rivaroxaban este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, rivaroxaban este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament.

Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Rivaroxaban are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. S-a raportat apariţia de sincopă (frecvenţă: mai puţin frecvente) şi ameţeală (frecvenţă: frecvente) (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).

În total, 69608 pacienți adulți din nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți din două studii de fază II și două de fază III au fost expuși la rivaroxaban.

Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III la adulți și copii și adolescenți

Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă a pacienţi* tratamentului

Prevenirea tromboemboliei venoase 6097 10 mg 39 zile (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru protezarea şoldului sau genunchiului

Prevenirea TEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile afecţiuni medicale

Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 - 21: 30 mg 21 luni profunde (TVP), embolismului Începând cu ziua 22:

pulmonar (EP) şi prevenirea recurenţei 20 mg

După cel puțin 6 luni:

Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă a pacienţi* tratamentului 10 mg sau 20 mg

Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doza ajustată în 12 luni recurenței TEV la nou-născuții la funcție de greutatea termen și copiii cu vârsta sub 18 ani corporală pentru a după inițierea tratamentului obține o expunere anticoagulant standard similară cu cea observată la adulții tratați pentru TVP cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi

Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni cerebral şi emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 31 luni aterotrombotice la pacienţi după un 10 mg, administrat

SCA concomitent fie cu

AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină

Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrat 47 luni aterotrombotice la pacienții cu BAC/concomitent cu AAS

BAP sau 10 mg în monoterapie 3256** 5 mg administrat 42 luni concomitent cu AAS

*Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban

**Din studiul VOYAGER PAD

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi 'Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5 %) şi hemoragia de tract gastro-intestinal (3,8 %).

Tabelul 2: Sângerări * și rate ale evenimentelor anemice la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor complete de fază III la adulți și copii și adolescenți

Indicație Hemoragie Anemie

Prevenirea trombembolismului 6,8% din pacienți 5,9% din pacienți venos (TEV) la pacienții adulți supuși unei intervenții chirurgicale de protezare a șoldului sau genunchiului

Prevenirea TEV la pacienții cu 12,6% din pacienți 2,1% din pacienți afecțiuni medicale

Tratamentul TVP, EP și 23 % din pacienți 1,6% din pacienți prevenirea recurenței

Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% din pacienți 4,6% din pacienți recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard

Prevenirea accidentului 28 la 100 de pacienți pe an 2,5 la 100 de pacienți pe an vascular cerebral și emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 22 la 100 de pacienți pe an 1,4 la 100 de pacienți pe an aterotrombotice la pacienți după un SCA

Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 de pacienți pe an 0,15 la 100 de pacienți pe an** aterotrombotice la pacienții cu 8,38 la 100 de pacienți pe an# 0,74 la 100 de pacienți pe

BAC/BAP an***#

* Pentru toate studiile cu rivaroxaban, toate evenimentele hemoragice sunt colectate, raportate și evaluate.

** În studiul COMPASS, există o incidență scăzută a anemiei, deoarece a fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse.

*** A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse # Din studiul VOYAGER PAD

Frecvenţele reacţiilor adverse raportate la utilizarea rivaroxaban la adulți și copii și adolescenți sunt prezentate in tabelul 3 de mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel:

foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) foarte rare ( < 1/10000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Toate reacţiile adverse rezultate în urma tratamentului raportate la pacienţii adulți din studiile clinice de fază III sau din timpul utilizării după punerea pe piață* și din două studii clinice de fază II și două studii clinice de fază III la pacienții copii și adolescenți

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută

Anemie (incluzând Trombocitoză (inclusiv rezultate ale creşterea numărului de parametrilor de trombocite)A laborator Trombocitopenie corespunzătoare)

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, Reacții dermatită alergică anafilactice,

Angioedem și edem inclusiv șoc alergic anafilactic

Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă

Hemoragie oculară (incluzând hemoragie conjunctivală)

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tahicardie

Hipotensiune arterială, hematom

Epistaxis, hemoptizie Pneumonie eozinofilică

Sângerare gingivală, Xerostomie hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal (incluzând hemoragie rectală), dureri gastro-intestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA

Creștere a valorii Insuficiență hepatică, Icter, bilirubina transaminazelor creștere a bilirubinei, conjugată creștere a fosfatazei crescută (cu sau alcaline din sângeA, fără creșterea creștere a GGTA concomitentă a

ALT), colestază, hepatită (incluzând afectare hepatocelulară)

Prurit (incluzând Urticarie Sindrom Stevens- cazuri mai puţin Johnson/necroliză frecvente de prurit epidermică toxică, generalizat), erupţie sindrom DRESS cutanată tranzitorie, echimoză, hemoragie cutanată şi subcutanată

Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de extremităţilorA musculară compartiment, secundar hemoragiei

Hemoragie la nivelul Insuficienţă tractului urogenital renală/insuficienţă (inclusiv hematurie şi renală acută, menoragieB), secundară unei insuficienţă renală hemoragii (incluzând creştere a suficient de creatininei serice, extinse încât să

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută creşterea ureei serice) determine hipoperfuzie

FebrăA, edem periferic, Indispoziţie (incluzând Edem localizatA scădere a tonusului şi stare generală de rău) energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie)

Investigaţii diagnostice Creştere a LDH-uluiA, creştere a valorilor lipazeiA, creştere a valorilor amilazeiA

Hemoragie după o Pseudoanevrism procedură (inclusiv vascularC anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii la nivelul plăgiiA

A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora urmează să li se efectuze intervenţii chirurgicale de elecţie pentru protezarea şoldului sau genunchiului

B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu vârsta < 55 ani

C: observate ca fiind mai puţin frecvente în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii după un SCA (ca urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)

* A fost aplicată o abordare selectivă pre-specifică a colectării evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu au fost identificate reacții adverse noi, după analiza acestor studii.

Pe baza modului farmacologic de acţiune, utilizarea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ocultă la nivelul oricărui ţesut sau organ, cu inducerea unei anemii posthemoragice.

Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) variază în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 Controlul sângerării). În studiile clinice, hemoragii la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, gingivale, gastro-intestinale, genito urinare incluzând sângerări vaginale anormale sau menstruații abundente) şi anemie au fost observate mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importante pentru a detecta hemoragii oculte și cuantificarea relevanței clinice a sângerărilor evidente, pentru a fi astfel urmărite.

Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 'Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice induse de anemie, precum angina pectorală sau durerea precordială.

În urma administrării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe, cum este sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV

Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele de siguranță din două studii clinice de fază II și un studiu clinic de fază III, deschise, controlate activ, efectuate la copii și adolescenți cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani. Constatările privind siguranța au fost, în general, similare între rivaroxaban și comparator la diferitele grupe de vârstă pediatrică. În general, profilul de siguranță la cei 412 copii și adolescenți tratați cu rivaroxaban a fost similar cu cel observat la populația adultă și consecvent în toate subgrupele de vârstă, deși evaluarea este limitată de numărul mic de pacienți.

