ROSUVASTATINA KRKA 40mg comprimate filmate prospect medicament

Rosuvastatină Krka 5 mg comprimate filmate

Rosuvastatină Krka 10 mg comprimate filmate

Rosuvastatină Krka 15 mg comprimate filmate

Rosuvastatină Krka 20 mg comprimate filmate

Rosuvastatină Krka 30 mg comprimate filmate

Rosuvastatină Krka 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 5 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).

Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).

Fiecare comprimat filmat conţine 15 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).

Fiecare comprimat filmat conţine 20 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).

Fiecare comprimat filmat conţine 30 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).

Fiecare comprimat filmat conţine 40 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).

Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine lactoză 41,9 mg.

Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză 41,9 mg.

Fiecare comprimat filmat de 15 mg conţine lactoză 62,9 mg.

Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză 83,8 mg.

Fiecare comprimat filmat de 30 mg conţine lactoză 125,7 mg.

Fiecare comprimat filmat de 40 mg conţine lactoză 167,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

5 mg: Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 7 mm), uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu “5” pe una dintre feţe.

10 mg: Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 7,5 mm), uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu “10” pe una dintre feţe.

15 mg: Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 9 mm), uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu “15” pe una dintre feţe.

20 mg: Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 10 mm), cu margini teşite.

30 mg: Comprimate filmate de culoare albă, în formă de capsulă, biconvexe, marcate cu o linie mediană pe ambele feţe (dimensiuni: 15 mm x 8 mm). Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

40 mg: Comprimate filmate de culoare albă, biconvexe, alungite (dimensiuni: 16 mm x 8,5 mm).

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, inclusiv hipercolesterolemia familială - forma heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al regimului alimentar la pacienţii care nu răspund adecvat numai la regim alimentar şi la alte metode de tratament non-farmacologice (cum sunt exerciţiile fizice, scăderea în greutate).

Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate.

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc major pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant în controlul altor factori de risc.

Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard care trebuie continuat şi în timpul tratamentului. Doza trebuie adaptată pentru fiecare pacient, în funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, respectând recomandările din ghidurile actuale de tratament.

Rosuvastatină Krka poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Este posibil ca nu toate concentraţiile de comprimate de Rosuvastatină Krka să fie disponibile.

Doza iniţială recomandată este de 5 sau 10 mg administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care iau pentru prima dată statine, cât şi la pacienţii care trec de pe un tratament cu alt inhibitor de HMG CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de nivelul individual al colesterolemiei şi aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse (vezi mai jos).

Dacă este necesar, doza poate fi crescută după 4 săptămâni la 20 mg (vezi pct. 5.1).

Din cauza creşterii incidenţei reacţiilor adverse la utilizarea dozei de 40 mg, comparativ cu dozele mai scăzute (vezi pct. 4.8), creşterea dozei de la 20 mg la 30 mg sau până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în particular la pacienţii cu hipercolesterolemie familială), care nu ating valoarea stabilită ca obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg, aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi pct. 4.4).

La iniţierea tratamentului cu dozele de 30 mg sau 40 mg este necesară monitorizare de specialitate.

În studiul clinic care a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.

Copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 17 ani (stadiul Tanner II-V)

La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza recomandată iniţială este de 5 mg pe zi.

− La copiii cu vârsta de 6 ani până la 9 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza orală iniţială recomandată este de 5 mg-10 mg o dată pe zi. Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu doze mai mari de 10 mg nu au fost încă stabilite la aceste grupe de populaţie.

− La copiii şi adolescenţii cu vârsta de 10 până la 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza orală iniţială recomandată este de 5-20 mg o dată pe zi. Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu doze mai mari de 20 mg nu au fost încă stabilite la aceste grupe de populaţie.

Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a copiilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii și adolescenții trebuie să urmeze un regim alimentar standard de scădere a colesterolului; acest regim alimentar trebuie continuat pe toată perioada tratamentului cu rosuvastatină.

La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă doza maximă recomandată este 20 mg o dată pe zi.

