ROSUVASTATINA RATIOPHARM 20mg comprimate filmate prospect medicament

Rosuvastatină Ratiopharm 10 mg comprimate filmate

Rosuvastatină Ratiopharm 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).

Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).

Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză 95 mg.

Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză 190 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Rosuvastatină Ratiopharm 10 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate pe o faţă cu o linie mediană, diametru: 7 mm.

Rosuvastatină Ratiopharm 20 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate pe o faţă cu o linie mediană, diametru: 9 mm.

Comprimatul poate fi divizat în două doze egale

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al regimului alimentar atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu: exerciţii fizice, scădere ponderală) este inadecvat.

Hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al regimului alimentar şi la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt adecvate.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii despre care se cunoaşte că prezintă factori de risc pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct.5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.

Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie instruit să urmeze un regim alimentar standard hipolipemiant, care trebuie continuat pe toată durata tratamentului. Doza trebuie individualizată în funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, utilizând recomandările prezentate.

Rosuvastatina 10, 20 mg comprimate filmate, se administrează în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Doza de iniţiere recomandată este de 5 mg sau 10 mg oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au urmat niciodată un tratament cu statine, cât şi la pacienţii care sunt trecuţi la un tratament cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază. Alegerea dozei de iniţiere trebuie să ia în considerare concentraţia individuală a colesterolului şi potenţialul risc cardiovascular, precum şi potenţialul risc de reacţii adverse (vezi mai jos). Ajustarea ulterioară a dozei poate fi făcută după 4 săptămâni, dacă este necesar (vezi pct. 5.1). Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse în cazul utilizării de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), creşterea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg trebuie avută în vedere numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular înalt (în special cei cu hipercolesterolemie familială), care nu ating valorile ţintă ale tratamentului cu doza de 20 mg şi în cazul cărora se va efectua o monitorizare periodică (vezi pct. 4.4). Se recomandă monitorizarea de către un specialist la iniţierea dozei de 40 mg.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

În studiul de reducere a riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct.5.1).

Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată de către medicii de specialitate.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-IV)

La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială uzuală este de 5 mg pe zi.

- La copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranţa şi eficacitatea administrării de doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.

- La copii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-20 mg o data pe zi, administrată oral. Siguranţa şi eficacitatea administrării de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.

Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a copiilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4).

Înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

Experienţa administrării la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este limitată la un număr mic de copii cu vârsta cuprinsă între 8 şi 17 ani.

Administrarea dozei de 40 mg nu este recomandată la copii și adolescenți.

Siguranţa şi eficacitatea administrării la copiii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. De aceea, rosuvastatina nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta sub 6 ani.

Utilizare la pacienţi vârstnici

La pacienţii cu vârsta >70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară nici o altă ajustare a dozei în funcţie de vârstă.

Doze la pacienţii cu disfunctie renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este 5 mg.

Doza de 40 mg este contraindicată în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea rosuvastatinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată indiferent de doză (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică

Nu a existat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină în cazul subiecţilor cu scor Child-Pugh mai mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a expunerii sistemice în cazul subiecţilor cu scor Child-Pugh de 8 şi 9 (vezi pct.5.2). În cazul acestor pacienţi trebuie efectuată o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă la subiecţi cu scor Child-Pugh peste 9.

Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii cu afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).

A fost observată creşterea expunerii sistemice la subiecţii asiatici (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii de origine asiatică este recomandată administrarea unei doze de iniţiere de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi.

Sunt cunoscute anumite tipuri de polimorfisme genetice care pot conduce la creşterea expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La pacienţii cunoscuţi a avea aceste tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză zilnică mai mică de rosuvastatină.

Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie

La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4). Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Rosuvastatina reprezintă un substrat pentru numeroase proteine de transport (de exemplu: OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut când rosuvastatina se administrează concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei datorită interacţiunii cu aceste proteine de transport (de exemplu: ciclosporină şi anumiţi inhibitori de proteaze incluzând asocieri de ritonavir şi atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Dacă este posibil, ar trebui să fie luate în considerare terapii alternative şi, dacă este necesar, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină este necesară, trebuie evaluat cu atenţie raportul risc/beneficiu al tratamentului concomitent şi trebuie luată în considerare ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Rosuvastatina este contraindicată:

- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, inclusiv la cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale transaminazelor serice şi în cazul oricărei creşteri a transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN).

- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min).

- la pacienţii cu miopatie.

- la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu ciclosporină.

- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie.

Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.

Aceşti factori includ:

- insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min)

- hipotiroidie

- antecedente heredocolaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare

- antecedente personale de toxicitate musculară în cazul folosirii anterioare a unui alt inhibitor de

HMG-CoA reductază sau al unui fibrat

- abuzul de alcool etilic

- situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului

- pacienţi asiatici

- tratamentul concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2).

La pacienţii cărora li se administrează doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia proteinuriei, detectată prin testarea rapidă cu dipstick, în principal de etiologie tubulară, cu caracter tranzitoriu sau intermitent în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă pentru afecţiuni renale acute sau evolutivă (vezi pct. 4.8). Frecvenţa raportărilor evenimentelor adverse renale grave în cazul utilizării după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg. O evaluare a funcţiei renale trebuie luată în considerare pe parcursul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg.

Efecte asupra musculaturii scheletice

Efectele asupra musculaturii scheletice, de exemplu: mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză, au fost raportate în cazul pacienţilor trataţi cu rosuvastatină pentru toate dozele şi, în special, pentru doze > 20 mg. Au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză la utilizarea ezetimibului în asociere cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei. O interacţiune farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct.4.5), de aceea, se recomandă prudenţă la asocierea acestora.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, frecvenţa raportării rabdomiolizei asociate utilizării rosuvastatinei după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg.

Determinarea creatin-kinazei

Creatin kinaza (CK) nu trebuie determinată după un exerciţiu fizic intens sau în prezenţa unei posibile cauze de creştere a CK, deoarece poate determina confuzie în interpretarea rezultatului. Dacă valorile

CK sunt semnificativ mai mari (> 5 x LSN) trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN, tratamentul nu trebuie iniţiat.

Înainte de iniţierea tratamentului

Rosuvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:

- afecţiuni renale

- hipotiroidie

- antecedente heredo-colaterale şi personale de afecţiuni musculare ereditare

- antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat

- abuzul de alcool etilic

- vârsta > 70 ani

- situaţii în care poate apărea creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentului (vezi pct. 4.2, 4.5 și pct. 5.2)

- tratamentul concomitent cu fibraţi.

În cazul unor astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie considerat în relaţie cu posibilele beneficii şi se recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valorile concentraţiilor CK sunt semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe musculare, în special dacă se asociază cu stare de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinate concentraţiile CK.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile CK sunt crescute semnificativ (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă valorile CK sunt ≤ 5 x

LSN). Dacă simptomele se remit şi valorile CK revin la normal, poate fi luată în considerare reiniţierea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei în doză minimă şi cu o monitorizare strictă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor CK la pacienţii asimptomatici. În timpul tratamentului sau după întreruperea tratamentului cu statine, inclusiv rosuvastatină, au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI). MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi valori crescute ale creatinin-kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

În cadrul studiilor clinice nu au existat dovezi privind amplificarea efectelor asupra musculaturii scheletice la un număr redus de pacienţi care au primit tratament cu rosuvastatină şi terapie concomitentă. Totuşi, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei la pacienţii care au primit alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei în asociere cu derivaţi ai acidului fibric, inclusiv gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazei şi antibiotice macrolide. Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea rosuvastatinei cu gemfibrozil. Beneficiul unor modificări ulterioare ale concentraţiilor lipidelor prin utilizarea combinată a rosuvastatinei cu fibraţi sau niacină, trebuie luată în considerare cu prudenţă având în vedere posibilele riscuri ale unor astfel de asocieri. Doza de 40 mg rosuvastatină este contraindicată în cazul folosirii concomitente cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Rosuvastatina nu trebuie administrată la nici un pacient cu o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie pentru apariţia insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu: sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe; sau crize convulsive necontrolate).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de afecţiuni hepatice.

Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului.

În cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu rosuvastatină sau scăderea dozei.

Frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice severe (care constau în principal în creşterea transaminazelor hepatice) după punerea pe piaţă, care este mai mare pentru doza de 40 mg.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea de bază trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu rosuvastatină.

Studiile farmacocinetice indică o creştere a expunerii la pacienţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Creşterea expunerii sistemice a rosuvastatinei a fost observată la subiecţii care primesc rosuvastatină concomitent cu numeroşi inhibitori de proteaze în asociere cu ritonavir. Trebuie luate în considerare atât beneficiul hipolipemiant determinat de utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează, cât şi posibilitatea de creştere a concentraţiilor plasmatice a rosuvastatinei la iniţierea tratamentului şi la creşterea dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu anumiti inhibitori de protează, cu excepţia cazului în care doza de rosuvastatină este ajustată (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Acid fusidic

Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acidul fusidic, administrat sistemic sau timp de 7 zile de la încetarea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care utilizarea acidului fusidic, administrat sistemic, este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la pacienţi care au primit această combinaţie (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care prezintă simptome cum sunt slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după şapte zile de la ultima doză de acid fusidic.

În situaţii excepţionale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru tratarea infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a rosuvastatinei şi acidului fusidic poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă.

Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în cazul tratamentului de lungă durată cu anumite statine (vezi pct.4.8). Caracteristicile descrise sunt dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). În cazul în care se suspicionează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Anumite date sugerează că statinele ca şi clasă cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de diabet zaharat în viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie la care tratamentul clasic al diabetului zaharat devine necesar. Totuşi, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular de către statine şi, prin urmare, nu trebuie să reprezinte un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemia à jeun 5,6 - 6,9 mmol/l, IMC>30kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale.

În studiul JUPITER, frecvenţa de ansamblu a cazurilor de diabet zaharat raportată a fost 2,8% cu rosuvastatina şi 2,3% cu placebo, în special la pacienţii cu glicemie în condiţii de repaus alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l.

La copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină, evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de tratament, nu au fost observate efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1).

Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni, creşterile concentraţiilor plasmatice ale CK >10xLSN şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau activitate fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice efectuate la adulţi (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Inhibitori ai proteinelor de transport: Rosuvastatina reprezintă un substrat pentru anumite proteine de transport, inclusiv pentru transportorul OATP1B1 implicat în recaptarea hepatică şi pentru transportatorul BCRP implicat în eflux. Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu inhibitori ai acestor proteine de transport poate conduce la creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi la un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, și pct. 4.5 Tabelul 1).

Ciclosporina: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi

Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care utilizează concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.

Inhibitori de protează: Cu toate că mecanismul exact de interacţiune este necunoscut, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează poate determina o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă la voluntari sănătoşi a 10 mg rosuvastatină şi a unei asocieri a doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori a ASC a rosuvastatinei, respectiv cu o creştere de şapte ori a Cmax. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei şi a unor asocieri de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după evaluarea atentă a reducerii dozei de rosuvastatină pe baza creşterii aşteptate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, și pct. 4.5

Tabelul 1).

Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat o creştere a 2 ori mai mare a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul, totuşi este posibilă o interacţiune farmacodinamică.

Gemfibrozil, fenofibrat, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil deoarece aceştia pot determina miopatie şi în administrarea în monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată în situaţiile administrării concomitente cu un fibrat (vezi punctele 4.3 și pct. 4.4). De asemenea, la aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat cu doză de 5 mg.

Ezetimib: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a ASC a rosuvastatinei la subiecţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Totuşi, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică în ceea ce priveşte reacţiile adverse, între rosuvastatină şi ezetimib (vezi pct.4.4).

Antiacid: Administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat o scădere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.

Eritromicina: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu 20% a ASC (0-t) şi cu 30% a Cmax de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea mobilităţii intestinale induse de eritromicină.

Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă a acidului fusidic, administrat sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă este farmacodinamică, farmacocinetică sau ambele) nu este încă determinat. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la pacienţi care au primit această combinaţie.

Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, administrat sistemic, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi şi pct. 4.4.

Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo au arătat faptul că rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Aşadar, nu sunt de aşteptat interacţiuni rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi

CYP3A4).

Interacţiuni care solicită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1): Atunci când este necesară administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu alte medicamente cunoscute pentru creşterea expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Se începe cu o doză de rosuvastatină de 5 mg o dată pe zi, în cazul în care creşterea preconizată a expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori sau mai mare. Doza maximă zilnică de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea preconizată la rosuvastatină să nu depăşească expunerea obţinută cu o doză zilnică de 40 mg rosuvastatină, administrată fără să interacţioneze cu alte medicamente, de exemplu, o doză de 20 mg rosuvastatină cu gemfibrozil (creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg rosuvastatină în asociere cu atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori).

Tabel 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordinea descrescătoare a gravităţii) din studiile clinice publicate

Medicament administrat concomitent Doza de rosuvastatină Modificare a ASC* şi regimul de dozare pentru rosuvastatină

Ciclosporină 75 mg de două ori pe zi 10 mg o dată pe zi, timp de 10  de 7,1 ori până la 200 mg de două ori pe zi, timp zile de 6 luni

Regorafenib 160 mg o dată pe zi, timp 5 mg, doză unică  3,8-ori de 14 zile

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o 10 mg, doză unică  de 3,1 ori dată pe zi, timp de 8 zile

Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică  de 2,8 ori

Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică  2,7- ori

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ 5 mg, doză unică  2,6- ori

Ritonavir 100 mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o 10 mg, doză unică  2,3- ori dată pe zi, timp de 11 zile

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg 5 mg o dată pe zi, timp de 7 zile  2,2- ori o dată pe zi, timp de 7 zile

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de 20 mg o dată pe zi, timp de 7  de 2,1 ori două ori pe zi, timp de 17 zile zile

Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, 20 mg, doză unică  de 2 ori apoi 75 mg pe zi

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 80 mg, doză unică  de 1,9 ori timp de 7 zile

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de 10 mg, doză unică  de 1,6 ori 5 zile

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de 10 mg o dată pe zi, timp de 7  de 1,5 ori două ori pe zi, timp de 7 zile zile

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de 10 mg, doză unică  de 1,4 ori două ori pe zi, timp de 11 zile

Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă.  de 1,4 ori

Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 10 mg, doză unică ** de 1,4 ori 5 zile

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14 10 mg o dată pe zi, timp de 14 ** de 1,2 ori zile zile

Tabel 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordinea descrescătoare a gravităţii) din studiile clinice publicate

Medicament administrat concomitent Doza de rosuvastatină Modificare a ASC* şi regimul de dozare pentru rosuvastatină

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 10 mg, doză unică  100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile

Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile 40 mg, 7 zile 

Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, timp 10 mg, doză unică  de 5 zile

Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp 10 mg, 7 zile  de 7 zile

Rifampicină 450 mg o dată pe zi, timp 20 mg, doză unică  de 7 zile

Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, 80 mg, doză unică  timp de 7 zile

Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 80 mg, doză unică  11 zile

Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 80 mg, doză unică  20% timp de 7 zile

Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de 20 mg, doză unică  47% 14 zile

* Datele furnizate ca modificare de x-ori reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi administrarea în monoterapie a rosuvastatinei. Datele furnizate ca modificări procentuale % reprezintă diferenţa procentuală relativă % faţă de rosuvastatina administrată în monoterapie

Creşterea este indicată prin '↑”, nicio schimbare prin “”, scăderea prin '↓”

**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul evidenţiază cel mai semnificativ raport

OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Antagoniştii vitaminei K: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea treptată a dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu: warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului

Internaţional Normalizat (INR). Întreruperea sau scăderea treptată a dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii se recomandă monitorizarea corespunzătoare a INR.

Contraceptivele orale/tratamentul de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu un contraceptiv oral a determinat o creştere a ASC pentru etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Aceste concentraţii plasmatice crescute trebuie luate în considerare atunci când se decid dozele contraceptivelor orale. Nu există date farmacocinetice disponibile la subiecții la care se administrează concomitent rosuvastatină şi TSH şi, prin urmare, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a fost folosită extensiv la femei în cadrul studiilor clinice şi a fost bine tolerată.

