ROSUVASTATINA SUN 20mg capsule prospect medicament

Fiecare capsulă conţine rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 5 mg.

Fiecare capsulă conţine rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 10 mg.

Fiecare capsulă conţine rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 20 mg.

Fiecare capsulă conţine rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 40 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

Capsulă gelatinoasă dură, opacă, mărimea '3” cu cap de culoarea piersicii/ corp alb, imprimat cu ”5” pe corp cu cerneală neagră, umplute cu pelete în formă sferică şi/sau semi-sferică de culoare galbenă.

Capsulă gelatinoasă dură, opacă, mărimea '3” cu cap de culoare gri/ corp alb, imprimat cu ”10” pe corp cu cerneală neagră, umplute cu pelete în formă sferică şi/sau semi-sferică de culoare galbenă.

Capsulă gelatinoasă dură, opacă, mărimea '1” cu cap de culoare roz /corp alb, imprimat cu ”20” pe corp cu cerneală neagră, umplute cu pelete în formă sferică şi/sau semi-sferică de culoare galbenă.

Capsulă gelatinoasă dură, opacă, mărimea '0el” cu cap de culoare albastru /corp alb, imprimat cu ”40” pe corp, umplute cu pelete în formă sferică şi/sau semi-sferică de culoare galbenă.

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, inclusiv hipercolesterolemia familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al dietei la pacienţii care nu răspund corespunzător numai la dietă şi la alte metode de tratament non-farmacologice (cum sunt exerciţiile fizice, scăderea în greutate).

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al dietei şi al altor metode de scădere a lipidemiei (de exemplu afereza LDL) sau în cazurile în care aceste tratamente nu sunt adecvate.

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant în controlul altor factori de risc.

Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului, care trebuie să continue şi în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată pentru fiecare pacient în concordanţă cu scopul terapiei şi răspunsul pacientului, folosind ghidurile actuale de tratament.

Rosuvastatina poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, oral, administrată o dată pe zi, atât la pacienţii care utilizează pentru prima dată statine cât şi la pacienţii care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de

HMG - CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de valoarea individuală a colesterolemiei pacientului şi de aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse (vezi mai jos). Ajustarea dozei până la nivelul dozei următoare se poate face după 4 săptămâni, dacă este necesar (vezi pct. 5.1). Având în vedere că rata de raportare a reacţiilor adverse a crescut pentru doza de 40 mg, comparativ cu doze mai mici (vezi pct. 4.8), creşterea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă cu risc cardiovascular mare (în particular la pacienţii care au hipercolesterolemie familială), care nu ating valoarea colesterolemiei stabilită ca obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg, aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi pct. 4.4). Se recomandă supravegherea de către un specialist când se începe tratamentul cu doza de 40 mg.

În studiul clinic al reducerii riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai sub supraveghere medicală de specialitate.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner < II-V)

La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 5 mg pe zi.

- La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării unor doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la această grupă de vârstă.

- La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării unor doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la această grupă de vârstă.

Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a copiilor şi adolescenţilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4).

Înaintea iniţierii tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului, care trebuie continuată şi în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă doza maximă recomandată este de 20 mg o dată pe zi.

Este recomandată o doză inițială de 5 până la 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea prealabilă a statinei. Creşterea la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de răspunsul individual și de tolerabilitatea la copii și adolescenți, așa cum indică recomandările privind tratamentul pediatric (vezi pct. 4.4). Copiii și adolescenții trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină; această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

La această grupă de vârstă, experiența cu doze diferite de cea de 20 mg este limitată.

Capsulele de 40 mg nu sunt adecvate pentru utilizare la copii şi adolescenţi.

Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. De aceea, rosuvastatina nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani.

La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani se recomandă o doză de început de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârsta pacientului.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Se recomandă o doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min).

Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea rosuvastatinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată pentru orice doză (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu s-a observat intensificarea expunerii sistemice la rosuvastatină la subiecţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici. Cu toate acestea, expunerea sistemică crescută a fost observată la subiecţii cu scoruri

Child-Pugh de 8 sau 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la subiecţii cu scoruri Child-Pugh peste 9.

Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Expunerea sistemică crescută a fost observată la subiecţii asiatici (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). Doza iniţială recomandată este de 5 mg la pacienţii cu origine asiatică. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi.

Tipuri specifice de polimorfisme genetice sunt cunoscute că pot duce la creşterea expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții care sunt cunoscuţi că au astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză zilnică mai mică de rosuvastatină.

Se recomandă o doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu factori predispozanţi la miopatie (vezi pct. 4.4).

Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Capsulele pot fi administrate sub formă de capsulă intactă sau conținutul acesteia poate fi presărat pe alimente moi, de exemplu în sos de mere înainte de administrare orală (vezi mai jos instrucțiuni).

Alternativ, peletele pot fi administrate și prin tuburi nazogastrice (vezi mai jos instrucțiuni).

Pentru persoanele care au dificultăți la înghițirea capsulelor, Tersal poate fi administrată cu alimente moi (sos de mere sau budincă cu aromă de ciocolată/ vanilie) după cum urmează:

1. Deschideți cu grijă capsula Tersal.

2. Presărați granulele din capsulă pe 1 linguriță de alimente moi (cum ar fi sos de mere sau budincă cu aromă de ciocolată/ vanilie).