Se recomandă o doză inițială de 5 mg până la 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea prealabilă a statinelor. Creșterea la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de răspunsul individual și de tolerabilitatea la copii și adolescenți, conform recomandărilor de tratament la copii (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii și adolescenții trebuie să fie trecuți pe un regim alimentar standard de scădere a colesterolului; acest regim alimentar trebuie continuat și în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

Există experiență limitată cu alte doze decât 20 mg la această grupă de vârstă.

Comprimatele de 30 şi 40 mg nu sunt recomandate la copii și adolescenți.

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului la copiii cu vârsta sub 6 ani nu au fost studiate. Prin urmare,

Rosuvastatină Krka nu este recomandat la copii cu vârsta sub 6 ani.

La pacienţii cu vârsta >70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare alte ajustari de doză în funcţie de vârstă.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Doza iniţială recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min) este de 5 mg. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea Rosuvastatină Krka la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată la orice doză (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficiență hepatică scor Child-Pugh ≤7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi, trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la pacienţii cu scoruri Child-Pugh peste 9.

Rosuvastatină Krka este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii de origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Dozele de 30 şi 40 mg sunt contraindicate la aceşti pacienţi.

Polimorfism genetic

Se ştie că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism, se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină.

Doze la pacienţii cu factori de risc predispozanţi la miopatie

La pacienţii cu factori de risc de miopatie, doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).

Dozele de 30 şi 40 mg sunt contraindicate la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).

Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în consideraţie a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, terapia cu rosuvastatină poate fi întreruptă. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct.

4.5).

Rosuvastatină Krka este contraindicată:

- la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- la pacienţii cu afecţiune hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a transaminazelor plasmatice şi orice creştere a transaminazelor plasmatice care depăşeşte de 3 ori limita superioară a normalului (LSN)

- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min)

- la pacienţii cu miopatie

- la pacienții care primesc tratament concomitent cu combinația sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5)

- la pacienţii care primesc tratament concomitent cu ciclosporină

- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive corespunzătoare.

Dozele de 30 şi 40 mg sunt contraindicate la pacienţi cu factori de risc de miopatie/rabdomioliză.

Astfel de factori de risc sunt:

- insuficienţa renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min)

- hipotiroidie

- antecedente personale sau familiale de afecţiuni ereditare musculare

- antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat

- consum de alcool etilic în cantitate mare

- situaţii în care poate să apară o creştere a concentraţiei plasmatice a medicamentului

- pacienţi de origine asiatică

- utilizare concomitentă de fibraţi.

(vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2).

Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip 'dipstick' şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în special 40 mg, şi în cele mai multe cazuri a fost tranzitorie sau intermitentă. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi un factor predictiv al unei boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Incidenţa raportărilor de reacţii adverse severe renale la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, este mai mare. În cazul pacienţilor trataţi cu doze de 30 mg sau 40 mg, la efectuarea controlului de rutină trebuie avută în vedere şi evaluarea funcţiei renale.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină, au fost raportate efecte asupra muşchilor scheletici, ca mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză în orice doză şi în special la doze de peste 20 mg. În foarte rare cazuri, a fost raportată rabdomioliza la asocierea de ezetimib şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei.

Interacţiunea farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi la utilizarea acestei asocieri, este necesară precauţie. Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa rabdomiolizei asociate cu utilizarea rosuvastatinei este mai mare la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului.

Determinarea creatinkinazei

Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5 ori LSN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială de 5 ori mai mare decât LSN, atunci tratamentul nu trebuie început.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosuvastatină Krka trebuie recomandată cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:

- insuficienţă renală

- hipotiroidie

- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare

- antecedente de toxicitate musculară după administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibraţilor

- consum exagerat de alcool etilic

- vârstă >70 ani

- situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 și pct. 5.2)

- administrarea concomitentă cu fibraţi.

La asemenea pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se recomandă monitorizare clinică. Dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale (>5 ori LSN) tratamentul nu trebuie iniţiat.

Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă:

concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5 ori LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤5 ori LSN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu Rosuvastatină Krka sau cu un alt inhibitor de HMG-

CoA reductază, cu cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imunitar (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată clinic prin starea de slăbiciune a muşchilor proximali şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale CK, care persistă, chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt.

În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibraţi cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolidice s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. De aceea, asocierea Rosuvastatină Krka şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentraţiilor plasmatice de lipide prin administrarea asociată de Rosuvastatină Krka şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizare concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acid fusidic, administrat sistemic sau în 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic, administrat sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raporate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la pacienții care au primit această combinație de acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală în cazul în care prezintă simptome cum sunt slăbiciune musculară, durere, sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după șapte zile de la ultima doză de acid fusidic.

În situații excepționale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru tratarea infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Rosuvastatină Krka și a acidului fusidic poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă.

Rosuvastatină Krka nu trebuie utilizată la nici un pacient care prezintă o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice, endocrine şi electrolitice; crize convulsive necontrolate).

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rosuvastatină Krka trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau cu antecedente de boală hepatică.

Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după începerea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului, tratamentul cu Rosuvastatină Krka trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă. Incidenţa reacţiilor hepatice severe (în principal constând în creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului pentru doza de 40 mg.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinate de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, afecţiunea de bază trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu Rosuvastatină Krka.

Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată. (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

La utilizarea unor statine, în special la utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Simptomele descrise sunt dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi hipertermie). Dacă se suspectează că un pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut de hiperglicemie (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale.

În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei între 5,6 şi 6,9 mmol/l în condiţii de repaus alimentar.

Evaluarea înălţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale şi a caracteristicilor sexuale secundare conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 până la 17 ani în tratament cu rosuvastatină, este limitată la perioada de 2 ani. După un studiu de 2 ani, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1).

Într-un studiu clinic la copii şi adolescenţi în tratament cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni, creşterile CK peste ULN x 10 şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau activitate fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).

La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea

Rosuvastatină Krka trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Rosuvastatină Krka, cum sunt

SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Rosuvastatină Krka nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv.

Rosuvastatină Krka comprimate filmate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei

Rosuvastatina este un substrat al anumitor proteine de transport, incluzând transportorul hepatic de captare OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, și pct. 4.5 Tabelul 1).

Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1).

Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.

Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă, la voluntari sănătoşi, de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg), a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi, respectiv, Cmax a rosuvastatinei la starea de echilibru. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi unele combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a dozelor de rosuvastatină, pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 4.5 Tabelul 1).

Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante:

Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a Cmax şi

ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor obţinute din studiile privind interacţiuni specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice relevante în cazul administrării concomitente de fenofibrat, cu toate acestea este posibilă o interacţiune farmacodinamică.

Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, probabil datorită faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă a fibraţilor (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să utilizeze doza iniţială de 5 mg.

Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a

ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între Rosuvastatină Krka şi ezetimib (vezi pct. 4.4).

Administrarea simultană de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%.

Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Rosuvastatină Krka.

Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni.

Eritromicină:

Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale de către eritromicină.

Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase determinate de metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu s-au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al

CYP2A6 şi CYP3A4).

Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1):

Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care determină creşterea cunoscută a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină trebuie scăzute. În cazul în care creşterea aşteptată a ASC este de aproximativ 2 ori sau mai mare, tratamentul trebuie iniţiat cu doza zilnică unică de 5 mg rosuvastatină. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie redusă astfel încât expunerea la rosuvastatină să nu depăşească pe cea determinată după administrarea de rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de exemplu, la administrarea concomitentă cu gemfibrozil, trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg rosuvastatină (creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg rosuvastatină, în cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a ASC).

Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreţia renală a rosuvastatinei, crescând riscul acumulării de rosuvastatină. Deşi mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor şi rosuvastatină a dus la scăderea funcţiei renale, creşterea nivelului CPK şi rabdomioliză.