La copii și adolescenți, cefaleea (foarte frecventă, 16,7%), febra (foarte frecventă, 11,7%), epistaxisul (foarte frecvent, 11,2%), vărsăturile (foarte frecvente, 10,7%), tahicardia (foarte frecventă, 1,5%), creșterea valorilor bilirubinei (frecventă, 1,5%) și valoarea crescută a bilirubinei conjugate (mai puțin frecventă, 0,7%) au fost raportate mai frecvent, în comparație cu adulții. În concordanță cu populația adultă, menoragia a fost observată la 6,6% (frecvent) dintre adolescentele după menarhă. Trombocitopenia observată în experiența de după punerea pe piață la populația adultă a fost frecventă (4,6%) în studiile clinice la copii. Reacțiile adverse la copii și adolescenți au fost în primul rând de severitate uşoară până la moderată.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

La adulți, s-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul trebuie supravegheat cu atenție pentru observarea complicaţiilor hemoragice sau a altor reacţii adverse (vezi pct. 'Controlul sângerării”). Există date limitate disponibile la copii. În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii, datorită absorbţiei limitate la adulți, totuși, nu sunt disponibile date privind dozele supraterapeutice la copii.

Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa) pentru adulți, dar utilizarea acestuia nu este stabilită la copii, care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban (consultați Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa). În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a reduce absorbţia.

Controlul sângerării

În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt tratamentul.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban are valori de aproximativ 5 - 13 ore la adulti.

Timpul de înjumătățire plasmatică la copii estimat folosind abordări de modelare a farmacocineticii populației (popFC) este mai scurt (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic, după cum este necesar, precum compresie mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostază chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţie de lichide sau tratament de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite.

În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii FXa (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii adulți și copii și adolescenți cărora li se administrează rivaroxaban.

Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării.

În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore trebuie avut în vedere un consult din partea unui medic specialist în probleme de coagulare (vezi pct. 5.1).

Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid aminocaproic şi aprotinină la pacienți adulți cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există experiență privind utilizarea acestor agenți la copiii cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare ştiinţifică cu privire la beneficii şi nici experienţă cu privire la utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: agenți antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC: B01AF01

Rivaroxaban este un inhibitor direct al factorului Xa, cu selectivitate crescută, cu biodisponibilitate după administrare orală.

Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efectele acestuia asupra trombocitelor.

La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă este utilizat pentru testare Neoplastin. Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant.

La pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru tratamentul TVP şi EP şi prevenirea recurenţei, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 - 4 ore după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 17 - 32 s la administrarea dozei de 15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi şi în intervalul 15 - 30 s la administrarea dozei de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. La momentul atingerii concentrațiilor plasmatice minime (8-16 ore după administrarea comprimatului), în cazul utilizării dozei de 15 mg de două ori pe zi cele 5/95 percentile au variat între 14 - 24 s iar în cazul utilizării dozei de 20 mg o dată pe zi (18-30 ore după administrarea comprimatului), între 13 - 20 s.

La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 1 - 4 ore după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 14 - 40 s la pacienţii trataţi cu doza de 20 mg o dată pe zi şi în intervalul 10 - 50 s la pacienţii cu insuficienţă renală moderată trataţi cu doza de 15 mg o dată pe zi. La momentul atingerii concentrațiilor plasmatice minime (16

- 36 de ore după administrarea comprimatului) cele 5/95 percentile au variat la pacienţii trataţi cu doza de 20 mg o dată pe zi între 12 - 26 s şi între 12 - 26 s.la pacienţii cu insuficienţă renală moderată trataţi cu doza de 15 mg o dată pe zi

Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat de 4 factori (Factorii

II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde ȋntr-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).

Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2).

PT (reactiv de neoplastină), aPTT și testul anti-Xa (cu un test cantitativ calibrat) prezintă o corelație strânsă cu concentrațiile plasmatice la copii. Corelația dintre anti-Xa și concentrațiile plasmatice este liniară, cu o pantă apropiată de 1. Pot apărea discrepanțe individuale cu valori mai mari sau mai mici de anti-Xa în comparație cu concentrațiile plasmatice corespunzătoare. Nu este necesară monitorizarea de rutină a parametrilor de coagulare în timpul tratamentului clinic cu rivaroxaban. Cu toate acestea, dacă sunt indicate clinic, concentrațiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin teste cantitative calibrate antiFactor Xa în mcg/L (vezi tabelul 13 de la pct. 5.2 pentru intervalele de concentrații plasmatice observate de rivaroxaban la copii).

Limita inferioară a cuantificărilor trebuie luată în considerare atunci când testul anti-Xa este utilizat pentru a cuantifica concentrațiile plasmatice de rivaroxaban la copii. Nu a fost stabilit niciun prag pentru evenimentele de eficacitate sau siguranță.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară

Programul clinic pentru rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară.

În studiul pivot dublu-oROCKET AF, 14264 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut), fie warfarină titrată până la o valoare ţintă a INR de 2,5 (intervalul terapeutic 2,0 până la 3,0). Valoarea mediană a timpului în care pacienţii s-au aflat în tratament a fost de 19 luni, iar durata globală a tratamentului a fost de până la 41 luni.

Un procent de 34,9% dintre pacienţi au fost trataţi cu acid acetilsalicilic, iar 11,4% au fost trataţi cu antiaritmice de clasa III, inclusiv amiodaronă.

Acţiunea rivaroxaban nu a fost mai redusă comparativ cu cea a warfarinei pentru criteriul final principal de evaluare a apariţiei accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice non-SNC. În populaţia per- protocol aflată sub tratament, accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică au apărut la 188 de pacienţi tratați cu rivaroxaban (1,71% pe an) şi la 241 de pacienţi tratați cu warfarină (2,16% pe an) (HR 0,79; 95% IÎ, 0,66 la 0,96; p <0,001 pentru non-inferioritate). Dintre toţi pacienţii randomizaţi analizaţi în conformitate cu ITT, evenimentele primare au avut loc la 269 de pacienţi tratați cu rivaroxaban (2,12% pe an) şi la 306 de pacienţi tratați cu warfarină (2,42% pe an) (HR 0,88; 95% IÎ, 0,74 - 1,03; p <0,001 pentru non-inferioritate; p = 0,117 pentru superioritate). Rezultatele pentru obiective finale secundare, testate în ordine ierarhică în cadrul analizei ITT, sunt afişate în Tabelul 4.

Dintre pacienţii din grupul de tratament cu warfarină, valorile INR au fost în intervalul terapeutic (2,0-3,0), o medie de 55% din timp (în medie, 58%; gama intercuartilic, 43 - 71). Efectul de rivaroxaban nu diferă pe intervalul de nivel al centrului de TTR (timpul în Gama INR ţintă de 2,0 - 3,0) în trimestre la fel de mici şi mijlocii (p = 0,74 pentru interacţiune). În pătrimea cea mai mare față de centru, Raportul de Risc cu rivaroxaban, comparativ cu warfarina a fost 0,74 (95% IÎ, 0,49 - 1,12).

