ROSUVASTATINA AUROBINDO 40mg comprimate filmate prospect medicament

Rosuvastatina Aurobindo 5 mg comprimate filmate

Rosuvastatina Aurobindo 10 mg comprimate filmate

Rosuvastatina Aurobindo 20 mg comprimate filmate

Rosuvastatina Aurobindo 40 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).

Un comprimat filmat 5 mg conţine 22,939 mg lactoză monohidrat, 0,007 mg roşu allura AC şi 0,006 mg galben amurg FCF.

Un comprimat filmat 10 mg conţine 45,878 mg lactoză monohidrat, 0,015 mg roşu allura AC şi 0,013 mg galben amurg FCF.

Un comprimat filmat 20 mg conţine 91,755 mg lactoză monohidrat, 0,029 mg roşu allura AC şi 0,025 mg galben amurg FCF.

Un comprimat filmat 40 mg conţine 183,510 mg lactoză monohidrat, 0,059 mg roşu allura AC şi 0,051 mg galben amurg FCF.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

[Rosuvastatina Aurobindo 5 mg:]

Comprimate filmate, de formă ovală, biconvexe de culoare roz, gravate cu 'J' pe una din fețe şi cu '53 ' pe cealaltă față. Dimensiunea este de 5,8 mm x 3,8 mm.

[Rosuvastatina Aurobindo 10 mg:]

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametru de 5,8 mm, gravate cu 'J” pe una din fețe și cu “54” pe cealaltă față.

[Rosuvastatina Aurobindo 20 mg:]

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametru 7,4 mm, gravate cu “J” pe una din fețe și cu “55” pe cealaltă față.

[Rosuvastatina Aurobindo 40 mg:]

Comprimate filmate, de formă ovală, biconvexe, de culoare roz, cu dimensiuni 12,1 mm × 7 mm, gravate cu “J” pe una din fețe și cu “56” pe cealaltă față.

Rosuvastatina Aurobindo este indicată la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primară (tipul IIa, inclusiv hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau cu dislipidemie mixtă (tipul IIb), ca adjuvant la regimul alimentar, atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu exerciţiu fizic, scădere ponderală) este inadecvat.

Adulți, copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani sau mai mult cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant la regimul alimentar şi la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL-afereză), sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt adecvate.

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant în controlul altor factori de risc.

Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard, regim care trebuie continuat şi în timpul tratamentului. Doza trebuie adaptată pentru fiecare pacient, în funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, respectând recomandările din ghidurile actuale de tratament.

Rosuvastatina Aurobindo poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente

Doza iniţială recomandată este de 5 sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care utilizează pentru prima dată statine, cât şi la pacienţii care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de

HMG - CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de valoarea individuală a colesterolemiei şi de aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse (vezi mai jos).

Dacă este necesar, doza poate fi crescută după 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). Din cauza creşterii incidenţei reacţiilor adverse la utilizarea dozei de 40 mg, comparativ cu administrarea de doze mai mici (vezi pct. 4.8), creșterea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în particular la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă), care nu ating valoarea colesterolemiei stabilită ca obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg, aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi pct. 4.4). Este necesară monitorizare de specialitate la iniţierea tratamentului cu doze de 40 mg.

În studiul clinic privind reducerea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată de către specialişti.

Copii și adolescenți cu vârste de 6 la 17 ani (Tanner Stage <II-V)

Hipercolesteloremie familiala Heterozigotă

La copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza zilnică obișnuită de început este de 5 mg.

- La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă doza uzuală este cuprinsă între 5-10 mg oral zilnic. Siguranța și eficacitatea unor doze mai mari de 10 mg nu a fost studiată la această grupă de pacienți.

- La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă doza uzuală este cuprinsă între 5-20 mg oral zilnic. Siguranța și eficacitatea unor doze mai mari de 20 mg, nu a fost studiată la această grupă de pacienți.

Creșterea treptată a dozei trebuie condusă în acord cu răspunsul individual și toleranța la copii și adolescenți, conform recomandărilor tratamentului pediatric (vezi pct. 4.4).