Dacă se observă că medicamentul crește aria de sub curbă (ASC) a rosuvastatinei de mai puțin de 2 ori, nu trebuie scăzută doza inițială, dar trebuie să se acorde prudență în cazul creșterii dozei de rosuvastatină peste 20 mg.

Tabelul 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate

Creșterea de 2 ori sau mai mare de 2 ori a ASC a rosuvastatinei

Dozele medicamentelor care Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC pentru determină interacţiuni rosuvastatină *

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 10 mg, doză unică de 7,4 ori ↑ (400 mg-100 mg-100 mg) +

Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi, timp de 15 zile

Ciclosporină 75 mg până la 200 mg 10 mg o dată pe zi, timp de de 7,1 ori ↑ de două ori pe zi, timp de 6 luni 10 zile

Darolutamidă 600 mg de două ori 5 mg, doză unică de 5,2 ori ↑ pe zi, timp de 5 zile

Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, 5 mg doză unică de 3,8 ori ↑ timp de 14 zile

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 10 mg, doză unică de 3,1 ori ↑ mg o dată pe zi, timp de 8 zile

Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică de 2,7 ori ↑

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 5 mg, doză unică de 2,6 ori ↑ mg/ Ritonavir 100 mg o dată pe zi/ dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg 10 mg, doză unică de 2,3 ori ↑ o dată pe zi, timp de 11 zile

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 5 mg o dată pe zi, timp de 7 de 2,2 ori ↑ 120 mg o dată pe zi, timp de 7 zile zile

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 20 mg o dată pe zi, timp de de 2,1 ori ↑ de două ori pe zi, timp de 17 zile 7 zile

Clopidogrel 300 mg doză de 20 mg, doză unică de 2 ori ↑ încărcare, urmată de 75 mg la interval de 24 ore

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe 80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑ zi, timp de 7 zile

Creșterea de mai puțin de 2 ori a ASC a rosuvastatinei

Dozele medicamentelor care Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC pentru determină interacţiuni rosuvastatină *

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑ timp de 5 zile

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 10 mg o dată pe zi, timp de de 1,5 ori ↑ de două ori pe zi, timp de 7 zile 7 zile

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑ de două ori pe zi, timp de 11 zile

Dronedaronă 400 mg de două ori pe Nu este disponibilă de 1,4 ori ↑ zi

Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑** timp de 5 zile

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp 10 mg, o dată pe zi, timp de de 1,2 ori ↑** de 14 zile 14 zile

Scăderea ASC a rosuvastatinei

Dozele medicamentelor care Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC pentru determină interacţiuni rosuvastatină *

Eritromicină 500 mg de patru ori pe 80 mg, doză unică 28%  zi, timp de 7 zile

Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, 20 mg, doză unică 47%  timp de 14 zile

*Datele prezentate prin 'de x ori” reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual '%”, reprezintă diferenţa procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină.

Creşterea este indicată prin '”, scăderea prin '”.

**Au fost efectuate mai multe studii de interacțiune cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul indică cel mai semnificativ raport

ASC= aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp

Următoarele medicamente/combinaţii nu au avut un efect clinic semnificativ asupra ASC pentru rosuvastatină în timpul administrării concomitente: Aleglitazar 0,3 mg administrare la 7 zile; fenofibrat 67 mg, de 3 ori pe zi, 7 zile; fluconazol 200 mg, o dată pe zi, 11 zile; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, de două ori pe zi, 8 zile; ketoconazol 200 mg, de două ori pe zi, 7 zile; rifampicină 450 mg, o dată pe zi, 7 zile; silimarină 140 mg, de trei ori pe zi, 5 zile

Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrate concomitent.

Antagonişti de vitamină K:

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de

Rosuvastatină Krka la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu, warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de Rosuvastatină Krka poate duce la scăderea

INR-ului. În astfel de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR.

Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy)

Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv 34%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, de aceea, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată.

Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit această combinație. Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat pe cale sistemică este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.

Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi. Nu se cunoaşte manifestarea interacţiunilor la copii.

Rosuvastatină Krka este contraindicat în sarcină şi alăptare.

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare.

Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul administrării acestui medicament, tratamentului trebuie întrerupt imediat.

Rosuvastatina se excretă în laptele matern, la şobolan. Nu există date privind excreţia în laptele matern la om (vezi pct. 4.3).

Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.

Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt în general uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza reacţiilor adverse.

Pe baza datelor din studiile clinice și experiența vastă după punerea pe piață, următorul tabel prezintă profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacțiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcție de frecvență şi sisteme de organe (SO).

Frecvenţele reacţiilor adverse au fost clasificate în concordanţă cu următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 la 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1,000 la < 1/100); rare (≥ 1/10,000 la 1/1,000); foarte rare (<1/10,000); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2. Reacțiile adverse pe baza datelor din studiile clinice și experienţa de după punerea pe piaţă

Sisteme de Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă organe frecvente necunoscută

Tulburări Trombocitopenie hematologice şi limfatice

Tulburări ale Reacţii de sistemului hipersensibilitateimunitar , inclusiv angioedem

Tulburări Diabet zaharat1 endocrine

Tulburări psihice Depresie

Tulburări ale Cefalee Polineuropatie Neuropatie sistemului nervos Ameţeli Pierderea periferică memoriei Tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi coşmaruri)

Tulburări Tuse respiratorii, Dispnee toracice și mediastinale

Tulburări gastro- Constipaţie Pancreatită Diaree intestinale Greaţă

Durere abdominală

Tulburări Creşterea Icter hepatobiliare concentraţiilor Hepatită transaminazelor hepatice

Afecţiuni cutanate Prurit Sindrom Stevens-şi ale ţesutului Erupţie Johnson subcutanat cutanată Reacție la tranzitorie medicament cu

Urticarie eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Tulburări Mialgie Miopatie Artralgie Miopatie musculo (inclusiv necrozantă scheletice şi ale miozită) mediată imunitar ţesutului Rabdomioliză Tulburări conjunctiv Sindrom tendinoase, uneori asemănător complicate prin lupusului ruptură de tendon

Ruptură musculară

Tulburări renale Hematurie şi ale căilor urinare

Tulburări ale Ginecomastie aparatului genital şi sânului

Tulburări Astenie Edeme generale şi la nivelul locului de administrare 1Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun de 5,6 - 6,9 mmol /l,

IMC>30kg/m2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială).

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Efecte renale: Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip 'dipstick' şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la “absente” sau “urme”, la “++” sau mai mult, au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o perioadă de tratament cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv de afecţiune renală acută sau progresivă.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost remarcată hematurie, datele din studiile clinice au evidenţiat că apariţia acesteia este rară.

Tulburări musculo-scheletice: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai frecvent la doze >20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia (inclusiv miozită), şi, rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale.

La pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice de CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (>x 5 LVN), tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.4).

Efecte la nivel hepatic: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:

- Disfuncţii sexuale

- Cazuri excepţionale de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi pct. 4.4).

Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice (reprezentate mai ales de creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

Creşterea creatinkinazei >10 ori LSN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic de 52 săptămâni, în care s-au facut comparaţii între copii şi adulţi (vezi pct. 4.4). Din alt punct de vedere, profilul siguranţei rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun beneficiu.

Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante; inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07.

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în procesul de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al particulelor de VLDL şi LDL

Rosuvastatina scade concentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte

HDL-colesterolul.

De asemenea, rosuvastatina scade Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi crește ApoA-I (vezi

Tabelul 3).

De asemenea, rosuvastatina scade rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi

Apo-B/ApoA-I.

Tabelul 3. Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)

Doză N LDL-C C-Total HDL-C TG NonHDL-C Apo-B Apo-A 1

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de obicei după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.

Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi la anumite populaţii cum sunt diabeticii, sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială.

Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg au atins nivelele ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).

Într-un studiu mare care a inclus 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma heterozigotă au fost trataţi cu rosuvastatină în doze între 20 mg şi 80 mg cu proiect de tatonare a dozelor. Toate dozele s-au demonstrat a avea efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor ţintă terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament), concentraţia LDL-C s-a redus cu 53%. 33% din pacienţi au atins valorile recomandate pentru LDL-C de către EAS (<3 mmol/l).