3. Înghițiți amestecul de medicament/ alimente în decurs de 60 de minute, consumând cel puțin 240 ml de apă (după ingestia medicamentului presărat). Nu mestecați granulele.

4. Nu păstrați amestecul de medicament/ alimente pentru utilizare ulterioară. Aruncați orice amestec rămas de medicament/alimente.

Pentru persoanele care au instalat un tub nazogastric, Tersal poate fi administrată după cum urmează:

1. Trebuie selectat volumul adecvat de seringă pe baza dozei Tersal capsule care trebuie administrată.

2. Pistonul trebuie îndepărtat din seringă.

3. Capsula Tersal trebuie deschisă cu grijă și granulele trebuie golite în interiorul seringii.

4. Apa trebuie adăugată granulelor din interiorul seringii. Nu utilizați alte lichide.

5. Pistonul trebuie adaugat și seringa trebuie agitată puternic timp de 15 secunde.

6. Vârful seringii trebuie atașat la tubul nazogastric (≥8 French) în funcție de vârsta pacientului.

7. Amestecul trebuie administrat imediat prin tubul nazogastric în stomac. Amestecul nu trebuie păstrat pentru utilizare ulterioară. Orice amestec rămas trebuie aruncat.

După administrarea amestecului, tubul nazogastric trebuie spălat cu apă suplimentară.

Vezi secțiunea 6.6 pentru tuburile NG compatibile.

Volumul dozei recomandate pentru amestecare și volumul de spălare pentru fiecare concentrație este după cum urmează:

Concentrații Volumul de dozare care trebuie Volumul de spălare care utilizat pentru amestecarea trebuie utilizat granulelor 5 mg 5 ml 5 ml 10 mg 10 ml 5 ml 20 mg 20 ml 10 ml 40 mg 40 ml 20 ml

Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu OATP1B și BCRP).

Riscul de miopatie (inclusiv de rabdomioliză) este crescut atunci când rosuvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentrația plasmatică de rosuvastatină ca urmare a interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporină şi anumiţi inhibitori de protează, inclusiv combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir, vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Ori de câte ori este posibil, trebuie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative, și, dacă este necesar, se ia în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situațiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină este inevitabilă, trebuie luate în considerare cu atenție beneficiul și riscul tratamentului concomitent și ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Rosuvastatina este contraindicată:

- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, inclusiv cei la care apar creşteri inexplicabile, persistente ale transaminazelor serice şi orice creşteri ale transaminazelor serice care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN)

- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min)

- la pacienţii cu miopatie

- la pacienţii trataţi concomitent cu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5)

- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină

- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei cu potenţial fertil care nu folosesc măsuri contraceptive adecvate.

Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.

Aceşti factori includ:

− insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min) − hipotiroidism − antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare − antecedente de toxicitate musculară la un alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibraţi − consum exagerat de alcool − situaţii în care poate să apară creşterea volemiei − pacienţi de origine asiatică − utilizarea concomitentă de fibraţi.

(Vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2)

Proteinuria, depistată prin testarea cu bandeleta urinară, şi predominant de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular cu 40 mg, unde a fost trecătoare sau intermitentă în majoritatea cazurilor. Proteinuria nu s-a dovedit a fi predictivă pentru boala renală acută sau progresivă (vezi pct. 4.8). Frecvenţa raportărilor de evenimente renale severe după punerea pe piaţă este mai mare la doza de 40 mg. O evaluare a funcţiei renale trebuie să fie luată în considerare în timpul supravegherii de rutină a pacienţilor trataţi cu o doză de 40 mg.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice, de exemplu mialgie, miopatie şi rareori rabdomioliză au fost raportate la pacienţii trataţi cu toate dozele de rosuvastatină şi mai ales la cei trataţi cu doze mai mari de 20 mg. Cazurile foarte rare de rabdomioliză au fost raportate la folosirea ezetimibei în combinaţie cu inhibitorii de HMG-CoA reductază. Interacţiunea farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi sunt necesare precauţii în cazul unor astfel de administrări concomitente. Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, frecvenţa raportărilor de rabdomioliză asociată cu rosuvastatina în utilizarea ulterioară punerii pe piaţă este mai mare la doza de 40 mg.

Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei alte cauze plauzibile de creştere a CK, care poate genera confuzie în interpretarea rezultatului. Dacă nivelurile de

CK sunt semnificativ crescute la momentul iniţial (>5x LSVN), trebuie făcut un test de confirmare în 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare a CK la momentul iniţial >5x LSVN, tratamentul nu trebuie început.

Rosuvastatina, ca şi alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, trebuie prescrisă cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:

* afectare renală

* hipotiroidism

* antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare

* antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori de HMG-CoA reductază sau a fibraţilor

* consum exagerat de alcool

* vârsta peste 70 de ani

* situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 și pct. 5.2)

* utilizarea concomitentă de fibraţi.

La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în relaţie cu posibilul beneficiu şi se recomandă supravegherea clinică. Dacă nivelurile de CK sunt semnificativ crescute la momentul iniţial (>5x

LSVN), tratamentul nu trebuie început.

Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, slăbiciunea sau crampele musculare, mai ales dacă se asociază cu stare de rău sau febră. Nivelurile de CK trebuie determinate la aceşti pacienţi. Tratamentul trebuie întrerupt dacă nivelurile de CK sunt semnificativ crescute (>5xLSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi produc disconfort zilnic (chiar dacă nivelurile de CK sunt ≤ de 5x LSVN). Dacă simptomele se rezolvă şi nivelurile CK revin la normal, atunci trebuie luată în considerare reintroducerea rosuvastatinei sau a unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază în cea mai mică doză, sub monitorizare atentă. Supravegherea de rutină a nivelurilor de CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă imun-mediată (MNIM) în timpul tratamentului sau după întreruperea tratamentului cu statine, inclusiv cu rosuvastatină. MNIM este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară proximală şi niveluri serice crescute de creatinkinază care persistă cu toate că tratamentul cu statine a fost întrerupt.

În studiile clinice nu au apărut dovezi ale creşterii reacţiilor adverse asupra musculaturii scheletice la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină concomitent cu alte medicamente. Cu toate acestea, creşterea incidenţei miozitei şi miopatiei a fost observată la pacienţi care primesc alţi inhibitori de HMG-

CoA reductază împreună cu derivaţi ai acidului fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice din clasa azolilor, inhibitori de proteaze şi antibiotice din clasa macrolidelor.

Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie când este administrat împreună cu unii dintre inhibitorii de

HMG-CoA reductază. Prin urmare, combinaţia dintre rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată.

Beneficiul modificărilor ulterioare ale concentraţiilor lipidelor prin folosirea de rosuvastatină în asociere cu fibraţi sau niacină trebuie evaluat cu atenţie prin comparaţie cu riscurile potenţiale ale unei astfel de combinaţii. Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii care folosesc concomitent şi fibraţi (vezi pct.

4.5 şi 4.8).

Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau în timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s-au administrat acid fusidic și statine ȋn asociere (vezi pct 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat recomandări medicale dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după șapte zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic. În circumstanțe excepționale, în cazul în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de rosuvastatină și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.

Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient cu boală acută, severă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatism, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe; sau cu accese convulsive necontrolate).

Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie folosită cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au antecedente de boală hepatică.

Se recomandă ca analizele funcţionale hepatice să fie efectuate înaintea şi la 3 luni după începerea tratamentului. Rosuvastatina trebuie întreruptă sau doza redusă dacă nivelul transaminazelor serice este mai mare de 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice severe (care constau în principal în creşterea transaminazelor hepatice) în folosirea ulterioară punerii pe piaţă este mai mare la doza de 40 mg.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară cauzată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala preexistentă trebuie tratată înaintea începerii terapiei cu rosuvastatină.

Studiile de farmacocinetică arată o expunere crescută la subiecţii asiatici în comparaţie cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Expunerea sistemică crescută la rosuvastatină a fost observată la subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diferiţi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir. Trebuie luat în considerare atât beneficiul hipolipemiant prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectati cu HIV care primesc inhibitori de protează cât și potențialul pentru creşterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină la iniţierea și la creşterea dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează.

Utilizarea concomitentă cu inhibitorii de protează nu este recomandată, numai în cazul în care este ajustată doza de rosuvastatină (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele descrise pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Daca se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Unele dovezi sugerează că statinele ca şi clasă de medicamente cresc glucoza din sânge şi, la unii pacienţi cu risc ridicat de diabet zaharat în viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie care este similar cu cel din diabet. Acest risc, totuşi, este compensat de reducerea riscului vascular de către statine şi, prin urmare, nu trebuie să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemie à jeun 5,6 - 6,9 mmol/l, IMC> 30 kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în conformitate cu liniile directoare naţionale.

În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată pentru diabetul zaharat a fost de 2,8% pentru rosuvastatină şi de 2,3% pentru placebo, în principal la pacienţii cu glicemie à jeun 5,6 - 6,9 mmol/l.

La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom

Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Tersal trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Tersal, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Tersal nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv.

Evaluarea înălţimii, greutăţii corporale, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracteristicilor secundare de maturizare sexuală conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă ȋntre 6 şi 17 ani trataţi cu rosuvastatină este limitată la o perioadă de 2 ani. După doi ani de tratament, nu au fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1).

Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni, creşterile concentraţiilor plasmatice ale CK >10xLSVN şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau activitate fizică crescută au apărut mai frecvent comparativ cu studiile clinice efectuate la adulţi (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare, inclusiv transportor de captare hepatică OATP1B1 și transportator de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina concentrații plasmatice crescute de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 4.5 Tabelul 1).

În timpul tratamentului concomitent a rosuvastatinei şi a ciclosporinei, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care primesc concomitent ciclosporină (vezi pct.4.3).

Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiile plasmatice de ciclosporină.

Deşi nu se cunoaşte mecanismul exact de interacţiune, utilizarea concomitentă de inhibitori de proteaze poate creşte mult expunerea la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatină şi a unui produs combinat din doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntarii sănătoşi s-a asociat cu o creştere de aproximativ 3 ori a ASC şi 7 ori a Cmax a rosuvastatinei. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu unii inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă privind ajustarea dozelor de rosuvastatină în funcţie de creşterea preconizată a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 4.5 Tabelul 1).

Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a condus la creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC a rosuvastatinei (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor provenind din studii de interacţiune specifică, nu este aşteptată nicio interacţiune farmacocinetică relevantă cu fenofibratul, însă poate apărea o interacţiune farmacodinamică.

Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacină (acid nicotinic) în doze de scădere a lipidelor (> sau egale cu 1g/zi) cresc riscul de miopatie la administrarea concomitentă cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil pentru că ei pot produce miopatie când sunt administraţi în monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată pentru administrare concomitentă cu un fibrat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Aceşti pacienţi trebuie de asemenea să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.

Utilizarea concomitentă de 10 mg rosuvastatină şi 10 mg ezetimib determină creşterea de 1,2 ori a ASC rosuvastatină la subiecţii cu hipercolesterolemie (Tabel 1). Cu toate acestea, interacţiunea farmacodinamică, exprimată prin efecte adverse, dintre rosuvastatină şi ezetimib nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.4).

Dozarea simultană a rosuvastatinei cu o suspensie antiacidă care conţine hidroxid de aluminiu şi magneziu conduce la scăderea concentraţiei plasmatice de rosuvastatină cu aproximativ 50%. Acest efect a fost atenuat când antiacidul a fost administrat la 2 ore după administrarea de rosuvastatină.

Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.

Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a condus la scăderea cu 20% a ASC şi la scăderea cu 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi rezultatul creşterii motilităţii intestinale induse de eritromicină.

Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime.

Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase care să apară ca rezultat al metabolizării mediate de citocromul P450. Nu s-au observat interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor de CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor de CYP2A6 şi

CYP3A4).

Ticagrelor poate provoca insuficiență renală și poate influența excreția renală a rosuvastatinei, ceea ce crește riscul de acumulare a rosuvastatinei. În unele cazuri, administrarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a dus la scădere a funcției renale, creștere a valorilor creatinfosfokinazei și rabdomioliză.

În timpul administrării concomitente de ticagrelor și rosuvastatină, se recomandă verificarea funcției renale și a valorilor creatinfosfokinazei.

Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină cu alte medicamente cunoscute pentru creşterea expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate.

Se începe cu 5 mg rosuvastatină o dată pe zi, în cazul în care creşterea preconizată a expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea așteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză de 40 mg pe zi de rosuvastatină luată fără a interacționa cu alte medicamente, de exemplu, o doză de 20 mg rosuvastatină cu gemfibrozil (creștere de 1,9 ori) și o doză de 10 mg rosuvastatină cu combinația atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori).

Dacă se observă că medicamentul crește ASC de rosuvastatină mai puțin de 2 ori, nu trebuie scăzută doza inițială, dar trebuie avută precauție dacă va crește doza de rosuvastatină peste 20 mg.

Tabelul 1 Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) din studiile clinice publicate

Creșterea de 2 ori sau mai mare de 2 ori a ASC a rosuvastatinei

Doze de medicamente care Doze de rosuvastatină Modificarea AUC* interacționează rosuvastatină

Sofosbuvir/velpatasvir/10 mg, doză unică ↑ de 7,4 ori voxilaprevir (400 mg-100mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi timp de 15 zile

Ciclosporină de la 75 mg la 200 mg 10 mg o dată pe zi, 10 zile ↑ de 7,1ori de 2 ori pe zi, 6 luni

Darolutamidă 600 mg de două ori pe 5 mg, doză unică ↑ de 5,2 ori zi, 5 zile

Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, 5 mg, doză unică ↑ de 3,8 ori 14 zile

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 10 mg, doză unică ↑ de 3,1ori o dată pe zi, 8 zile

Velpatasvir 100 mg o dată pe zi O dată pe zi,10 mg, doză ↑ de 2,7 ori unică

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 5 mg, doză unică ↑ de 2,6 ori mg/

Ritonavir 100 mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg 10 mg, doză unică ↑ de 2,3 ori o data pe zi, 11 zile

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 5 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,2 ori 120 mg o dată pe zi, 7 zile

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 20 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,1ori de 2 ori pe zi, 17 zile

Clopidogrel 300 mg doza de 20 mg, doză unică ↑ de 2 ori încărcare, apoi 75 mg pe zi

Gemfibrozil 600 mg de 2 ori pe zi, 7 80 mg, doză unică ↑ de 1,9 ori zile

Creșterea mai puțin de două ori a ASC a rosuvastatinei

Doze de medicamente care Doze de rosuvastatină Modificarea AUC* interacționează rosuvastatină

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 10 mg, doză unică ↑ de 1,6 ori zile

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 10 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 1,5 ori de 2 ori pe zi, 7 zile

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori de 2 ori pe zi, 11 zile

Dronedaronă 400 mg de 2 ori pe zi Nu e disponibilă ↑ de 1,4 ori

Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori ** zile

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile ↑ de 1,2 ori **

Scăderea ASC a rosuvastatinei

Doze de medicamente care Doze de rosuvastatină Modificarea AUC* interacționează rosuvastatină

Eritromicină 500 mg de 4 ori pe zi, 80 mg, doză unică ↓ 20% 7 zile

Baicalin 50 mg de 3 ori pe zi, 14 20 mg, doză unică ↓ 47% zile

*Datele prezentate ca modificare de x-ori reprezintă un simplu raport între valorile obţinute în cazul administrării concomitente și valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei ȋn monoterapie. Datele prezentate ca modificare procentuală % reprezintă diferența procentuală % față de rosuvastatina în monoterapie.

Creşterea este indicată cu “↑”, scăderea cu “↓”.

**Mai multe studii de interacțiune au fost efectuate cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul arată cele mai semnificative rapoarte.