Digoxină: Pe baza datelor din studiile de interacţiune specifice, nu sunt aşteptate interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu digoxina.

Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi. Gradul de extindere a interacţiunilor la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

Rosuvastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptării.

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.

Deşi colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.

Studiile la animale au furnizat dovezi limitate cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele uman (vezi pct. 4.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este puţin probabil ca rosuvastatina să influenţeze această capacitate. Atunci când sunt conduse vehicule sau sunt folosite utilaje, trebuie luat în considerare faptul că în timpul tratamentului pot apărea ameţeli.

Reacţiile adverse observate cu rosuvastatină sunt în general uşoare şi tranzitorii. În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost retraşi din cauza reacţiilor adverse.

Pe baza datelor obţinute din studiile clinice şi din experienţa extensivă de după punerea pe piaţă, tabelul următor prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi de sistem, organ, clasă (SOC).

Frecvenţa reacţiilor adverse a fost clasificată după cum urmează: Frecvente ( 1/100 şi  1/10), Mai puţin frecvente ( 1/1000 şi  1/100), Rare ( 1/10000 şi  1/1000), Foarte rare ( 1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2. Reacţiile adverse pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă

Cu

Aparate,

Mai puţin frecvenţă sisteme şi Frecvente Rare Foarte rare frecvente necunoscutorgane ă

Tulburări Trombocitopeni hematologice şi e limfatice

Tulburări ale Reacţii de sistemului hipersensibilitatimunitar e, inclusiv angioedem

Tulburări Diabet endocrine zaharat1

Tulburări psihice Depresie

Tulburări ale Cefalee Polineuropatie Neuropatie sistemului nervos Ameţeli Pierderea periferică memoriei

Tulburări ale somnului (incluzând

Cu

Aparate,

Mai puţin frecvenţă sisteme şi Frecvente Rare Foarte rare frecvente necunoscutorgane ă insomnie şi coşmaruri)

Tulburări Tuse respiratorii, Dispnee toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Constipaţie Pancreatită Diaree intestinale Greaţă

Durere abdominală

Tulburări Creştere a Icter hepato-biliare concentraţiilor Hepatită plasmatice ale transaminazelor hepatice

Afecţiuni Prurit Sindrom cutanate şi ale Erupţie Stevens- ţesutului cutanată Johnson subcutanat tranzitorie

Urticarie

Tulburări Mialgie Miopatie Artralgie Miopatie musculo- (incluzând necrozantă scheletice şi ale miozită) mediată ţesutului Rabdomioliză imun conjunctiv Sindrom lupoid

Ruptură Afecţiuni musculară ale tendoanelor, uneori complicate cu rupturi

Tulburări renale Hematurie şi ale căilor urinare

Tulburări ale Ginecomastie aparatului genital şi sânului

Tulburări Astenie Edem generale şi la nivelul locului de administrare 1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Efecte renale: Proteinuria, detectată prin testarea cu stick-uri şi în special de etiologie tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Absenţa proteinuriei sau urme ale trecerii proteinelor în urină la ++ sau mai mult, au fost observate la < 1% dintre pacienţi la un moment dat în timpul tratamentului cu 10 şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului.

Revizuirea datelor din studiile clinice și experiența de după punerea pe piață până în prezent, nu a identificat o asociere cauzală între proteinurie și boala renală acută sau progresiva.

Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină, dar datele din studiile clinice arată ca incidenţa apariţiei este scăzută.

Efecte asupra musculaturii striate: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum ar fi mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi, rareori, rabdomioliză, asociată sau nu cu insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.

O creştere a concentraţiilor CK dependentă de doză a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Dacă valorile CK sunt crescute (> 5 x LSN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, fost observată o creştere a transaminazelor în relaţie cu doza la un număr mic de pacienţi cărora li se administrează rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:

- Disfuncţii sexuale

- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4)

Frecvenţa de raportare a cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale grave şi reacţii adverse hepatice grave (reprezentate mai ales de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare în cazul administrării dozei de 40 mg.