Copiii și adolescenții trebuie să înceapă regimul alimentar standard de scădere a colesterolului înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină; regimul alimentar trebuie continuată în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza maximă recomandată este de 20 mg o dată pe zi. Se recomandă o doză inițială de 5 până la 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea prealabilă a statinei. Titrarea dozei maxime de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de răspunsul individual și tolerabilitatea la copii și adolescenți, așa cum arată recomandările de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Copiii și adolescenții trebuie plasați pe regim alimentar standard pentru reducerea colesterolului înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină;

Această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului cu rosuvastatină. Există experiență limitată cu alte doze decât 20 mg la această grupă de pacienti.

Comprimatele de 40 mg nu sunt recomandate pentru utilizare la copii şi adolescenţi .

Siguranța și eficacitatea utilizării la copii sub 6 ani nu a fost studiată. Rosuvastatină Aurobindo nu este recomandată pentru utilizarea la copii cu vârsta sub 6 ani.

La pacienţii cu vârsta >70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârstă.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min) este de 5 mg. Utilizarea dozelor de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea Rosuvastatina Aurobindo la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată, la orice doză (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri Child-

Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Rosuvastatina Aurobindo este contraindicată la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii de origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi.

Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică de rosuvastatină.

Doze la pacienţi cu factori de risc de miopatie

La pacienţi cu factori de risc de miopatie, doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).

Dozele de 40 mg sunt contraindicate la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Terapie concomitentă

Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).

Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care rosuvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Rosuvastatina este contraindicată:

- la pacienţi cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului enumeraţi la pct. 6.1.

- la pacienţi cu boală hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi orice creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice care depăşeşte de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN).

- la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).

- la pacienţi cu miopatie.

- la pacienţi trataţi concomitent cu ciclosporină.

- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive corespunzătoare.

Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţi cu factori de risc de miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori de risc includ:

- insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min)

- hipotiroidism

- antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare

- antecedente de toxicitate musculară la un alt inhibitor al HMG-CoA reductază sau fibraţi

- consum exagerat de alcool etilic

- situaţii în care concentraţia plasmatică a medicamentului creşte

- pacienţi de origine asiatică

- tratamentul concomitent cu fibraţi. (Vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2)

Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip “dipstick” şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular 40 mg, şi în cele mai multe cazuri a fost tranzitorie sau intermitentă. Nu s-a evidenţiat că proteinuria ar fi un factor predictiv al unei boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, la utilizarea dozei de 40 mg, incidenţa raportărilor de reacţii adverse grave renale este mai mare. În cazul pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale în cadrul monitorizării de rutină.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate reacţii adverse la nivelul muşchilor scheletici, cum sunt mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză, la toate dozele şi în special la doze >20 mg. În cazuri foarte rare, a fost raportată rabdomioliză în cazul administrării concomitente de ezetimib şi inhibitori de

HMG-CoA reductază. Nu poate fi exclusă interacţiunea farmacodinamică (vezi pct. 4.5) şi sunt necesare precauţii în cazul unor astfel de administrări concomitente.

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, frecvenţa raportărilor de rabdomioliză asociată tratamentului cu rosuvastatină în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului este mai mare în cazul dozelor de 40 mg.

Concentraţia plasmatică a creatinkinazei (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5 x LSVN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSVN, tratamentul nu trebuie început.

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie adminstrată cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:

- insuficienţă renală

- hipotiroidism

- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare

- antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori de HMG-CoA reductază sau a fibraţilor

- consum exagerat de alcool etilic

- vârstă >70 ani

- situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului (vezi pct.

4.2, 4.5 și 5.2)

- tratament concomitent cu fibraţi.

La aceste categorii de pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale (> 5xLSVN) tratamentul nu trebuie iniţiat.

Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5xLSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSVN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, cu cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale

CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slabiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

În studiile clinice, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt medicament administrat concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice de tipul macrolidelor, s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Prin urmare, asocierea dintre rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentraţiilor plasmatice de lipide prin administrarea asociată de rosuvastatină şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri.

Doza de 40 mg este contraindicată la utilizarea concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Rosuvastatina Aurobindo nu trebuie administrat concomitent cu formele farmaceutice de acid fusidic cu administrare sistemică sau într-un interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care administrarea sistemică a acidului fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele cu evoluţie letală) la pacienţii care au utilizat tratament cu acid fusidic în asociere cu statine (vezi pct. 4.5).

Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care apar simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statină poate fi reintrodus la şapte zile după ultima doză de acid fusidic. În cazurile excepţionale în care este necesar tratamentul sistemic de lungă durată cu acid fusidic, de exemplu în tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Rosuvastatinei Aurobindo şi acidului fusidic trebuie luată în considerare pentru fiecare caz în parte şi sub strictă supraveghere medicală.