ASC = aria de sub curbă;

Următoarele medicamente/combinații nu au avut un efect semnificativ clinic asupra raportului ASC de rosuvastatină la administrare concomitentă:

Aleglitazar 0,3 mg doza la 7 zile; Fenofibrat 67 mg 7 zile doza - de 3 ori pe zi; Fluconazol 200 mg doza o dată pe zi, 11 zile; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg doza de două ori pe zi 8 zile; Ketoconazol 200 mg doza de două ori pe zi la 7 zile; Rifampin 450 mg doza o dată pe zi de 7 zile; Silimarina 140 mg doza de 3 ori pe zi 5 zile.

Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea INR-ului (International Normalised Ratio, raportul normalizat internaţional). Întreruperea sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate avea drept rezultat scăderea INR. În astfel de situaţii, supravegherea adecvată a INR-ului este necesară.

Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi contraceptive orale a condus la creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Nivelurile plasmatice crescute trebuie luate în considerare când se selectează dozele de contraceptive orale. Nu există date de farmacocinetică disponibile la subiecţii care folosesc concomitent rosuvastatină şi TSH şi de aceea nu se poate exclude un efect similar. Cu toate acestea, combinaţia a fost pe larg folosită la femei în studiile clinice şi a fost bine tolerată.

Pe baza datelor provenind din studii de interacţiune specifică, nu este aşteptată nicio interacţiune clinic relevantă cu digoxina.

Acid fusidic

Nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic.

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea sistemică concomitentă a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamică, farmacocinetică, sau ambele) nu este încă determinat. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la pacienți care au primit această combinație.

Dacă este necesar tratamentul cu administrare sistemică de acid fusidic, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4.

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. Extinderea interacțiunilor la copii și adolescenți nu este cunoscută.

Rosuvastatina este contraindicată în sarcină şi alăptare.

Femeile cu potenţial fertil trebuie să folosească măsuri contraceptive adecvate.

Întrucât colesterolul şi alte produse de biosinteză a colesterolului sunt esenţiale în dezvoltarea fătului, riscul potenţial cauzat de inhibarea HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile pe animale oferă dovezi limitate ale toxicităţii asupra reproducerii (vezi pct. 5.3) Dacă o pacientă devine gravidă în timpul folosirii acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Rosuvastatina este excretată în laptele de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele uman (vezi pct. 4.3).

Nu au fost desfăşurate studii care să determine efectul rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale de farmacodinamică, este improbabil ca rosuvastatina să influenţeze această abilitate. Când se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.

Reacţiile adverse observate la Tersal în general uşoare şi trecătoare. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au întrerupt tratamentul ca urmare a reacţiilor adverse.

Pe baza datelor din studiile clinice şi din vasta experiență de după punerea pe piață, tabelul următor prezintă profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacțiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvență şi pe aparate, organe şi sisteme.

Frecvenţa reacțiilor adverse a fost clasificată după cum urmează: frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2. Reacţiile adverse pe baza datelor din studiile clinice şi din experiența de după punerea pe piață

Aparate, organe şi Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu sisteme frecvente frecvenţă necunoscută

Tulburări hematologice şi Trombocitopenie limfatice

Tulburări ale Reacţii de sistemului imunitar hipersensibilitate inclusiv angioedem

Tulburări endocrine Diabet zaharat1

Tulburări psihice Depresie

Tulburări ale Cefalee Polineuropatie Neuropatie sistemului nervos Ameţeli Amnezie periferică

Tulburări de somn (inclusiv insomnie şi coşmaruri)

Tulburări Tuse respiratorii, toracice Dispnee şi mediastinale

Tulburări Constipaţie Pancreatită Diaree gastrointestinale Greaţă

Dureri abdominale

Tulburări Creşterea Icter hepatobiliare transaminazelor Hepatită hepatice

Afecţiuni cutanate şi Prurit Sindrom ale ţesutului Erupţii cutanate Stevens-s ubcutanat tranzitorii Johnson, Urticarie Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Tulburări musculo- Mialgie Miopatie Artralgie Afecțiuni ale scheletice şi ale (inclusiv tendoanelor, ţ esutului conjunctiv miozită) complicate

Rabdomioliză uneori de

Sindrom ruptură asemănător Miopatie lupusului necrotică

Rupturi imun- musculare mediată

Tulburări renale şi Hematurie ale căilor urinare

Tulburări ale Ginecomastie aparatului genital şi ale sânului

Tulburări generale şi Astenie Edem la nivelul locului de administrare 1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC> 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).

Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse la medicamente are tendinţa de a fi dependentă de doză.

Proteinuria, detectată prin testul de bandeletă urinară şi care este în principal de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Variaţiile proteinelor urinare de la absente sau urme fine la ++ sau mai mult au fost observate la <1% dintre pacienţi la un moment dat în timpul tratamentului cu 10 şi 20 mg, şi la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu doze de 40 mg. O creştere minoră de la absent sau urme fine la + a fost observată la doza de 20 mg. În cele mai multe cazuri, proteinuria scade sau dispare spontan în timpul continuării tratamentului. Revizuirea datelor din studiile clinice şi experienţa ulterioară punerii pe piaţă nu a identificat până în prezent o asociere cauzală între proteinurie şi boală renală acută sau progresivă.

Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi datele clinice arată că incidenţa ei este scăzută.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice de exemplu mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi rareori rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută au fost raportate la pacienţii trataţi cu rosuvastatină în toate dozele, şi în special la doze mai mari de 20 mg.