Ratele de incidenţă pentru obiectivul principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore şi non-majore semnificative din punct de vedere clinic) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament (vezi Tabelul 5).

Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ROCKET AF

Populaţia studiului Analize ITT de eficacitate la pacienţii cu fibrilaţie atrială non valvulară Rivaroxaban 20 mg o Warfarină Riscul relativ (IÎ dată pe zi (15 mg o dată titrată până la o valoare 95%)

Dozele tratamentului pe zi la pacienţii cu ţintă a INR de 2,5 valoarea-p, test de insuficienţă renală (intervalul terapeutic 2,0 superioritate

Populaţia studiului Analize ITT de eficacitate la pacienţii cu fibrilaţie atrială non valvulară moderată) până la 3,0)

Frecvenţa Frecvenţa evenimentelor evenimentelor (100 (100 pacient-ani) pacient-ani)

Accident vascular cerebral 0,88 269 306 şi embolie sistemică non- (0,74 - 1,03) (2,12) (2,42)

SNC 0,117

Accident vascular 0.94 cerebral, embolie 572 609 (0,84 - 1,05) sistemică non-SNC şi (4,51) (4,81) 0,265 deces de cauză vasculară

Accident vascular cerebral, embolie 0.93 659 709 sistemică non-SNC, deces (0,83 - 1,03) (5,24) (5,65) de cauză vasculară şi 0,158 infarct miocardic 0.90 253 281

Accident vascular cerebral (0,76 - 1,07) (1,99) (2,22) 0,221 0.74

Embolie sistemică non- 20 27 (0,42 - 1,32)

SNC (0,16) (0,21) 0,308 0,91 130 142

Infarct miocardic (0,72 - 1,16) (1,02) (1,11) 0,464

Tabelul 5: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ROCKET AF

Populaţia studiului Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvularăa)

Rivaroxaban Warfarină 20 mg o dată pe zi titrată până la o valoare (15 mg o dată pe zi la ţintă a INR de 2,5

Riscul relativ pacienţii cu insuficienţă (intervalul terapeutic

Dozele tratamentului (IÎ 95%) renală moderată) 2,0 până la 3,0) valoarea-p

Frecvenţa evenimentelor Frecvenţa evenimentelor (100 pacient-ani) (100 pacient-ani)

Evenimente hemoragice majore şi non-majore 1475 1449 1,03 (0,96 - 1,11) relevante din punct de (14,91) (14,52) 0,442 vedere clinic

Evenimente hemoragice 395 386 1,04 (0,90 - 1,20) majore (3,60) (3,45) 0,576

Deces determinat de 27 55 0,50 (0,31 - 0,79) hemoragie* (0,24) (0,48) 0,003

Sângerare la nivelul unui 933 0,69 (0,53 - 0,91) organ vital* (0,82) (1,18) 0,007 55 84 0,67 (0,47 - 0,93)

Hemoragie intracraniană* (0,49) (0,74) 0,019 305 254 1,22 (1,03 - 1,44)

Scădere a hemoglobinei* (2,77) (2,26) 0,019

Populaţia studiului Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvularăa)

Transfuzia a 2 sau mai 183 149 1,25 (1,01 - 1,55) multe unităţi de masă (1,65) (1,32) 0,044 eritrocitară sânge integral*

Evenimente hemoragice 1185 115,04 (0,96 - 1,13) non-majore relevante din (11,80) (11,37) 0,345 punct de vedere clinic 208 250 0,85 (0,70 - 1,02)

Alte cauze de deces (1,87) (2,21) 0,073 a) Populaţia pentru analiza siguranţei, în tratament

* Semnificativ nominal

În plus faţă de studiul clinic de fază III ROCKET AF, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, de cohortă, cu un singur braț, post-autorizare, observațional (XANTUS), cu adjudecarea centrală a rezultatelor, inclusiv evenimente tromboembolice şi sângerări majore. Au fost înrolaţi 6704 pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și emboliei sistemice non-SNC (sistemului nervos central) în condiții reale. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost de 1,9 și a scorului HAS-

BLED a fost de 2,0 în XANTUS, comparativ cu o medie a scorurilor CHADS2 și HAS-BLED de 3,5 și respectiv 2,8 în ROCKET AF. Sângerări majore au apărut la 2,1 pe 100 pacienți/ani. A fost raportată hemoragie letală la 0,2 pe 100 pacienți/ani și hemoragie intracraniană la 0,4 pe 100 pacienți/ani. Accident vascular cerebral sau embolie sistemică non-SNC au fost înregistrate la 0,8 pe 100 pacienți/ani. Aceste observații în condiții reale sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această indicație.

Într-un studiu non-intervențional, post-autorizare, la peste 162000 de pacienți din 4 țări, rivaroxaban a fost prescris pentru prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară. Rata de evenimente pentru accidentul ischemic la 100 pacient-ani a fost de 0,70 (IÎ 95% 0,44 - 1,13). Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de evenimente la 100 pacient-ani de 0,43 (IÎ 95% 0,31 - 0,59) pentru hemoragiile intracraniene, de 1,04 (IÎ 95% 0,65 - 1,66) pentru hemoragiile gastrointestinale, de 0,41 (IÎ 95% 0,31 - 0,53) pentru hemoragiile urogenitale și de 0,40 (IÎ 95% 0,25 - 0,65) pentru alte tipuri de hemoragii.

Un studiu explorator, multicentric, prospectiv, randomizat, deschis, cu evaluare externă mascată (X-VERT) a fost condus la 1504 de pacienţi (trataţi anterior cu anticoagulant oral sau pacienţi naivi) cu fibrilaţie atrială non-valvulară, programaţi pentru cardioversie, pentru a compara rivaroxaban cu AVK ȋn doză ajustată (randomizare 2:1), pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare. A fost implementată strategia de cardioversie ghidată prin ETE (cu 1-5 zile de tratament anterior) sau strategia de cardioversie convenţională (cu cel puţin 3 săptămâni de tratament anterior). Obiectivul principal de eficacitate (AVC de toate cauzele, atac ischemic tranzitoriu, embolie sistemică non-SNC, infarct miocardic (IM) şi moarte de cauză cardiovasculară) s-a produs la 5 pacienţi (0,5%) din grupul rivaroxaban (n=978) şi la 5 pacienţi (1,0%) din grupul AVK (n=492; RR 0,50, IÎ 95% 0,15-1,73; populaţia ITT modificată). Obiectivul principal de siguranţă (hemoragia majoră) s-a produs la 6 (0,6%) şi la 4 (0,8%) pacienţi din grupul rivaroxaban (n=988), respectiv din grupul AVK (n=499) (RR 0,76; IÎ 95% 0,21-2,67; populaţia evaluată pentru siguranţă). Acest studiu explorator a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile ȋntre grupurile de tratament cu rivaroxaban şi AVK, ȋn cardioversie.

Pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară la care s-a efectuat o intervenție ICP cu implantare de stent

A fost efectuat un studiu randomizat, deschis, multicentric (PIONEER AF-PCI) pe 2124 pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară la care s-a efectuat o intervenție IPC cu implantare de stent pentru boala aterosclerotică primară, pentru a compara siguranța celor două terapii cu rivaroxaban și un AVK. Pacienții au fost repartizați aleatoriu în mod 1: 1: 1, pentru o durată de terapie totală de 12 luni. Pacienții cu antecedente de accident vascular cerebral sau TIA au fost excluși.

La Grupul 1 s-a administrat rivaroxaban 15 mg o dată pe zi (10 mg o dată pe zi la pacienții cu clearance-ul creatininei 30-49 ml/min), plus inhibitor P2Y12. La Grupul 2 s-a administrat rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi plus TDAP (terapie dublă antiplachetară, adică clopidogrel 75 mg [sau inhibitor alternativ P2Y12] plus doză mică de acid acetilsalicilic [AAS]) timp de 1, 6 sau 12 luni, urmat de rivaroxaban 15 mg (sau 10 mg pentru subiecții cu clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) o dată pe zi, plus doză mică de AAS. La

Grupul 3 s-a administrat doză ajustată de AVK plus TDAP timp de 1, 6 sau 12 luni, urmată de doză ajustată de AVK plus doză mică de AAS.

Criteriul de evaluare principal de siguranță, reprezentat de evenimente hemoragice semnificative clinic, a fost obținut la 109 (15,7%), 117 (16,6%) și 167 (24,0%) subiecți din grupul 1, grupul 2 și, respectiv, grupul 3 (HR 0,59; 95% IÎ 0,47-0,76; p <0,001 și respectiv HR 0,63; 95% IÎ 0,50-0,80; p <0,001). Criteriul de evaluare secundar (compozit din evenimente cardiovasculare, deces CV, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) a fost obținut la 41 (5,9%), 36 (5,1%) și 36 (5,2%) subiecți în grupul 1, grupul 2 și respectiv, grupul 3. Fiecare schemă terapeutică cu rivaroxaban a prezentat o reducere semnificativă a evenimentelor hemoragice semnificative clinic, comparativ cu terapia cu AVK la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară la care s-a efectuat o intervenție ICP cu implantare de stent.

Obiectivul principal al PIONEER AF-PCI a fost de a evalua siguranța. Datele privind eficacitatea (inclusiv evenimentele tromboembolice) la această populație sunt limitate.

Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi EP

Programul clinic pentru rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban pentru tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acute şi EP şi prevenirea recurenţei.

Au fost studiaţi mai mult de 12800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate (studiul

Einstein DVT, Einstein EP, Einstein Extension și Einstein Choice) şi suplimentar a fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor Einstein DVT şi Einstein EP. Durata globală combinată a tratamentului, în ambele studii, a fost de până la 21 luni.

În studiul Einstein DVT au fost studiaţi 3449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi prevenirea recurenţei TVP şi EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din acest studiu).

Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de opinia clinică a investigatorului.

Pentru tratamentul iniţial de 3 săptămâni al TVP acute s-a administrat doza de 15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi. În continuare s-a administrat doza de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.

În Einstein PE au fost studiaţi 4832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de evaluarea clinică a investigatorului.

Pentru tratamentul iniţial al EP acute s-a administrat doza de 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi, timp de trei săptămâni. Acesta a fost continuat cu administrarea dozei de 20 mg rivaroxaban o dată pe zi.

Atât pentru studiul Einstein DVT, cât şi pentru Einstein PE, schema de tratament a medicamentului comparator a constat în administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în asociere cu un antagonist al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic (≥2,0). Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.

În studiul Einstein Extension au fost studiaţi 1197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea recurenţei TVP şi EP. Durata tratamentului a fost pentru o perioadă suplimentară de 6 sau 12 luni la pacienţii care au terminat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de opinia clinică a investigatorului. Administrarea dozei de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparată cu placebo.

Studiile Einstein TVP, EP și Enstein Extension au utilizat aceleași criterii principale și secundare predefinite de eficacitate. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost TEV recidivantă simptomatică, definită ca și compozit al TVP recurent sau EP letal sau ne-letal. Criteriul secundar de evaluare a eficacității a fost definit ca fiind compozit al TVP recurent, EP ne-letal și mortalitate de toate cauzele.

În studiul Einstein Choice, au fost studiați 3396 de pacienți cu TVP simptomatic confirmat și/sau cu EP care au încheiat 6-12 luni de tratament cu anticoagulant pentru a preveni EP letală sau TVP/PE recurentă ne-letală. Pacienții cu indicație pentru administrarea continuă de anticoagulante au fost excluși din studiu.

Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de data randomizării individuale (mediană: 351 zile). Administrarea dozelor de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi și rivaroxaban 10 mg o dată pe zi a fost comparată cu utilizarea dozei de 100 mg acid acetilsalicilic o dată pe zi.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost TEV recidivantă simptomatică definită ca un compozit al

TVP recurent sau PE letal sau ne-letal.

În studiul Einstein DVT (vezi Tabelul 6), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior enoxaparinei/AVK din punct de vedere al criteriului principal de evaluare a eficacității (p < 0,0001 (testul de non-inferioritate); risc relativ: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (testul de superioritate)). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul principal de evaluare a eficacității plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un risc relativ de 0,67 ((IÎ 95% = 0,47 - 0,95), valoarea-p nominală p = 0,027) în favoarea rivaroxaban. Valorile INR-ului au fost în intervalul terapeutic, o medie de 60,3% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 189 de zile, şi 55,4%, 60,1%, şi 62,8% din timp în 3, 6, şi respectiv 12 luni de tratament în grupuri cu durată destinată. În grupul de tratament cu enoxaparină/VKA nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în Gama INR ţintă de 2,0 - 3,0), în mod egal mărimea terțilelor mijlocii şi incidenţa TEV recurentă (P = 0,932 pentru interacţiune). În cea mai mare terțilă în funcţie de centru, raportul de risc cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,69 (IÎ 95%, 0,35 - 1,35).

