ROSUVASTATINA NEWLINE PHARMA 20mg comprimate filmate prospect medicament

Rosufy 5 mg comprimate filmate

Rosufy 10 mg comprimate filmate

Rosufy 20 mg comprimate filmate

Rosufy 40 mg comprimate filmate

Rosufy 5 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).

Rosufy 10 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).

Rosufy 20 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).

Rosufy 40 mg comprimate filmate: fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.

Fiecare comprimat filmat de 5 mg conține lactoză monohidrat 101,86 mg.

Fiecare comprimat filmat de 10 mg conține lactoză monohidrat 96,79 mg.

Fiecare comprimat filmat de 20 mg conține lactoză monohidrat 193,57 mg.

Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține lactoză monohidrat 174,98 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Rosufy 5 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate pe o față deasupra cu 'ROS” și dedesupt cu ”5” și netede pe cealaltă față, cu diametrul de 7 mm.

Rosufy 10 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate pe o față deasupra cu 'ROS” și dedesupt cu '10” și netede pe cealaltă față, cu diametrul de 7 mm.

Rosufy 10 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate pe o față deasupra cu 'ROS” și dedesupt cu '20” și netede pe cealaltă față, cu diametrul de 9 mm.

Rosufy 40 mg comprimate filmate: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz, marcate cu 'ROS” pe o față și pe cealaltă față '40”, cu diametrul de 6.8 x 11.4 mm.

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu dieta, atunci când răspunsul la dietă şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) nu este adecvat.

Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu dieta și cu alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.

Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă o dietă hipolipemiantă, care trebuie continuată în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.

Rosufy poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de

HMG-CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare, pentru fiecare pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei, la doza cu valoarea concentrației imediat următoare (vezi pct. 5.1).

Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special cei cu hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la care se vor efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de 40 mg, se recomandă supravegherea de către un medic specialist.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V)

La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 5 mg pe zi.

* La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.

* La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-20 mg o data pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.

Doza trebuie crescută treptat, în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate, conform ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4).

Înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

La copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza maximă recomandată este de 20 mg o dată pe zi.

Se recomandă o doză inițială de 5-10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutatea corporală și utilizarea anterioară de statine. stabilirea treptată până la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de răspunsul individual și de tolerabilitate la copii și adolescenți, în conformitate cu recomandările terapeutice pentru utilizare la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii și adolescenții trebuie să înceapă un regim alimentar standard de reducere a colesterolului; acest regim alimentar trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

Experiența cu alte doze decât cea de 20 mg la această categorie de pacienți este limitată.

Comprimatul de 40 mg nu este adecvat pentru utilizare la copii și adolescenți.

Siguranța și eficacitatea administrării la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se recomandă administrarea Rosufy la copii cu vârsta sub 6 ani.

Utilizare la pacienţii vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară nici un alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.

Doze la pacienţii cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, este contraindicată administrarea Rosufy, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).

Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de 8 şi respectiv, 9 a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, cu scor Child-Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea Rosufy. Rosufy este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 şi pct. 5.2).

La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg .

Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică de Rosufy.

Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie

La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4). La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).

Terapie concomitentă

Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).

Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Rosufy este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Este recomandat ca medicii prescriptori să consulte informația referitoare la produs când se ia în considerare administrarea unor astfel de medicamente împreună cu Rosufy. Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Rosufy. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Rosufy este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de Rosufy (vezi pct. 4.5).

Rosufy este destinat administrării orale. Poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Rosufy este contraindicat:

- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţi;

- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN);

- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min);

- la pacienţii cu miopatie;

- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină;

- în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie.

Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:

- insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min);

- hipotiroidie;

- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;

- antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat;

- consum de alcool etilic în cantitate mare;

- situaţii în care poate să apară creşterea volemiei;

- pacienţi asiatici;

- tratament concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2).

La pacienţii trataţi cu doze mari de Rosufy, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, cu caracter tranzitoriu sau intermitent, în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă, frecvenţa raportărilor de evenimente renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg. În timpul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale.

Efecte asupra muşchilor striaţi

La pacienţii trataţi cu Rosufy în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. La utilizarea ezetimib în asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între cele două substanţe (vezi pct. 4.5), iar în cazul utilizării combinate a acestora sunt necesare precauţii.

Determinarea creatin-kinazei

Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea rezultatului. Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN.

Rosufy, similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:

- afecţiuni renale;

- hipotiroidie;

- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;

- antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat;

- consum de alcool etilic în exces;

- vârsta > 70 ani;

- situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 și pct. 5.2);

- administrarea concomitentă cu fibraţi.