Într-un studiu deschis, cu proiect de tatonare a dozelor, 42 pacienţi (inclusiv 8 copii) cu hipercolesterolemie familială - forma homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul lor la tratamentul cu doze de 20-40 mg rosuvastatină. În toată populaţia, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%.

În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor atunci când a fost administrată în asociere cu fenofibrat şi în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-

C atunci când a fost administrat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic multi-centric, dublu-orb, controlat cu placebo (METEOR) la 984 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 45 şi 70 ani, cu risc scăzut de boală coronariană (definit ca risc Framingham <10% pe o perioadă de 10 ani), cu valori medii ale LDL-colesterolului de 4,0 mmol/l (154.5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică (detectată prin testul CIMT - Carotid Intima Media Thickness) au fost repartizaţi randomizat la tratament cu rosuvastatină 40 mg o dată pe zi sau placebo, timp de 2 ani.

Rosuvastatina a încetinit semnificativ rata de evoluţie a grosimii intimei arterei carotidiene (CIMT) comparativ cu placebo cu -0,0145 mm/an [IÎ 95% -0.0196, -0.0093; p<0,0001]. Modificarea faţă de valorile bazale a fost de -0,0014 mm/an (-0.12%/an (fără semnificaţie statistică)) pentru rosuvastatină, comparativ cu evoluţia de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru cei din grupul placebo. Nu a fost încă demonstrată relaţia directă între scăderea CIMT şi reducerea riscului evenimentelor cardiovasculare. Grupele de populaţie studiate în METEOR prezintă risc scăzut pentru boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru doza de rosuvastatină de 40 mg. Această doză trebuie prescrisă numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular înalt (vezi pct.

4.2).

Pentru justificarea utilizării statinelor în prevenţia primară, a fost efectuat un studiu de evaluare intervenţională cu rosuvastatină (JUPITER), asupra efectelor rosuvastatinei asupra incidenţei evenimentelor majore cardiovasculare aterosclerotice la 17802 bărbaţi (≥50 ani) şi femei (≥60 ani).

Participanţii la studiu au fost repartizaţi randomizat la tratament cu placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 2 ani.

Concentraţia de LDL-colesterol a fost redusă cu 45% (p<0,001) în grupul tratat cu rosuvastatină, comparativ cu grupul tratat cu placebo.

Într-o analiză post-hoc a unor sub-grupe de pacienţi cu risc crescut cu scor de risc Framingham de bază de >20% (1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combinat de mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p=0,028) la tratamentul cu rosuvastatină versus placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1000 pacienți-ani a fost de 8,8. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unor sub-grupe de pacienţi cu risc crescut (9302 subiecţi) cu un scor de risc de bază de ≥ 5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combinat final de mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p=0,0003) la grupul tratat cu rosuvastatină, faţă de cel tratat cu placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1000 pacienți-ani a fost de 5,1.

În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,076).

În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii trataţi cu placebo au întrerupt studiul din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% la rosuvastatină, 0,2% la placebo), durere abdominală (0,03% la rosuvastatină, 0,02% la placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% la rosuvastatină, 0,03% la placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu proporţie mai mare sau egală cu grupul placebo au fost: infecţie urinară (8,7% la rosuvastatină, 8,6% la placebo), nazofaringită (7,6% la rosuvastatină, 7,2% la placebo), durere dorsală (7,6% la rosuvastatină, 6,9% la placebo) şi mialgie (7,6% la rosuvastatină, 6,6% la placebo).

Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo, de 12 săptămâni (n=176,97 de sex masculin şi 79 de sex feminin) urmat de o fază deschisă de încă 40 săptămâni (n=173,96 de sex masculin şi 77 de sex feminin), au participat pacienţi cu vârsta de 10 până la 17 ani (în stadiu Tanner

II-V, iar fetele la cel puţin 1 an după menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, la care s-a administrat rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg pe zi sau placebo, timp de 12 săptămâni, după care la toţi s-a administrat rosuvastatină o dată pe zi, timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta între 10−13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40%, şi 25% au fost în stadii Tanner II, III, IV, şi V.