Creşterea concentraţiei plasmatice a creatinkinazei de > 10xLSN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din alte puncte de vedere, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există un tratament specific în eventualitatea unui supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de suport necesare. Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi valorile CK. Este improbabil ca hemodializa să prezinte beneficii.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei

Codul ATC: C10A A07

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de viteză care transformă 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la suprafaţa celulară, crescând preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al particulelor de VLDL şi LDL.

Rosuvastatina reduce valorile crescute al LDL-colesterolului, colesterolul total şi trigliceridelor şi creşte HDL-colesterolul. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte

ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, nonHDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.

Tabelul 3 - Răspunsul în funcţie de doză la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)

Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Un efect terapeutic este obţinut după 1 săptămână de la iniţierea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este atins în 2 săptămâni.

Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.

Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă, precum şi la grupe speciale de pacienţi cum sunt cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială.

Datele cumulate obţinute din studiile de fază III au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valori medii iniţiale ale LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) în scăderea valorilor până la cele ţintă recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg au atins valoarea ţintă pentru LDL-C, recunoscută de EAS (<3 mmol/l).

Într-un studiu amplu, 435 de pacienţi cărora li s-a administrat rosuvastatină în doze de 20 mg până la 80 mg, într-o creştere rapidă a dozelor. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii valorilor ţintă. După creşterea treptată a dozei zilnice până la 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C a fost scăzut cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL-C recomandate de EAS (<3 mmol/l).

Într-un studiu deschis cu creşterea rapidă a dozei, 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul lor la rosuvastatină 20-40 mg. În populaţia globală, scăderea medie a LDL-C a fost de 22%.

În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în scăderea trigliceridelor atunci când a fost utilizat în asociere cu fenofibrat şi în creşterea HDL-C atunci când a fost utilizat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat placebo (METEOR), 984 pacienţi cu vârste cuprinse între 45 şi 70 de ani şi cu risc redus de boală cardiacă coronariană (definit ca risc

Framingham <10% după 10 ani), cu LDL-C mediu de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), dar cu aterosceroză subclinică (depistată prin Grosimea Intimă Medie Carotidiană) au fost randomizaţi cu 40 mg rosuvastatină, o dată pe zi sau cu placebo, timp de 2 ani. Rosuvastatina a redus semnificativ viteza de evoluţie a CIMT maxime pentru cele 12 site-uri carotidice, comparativ cu placebo cu -0,0145 mm/an [95% interval de încredere -0.0196, -0.0093; p<0.0001]. Modificarea faţă de valoarea iniţială a fost de

- 0.0014 mm/an (-0.12%/an [nesemnificativ]) pentru rosuvastatină, comparativ cu o progresie de +0.0131 mm/an (1.12%/an [p<0.0001]) pentru placebo. Corelaţia dintre scăderea CIMT şi reducerea riscului de evenimente cardiovasculare nu a fost demonstrată încă. Populaţia studiată în cadrul studiul

METEOR prezintă risc scăzut de boală cardiacă coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru doza de 40 mg rosuvastatină. Doza de 40 mg trebuie prescrisă numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (vezi pct.4.2).

În studiul JUPITER ((Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial

Evaluating Rosuvastatin), efectul rosuvastatinei asupra apariţiei bolilor cardio-vasculare aterosclerotice grave a fost evaluat la 17802 bărbaţi (≥50 ani) şi femei (≥60 ani).

Participanţii la studiu au fost trataţi aleatoriu cu placebo (n=8901) sau cu rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pentru o perioadă medie de 2 ani.

În grupul tratat cu rosuvastatină, valorile colesterolului LDL au fost reduse cu 45% (p<0,001) comparativ cu grupul placebo.

Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de subiecţi cu risc crescut, cu un scor de risc Framingham iniţial > 20% (1558 subiecţi), în tratamentul cu rosuvastatină comparativ cu placebo, a existat o reducere semnificativă a punctului final combinat de deces cardiovascular, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p = 0,028). Reducerea riscului absolut asupra ratei de apariţie a evenimentului la 1000 ani-pacient a fost de 8,8. Mortalitatea totală a rămas neschimbată în acest grup cu risc ridicat (p = 0,193).

Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de subiecţi cu risc ridicat (9302 subiecţi total), cu un risc iniţial pe scala SCORE ≥ 5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta peste 65 ani), în tratamentul cu rosuvastatină comparativ cu placebo a existat o reducere semnificativă a punctului final combinat de deces cardiovascular, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p = 0,0003). Reducerea riscului absolut asupra ratei de apariţie a evenimentului la 1000 ani-pacient a fost de 5,1. Mortalitatea totală a rămas neschimbată în acest grup cu risc ridicat (p = 0,076).

În studiul JUPITER au existat 6,6% dintre subiecţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii trataţi cu placebo care au întrerupt medicaţia din studiu din cauza apariţiei unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% rosuvastatină, 0,2% placebo), dureri abdominale (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie trecătoare pe piele (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse apărute la o rată mai mare sau egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7% rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dorsalgii (7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).

Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, placebo-controlat, de 12 săptămâni (n=176, 97 de sex masculin şi 79 de sex feminin) urmat de o fază deschisa de încă 40 săptămâni (n=173, 96 de sex masculin şi 77 de sex feminin), au participat pacienţi cu vârsta de 10 până la 17 ani (în stadiu Tanner

II-V, iar fetele la cel puţin 1 an după menarhă), care au primit rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg pe zi sau placebo, timp de 12 săptămâni, după care toţi au primit rosuvastatină o dată pe zi, timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta între 10-13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40%, şi 25% au fost în stadii Tanner II, III, IV, şi V.

Concentraţia LDL-colesterolului a fost redusă cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% în urma tratamentului cu rosuvastatină în doză de 5, 10 şi, respectiv, 20 mg, comparativ cu 0,7% pentru cei din grupul placebo.

La sfârşitul celor 40 săptămâni de fază deschisă, cu creşterea dozei de până la maxim 20 mg o dată pe zi, 70 din cei 173 pacienţi (40,5%) au atins nivelul ţintă al concentraţiei LDL-colesterolului de sub 2,8 mmol/l.

După cele 52 săptămâni de tratament ale studiului, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau a maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost conceput pentru comparaţii ale reacţiilor adverse rare.

Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au fost incluşi 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (88 de sex masculin şi 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toţi pacienţii a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic, iar la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.

După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol faţă de valoarea iniţială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea iniţială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii de LDL-colesterol faţă de valorile iniţiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost -43% (valoarea iniţială: 234 mg/dl, luna 24:124 mg/dl), -45% (valoarea iniţială: 234 mg/dl, luna 24: 124 mg/dl) şi -35% (valoarea iniţială: 241mg/dl, luna 24:153 mg/dl) pentru grupele de vârstă 6 pâna la <10, 10 până la<14 şi respectiv14 până la <18 ani.

De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg şi 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic faţă de valoarea iniţială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor şi lipoproteinelor: HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-

C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul îmbunătăţirii răspunsurilor lipidice, fiind susţinute pe o perioadă de peste 2 ani.

Nu s-a detectat niciun efect asupra creşterii, greutăţii, indicelui de masă corporală (IMC) sau maturităţii sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct. 4.4).

Rosuvastatina a fost studiată într-un studiu încrucișat, dublu-orb, controlat cu placebo, multi-centric randomizat, în care au fost incluși 14 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină cu 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. Studiul a inclus o fază inițială cu dietă hipocalorică cu durata de 4 săptămâni în timpul căreia pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 10 mg, o fază încrucișată care a inclus un tratament cu rosuvastatină 20 mg cu durata de 6 săptămâni precedată sau urmată de o perioadă de tratament de 6 săptămâni cu placebo, și o fază de menținere în timpul căreia toți pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 20 mg. Pentru pacienții care au intrat în studiu cu terapia cu ezetimib sau afereză au continuat aceste tratamente pe perioada întregului studiu.