La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinată concentraţia plasmatică a CK. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avută în vedere reînceperea tratamentului cu

Rosufy sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, cu doza minimă şi cu o monitorizare strictă.

Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici.

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slăbiciune musculară proximală şi concentraţii plasmatice crescute ale creatin-kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii incidenței reacţiilor adverse asupra muşchilor scheletici, la un număr mic de pacienţi trataţi cu Rosufy concomitent cu alte medicamente.

Totuşi, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei. Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea Rosufy cu gemfibrozil. Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea Rosufy cu fibraţii sau niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri. Este contraindicată administrarea concomitentă a Rosufy în doză de 40 mg cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Rosufy nu trebuie administrat concomitent cu formele farmaceutice cu administrare sistemică de acid fusidic sau în interval de 7 zile de la încetarea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri cu rezultat letal) la pacienții cărora li s-a administrat acid fusidic în asociere cu statine (vezi pct. 4.5). Pacienților trebuie să li se recomande să se adreseze imediat unui medic dacă manifestă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară. Tratamentul cu statine poate fi reluat la șapte zile după ultima doză de acid fusidic. În situații excepționale, în care este necesară administrarea sistemică prelungită de acid fusidic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de Rosufy și acid fusidic trebuie avută în vedere numai de la caz la caz și numai sub supravegherea atentă a unui medic.

Rosufy nu trebuie administrat niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosufy trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de boli hepatice.

Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului.

În cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale, se recomandă întreruperea tratamentului cu Rosufy sau reducerea dozei. După punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în principal, în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea preexistentă trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Rosufy.

Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezipct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

La subiecţii tratați cu rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii lipidemiei prin utilizarea Rosufy la pacienţii infectaţi cu HIV tratați cu inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de Rosufy la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează, decât dacă doza de Rosufy este ajustată. (Vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). În cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Diabetul zaharat

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiții de repaus alimentar cuprinse între 5,6 - 6,9 mmol/l, IMC> 30 kg/m2, valori serice crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, în acord cu ghidurile naţionale.

În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei în condiții de repaus alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l.

La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină, evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de tratament, nu au fost observate efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1).

Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.8).

Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei

Inhibitori ai proteinelor transportoare: rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare, incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de Rosufy şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi

Tabelul 1, şi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu Rosufy şi ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi

Tabelul 1). Rosufy este contraindicat la pacienţii care utilizează concomitent tratament cu ciclosporină. (vezi pct.4.3). Administrarea concomitentă nu influențează concentraţiile plasmatice de ciclosporină.

Inhibitori de protează: deşi nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatină şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori a ASC pentru rosuvastatină. Utilizarea concomitentă a Rosufy cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă și cu ajustarea dozelor de Rosufy, pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (Tabelul 1 şi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de Rosufy şi gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul, totuşi este posibilă o interacţiune farmacodinamică.

Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.

Ezetimib: utilizarea concomitentă a Rosufy 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între Rosufy şi ezetimib, în ceea ce priveşte incidența reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Antiacide: administrarea Rosufy concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină.

Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Rosufy. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.

Eritromicină: administrarea concomitentă de Rosufy şi eritromicină a determinat o reducere cu 20% a

ASC şi cu 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea mobilităţii intestinale determinate de eritromicină.

Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).

Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1):

În cazul în care este necesar să se administreze concomitent Rosufy cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de Rosufy trebuie să fie ajustate. Este recomandat ca medicii prescriptori să consulte informația referitoare la produs când se ia în considerare administrarea unor astfel de medicamente concomitent cu Rosufy. Se începe tratamentul cu o doză de 5 mg de Rosufy o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de Rosufy trebuie să fie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu o depăşească pe cea determinată de administrarea zilnică a unei doze de Rosufy de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de Rosufy cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de Rosufy cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).

Table 1. Efectul administrării concomitente al altor medicamente asupra expinerii la rosuvastatină (ASC; în ordinea descrescătoare a efectului) din studiile clinic publicate

Schema terapeutică pentru medicamentele Schema terapeutică pentru Modificare a administrate concomitent care induc interacțiuni rosuvastatină ASC-ului rosuvastatinei

Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la 200 mg 10 mg o dată pe zi, 10 zile ↑ de 7,1 ori de două ori pe zi, 6 luni

Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, 14 zile 5 mg doză unică ↑ de 3,8 ori

Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg o dată pe zi, 8 10 mg, doză unică ↑ de 3,1 ori zile

Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică ↑ de 2,8 ori

Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică ↑ de 2,7-ori

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 5 mg, doză unică ↑ de 2,6-ori 100 mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o dată pe zi, 10 mg, doză unică ↑ de 2,3-ori zile