Rosuvastatina nu trebuie administrată niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau cu antecedente de boală hepatică.

Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor hepatice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă. Incidenţa reacţiilor hepatice grave (constând, în principal, în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, pentru doza de 40 mg.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară, determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala preexistentă trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu rosuvastatină.

Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică, comparativ cu cei de rasă caucaziană (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

La subiecţii la care s-a administrat rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată (Vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială în cazul tratamentului cu unele statine, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Conform anumitor date, creşterea glicemiei reprezintă un efect de clasă al statinelor şi la unii pacienţi, care prezintă risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, acestea pot determina hiperglicemie care necesită instituirea unui tratament antidiabetic.

Cu toate acestea, acest risc are mai mică importanţă decât reducerea riscului cardiovascular care se obţine cu ajutorul statinelor şi, prin urmare, nu trebuie să reprezinte un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemie à jeun de la 5,6 la 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, concentraţie plasmatică crescută a trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în concordanţă cu ghidurile terapeutice naţionale.

În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată a diabetului zaharat a fost 2,8% la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 2,3 % la pacienţii la care s-a administrat placebo, mai ales la cei cu nivel à jeun al glicemiei cuprins între 5,6 şi 6,9 mmol/l.

Evaluarea înalţimii, greutăţii corporale, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracteristicilor secundare de maturizare sexuală conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani trataţi cu rosuvastatină este limitată la perioada de doi ani. După doi ani de studiu de tratament, nu a fost detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, IMC sau maturităţii sexuale (vezi pct. 5.1)

Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni, creşterile concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSVN şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau activitate fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice efectuate la adulţi (vezi pct. 4.8).

Lactoză: Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine şi Roşu Allura, galben amurg FCF, care poate cauza reacţii alergice.

Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei

Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi, pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 4.5 şi Tabelul 1).

Ciclosporina: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent tratament cu ciclosporină (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă nu a modificat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.

Inhibitori de protează: Cu toate că nu este cunoscut mecanismul exact al interacţiunii, administrarea concomitentă a unui inhibitor de protează poate produce o creştere importantă a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (Vezi tabel 1). Spre exemlu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină şi a unei asocieri de doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir /100 mg ritonavir) la voluntari sănătoşi a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori a ASC şi, respectiv, de 7 ori a Cmax a rosuvastatinei. Utilizarea concomitentă de rosuvastatină și unele combinații de inhibitori de protează pot fi luate în considerare, după o analiză atentă a ajustărilor dozei de rosuvastatină pe baza creșterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5 Tabelul 1).

Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării asociate de fenofibrat, însă poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) la doze hipolipemiante (≥ 1g pe zi) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate asociat cu inhibitori de HMG-CoA reductază, probabil din cauza faptului că aceste substanţe active pot produce miopatie şi când sunt administrate în monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată pentru administrarea asociată cu fibraţi (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.

Ezetimib: Administrarea concomitentă a rosuvastatină 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între rosuvastatină şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Antiacide: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un antiacid conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu sub formă de suspensie a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei cu aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni.

Eritromicină: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a

ASC şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale, induse de către eritromicină.

Enzimele citocromului P450: Rezultatele obţinute în studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al

CYP2A6 şi CYP3A4).

Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Începeţi cu o doză de 5 mg de rosuvastatină o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de rosuvastatină de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).

Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate

Doza medicamentului cu care interacționează Doza de rosuvastatină Modificare a ASC-ului rosuvastatinei *

Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la 10 mg o dată pe zi, 10 zile ↑ de 7,1 ori 200 mg de două ori pe zi, 6 luni

Regorafenib 160 mg, OD, 14 days 5 mg doză unică 3.8-ori ↑

Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg o dată 10 mg, doză unică ↑ de 3,1 ori pe zi, 8 zile

Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 7 zile 10 mg, doză unică ↑ de 2,8 ori

Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, doză unică 2.7-ori ↑

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ 5 mg, doză unică 2.6-ori ↑

Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg

BID, 14 days

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg OD, 10 mg, doză unică 2.3-ori ↑ 11 days

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg 5 mg OD, 7 zile 2.2-ori ↑

OD, 7 days

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două 20 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,1 oriori pe zi, 17 zile

Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, apoi 20 mg, doză unică ↑ de 2 ori 75 mg pe zi.