O reducere semnificativă statistic (p=0,005) a LDL-C (22.3%, 85,4 mg/dL sau 2,2 mmol/L) a fost observată după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Au fost observate reduceri semnificative statistic ale nivelurilor de C-total (20,1%, p=0.003), non-

HDL-C (22.9%, p=0.003), și Apo B (17.1%, p=0.024) după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Reducerile au fost de asemenea observate pentru

TG, LDL-C/HDL-C, C total/ HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, și ApoB/ApoA-1 după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Reducerea în ceea ce privește LDL-C după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg urmat de 6 săptămâni de tratament cu placebo a fost menținută după 12 săptămâni de tratament continuu la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă.

Un pacient a prezentat o reducere suplimentară a LDL-C (8,0%), C-total (6,7%) și non-HDL-C (7,4%), după 6 săptămâni de tratament cu creșterea gradată a dozei de rosuvastatină la 40 mg.

În cadrul extinderii unui studiu deschis la 9 dintre acești pacienți aflați în tratament cu rosuvastatină 20 mg, timp de 90 de săptămâni, reducerea LDL-C a fost menținută în intervalul de la - 12,1% până la - 21,3%.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii şi adolescenţi, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Absorbţie: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Distribuţie: Rosuvastatina este captată exclusiv de către ficat, care este locul principal al sintezei colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Metabolizare: Rosuvastatina este metabolizată în cantitate mică (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in vitro utilizând hepatocite umane indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea bazată pe citocromul P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai redusă. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de mai mult de 90% din inhibiţia HMG-CoA reductazei circulante.

Eliminare: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată nemodificată prin materiile fecale (incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină.

Aproximativ 5% este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la doze mai mari. Clearance-ul plasmatic în medie geometrică este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Linearitate: Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor farmacocinetici după administrarea unor doze zilnice multiple.

Vârsta şi sexul: La adulți, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă este similară sau chiar mai mica decât cea raportată la pacienții adulți cu dislipidemie (vezi mai jos “Copii și adolescenți”).

Rasa: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax medii la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă caucaziană; Subiecţii asiatici (indieni) au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi Cmax medii. O analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe de farmacocinetică clinic semnificative între grupurile de rasă caucaziană şi neagră.

Disfunctie renală: În cadrul unui studiu efectuat la subiecţi cu stadii diferite de insuficienţă renală, boală renală uşoară până la moderată nu a avut nici o influenţă asupra concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei sau a metabolitului N-demetil. Subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9 ori a concentraţiei metabolitului N-demetil comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la subiecţi care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.

Disfunctie hepatică: Într-un studiu care a inclus subiecţi cu diverse grade de afectare hepatică nu s-au înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh ≤ 7.

Totuşi, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există experienţă cu subiecţi cu scoruri Child-Pugh peste 9.

Polimorfisme genetice: Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină.

Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatină.

Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienţi) au demonstrat că expunerea la copii şi adolescenţi este comparabilă sau mai mică decât cea la adulţi. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce priveşte doza şi timpul pe o perioadă de peste 2 ani.

Datele pre-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate, la şoareci, şobolani s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi într-o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuţe şi la câini.

La şobolani, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor, observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Crospovidonă (Tip B)

Hidroxipropilceluloză

Carbonat acid de sodiu

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză 6 Cp

Dioxid de titan

Triacetin

Oxid roşu de fer (E172)

Nu este cazul.

Cutii cu blistere:

Rosuvastatină Ratiopharm 10, 20 mg comprimate filmate 3 ani

Flacoane din PEID:

Rosuvastatină Ratiopharm 10, 20 mg comprimate filmate 3 ani

Perioada de valabilitate după prima deschidere: 6 luni

A se păstra la temperaturi sub 30oC.

Flacoane PEÎD:

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al sau PVC-PVDC/Al: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate

Flacon din PEÎD cu capac cu filet din polipropilenă care conține silicagel ca desicant: 28, 30, 100 comprimate filmate

Flacon din PEÎD cu capac cu filet din polipropilenă/capac cu filet cu protecție pentru copii din polipropilenă și un recipient separat care conține ca desicant, silicagel: 28, 30, 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str.3 89079 Ulm, Germania

8414/2015/01-34 8415/2015/01-34

Noiembrie 2015

Martie 2021