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 5 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,2-ori 7 zile

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe 20 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,1 ori zi, 17 zile

Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, apoi 75 mg pe 20 mg, doză unică ↑ de 2 ori zi

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↑ de 1,9 ori

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑de 1,6 ori

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe 10 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 1,5 ori zi, 7 zile

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori zi, 11 zile

Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil ↑ de 1,4 ori

Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑de 1,4 ori**

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, de 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile ↑ de 1,2 ori**

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de două 10 mg, doză unică ↔ ori, 8 zile

Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔

Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔

Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔

Rifampină 450 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔

Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↔

Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔

Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 20% ↓

Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓

*Datele furnizate sub forma unei modificări de x ori reprezintă un raport simplu dintre administrarea concomitentă și administrarea rosuvastatinei în monoterapie. Datele furnizate sub formă de modificare procentuală reprezintă diferența procentuală față de administrarea rosuvastatinei în monoterapie.

Creșterea este indicată prin '↑”, nicio modificare prin '↔”, scăderea prin '↓”.

**Au fost efectuate mai multe studii privind interacțiunile cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul prezintă cel mai semnificativ raport

OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea gradată a dozei de Rosufy, la pacienţii trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarină sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului

Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de Rosufy poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR.

Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de Rosufy şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a concentrațiilor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacientele tratate cu Rosufy concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Totuşi, administrarea concomitentă a fost evaluată extensiv în studiile clinice şi a fost bine tolerată.

Digoxină: pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic cu digoxina.

Acid fusidic: nu au fost efectuate studii privind interacțiunile dintre rosuvastatină și acid fusidic. Riscul de miopatie, incluzând rabdomioliză, poate fi crescut în cazul administrării sistemice de acid fusidic concomitent cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (indiferent dacă este farmacodinamică, farmacocinetică sau ambele) nu este cunoscut încă. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri cu rezultat letal) la pacienții cărora li s-au administrat concomitent aceste medicamente.

Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu Rosufy trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4.

Prin urmare, administrarea rosuvastatinei concomitent cu acid fusidic nu este recomandată. Dacă este posibil, se recomandă întreruperea temporară a administrării rosuvastatinei. Dacă nu se poate evita, pacienții trebuie atent monitorizați.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

Rosufy este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.

Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele uman (vezi pct. 4.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuşi, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament să influenţeze această capacitate. În cazul în care se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.

Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au retras din cauza reacţiilor adverse.

Pe baza datelor din studii clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţă tabelul următor prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi clasa de organe şi sisteme (ASO).

Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel:

Frecvente (≥1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută: (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă

Clasificare pe Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă aparate, sisteme şi necunoscută organe

Tulburări Trombocitopenie hematologice şi limfatice

Tulburări ale Reacţii de sistemului imunitar hipersensibilitate, incluzând angioedem

Tulburări endocrine Diabet zaharat1

Tulburări psihice Depresie

Tulburări ale Cefalee Polineuropatie, Neuropatie sistemului nervos Ameţeală Pierdere a periferică memoriei Tulburări ale somnului (incluzând insomnia şi coșmarurile)

Tulburări Tuse respiratorii, toracice Dispnee şi mediastinale

Tulburări gastro- Constipaţie Pancreatită Diaree intestinale Greaţă

Durere abdominală

Tulburări Creştere a valorilor Icter hepatobiliare serice ale Hepatită transaminazelor hepatice

Afecţiuni cutanate şi Prurit Sindromul ale ţesutului Erupţie cutanată Stevens- subcutanat tranzitorie Johnson

Urticarie

Tulburări musculo- Mialgie Miopatie (incluzând Artralgie Afecţiuni ale scheletice şi ale miozită) tendoanelor, ţesutului conjunctiv Rabdomioliză complicate uneori de ruptură

Miopatie necrozantă mediată imun

Clasificare pe Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă aparate, sisteme şi necunoscută organe

Tulburări renale şi Hematurie ale căilor urinare

Tulburări ale Ginecomastie aparatului genital şi sânului

Tulburări generale şi Astenie Edem la nivelul locului de administrare 1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiții de repaus alimentar ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceridemie crescută, antecedente de hipertensiune arterială)

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză. Acest tip de reacţii adverse sunt redate mai jos:

Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă. Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice indică o incidenţă mică a acesteia.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:

- Disfuncţii sexuale

- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4).

Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând, în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză de 40 mg.

Copii şi adolescenţi: într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, în comparaţie cu cel observat la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic şi, în funcţie de necesităţi, trebuie iniţiate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de viteză, care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului.

Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafeţei celulare, crescând preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al particulelor de VLDL şi LDL.