Creşteri ale nivelurilor de CK dependentă de doză au fost observate la pacienţi trataţi cu rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Dacă nivelurile de CK sunt semnificativ crescute peste nivelul de referinţă (>5x LSVN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, creşterea nivelurilor transaminazelor dependentă de doză a fost observată la un mic număr de pacienţi trataţi cu rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse: disfunctii sexuale; cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4).

Frecvenţa de raportare a cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale grave şi reacţii adverse hepatice grave (reprezentate mai ales de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare în cazul administrării dozei de 40 mg.

Creşterea concentraţiei plasmatice a creatinkinazei peste 10xLSVN şi simptome musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din alte puncte de vedere, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În eventualitatea supradozajului, pacientul trebuie să fie tratat cu tratament simptomatic şi prin măsuri suportive instituite la nevoie. Funcţia hepatică şi nivelurile de CK trebuie monitorizate. Hemodializa este puţin probabil să aducă un beneficiu.

Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori de HMG-CoA reductază, codul ATC: C10AA07

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv de HMG-CoA reductază, enzimă limitantă de viteză care converteşte coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul primar de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă de scădere a colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici de LDL pe suprafaţa celulară, crescând captarea, catabolizarea LDL şi inhibând sinteza hepatică de VLDL, prin aceasta reducând numărul total de particule VLDL şi LDL.

Proprietăţi farmacodinamice

Rosuvastatina reduce LDL-colesterolul, colesterolul total şi trigliceridele şi creşte HDL-colesterolul. Ea scade, de asemenea, ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3).

Rosuvastatina scade de asemenea valorile rapoartelor LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-

C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.

Tabelul 3 Răspunsul dependent de doză la pacienţi cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) (modificarea procentuală medie ajustată faţă de valoarea iniţială)

Doza N LDL-C C-total HDL-C TG nonHDL- ApoB ApoA-I

C

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Un efect terapeutic este obţinut într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim se obţine în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este de obicei atins în 4 săptămâni şi este menţinut şi după aceea.

Rosuvastatina este eficientă la adulţi cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi în special în populaţia de diabetici sau la pacienţi cu hipercolesterolemie familială.

Din datele colectate din studiile de fază III, s-a demonstrat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valoare iniţială medie a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) în vederea atingerii obiectivelor Ghidurilor Societăţii Europene de

Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg au atins obiectivele EAS pentru nivelurile LDL-C (<3 mmol/l).

Într-un studiu amplu, 435 de pacienţi cu hipecolesterolemie heterozigotă familială au primit rosuvastatină în doze cuprinse între 20 mg şi 80 mg într-un model de titrare forţată. Toate dozele au arătat efect benefic asupra parametrilor lipidici şi asupra obiectivelor de tratament. După titrarea la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C s-a redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins obiectivele EAS pentru nivelurile LDL-C (<3 mmol/l).

Într-un studiu clinic deschis de titrare forţată, 42 de pacienţi (inclusiv 8 copii și adolescenți) cu hipercolesterolemie familială homozigotă au fost evaluaţi pentru răspunsul lor la rosuvastatină în doze de 20 - 40 mg. În populaţia generală, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%.

În studii clinice cu un număr limitat de pacienţi, s-a arătat că rosuvastatina are o eficacitate suplimentară în sensul scăderii trigliceridelor când este folosită în combinaţie cu fenofibratul şi în sensul creşterii

HDL-C când se foloseşte în combinaţie cu niacina (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic dublu orb, multicentric, controlat cu placebo (METEOR), 984 de pacienţi cu vârste cuprinse între 45 şi 70 de ani şi cu risc mic de boală coronariană (definită ca risc Framingham <10% la mai mult de 10 ani), cu valori medii ale LDL-C de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL) dar cu ateroscleroză subclinică (detectată prin raportul grosimii medie/intimă a carotidei Carotid Intima Media Thickness -

CIMT) au primit randomizat 40 mg rosuvastatină în doză zilnică unică sau placebo timp de doi 2 ani.

Rosuvastatina a încetinit semnificativ rata de progresie a CIMT maxim pentru 12 locusuri ale arterei carotide comparativ cu placebo, cu -0,0145 mm/an [95% interval de încredere, -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Modificarea de la valoarea iniţială a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (nesemnificativ) pentru rosuvastatină în comparaţie cu o progresie de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru placebo. Nu a fost încă demonstrată o corelaţie directă între scăderea CIMT şi reducerea riscului de evenimente cardiovasculare.

Populaţia studiată în METEOR prezintă risc mic de boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru tratamentul cu rosuvastatină la doza de 40 mg. Doza de 40 mg trebuie prescrisă numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă cu risc cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2).

În Justificarea Utilizării Statinelor în Prevenţia Primară: Un Studiu Intervenţional pentru Evaluarea

Rosuvastatinei (JUPITER), efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore din boala cardiovasculară aterosclerotică, au fost evaluaţi 17802 bărbaţi (≥ 50 ani) şi femei (≥ 60 ani).

Participanţii la studiu au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pe o durată medie de 2 ani.

Concentraţia plasmatică de LDL-colesterol a fost redusă cu 45% (p<0,001) în grupul tratat cu rosuvastatină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

Într-o analiză post studiu a subiecţilor din subgrupul cu risc mare, cu scor de risc Framingham iniţial >20% (1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) în cazul tratamentului cu rosuvastatină faţă de administrarea de placebo. Reducerea riscului absolut în frecvenţa evenimentului pentru 1000 pacienţi-ani a fost 8,8.