Concentraţia LDL-colesterolului a fost redusă cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% în urma tratamentului cu rosuvastatină în doză de 5, 10 şi, respectiv, 20 mg, comparativ cu 0,7% pentru cei din grupul placebo.

La sfârşitul celor 40 săptămâni de fază deschisă, cu creşterea dozei de până la maxim 20 mg o dată pe zi, 70 din cei 173 pacienţi (40,5%) au atins nivelul ţintă al concentraţiei LDL-colesterolului de sub 2,8 mmol/l.

După cele 52 săptămâni de tratament ale studiului, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau a maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost conceput pentru comparaţii ale reacţiilor adverse rare.

Rosuvastatina a fost studiată, de asemenea, într-un studiu deschis, de determinare a dozelor, cu durata de 2 ani, la 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă și vârsta cuprinsă între 6 ani și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadii Tanner < II-V). Doza inițială pentru toți pacienții a fost de 5 mg rosuvastatină, o dată pe zi. La pacienții cu vârsta de 6 ani până la 9 ani (n = 64), doza a fost crescută până la doza maximă de 10 mg o dată pe zi, iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 ani și 17 ani (n = 134), până la doza maximă de 20 mg o dată pe zi.

După 24 luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie a lipidemiei față de valoarea inițială a LDL-C a fost de -43% (valoare de referință: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerea procentuală medie a lipidemiei față de valoarea inițială a LDL-C a fost -43% (valoare de referință: 234 mg/dl, luna 24: 124 mg/dl), -45% (valoare de referință: 234 mg/dl, 124 mg/dl), și -35% (valoare de referință: 241 mg/dl, Luna 24: 153 mg/dl), la grupele de vârstă 6 ani până la <10 ani, 10 ani până la <14 ani, și, respectiv, 14 ani până la <18 ani.

Dozele de rosuvastatină de 5 mg, 10 mg și 20 mg au determinat, de asemenea, modificări medii semnificative statistic comparativ cu valorile de referință pentru următorii parametrii secundari ai lipidelor și lipoproteinelor: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL -C, TG/HDL-C, non HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Aceste modificări au fost fiecare în direcția ameliorării răspunsului lipidemiei și s-au menținut peste 2 ani.

După 24 luni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau a maturizării sexuale (vezi pct 4.4).

Rosuvastatina a fost studiată într-un studiu încrucișat, dublu-orb, controlat cu placebo, multi-centric randomizat, în care au fost incluși 14 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. Studiul a inclus o fază inițială cu dietă hipocalorică cu durata de 4 săptămâni în timpul căreia pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 10 mg, o fază încrucișată care a inclus un tratament cu rosuvastatină 20 mg cu durata de 6 săptămâni precedată sau urmată de o perioadă de tratament de 6 săptămâni cu placebo, și o fază de menținere în timpul căreia toți pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 20 mg. Pentru pacienții care au intrat în studiu cu terapia cu ezetimib sau afereză au continuat aceste tratamente pe perioada întregului studiu.

O reducere semnificativă statistic (p=0,005) și clinic a LDL-colesterol [LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dL sau 2,2 mmol/L) a fost observată după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Au fost observate reduceri semnificative statistic ale nivelurilor de colesterol total [CT (20,1%, p=0,003)], non-HDL-colesterol [non-HDL-C (22,9%, p=0,003)], și

Apoproteina B [ApoB (17,1%, p=0,024)] după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Reducerile au fost de asemenea observate pentru trigliceride (TG), LDL-colesterol/HDL-colesterol (LDL-C/HDL-C), Colesterol total/ HDL-colesterol (Total-C/HDL-C), non-HDL-colesterol/HDL-colesterol (nonHDL-C/HDL-C), și Apoproteina B/ Apoproteina A-1 (ApoB/ApoA-1) după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Reducerea în ceea ce privește LDL-colesterol după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg urmat de 6 săptămâni de tratament cu placebo a fost menținută după 12 săptămâni de tratament continuu la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Un pacient a avut o reducere suplimentară a LDL-colesterol (8,0%), colesterol total (6,7%) și non-HDL-colesterol (7,4%) după 6 săptămâni de tratament cu 40 mg, după creșterea dozei.