Ratele de incidenţă pentru criteriul principal de evaluare a siguranței (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante din punct de vedere clinic), precum şi pentru criteriul secundar de evaluare a siguranței (evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate şi siguranţă din studiul de fază III Einstein DVT

Populaţia studiului 3449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută simptomatică Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)

Dozele şi durata tratamentului 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N = 1731 N = 1718

TEV recurentă simptomatică* 36 51 (2,1%) (3,0%)

EP recurentă simptomatică 20 18 (1,2%) (1,0%)

TVP recurentă simptomatică 14 28 (0,8%) (1,6%)

EP şi TVP simptomatice (0,1%)

EP letală/Deces pentru care nu 4 6 poate fi exclusă EP (0,2%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau relevantă din 139 138 punct de vedere clinic (8,1%) (8,1%)

Evenimente hemoragice majore 14 20 (0,8%) (1,2%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un risc relativ premenţionat de 2,0); riscul relativ: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (superioritate)

În studiul Einstein PE (vezi Tabelul 7) s-a demonstrat că acţiunea rivaroxaban nu este mai redusă faţă de enoxaparină/AVK din punct de vedere al criteriului principal de evaluare a eficacității(p = 0,0026 (testul de non-inferioritate); risc relativ: 1,123 (0,749 - 1,684)). Beneficiul clinic net prespecificat (rezultatul principal de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un risc relativ de 0,849 ((IÎ 95% = 0,633-1,139), valoarea-p nominală p = 0,275)). Valorile INR-ului au fost în intervalul terapeutic, o medie de 63% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 de zile, şi 57%, 62%, şi 65% din timp în 3, 6, şi respectiv 12 luni de tratament în grupuri cu durată stabilită. În grupul de tratament cu enoxaparină/VKA, nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în Gama INR ţintă de 2,0 - 3,0), în mod egal mărimea terţilelor mijlocii şi incidenţa TEV recurentă (p = 0,082 pentru interacţiune). În cea mai mare terţilă în funcţie de centru, raportul de risc cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,642 (IÎ 95%, 0,277 - 1,484).

Ratele de incidenţă pentru criteriul principal de evaluare a siguranței (evenimente hemoragice majore sau relevante din punct de vedere clinic), au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (10,3% (249/2412) decât pentru grupul de tratament enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405). Incidenţa pentru criteriul secundar de evaluare a siguranței (evenimente hemoragice majore) a fost mai scăzută pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (1,1% (26/2412)) decât pentru grupul de tratament enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405)) cu un risc relativ de 0,493 (IÎ 95%, 0,308 - 0,789).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate şi siguranţă din studiul de fază III Einstein PE

Populaţia studiului 4832 pacienţi cu o EP acută simptomatică Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)

Dozele şi durata tratamentului 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N = 2419 N = 2413

TEV recurentă simptomatică* 50 44 (2,1%) (1,8%)

EP recurentă simptomatică 23 20 (1,0%) (0,8%)

TVP recurentă simptomatică 18 17 (0,7%) (0,7%)

EP şi TVP simptomatice 0 2 (<0,1%)

EP letală/Deces pentru care nu 11 7 poate fi exclusă EP (0,5%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau relevantă din 249 274 punct de vedere clinic (10,3%) (11,4%)

Evenimente hemoragice majore 26 52 (1,1%) (2,2%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un risc relativ premenţionat de 2,0); riscul relativ: 1,123 (0,749 - 1,684)

A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor Einstein DVT şi Einstein PE (vezi tabelul 8).

Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate şi siguranţă din analiza comună studiilor de fază III

Einstein TVP şi Einstein PE

Populaţia studiului 8281 pacienţi cu o TVP sau EP acută simptomatică Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)

Dozele şi durata tratamentului 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N = 4150 N = 4131

TEV recurentă simptomatică* 86 95 (2,1%) (2,3%)

EP recurentă simptomatică 43 38 (1,0%) (0,9%)

TVP recurentă simptomatică 32 45 (0,8%) (1,1%)

EP şi TVP simptomatice (<0,1%) (<0,1%)

EP letală/Deces pentru care nu 15 13 poate fi exclusă EP (0,4%) (0,3%)

Populaţia studiului 8281 pacienţi cu o TVP sau EP acută simptomatică

Hemoragie majoră sau relevantă din 388 412 punct de vedere clinic (9,4%) (10,0%)

Evenimente hemoragice majore 40 72 (1,0%) (1,7%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un risc relativ premenţionat de 1,75); riscul relativ: 0,886 (0,661 - 1,186)

Beneficiul clinic net prespecificat (obiectivul principal de eficacitate plus evenimentele hemoragice majore) ale analizei comune a raportat un risc relativ premenţionat de 0,771 ((IÎ 95%, 0,614 - 0,967), valoarea nominală pentru p = 0,0244).

În studiul Einstein Extension (vezi Tabelul 9) rivaroxaban a fost superior placebo în ceea ce priveşte criteriul principal și criteriul secundar de evaluare a siguranței. Pentru criteriul principal de evaluare a siguranței (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai crescută numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi, comparativ cu placebo. Criteriul secundar de evaluare a siguranței (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante din punct de vedere clinic) a evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi, comparativ cu placebo.

Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate şi siguranţă din studiul de fază III Einstein Extension

Populaţia studiului 1197 pacienţi cu tratament continuu şi prevenirea tromboemboliei venoase recurente Rivaroxabana) Placebo

Dozele şi durata tratamentului 6 sau 12 luni 6 sau 12 luni

N = 602 N = 594

TEV recurentă simptomatică* 8 42 (1,3%) (7,1%)

EP recurentă simptomatică 2 13 (0,3%) (2,2%)

TVP recurentă simptomatică 5 31 (0,8%) (5,2%)

EP letală/Deces pentru care nu poate fi exclusă EP (0,2%) (0,2%)

Evenimente hemoragice majore 4 0 (0,7%) (0,0%)

Hemoragie majoră şi non-majoră 32 7 relevantă din punct de vedere clinic (5,4%) (1,2%) a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi

* p < 0,0001 (superioritate); riscul relativ: 0,185 (0,087 - 0,393)

În studiul Einstein Choice (vezi Tabelul 10), rezultatul pentru criteriul principal de evaluare a eficacității a fost mai mare în cazul administrării de rivaroxaban 20 mg și 10 mg, comparativ cu utilizarea de acid acetilsalicilic 100 mg. Criteriul principal de evaluare a siguranței (evenimente hemoragice majore) a fost similar la pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și 10 mg o dată pe zi, comparativ cu cei la care s-a administrat 100 mg acid acetilsalicilic.

Tabelul 10: Rezultatele privind eficacitatea și siguranța din faza III a studiului Einstein Choice

Populația studiului 3396 de pacienți cu tratament continuu pentru prevenirea tromboembolismului venos recurent

Doza Rivaroxaban 20 mg o Rivaroxaban 10 mg o AAS 100 mg o dată pe zi dată pe zi dată pe zi

N=1107 N=1127 N=1131

Durata tratamentului 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile mediu [interval intercvartile]

TEV simptomatică 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%) recurentă

EP simptomatică 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%) recurentă

TVP simptomatică 9 (0,8%) 8 (0,7%) 30 (2,7%) recurentă

EP letală/deces unde 2 (0,2%) 0 (0,0%) 2 (0,2%)

EP nu poate fi exclusă

TEV simptomatică 19 (1,7%) 18 (1,6%) 56 (5,0%) recurentă, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau embolie sistemică non-SNC (sistem nervos central)

Evenimente 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%) hemoragice majore