În cadrul acestui grup cu risc mare, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193). Într-o analiză post studiu privind subiecţii din grupul cu risc mare (9302 subiecţi în total), cu un risc iniţial pe scala

SCORE ≥ 5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în decesul de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatină, comparativ cu placebo. Reducerea absolută a riscului pentru frecvenţa evenimentului a fost 5,1 pentru 1000 pacient-ani. Mortalitatea totală a rămas nemodificată în cadrul acestui grup cu risc mare (p=0,076).

În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii la care s-a administrat placebo au întrerupt utilizarea medicaţiei studiului din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% rosuvastatină, 0,2% placebo), durere abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse, apărute într-o proporţie mai mare sau egală comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo au fost: infecţie urinară (8,7% rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dureri lombare (7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, multicentric, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni de studiu (n = 176, 97 pacienţi de sex masculin şi 79 pacienţi de sex feminin), urmat de o etapă de tip deschis de creştere a dozei de 40 de săptămâni (n = 173, 96 pacienţi de sex masculin şi 77 pacienţi de sex feminin), cu pacienţi cu vârsta de 10-17 ani (Tanner stadiul II-V, fete la cel puţin 1 an după menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă trataţi cu rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg sau placebo zilnic timp de 12 săptămâni şi apoi toţi cu rosuvastatină zilnic timp de 40 de săptămâni. La intrarea in studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi au avut 10-13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40% şi 25% au fost în stadiul Tanner II, III, IV şi respectiv V.

LDL-C a fost redus cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% de rosuvastatina 5, 10 şi respectiv 20 mg, comparativ cu 0,7% pentru placebo.

La sfârşitul săptămânii 40, a etapei deschise, de creştere a dozei până la un maxim de 20 mg o dată pe zi, 70 din 173 pacienţi (40,5%) au atins obiectivul de LDL-C mai mic de 2,8 mmol/l.

După un studiu cu durata de 52 săptămâni, nu au fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu clinic (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea efectelor adverse rare.

Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au fost incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.

După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii de LDL-colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24: 124 mg/dL) și -35% (valoarea inițială: 241mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de vârstă 6 pâna la <10, 10 până la<14 și respectiv14 până la <18 ani.

De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-

C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.

Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).

Rosuvastatina a fost studiată într-un studiu încrucișat, dublu-orb, controlat cu placebo, multi-centric randomizat, în care au fost incluși 14 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină cu 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. Studiul a inclus o fază inițială cu dietă hipocalorică cu durata de 4 săptămâni în timpul căreia pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 10 mg, o fază încrucișată care a inclus un tratament cu rosuvastatină 20 mg cu durata de 6 săptămâni precedată sau urmată de o perioadă de tratament de 6 săptămâni cu placebo, și o fază de menținere de 12 săptămâni în timpul căreia toți pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 20 mg. Pentru pacienții care au intrat în studiu cu SUN cu ezetimib sau afereză au continuat aceste tratamente pe perioada întregului studiu.

O reducere semnificativă statistic (p=0,005) și clinic a LDL-colesterol (22,3%, 85,4 mg/dL sau 2,2 mmol/L) a fost observată după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Au fost observate reduceri semnificative statistic ale nivelurilor de colesterol total (20,1%, p=0,003), non-HDL-colesterol (22,9%, p=0,003), și Apoproteina B (17,1%, p=0,024).

Reducerile au fost de asemenea observate pentru trigliceride (TG), LDL-colesterol/HDL-colesterol (LDLC/HDL-C), Colesterol total/ HDL-colesterol (Total- C/HDL-C), non-HDL-colesterol /HDL-colesterol (nonHDL-C/HDL-C), și Apoproteina B/ Apoproteina A-1 (ApoB/ApoA-1) după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg comparativ cu placebo. Reducerea în ceea ce privește LDL-colesterol după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg urmat de 6 săptămâni de tratament cu placebo a fost menținută după 12 săptămâni de tratament continuu. Un pacient a prezentat o reducere suplimentară a LDL-colesterol (8,0%), colesterol total (6,7%) și non-HDL-colesterol (7,4%), după 6 săptămâni de tratament cu creșterea gradată a dozei de rosuvastatină la 40 mg.

În cadrul extinderii unui studiu deschise la 9 dintre acești pacienți aflați în tratament cu rosuvastatină 20 mg, timp de 90 de săptămâni, reducerea LDL-colesterol a fost menținută în intervalul de la 12,1% până la 21,3%.

Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei la 7 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi mai sus) reducerea procentuală de LDL-colesterol (21,0%), Colesterol Total-C (19,2%), și non-HDL-colesterol (21,0%) față de valoarea inițială după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg a fost în concordanță cu cea observată în studiul menționat mai sus la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă.

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii și adolescenți, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Concentraţiile plasmatice maxime de Tersalt atinse în aproximativ 5 ore după administrarea orală.

Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Rosuvastatina este preluată majoritar de către ficat care este locul central de sinteză a colesterolului şi de clearance al LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumine.