În timpul unui tratament extins, deschis cu 20 mg rosuvastatină timp de până la 90 de săptămâni, la 9 dintre acești pacienți, reducerea LDL-C a fost menținută în intervalul -12,1% până la -21,3%.

Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei la 7 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi mai sus) reducerea procentuală de LDL-colesterol [LDL-C (21,0%)], Colesterol Total-C [CT(19,2%)], și non-HDL-colesterol [non-HDL-C (21,0%) față de valoarea inițială după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg a fost în concordanță cu cea observată în studiul mentionat mai sus la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă.

Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rosuvastatină KRKA la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare mixte și prevenirea evenimentelor cardiovasculare (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală.

Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.

Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolismului, în care s-au folosit hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea dependentă de citocromul P450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9 iar izoenzimele 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil- şi lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic.

Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza circulantă.

Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată în materiile fecale (constând în substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este excretată prin urină. Aproximativ 5% este excretată nemodificat prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 20 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.

Vârstă şi sex

Nu s-a constatat nici o modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă este similară sau mai mică decât cea la adulți cu dislipidemie (vezi “Copii şi adolescenţi” de mai jos).

Studii de farmacocinetică au arătat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax la pacienţii asiatici (Japonia, China, Filipine, Vietnam şi Coreea) comparativ cu pacienţii de rasă albă; populaţiile asiatice-indiene prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi

Cmax. O analiză populaţională de farmacocinetică la pacienţii de rasă albă şi neagră nu a arătat diferenţe clinic relevante ale parametrilor farmacocinetici.

Într-un studiu efectuat la pacienţi în diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară până la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N- desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului

N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2 pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.

Polimorfism genetic

Captarea inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a rosuvastatinei, presupune implicarea transportorilor proteici OATP1B1 și BCRP. La pacienţii cu polimorfism genetic SLCO1B1 (OATP1B1) și/sau ABCG2 (BCRP) apare riscul creşterii concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei.

Polimorfismele individuale ale SLCO1B1 c.521CC și ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o expunere mai mare a rosuvastatinei (ASC) comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT or ABCG2 c.421CC.

Această specificitate genotipică nu a fost observată în practica clinică, însă, la pacienții care prezintă aceste tipuri de polimorfisme diagnosticate, se recomandă o doză zilnică mai mică de rosuvastatină

Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate), la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, în vârstă de 10 ani până la 17 ani sau 6 ani până la 17 ani (în total, 214 pacienți), au demonstrat că nivelul concentraţiei plasmatice la copii și adolescenți este comparabil sau mai mic decât la pacienții adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul, pentru o perioadă de 2 ani.

Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate, de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat niciun risc deosebit pentru om.

Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă au fost prezente la animale la administrarea unor doze similare celor recomandate au fost următoarele: în studiile de toxicitate la doze repetate, s-au produs modificări histopatologice hepatice probabil datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul veziculei biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze crescute, a fost observată toxicitate testiculară. Într-un studiu efectuat la şobolan, pre- şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, ţinând cont de dimensiunile, greutatea feţilor şi supravieţuirea puilor reduse. Aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mame la o expunere sistemică de câteva ori mai mare decât nivelul terapeutic de expunere sistemică.

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 6000

Copolimer bazic de metacrilat de butil

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto

Slovenia

9164/2016/01-11 9165/2016/01-11 9166/2016/01-11 9167/2016/01-11 9168/2016/01-11 9169/2016/01-11

Data primei autorizări - Iulie 2011

Data reînnoirii autorizaţiei - Iulie 2016

Noiembrie 2022