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↑ de 1,9 ori

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑de 1,6 ori

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de 10 mg o dată pe zi, 7 zile ↑de 1,5 ori două ori pe zi, 7 zile

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de 10 mg, doză unică ↑de 1,4 ori două ori pe zi, 11 zile

Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil ↑de 1,4 ori

Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică **↑de 1,4 ori

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, de 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile **↑de 1,2 ori

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de 10 mg, doză unică ↔ două ori, 8 zile

Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔

Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔

Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔

Rifampina 450 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔

Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↔

Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔

Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 20% ↓

Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓

*Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie. Datele exprimate ca modificare procentuală ( %) reprezintă diferenţa procentual (%) relativă, comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie.

Creşterea este indicată prin '↑', nicio schimbare este indicată prin '↔', descreşterea este indicată prin '↓'.

**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă raportul cel mai semnificativ

Antagonişti de vitamină K: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea gradată a dozei de rosuvastatină, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional

Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR.

Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a concentrațiilor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.

Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic cu digoxina.

Acid fusidic: Nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic. Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic administrat sistemic şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (indiferent dacă este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau amândouă) este încă necunoscut. La pacienţii care au primit această combinaţie au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri cu evoluţie letală). Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi: Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

Rosuvastatina Aurobindo este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptării.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente.

Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.

Studiile la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Rosuvastatina se excretă în laptele femelei de şobolan. Nu există date privind excreţia în laptele matern uman (vezi pct. 4.3).

Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.

Evenimentele adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza evenimentelor adverse.

Pe baza datelor din studii clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţă tablelul următor prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi aparate, sisteme şi organe (ASO).

Frecvenţa evenimentelor adverse a fost clasificată după cum urmează:

Foarte frecvente (>1/10);

Frecvente (>1/100, <1/10);

Mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100);

Rare (>1/10000, <1/1000);

Foarte rare (<1/10000);

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă

Clasificare pe Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă aparate, sisteme frecvente necunoscută şi organe

Tulburări Thrombocitopenie hematologice şi limfatice

Tulburări ale Reacţii de sistemului hipersensibilitate imunitar inclusiv angioedem

Tulburări Diabet endocrine zaharat1

Tulburări Depresie psihice

Tulburări ale Cefalee Polineuropatie, Neuropatia sistemului Ameţeală Pierderea periferică nervos memoriei Tulburări ale somnului (incluzând insomnie şi coșmaruri)

Tulburări Tuse respiratorii, Dispnee toracice şi mediastinale

Tulburări Constipaţie Pancreatită Diaree gastro-intestinale Greaţă

Durere abdominală

Tulburări Creşterea Icter hepatobiliare transaminazelor Hepatită hepatice

Afecţiuni cutanate Prurit Sindromul şi ale ţesutului Erupţie Stevens Johnsonsubcutanat cutanată tranzitorie

Urticarie

Tulburări Mialgie Miopatie (incluzând Artralgie Afecţiuni ale musculoscheletice miozită) tendoanelor, şi ale Rabdomioliză complicate ţesutului uneori de conjunctiv ruptură

Miopatie necrotizantă mediată imun

Tulburări renale Hematurie şi ale căilor urinare

Tulburări ale Ginecomastie aparatului genital şi sânului

Tulburări Astenie Edem generale şi la nivelul locului de administrare 1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6 mmol/L,

IMC >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse are tendinţa de a depinde de doză.

Efecte renale: Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip 'dipstick' şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale concentraţiilor proteinelor urinare de la “fără urme” sau “urme” la “++” sau mai mult, au fost remarcate la mai puţin de 1% dintre pacienţi, după o perioadă de tratament cu doze de 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu doza de 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la “fără urme” sau “urme” la “+” s-a observat la administrarea dozei de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv de boală renală acută sau progresivă.

La pacienţi trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că incidenţa este mică.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice: la pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele şi în special la doze >20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia, miopatia (inclusiv miozita) şi, rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale.

La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice de

CK, proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (>5xLSVN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Efecte hepatice: similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice, proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:

Disfuncţii sexuale.

Cazuri foarte rare de boală pulmonară interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi pct. 4.4).

Frecvenţa de raportare a cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale grave şi reacţii adverse hepatice grave (reprezentate mai ales de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare în cazul administrării dozei de 40 mg.