Rosufy reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non

HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosufy reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.

Tabelul 3 Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară tip IIA şi IIB) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială)

Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este atins, de obicei, după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.

Rosufy este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă, precum şi la populaţii speciale, cum sunt pacienţii cu diabet zaharat sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială.

Datele cumulate, obţinute din studiile de fază III, au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIA şi IIB (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8 mmol/l), în scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins valoarea ţintă pentru

LDL-C, recunoscută de EAS (<3 mmol/l).

Într-un studiu mare, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu rosuvastatină, în doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, conform unui protocol de stabilire treptată a dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii valorilor ţintă. După stabilirea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL-C recomandate de EAS (<3 mmol/l). Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la rosuvastatină, administrată în doze de 20-40 mg, la 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În populaţia globală, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%.

În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în scăderea trigliceridemiei, atunci când a fost utilizată în asociere cu fenofibrat şi în creşterea HDL-C atunci când a fost utilizată în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu multicentric, dublu orb, placebo-controlat (METEOR), cu durata de doi ani, 984 de pacienţi cu risc mic de boală coronariană (definit ca risc Framingham <10% pe o perioadă de 10 ani), cu valori medii ale LDL-Colesterol de 154,5 mg/dl, dar cu ateroscleroză subclinică, detectată prin măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide), au fost randomizaţi în raport de 5:2 în două grupuri: un grup de pacienţi trataţi cu rosuvastatină 40 mg, o dată pe zi şi un grup de pacienţi la care s-a administrat placebo. Rosuvastatina a încetinit în mod semnificativ progresia aterosclerozei carotidiene, evidenţiată prin măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide în toate cele 12 localizări de la nivelul arterelor carotide, a fost de -0,0145 mm/an (IC 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001), comparativ cu placebo. Modificarea faţă de valoarea iniţială, în grupul tratat cu rosuvastatină a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an -nesemnificativă), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo de -0,0131 mm/an (1,12%/an; p<0,0001). Până în prezent, nu s-a demonstrat o corelaţie directă între reducerea grosimii medii a intimei arterei carotide şi scăderea riscului de evenimente cardiovasculare. Populaţia înrolată în studiul METEOR a fost diagnosticată cu risc scăzut de boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă în ceea ce priveşte tratamentul cu rosuvastatină la doza de 40 mg. Doza de rosuvastatină 40 mg va fi recomandată doar la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (vezi pct. 4.2).

În studiul Jupiter (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention

Trial Evaluating Rosuvastatin -justificare pentru utilizarea statinelor în prevenţia primară: un studiu intervenţional care evaluează efectul rosuvastatinei), a fost evaluat efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore de boală cardiovasculară aterosclerotică la 17802 subiecţi bărbaţi (≥50 de ani) şi femei (≥60 de ani).

Participanţii la studiu au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (n = 8901) sau rosuvastatină 20 mg, o dată pe zi (n = 8901) şi au fost monitorizaţi pentru o durată medie de 2 ani.

Concentraţiile de LDL-colesterol au scăzut cu 45% (p<0,001) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină, comparativ grupul căruia i s-a administrat placebo.

Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de subiecţi cu risc crescut, cu scor de risc Framingham >20% (1558 subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în grupul la care s-a administrat rosuvastatină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi - ani a fost de 8,8. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la includere (extrapolat pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s-a redus semnificativ (p=0,0003) în grupul la care s-a administrat rosuvastatină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 5,1.

Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).

În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul la care s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,02% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţie cutanată (0,02% subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 8,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), rinofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 7,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi mialgii (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo).

Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni (n=176, dintre care 97 băieți şi 79 fete), urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu durata de 40 săptămâni (n=173, dintre care 96 băieţi şi 77 fete), la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani (stadiu Tanner II-IV, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă s-au administrat doze de rosuvastatină de 5, 10 sau 20 mg sau placebo zilnic, timp de 12 săptămâni şi apoi rosuvastatină timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10-13 ani şi 17%, 18%, 40%, şi 25% erau în stadiu Tanner II, III,

IV şi, respectiv, V.

Tratamentul cu rosuvastatină în doză de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%, respectiv 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.

La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o dată pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de 2,8 mmol/l.

După 52 săptămâni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea evenimentelor adverse rare.

De asemenea, rosuvastatina a fost studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au fost incluși 198 de copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.

După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii de LDL-colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24:124 mg/dl), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24: 124 mg/dl) și -35% (valoarea inițială: 241 mg/dl, luna 24:153 mg/dl) pentru grupele de vârstă 6 până la <10, 10 până la <14 și respectiv 14 până la <18 ani.