Sângerări nemajore 30 (2,7%) 22 (2,0%) 20 (1,8%) relevante clinic

TEV simptomatică 23 (2,1%)+ 17 (1,5%)++ 53 (4,7%) recurentă sau sângerări majore (beneficiu clinic net)

* p <0,001 (superioritate) rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR = 0,34 (0,20-0,59)

** p <0,001 (superioritate) rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR = 0,26 (0,14-0,47) + Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi vs AAS 100 mg o dată pe zi; RR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominal) ++ Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi vs AAS 100 mg o dată pe zi; RR = 0,32 (0,18-0,55), p <0,0001 (nominal)

În plus față de programul EINSTEIN de fază III, un studiu de cohortă prospectiv, neintervențional și deschis a fost efectuat (XALIA) cu adjudecare centrală a rezultatelor, incluzând TEV recurent, sângerări majore și deces. 5142 de pacienți cu TVP acut au fost înrolați pentru a investiga siguranța pe termen lung a rivaroxabanului, în comparație cu terapia anticoagulantă standard de tratament în practica clinică. Ratele hemoragiilor majore, TEV recurente și mortalitatea de toate cauzele pentru rivaroxaban au fost de 0,7%, 1,4% și respectiv 0,5%. Au existat diferențe în ceea ce privește caracteristicile inițiale ale pacientului, inclusiv vârsta, cancerul și insuficiența renală. O analiză pre-specificată stratificată prin scorului de predilecție a fost utilizată pentru ajustarea diferențelor de bază măsurate, dar diferențele reziduale ar putea, totuși, să influențeze rezultatele. Valorile RR ajustate ce au comparat rivaroxaban și terapia standard pentru hemoragia majoră, TEV recurent și mortalitatea de orice cauză au fost de 0,77 (95% IÎ 0,40-1,50), 0,91 (95%

IÎ 0,54-1,54) și respectiv 0,51 (95% IÎ 0,24-1,07). Aceste rezultate în practica clinică sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această indicație.

Într-un studiu non-intervențional, post-autorizare, la peste 40000 de pacienți fără antecedente de cancer din 4 țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenția TVP si EP. Ratele de evenimente la 100 pacient-ani pentru TEV simptomatic/aparent clinic/evenimente tromoboembolice care au dus la spitalizare, au variat de la 0,64 (IÎ 95% 0,40 - 0,97) în Regatul Unit la 2,30 (IÎ 95% 2,11 - 2,51) în Germania.

Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de evenimente la 100 pacient-ani de 0,31 (IÎ 95% 0,23 - 0,42) pentru hemoragiile intracraniene, de 0,89 (IÎ 95% 0,67 - 1,17) pentru hemoragiile gastrointestinale, de 0,44 (IÎ 95% 0,26 - 0,74) pentru hemoragiile urogenitale și de 0,41 (IÎ 95% 0,31 - 0,54) pentru alte tipuri de hemoragii.

Un total de 727 de copii cu TEV acut confirmat, dintre care 528 au fost tratați cu rivaroxaban, au fost studiați în 6 studii deschise, multicentre, la copii. Doza ajustată în funcție de greutatea corporală la pacienții de la naștere până la mai puțin de 18 ani a dus la o expunere la rivaroxaban similară cu cea observată la pacienții adulți cu

TVP tratați cu rivaroxaban doza de 20 mg o dată pe zi, așa cum a fost confirmat în studiul de fază III (vezi pct.

5.2).

Studiul de fază III EINSTEIN Junior a fost un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat, controlat activ, la 500 de copii și adolescenți (cu vârsta de la naștere până la < 18 ani) cu TEV acut confirmat.

Au fost 276 copii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, 101 copii cu vârsta între 6 și < 12 ani, 69 copii cu vârsta între 2 și < 6 ani și 54 copii cu vârsta < 2 ani.

TEV acut confirmat a fost clasificat fie ca TEV legat de cateter venos central (CVC-TEV; 90/335 pacienți în grupul de tratament cu rivaroxaban, 37/165 pacienți în grupul de tratament cu comparator), tromboză venoasă cerebrală și sinusală (TVCS; 74/335 pacienți în grupul de tratament cu rivaroxaban, 43/165 de pacienți în grupul de tratament cu comparator) și toți ceilalți, incluzând TVP și EP (non-CVC-TEV; 171/335 de pacienți în grupul de tratament cu rivaroxaban, 85/165 de pacienți în grupul de tratament cu comparator). Cea mai frecventă prezentare a trombozei confirmate la copiii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani a fost TEV non-

CVC la 211 (76,4%); la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani și cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani a fost

TVCS la 48 (47,5%) și, respectiv, 35 (50,7%); iar la copiii cu vârsta < 2 ani a fost CVC-TEV la 37 (68,5%). Nu au existat copii < 6 luni cu CVST în grupul de tratament cu rivaroxaban. 22 dintre pacienții cu TVCS au avut o infecție a SNC (13 pacienți în grupul de tratament cu rivaroxaban și 9 pacienți în grupul de tratament cu comparator).

TEV a fost provocat de factori de risc persistenți, tranzitori sau atât persistenți cât și tranzitori la 438 (87,6%) copii.

Pacienților li s-a administrat tratament inițial cu doze terapeutice de HNF, HMMM sau fondaparinux timp de cel puțin 5 zile și au fost randomizați 2:1 pentru a li se administra fie doze ajustate în funcție de greutatea corporală de rivaroxaban, fie comparator (heparine, AVK) pentru o perioadă de tratament din studiul principal de 3 luni (1 lună pentru copiii < 2 ani cu CVC-TEV). La sfârșitul perioadei de tratament din studiul principal, testul imagistic de diagnostic, care a fost obținut la momentul inițial, a fost repetat, dacă este fezabil din punct de vedere clinic. Tratamentul din studiu ar putea fi oprit în acest moment sau, la discreția Investigatorului, ar putea fi continuat până la 12 luni (pentru copiii < 2 ani cu CVC-TEV până la 3 luni) în total.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost TEV recurent simptomatic. Criteriul principal de evaluare a siguranței a fost compus din sângerare majoră și sângerare non-majoră relevantă clinic (CRNMB). Toate rezultatele de eficacitate și siguranță au fost adjudecate la nivel central de un comitet independent orb pentru alocarea tratamentului. Rezultatele de eficacitate și siguranță sunt prezentate în Tabelele 11 și 12 de mai jos.

TEV recurente au apărut în grupul tratat cu rivaroxaban la 4 din 335 de pacienți și în grupul de comparație la 5 din 165 de pacienți. Combinația dintre sângerări majore și CRNMB a fost raportată la 10 din 329 de pacienți (3%) tratați cu rivaroxaban și la 3 din 162 de pacienți (1,9%) tratați cu comparator. Beneficiul clinic net (TEV recurent simptomatic plus evenimente hemoragice majore) a fost raportat în grupul tratat cu rivaroxaban la 4 din 335 de pacienți și în grupul de comparație la 7 din 165 de pacienți. Normalizarea sarcinii trombilor la imagistica repetată a avut loc la 128 din 335 de pacienți tratați cu rivaroxaban și la 43 din 165 de pacienți din grupul de comparație. Aceste constatări au fost, în general, similare între grupele de vârstă. Au fost 119 (36,2%) copii cu orice sângerare apărută după tratament în grupul cu rivaroxaban și 45 (27,8%) copii în grupul de comparație.