Copii şi adolescenţi: Creşterea concentraţiei plasmatice a creatinkinazei de > 10xLSVN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din alte puncte de vedere, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun beneficiu.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv de HMG-CoA reductază, enzima care limitează conversia din 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A în mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul receptorilor pentru LDL-colesterol de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi catabolismul LDL-colesterol şi inhibă sinteza hepatică de VLDL-colesterol, reducând în acest mod numărul total al particulelor de VLDL-colesterol şi LDL-colesterol.

Rosuvastatina scade concentraţiile plasmatice mari de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. De asemenea, rosuvastatina scade concentraţiile plasmatice ale Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, şi creşte ApoA-I. (vezi tabelul 3). De asemenea, rosuvastatina scade rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I.

Tabel 3: Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)

Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG Non ApoB ApoA-I

HDL-C

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins, de obicei, după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.

Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi la anumite grupe de pacienţi cum sunt cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială.

Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a concentraţiei plasmatice a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu doza de 10 mg au atins valorile ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).

Într-un studiu amplu, la 435 pacienți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă le-a fost administrată rosuvastatină de la 20 mg la 80 mg cu creștere treptată forțată a dozei. Toate dozele au arătat un efect benefic asupra parametrilor lipidici și tratamentul pentru obiectivele țintă. După creșterea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienți au ajuns la recomandările EAS pentru nivelurile de LDL-C (<3 mmol/l).

Într-un studiu deschis, cu protocol de creștere treptată forțată a dozei, 42 pacienţi (inclusiv 8 pacienți pediatrici) cu hipercolesterolemie familială homozigotă au fost evaluaţi pentru răspunsul lor, la tratamentul cu doze de 20-40 mg. În populaţia globală, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%.

În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor, atunci când a fost administrată în asociere cu fenofibrat şi în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C, atunci când a fost administrată în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic multi-centric, dublu-orb, controlat cu placebo (METEOR), 984 pacienţi cu vârsta între 45 şi 70 ani, cu risc scăzut de boală coronariană (definit a fi risc Framingham <10% pe o perioadă de 10 ani), cu valori medii ale concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică (detectată prin metoda Carotid Intima Media Thickness -CIMT) au fost randomizaţi pentru administrarea timp de 2 ani de 40 mg rosuvastatină o dată pe zi sau placebo.

Rosuvastatina a încetinit semnificativ viteza de progresie a valorii maxime CIMT pentru 12 zone de la nivelul carotidei, comparativ cu placebo, cu -0,0145 mm/an [IÎ 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001].

Modificarea faţă de valorile iniţiale a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (fără semnificaţie statistică)) pentru rosuvastatină, comparativ cu evoluţia de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru cei din grupul la care s-a administrat placebo. Nu a fost încă demonstrată o corelare directă între reducerea CIMT şi scăderea riscului evenimentelor cardiovasculare. Populaţia evaluată în cadrul studiului METEOR avea un risc scăzut pentru boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru doza de rosuvastatină de 40 mg. Doza de 40 mg trebuie prescrisă numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2).

În Justificarea Utilizării Statinelor în Prevenţia Primară: Un Studiu Intervenţional pentru Evaluarea

Rosuvastatinei (JUPITER) efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore din boala cardiovasculară aterosclerotică, au fost evaluaţi 17802 bărbaţi (≥ 50 ani) şi femei (≥ 60 ani).

Participanţii la studiu au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pe o durată medie de 2 ani.

Concentraţia plasmatică de LDL-colesterol a fost scăzută cu 45% (p<0,001) în grupul tratat cu rosuvastatină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

Într-o analiză post studiu a subiecţilor din subgrupul cu risc înalt, cu scor de risc Framingham iniţial >20% (1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) în cazul tratamentului cu rosuvastatină faţă de administrarea de placebo. Reducerea riscului absolut în frecvenţa evenimentului pentru 1000 pacienţi-ani a fost 8,8.

În cadrul acestui grup cu risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193). Într-o analiză post studiu privind subiecţii din grupul cu risc înalt (9302 subiecţi în total), cu un risc iniţial pe scala SCORE ≥ 5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în decesul de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatină, comparativ cu placebo.

Reducerea absolută a riscului pentru frecvenţa evenimentului a fost 5,1 pentru 1000 pacient-ani.