De asemenea, administrarea de rosuvastatină în doze de 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic față de valoarea inițială pentru următoarele criterii secundare de evaluare a valorilor lipidelor și lipoproteinelor: HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-C)/HDL- colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-

HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.

Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (IMC) sau maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct. 4.4).

Rosuvastatina a fost studiată în cadrul unui studiu multicentric randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișat, efectuat cu doza de 20 mg o dată pe zi, comparativ cu placebo, la 14 copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Studiul a inclus o fază inițială activă cu regim alimentar, cu durata de 4 săptămâni, pe parcursul căreia pacienților li s-a administrat rosuvastatină 10 mg, o fază încrucișată care a constat dintr-o perioadă de tratament cu rosuvastatină 20 mg, cu durata de 6 săptămâni, precedată sau urmată de o perioadă cu administrare de placebo, cu durata de 6 săptămâni, și o fază de întreținere cu durata de 12 săptămâni, pe parcursul căreia tuturor pacienților li s-a administrat rosuvastatină 20 mg. Pacienții care urmau tratament cu ezetimib sau afereză la intrarea în studiu au continuat tratamentul pe toată durata studiului.

A fost observată o reducere semnificativă statistic (p=0,005) a LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl sau 2,2 mmol/l) după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg, comparativ cu placebo. Au fost observate reduceri semnificative statistic ale Total-C (20,1%, p=0,003), nonHDL-C (22,9%, p=0,003) și

ApoB (17,1%, p=0,024).

De asemenea, au fost observate reduceri ale TG, LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C și ApoB/ApoA-1 după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg, comparativ cu placebo.

Reducerea LDL-C după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg, care a urmat după 6 săptămâni de administrare de placebo, s-a menținut pe parcursul a 12 săptămâni de tratament continuu.

La cei 7 pacienți copii și adolescenți evaluabili (cu vârste cuprinse între 8 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă din cadrul studiului în regim deschis cu stabilire forțată a dozei (vezi mai sus), reducerea procentuală a LDL-C (21,0%), Total-C (19,2%) și non-HDL-C (21,0%) față de momentul inițial după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg a fost în concordanță cu cea observată în cadrul studiului menționat anterior la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă.

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii și adolescenți, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.

Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante.

Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale (incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5% este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG- CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate.

Grupuri speciale de populaţie

Vârstă şi sex

Nu a existat niciun efect cu relevanță clinică al vârstei sau sexului asupra parametrilor farmacocinetici ai rosuvastatinei la adulți. Expunerea la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă pare să fie similară sau mai redusă decât cea la pacienții adulți cu dislipidemie (vezi 'Copii și adolescenți” mai jos).

Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax medii la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă caucaziană; asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi Cmax mediane. O analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între grupurile de rasă caucaziană şi neagră.

Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală, insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului N-demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi.

Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s-au înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child-Pugh ≤ 7.

Totuşi, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi respectiv, 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh peste 9.

Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau

ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale

SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de Rosufy.

Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) efectuate la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea observată la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de peste 2 ani.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate, la şoareci, şobolani s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi determinate de acţiunea farmacologică a rosuvastatinei şi, într-o mai mică măsură, s-au observat efecte la nivelul vezicii biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuţe şi la câini. La şobolani, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor. Aceste efecte au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.

Celuloză microcristalină PH 101 și PH 102

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Crospovidonă tip A

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Rosufy 5 mg comprimate filmate:

Opadry II Yellow 33K12488 conținând: hipromeloză 6 cP, dioxid de titan (E171), lactoză monohidrat, triacetină, oxid galben de fier (E172).

Rosufy 10 mg comprimate filmate:

Opadry II Pink 33K94423 conținând: hipromeloză 6 cP, dioxid de titan (E171), lactoză monohidrat, triacetină, oxid roșu de fer (E172).

Rosufy 20 mg comprimate filmate:

Opadry II Pink 33K94423 conținând: hipromeloză 6 cP, dioxid de titan (E171), lactoză monohidrat, triacetină, oxid roșu de fer (E172)..

Rosufy 40 mg comprimate filmate:

Opadry II Pink 33K94424 conținând: hipromeloză 6 cP, dioxid de titan (E171), lactoză monohidrat, triacetină, oxid roșu de fer (E172).

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al.

Mărimi de ambalaj: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 și 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Centrient Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Alexander Fleminglaan 1, 2613 AX Delft, Olanda

10239/2017/01-09 10240/2017/01-09 10241/2017/01-09 10242/2017/01-09

Data primei autorizări - Septembrie 2017

Decembrie 2019