Tabelul 11: Rezultate de eficacitate la sfârșitul perioadei principale de tratament

Eveniment Rivaroxaban Comparator

N=335* N=165*

TEV recurent (rezultat primar de eficacitate) 4 5 (1.2%, 95% IÎ (3.0%, 95% IÎ 0.4% - 3.0%) 1.2% - 6.6%)

Compozit: TEV recurent simptomatic + deteriorare 5 6 asimptomatică la imagistica repetată (1.5%, 95% IÎ (3.6%, 95% IÎ 0.6% - 3.4%) 1.6% - 7.6%)

Compozit: TEV recurent simptomatic + deteriorare 21 19 asimptomatică + nicio modificare la imagistica (6.3%, 95% IÎ (11.5%, 95% IÎ repetată 4.0% - 9.2%) 7.3% - 17.4%)

Normalizare la imagistica repetată 128 43 (38.2%, 95% IÎ (26.1%, 95% IÎ 33.0% - 43.5%) 19.8% - 33.0%)

Compozit: TEV recurent simptomatic + sângerare 4 7 majoră (beneficiu clinic net) (1.2%, 95% IÎ (4.2%, 95% IÎ 0.4% - 3.0%) 2.0% - 8.4%)

Embolie pulmonară fatală sau non-letală 1 1 (0.3%, 95% IÎ (0.6%, 95% IÎ 0.0% - 1.6%) 0.0% - 3.1%)

*FAS= set complet de analiză, toți copiii care au fost randomizați

Tabelul 12: Rezultate de siguranță la sfârșitul perioadei principale de tratament Rivaroxaban Comparator

N=329* N=162*

Compozit: Sângerare majoră + CRNMB (rezultat 10 3 primar de siguranță) (3.0%, 95% IÎ (1.9%, 95% IÎ 1.6% - 5.5%) 0.5% - 5.3%)

Sângerare majoră 0 2 (0.0%, 95% IÎ (1.2%, 95% IÎ 0.0% - 1.1%) 0.2% - 4.3%)

Orice sângerare apărută la tratament 119 (36.2%) 45 (27.8%)

* SAF = set de analiză de siguranță, toți copiii care au fost randomizați și au primit cel puțin 1 doză de medicament de studiu.

Profilul de eficacitate și siguranță al rivaroxaban a fost în mare măsură similar la populația de copii cu TEV și populația de adulți cu TVP/EP, cu toate acestea, proporția de subiecți cu orice sângerare a fost mai mare în populația de TEV la copii, comparativ cu populația de adulți cu TVP/EP.

Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc ridicat

Într-un studiu multicentric randomizat, sponsorizat de către investigator, cu obiectiv final nedefinit, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză, diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc ridicat pentru evenimente tromboembolice (pozitiv pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I).

Studiul a fost încheiat prematur după înscrierea a 120 de pacienți din cauza unui exces de evenimente în rândul pacienților cărora li s-a administrat rivaroxaban. Urmărirea medie a fost de 569 de zile. La 59 de pacienți aleși aleatoriu s-a administrat rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance al creatininei (CrCl) <50 ml/min) și la 61 s-a administrat warfarină (INR 2.0- 3.0). Evenimente tromboembolice au avut loc la 12% dintre pacienții cărora li s-a administrat rivaroxaban (4 accidente vasculare cerebrale ischemice și 3 infarcturi miocardice). Nu s-au raportat evenimente la pacienții tratați cu warfarină. Sângerări majore au avut loc la 4 pacienți (7%) din grupul tratat cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține rivaroxaban la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi pentru prevenţia evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Următoarele informații se bazează pe datele obținute la adulți.

Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating după 2 - 4 ore de la administrarea comprimatului.

În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea este crescută (80 - 100%) pentru forma farmaceutică de comprimat la doza de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau Cmax ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi 10 mg.

Datorită ratei reduse de absorbţie, pentru comprimatul de 20 mg s-a stabilit o biodisponibilitate la administrarea pe cale orală de 66% în condiţii de repaus alimentar. Când comprimatele de rivaroxaban 20 mg se administrează cu alimente s-au observat creşteri ale valorilor medii ale ASC de 39% la compararea cu administrarea comprimatului în condiţii de repaus alimentar, indicând o absorbţie aproape completă şi o biodisponibilitate la administrarea pe cale orală crescută. Comprimatele de rivaroxaban 15 mg şi 20 mg se administrează în timpul mesei (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ liniară pentru doze de până la aproximativ 15 mg, administrate o dată pe zi, în condiţii de repaus alimentar. La administrarea după consumul de alimente, comprimatele de rivaroxaban 10 mg, 15 mg şi 20 mg au evidenţiat proporţionalitate cu doza. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută.

Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% - 40%.

Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi Cmax la eliberarea rivaroxaban administrat sub formă de granule în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate.

Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată.

Biodisponibilitatea (ASC şi Cmax) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată prin intermediul unui tub gastric, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea comprimatului întreg.

Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxabanului, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.

La copii s-a administrat rivaroxaban sub formă de comprimat sau suspensie orală în timpul sau imediat după hrănire sau aport alimentar și cu o porție tipică de lichid pentru a asigura o doză adecvată la copii. Ca și la adulți, rivaroxaban este ușor absorbit după administrarea orală sub formă de comprimate sau granule pentru suspensie orală la copii. Nu a fost observată nicio diferență în rata de absorbție și nici în gradul de absorbție între comprimat și granule pentru suspensie orală. Nu sunt disponibile date farmacocinetice după administrarea intravenoasă la copii, astfel încât biodisponibilitatea absolută a rivaroxaban la copii este necunoscută. S-a constatat o scădere a biodisponibilității relative pentru doze cu valori în creștere (în mg/kg greutate corporală), sugerând limitări ale absorbției pentru doze mai mari, chiar și atunci când sunt luate împreună cu alimente. Comprimatele de rivaroxaban 15 mg trebuie luate în timpul hrănirii sau cu alimente (vezi pct. 4.2).

La adulți, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% - 95%, legarea fiind în principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru Vse fiind de aproximativ 50 litri.

Nu sunt disponibile date privind legarea rivaroxaban de proteinele plasmatice specifice copiilor. Nu sunt disponibile date farmacocinetice după administrarea intravenoasă a rivaroxaban la copii. Vse estimată prin modelarea FC populațională la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) după administrarea orală de rivaroxaban este dependentă de greutatea corporală și poate fi descrisă cu o funcție alometrică, cu o medie de 113 l pentru un subiect cu o greutate corporală de 82,8 kg.

La adulți, din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active.

Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar).

Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/oră, rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.

Nu sunt disponibile date de metabolizare specifice copiilor. Nu sunt disponibile date farmacocinetice după administrarea intravenoasă a rivaroxaban la copii. Cl estimat prin modelarea FC populațională la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) după administrarea orală de rivaroxaban este dependentă de greutatea corporală și poate fi descrisă cu o funcție alometrică, cu o medie de 8 l/oră pentru un subiect cu greutate corporală de 82,8 kg. Valorile medii geometrice ale timpilor de înjumătățire (t1/2) estimate prin modelarea FC populațională scad odată cu scăderea vârstei și au variat de la 4,2 ore la adolescenți la aproximativ 3 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 12 ani până la 1,9 și 1,6 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 12 ani.

0,5-< 2 ani și, respectiv, mai puțin de 0,5 ani.

La adulți, nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. O analiză exploratorie nu a evidențiat diferențe relevante în ceea ce privește expunerea la rivaroxaban între bărbați și femei.

Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii clearance-ului total (aparent) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.

La adulți, valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei.

La copii, dozele de rivaroxaban sunt stabilite în funcție de greutatea corporală. O analiză exploratorie nu a evidențiat un impact relevant al greutăților mai mici decât cea normală sau al obezității asupra expunerii la rivaroxaban la copii.

Diferenţe interetnice

La adulți, nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene, afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia rivaroxaban.

O analiză exploratorie nu a evidențiat diferențe interetnice relevante în expunerea la rivaroxaban în rândul copiilor japonezi, chinezi sau asiatici din afara Japoniei și Chinei în comparație cu populația pediatrică generală respectivă.

Pacienţii adulți cu ciroză cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cu ciroză cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.

Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză cu insuficienţă hepatică clasa Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3).

Nu sunt disponibile date clinice la copiii cu insuficiență hepatică.

La adulți, s-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei (15

- 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4; 1,5 şi respectiv 1,6 ori.

Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5; 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3; 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut.

Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil.

Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Runaplax trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 - 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date clinice la copiii cu vârsta de 1 an sau peste cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/min/1,73 m2).

Date de farmacocinetică la pacienţi

La pacienţii care utilizează rivaroxaban pentru tratamentul TVP acute, 20 mg o dată pe zi, concentraţia medie geometrică (90% interval de predicție) 2 - 4 ore şi la aproximativ 24 ore după administrarea dozei (reprezentând aproximativ concentraţiile plasmatice maxime şi minime în timpul intervalului dintre administrarea dozelor) a fost de 215 (22 - 535) şi respectiv 32 (6 - 239) mcg/l.

La copii și adolescenți cu TEV acut care sunt tratați cu rivaroxaban cu doze ajustate în funcție de greutatea corporală, ceea ce duce la o expunere similară cu cea la pacienții adulți cu TVP tratați cu o doză de 20 mg o dată pe zi, concentrațiile medii geometrice (interval de 90%) la intervale de timp de prelevare reprezentând aproximativ concentrațiile plasmatice maxime şi minime în timpul intervalului dintre administrarea dozelor sunt rezumate în Tabelul 13.

Tabel 13: Statistici rezumate (media geometrică (interval 90%)) ale concentrațiilor plasmatice la starea de echilibru a rivaroxaban (mcg/l) în funcție de schema terapeutică și de vârstă

Intervale de timp o.d. N 12 - < 18 ani N 6 - < 12 ani 2,5-4 ore 171 241,5 24 229,7 post (105-484) (91,5-777) 20-24 ore 151 20,6 24 15.9 post (5,69-66,5) (3,42-45,5) b.i.d. N 6 - < 12 ani N 2 - < 6 ani N 0.5 - < 2 ani 2.5-4 ore 36 145,4 38 171,8 2 n.c.

post (46,0-343) (70,7-438) 10-16 ore 33 26,0 37 22,2 3 10.7 post (7,99-94,9) (0,25-127) (n.c.-n.c.) t.i.d. N 2 - < 6 ani N Naștere - N 0.5 - < 2 ani N Naștere - < 2 ani < 0,5 ani 0,5-3 ore 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 post (108-283) (22,9-320) (22,9-346) (19,2-320) 7-8 ore post 5 33,2 23 18.7 12 21,4 11 16,1 (18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5-65,6) (1,03-33,6) o.d. = o dată pe zi, b.i.d. = de două ori pe zi, t.i.d. de trei ori pe zi, n.c. = necalculat

Valorile sub limita inferioară de cuantificare (LLOQ) au fost înlocuite cu 1/2 LLOQ pentru calculul statisticilor (LLOQ = 0,5 mcg/L).

Raport farmacocinetică/ farmacodinamie

Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei)) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 - 30 mg de două ori pe zi). Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul Emax. Pentru TP, modelul liniar a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 - 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor

FC/FD în faza II şi III au corespuns datelor stabilite la subiecţii sănătoşi.

Siguranţa şi eficacitatea în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea juvenilă.

Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate au fost determinate în principal de activitatea farmacodinamică exagerată a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.

Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru mame.

Rivaroxaban a fost testat la șobolani tineri, cu o durată de tratament de până la 3 luni, începând cu ziua 4 post-natală, arătând o creștere independentă de doză a incidenței hemoragiei periinsulare. Nu a fost observată nicio dovadă de toxicitate specifică pentru organul țintă.

Lactoză monohidrat

Laurilsulfat de sodiu

Hipromeloză

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol

Lac de aluminiu galben amurg FCF (E 110)

Oxid roşu de fer (E 172)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din folie OPA-Aluminium-PVC/Al

Cutii conţinând 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 comprimate filmate.

Blistere perforate cu doze unitare din folie OPA-Aluminium-PVC/Al

Cutii conţinând 5x1, 10x1, 14x1 comprimate filmate.

Blistere cu folie transparentă sau opacă din PVC-PVdC/Al

Cutii conţinând 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 comprimate filmate.

Blistere perforate cu doze unitare cu folie transparentă sau opacă din PVC-PVdC/Al

Cutii conţinând 5x1, 10x1, 14x1 comprimate filmate.

Flacon PEÎD cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând desicant (silicagel).

Cutii conţinând 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie aruncat în conformitate cu cerințele locale.

Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și dizolvate în 50 ml de apă și administrate printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică după confirmarea poziționării gastrice a sondei. Apoi, tubul trebuie spălat cu apă. Deoarece absorbția rivaroxabanului depinde de locul de eliberare a substanței active, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal de stomac, deoarece aceasta poate duce la o absorbție redusă și, prin urmare, la o expunere redusă la substanța activă. După administrarea unui comprimat de rivaroxaban zdrobit de 15 mg sau 20 mg, doza trebuie urmată imediat de hrănire enterală.

Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.

Calea Floreasca, nr. 169A

Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459,

București, România

14751/2022/01-34

Data primei autorizări: Decembrie 2017

Reînnoirea autorizaţiei: Octombrie 2022

Ianuarie 2024