Mortalitatea totală a rămas nemodificată în cadrul acestui grup cu risc înalt (p=0,076).

În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii la care s-a administrat placebo au întrerupt utilizarea medicaţiei studiului din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% rosuvastatină, 0,2% placebo), durere abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse, apărute într-o proporţie mai mare sau egală comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo au fost: infecţie urinară (8,7% rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dureri lombare (7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).

Într-un studiu dublu-orb, multicentric, placebo-controlat, cu durata de 12 săptămâni (n=176, 97 bărbați și 79 de femei) urmat de unul de 40 de săptămâni (n=173, 96 bărbați și 77 de femei), deschis, cu privire la faza de creștere treptată a dozei de rosuvastatină, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1—17 ani (stadiul

Tanner II-V, femei la aproape 1 an post menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost administrată rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg sau placebo zilnic timp de 12 săptămâni iar apoi a fost administrată la toți zilnic rosuvastatină timp de 40 de săptămâni. La intrarea în studiul, aproximativ 30% dintre pacienți au fost de 10-13 ani iar 17%, 18%, 40% și 25% au fost stadiul Tanner II, III, IV și respectiv

V.

LDL-C a fost redus la 38,3%, 44,6% și 50,0% de către rosuvastatină 5, 10 și 20 mg respectiv în comparație cu 0,7% la placebo.

După sfârșitul celor 40 de săptămâni, de studiu deschis, de stabilire treptată a dozei până la doza țintă, de maximum 20 mg o dată pe zi, 70 din 173 de pacienți (40,5%) au atins ținta de LDL-C la mai puțin de 2,8 mmol/l.

După 52 de săptămâni, nu au existat efecte asupra creșterii, greutății, IMC sau maturității sexuale ( vezi ptc. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost efectuat pentru evenimente rare adverse.

Rosuvastatina a fost de asemenea studiată în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani, deschis, de stabilire treptată a dozei până la doza țintă, la 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 băieți și 110 fete, stadiul Tanner <II-V). Doza de start pentru toți pacienții a fost de 5 mg o dată pe zi. Pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) au putut crește doza la maxim 10 mg o dată pe zi iar pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) la o doza de maxim 20 mg o dată pe zi.

După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea medie a LS faţă de valorile de bază a LDL-C a fost 43% (Bază: 236mg/dL, Luna 24: 133mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerea procentuală medie a LS de la valorile de bază a LDL-C au fost cu 43% (Bază: 234mg/dL, Luna 24: 124mg/dL) cu 45 % (Bază: 234mg/Dl, 124 mg/dL) și cu 35% (Bază: 241mg/dL, Luna 24: 153mg/dL) la grupa de vârstă de la 6 la <10, 10 la <14 și respectiv 14 la <18 ani.

Dozele de rosuvastatină de 5, 10 și 20 mg au obținut modificări statistic semnificative față de valoarea inițială pentru următoarele variabile secundare lipide și lipoproteine: HDL-C, TC, non HDL-C, LDL-

C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Aceste modificări au fost toate în direcția îmbunătățirii răspunsului lipidic și au fost susținute timp de 2 ani.

Nu a existat efect asupra creșterii, greutății, IMC sau maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct. 4.4).

Rosuvastatina a fost studiată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, încrucișat cu 20 mg o dată pe zi, comparativ cu placebo, la 14 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Studiul a inclus o fază activă de alimentare cu 4 săptămâni în care pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 10 mg, o fază încrucișată care a constat într-o perioadă de tratament de 6 săptămâni cu rosuvastatină 20 mg precedată sau urmată de o perioada de tratament cu placebo de 6 săptămâni și o fază de întreținere de 12 săptămâni în care toți pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 20 mg. Pacienții care au intrat în studiu pe tratamentul cu ezetimib sau afereză au continuat tratamentul pe parcursul întregului studiu.

O reducere semnificativă statistic (p = 0,005) a LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dL sau 2,2 mmol/L) a fost observată după 6 săptămâni de tratament cu 20 mg rosuvastatină față de placebo. Au fost observate reduceri semnificative statistic în Total-C (20,1%, p = 0,003), non-HDL-C (22,9%, p = 0,003) și ApoB (17,1%, p = 0,024). De asemenea, au fost observate reduceri la TG, LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C și ApoB/ApoA-1 după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatin 20 mg versus placebo . Reducerea LDL-C după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg și după 6 săptămâni de tratament cu placebo s-a menținut timp de 12 săptămâni de tratament continuu.