Metabolism

Rosuvastatina este supusă unei metabolizări limitate (aproximativ 10%). Studiile de metabolism in vitro folosind hepatocite umane indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea efectuată de citocromul P450. CYP2C9 a fost izoenzima principală implicată, enzimele 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Metaboliţii principali identificaţi sunt N-desmetilul şi lactona. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată clinic inactivă. Rosuvastatina realizează mai mult de 90% din activitatea inhibitorie asupra HMG-CoA reductazei circulante.

Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată nemodificată în scaun (fiind reprezentată de substanţa activă absorbită şi neabsorbită) iar restul se excretă prin urină. Aproximativ 5% se excretă nemodificată prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie de 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de

HMG-CoA reductază, preluarea hepatică de rosuvastatină implică transportorul de membrană OATP-

C. Acest transportor este important în eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări în parametrii farmacocinetici după administrarea de doze zilnice multiple.

Vârsta şi sexul

Nu există efecte clinice relevante date de vârstă sau sex în farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi.

Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă este similară sau sau mai mică decât cea la adulți cu dislipidemie (vezi 'Copii şi adolescenţi' de mai jos).

Studiile de farmacocinetică arată o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) în comparaţie cu populaţiile caucaziene; indienii asiatici prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax.

O analiză de farmacocinetică populaţională nu a arătat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între grupurile de rasă caucaziană şi neagră.

Într-un studiu efectuat la subiecţi cu grade variate de afectare renală, insuficienţa renală uşoară sau moderată nu are nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului N-desmetil. Subiecţii cu alterare severă (clearance-ul creatininei<30 ml/min) au avut creşteri de 3 ori ale concentraţiei plasmatice şi creşteri de 9 ori ale concentraţiei metabolitului N-desmetil comparativ cu voluntari sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei la starea de echilibru la subiecţii care fac hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu cele de la voluntarii sănătoşi.

Într-un studiu efectuat la subiecţi cu grade variate de afectare hepatică nu a existat nicio dovadă de expunere crescută la rosuvastatină la subiecţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici. Cu toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori în comparaţie cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există nicio experienţă la subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.

Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau

ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale

SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatină.

Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de peste 2 ani.

Datele pre-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Nu au fost evaluate efectele asupra hERG prin teste specifice. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care au fost observate la animale expuse nivelurilor similare celor din expunerea clinică au fost următoarele.

În studiile de toxicitate cu doză repetată modificările de histologie hepatică datorate probabil acţiunii farmacologice a rosuvastatinei au fost observate la şoarece, şobolan şi într-o mai mică măsură pe vezica biliară de câine, nefiind observate la maimuţă. În plus, toxicitatea testiculară a fost observată la maimuţe şi câini la doze mai mari. Toxicitatea reproductivă a fost evidentă la şobolani, cu scăderea taliei, greutăţii şi supravieţuirii descendenţilor, observată la doze toxice pentru mamă, expunerea sistemică fiind de câteva ori mai mare decât nivelul de expunere terapeutică.

Conṭinutul capsulei

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip B

Manitol (E421)

Oxid de magneziu (E530)

Oxid feric (E172)

Citrat de sodiu (E331)

Hipromeloză

Polietilenglicol 4000 (E1521)

Siliciu coloidal hidratat (E551)

Învelişul capsulei 5 mg (mărimea 3): gelatină, laurilsulfat de sodiu, dioxid de titan (E171), oxid galben de fier, oxid roșu de fier (E172) 10 mg (mărimea 3): gelatină, laurilsulfat de sodiu, dioxid de titan (E171), oxid negru de fier (E172) 20 mg (mărimea 1): gelatină, laurilsulfat de sodiu, dioxid de titan (E171), oxid roșu de fier (E172) 40 mg (mărimea 0el): gelatină, laurilsulfat de sodiu, dioxid de titan (E171), FD & C Blue 1 (E133)

Cerneală de imprimare 5 mg (mărimea 3): şelac, alcool deshidratat, alcool izopropilic, alcool butilic, propilenglicol, soluție puternică de amoniac, oxid negru de fier, hidroxid de potasiu, apă purificată.

10 mg (mărimea 3): şelac, alcool deshidratat, alcool izopropilic, alcool butilic, propilenglicol, soluție puternică de amoniac, oxid negru de fier, hidroxid de potasiu, apă purificată.

20 mg (mărimea 1): şelac, alcool deshidratat, alcool izopropilic, alcool butilic, propilenglicol, soluție puternică de amoniac, oxid negru de fier, hidroxid de potasiu, apă purificată.

40 mg (mărimea 0el): şelac, alcool deshidratat, alcool izopropilic, alcool butilic, propilenglicol, soluție puternică de amoniac, oxid negru de fier, hidroxid de potasiu, apă purificată.

Nu este cazul.

2 ani

Blistere: A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

Flacon PEÎD: A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

Tersal este furnizată în ambalaj cu blistere și ambalaj cu flacon.

Blistere din OPA/Al/PVC-Aluminiu în cutii cu 28, 30 şi 90 capsule.

Flacoane din PEÎD cu capac filetat cu 30 si 90 capsule.

Fiecare flacon conține silica gel ca desicant care trebuie păstrat în flacon pentru a proteja comprimatele și nu trebuie înghițit.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

Tuburile NG compatibile sunt PVC, PU și silicon.

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp

Olanda

13989/2021/01-05 13990/2021/01-05 13991/2021/01-05 13992/2021/01-05

Data primei autorizări: Iulie 2021

Ianuarie 2023