La cei 7 pacienți evaluați și la adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani) din studiul deschis cu titrare forțată cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi mai sus), reducerea procentuală a LDL-C (21,0%), Total-C %) Și non-HDL-C (21,0%) față de valoarea inițială după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg a fost în concordanță cu cea observată în studiul menționat anterior la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă.

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rosuvastatină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipercolesterolemia familială homizigotă, în combinație primară (mixtă) dislipidemie și în prevenția evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Concentraţiile plasmatice maxime ale rosuvastatinei se obţin după 5 ore de la administrarea pe cale orală.

Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Rosuvastatina este captată în proporţie mare la nivelul ficatului, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi de clearance pentru LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Rosuvastatina este metabolizată în proporție scăzută (aproximativ 10%). Studiile in vitro privind metabolizarea, în care au fost utilizate hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea dependentă de citocromul P450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9, iar izoenzimele 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil- şi lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul sub formă de lactonă este considerat inactiv clinic.

Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza circulantă.

Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată în materiile fecale (constând în substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este eliminată prin urină. Aproximativ 5% este eliminată nemodificată prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari.

Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.

Vârstă şi sex: Nu s-a constatat nicio modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica rosuvastatinei. Expunerea la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familiala heterozigotă pare a fi similară cu sau mai mică decât cea raportată la pacienții adulți cu dislipidemie (vezi pct. 'Copii și adolescenți' de mai jos).

Rasă: Studiile de farmacocinetică au arătat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi

Cmax la pacienţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) comparativ cu populaţia de tip caucazian; indienii asiatici prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax.

O analiză de farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic privind farmacocinetica între grupele de populaţie de tip caucazian şi cele aparţinând rasei negre.

Insuficienţa renală: Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală, insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a influenţat concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N-desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu cele de la voluntarii sănătoşi.

Insuficienţa hepatică: Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2 pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.

Polimorfisme genetice: Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatină.

Copii și adolescenți: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrate sub formă de tablete) la copii și adolescenți cu hepercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10-17 și 6-17 ani (total 214 pacienți), au demonstrat că expunerea pacienților copii și adolescenți este comparabilă sau mai mică decât a pacienților adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost predictibilă ca doză și timp pe o perioadă de 2 ani.

Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate, de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au evidenţiat niciun risc deosebit pentru om. Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă au apărut la animale după administrarea unor doze similare celor recomandate au fost următoarele: în studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate au apărut modificări histopatologice hepatice, probabil din cauza acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul veziculei biliare la câine, dar nu şi la maimuţă. În plus, la doze mai mari, au fost observate efecte toxice la nivel testicular la maimuţă şi câine. Efectul toxic asupra funcţiei de reproducere a fost evident la şobolan şi a constat în reducerea dimensiunii nou-născuţilor, a greutăţii acestora şi a timpului lor de supravieţuire, după administrarea de doze toxice la mame, prin expunerea lor sistemică la doze mai mari de câteva ori decât cele terapeutice.

Lactoză monohidrat

Hidrogenofosfat de calciu anhidru

Celuloză microcristalină

Crospovidonă (tip B)

Stearat de magneziu

Hipromeloză (15cP)

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E 171)

Galben amurg FCF (E 110)

Roşu Allura lac de aluminiu (E 129)

Indigotină (E 132)

Triacetină.

Nu este cazul.

2 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Rosuvastatina Aurobindo comprimate filmate sunt disponibile în blistere din PA-Al-PVC/Al şi flacoane din PEÎD cu capac alb opac din polipropilenă.

Mărimi de ambalaj [Rosuvastatina Aurobindo 5 mg, 10 mg, 20 mg:]

Blister: 10, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate

Flacon: 30, 100, 250 şi 500 comprimate filmate [Rosuvastatina Aurobindo 40 mg:]

Blister: 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate

Flacon: 30, 100, 250 şi 500 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Aurobindo Pharma România SRL

Sos. Bucureşti-Ploieşti, nr. 42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2, Complex Băneasa

Business&Technology Park, sector 1, Bucureşti, România

10983/2018/01-15 10984/2018/01-15 10985/2018/01-15 10986/2018/01-14

Data primei autorizări: Martie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Septembrie 2018

Noiembrie 2019