Prospect ROSTAT 15mg comprimate filmate
Indicat în: dislipidemie
Cale de administrare: orală
Substanța: rosuvastatină (hipolipemiant statinic)
ATC: C10AA07 (Sistemul cardiovascular | Hipocolesterolemiante și hipotrigliceridemiante | Inhibitori ai HMG CoA reductazei)
Poate afecta ficatul.
Poate avea interacțiuni importante cu alte medicamente.
Solicitați sfatul medicului dacă apar dureri musculare inexplicabile.
Poate necesita analize periodice în timpul tratamentului.
Utilizați în sarcină doar la recomandarea medicului.
Rosuvastatina este un medicament din clasa statinelor, utilizat pentru scăderea nivelului de colesterol și prevenirea bolilor cardiovasculare. Acționează prin inhibarea enzimei HMG-CoA reductază, care joacă un rol esențial în producerea colesterolului în ficat. Prin reducerea colesterolului LDL („colesterolul rău”) și creșterea colesterolului HDL („colesterolul bun”), rosuvastatina ajută la prevenirea acumulării plăcilor de aterom pe pereții arterelor.
Acest medicament este indicat pentru pacienții cu hipercolesterolemie primară, dislipidemie mixtă sau hipertrigliceridemie, precum și pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la persoanele cu risc crescut, cum ar fi cei cu antecedente de infarct miocardic, accident vascular cerebral sau diabet. De asemenea, este utilizat pentru reducerea progresiei aterosclerozei.
Rosuvastatina este administrată oral, de obicei o dată pe zi, iar doza este ajustată în funcție de nivelurile de colesterol și de răspunsul pacientului la tratament. Este important ca pacienții să urmeze o dietă săracă în grăsimi și colesterol pe durata tratamentului. Monitorizarea periodică a funcției hepatice și a nivelurilor de lipide este esențială pentru a asigura eficacitatea și siguranța tratamentului.
Efectele adverse frecvente includ dureri musculare, greață, dureri de cap și disconfort abdominal. În cazuri rare, pot apărea reacții mai grave, cum ar fi rabdomioliza (o afecțiune care implică distrugerea țesutului muscular) sau afectarea funcției hepatice. Tratamentul cu rosuvastatină trebuie administrat sub supravegherea unui medic, iar pacienții trebuie să raporteze orice simptom neobișnuit.
Date generale despre ROSTAT 15mg
- Substanța: rosuvastatină
- Data ultimei liste de medicamente: 01-12-2017
- Codul comercial: W63951001
- Concentrație: 15mg
- Forma farmaceutică: comprimate filmate
- Cantitate: 28
- Prezentare produs: cutie cu blist opa-al-pvc/al x28 compr film
- Tip produs: generic
- Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.
Forme farmaceutice disponibile pentru rosuvastatină
Concentrațiile disponibile pentru rosuvastatină
- 10mg
- 15mg
- 20mg
- 30mg
- 40mg
- 5mg
Prospect ROSTAT 15mg
Conținutul prospectului pentru medicamentul ROSTAT 15mg comprimate filmate
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ROSTAT 5 mg comprimate filmate
ROSTAT 10 mg comprimate filmate
ROSTAT 15 mg comprimate filmate
ROSTAT 20 mg comprimate filmate
ROSTAT 30 mg comprimate filmate
ROSTAT 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rostat 5 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Rostat 10 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Rostat 15 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 15 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Rostat 20 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Rostat 30 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 30 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Rostat 40 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).
Excipient cu efect cunoscut:Rostat 5 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 43,5 mg.
Rostat 10 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 87,0 mg.
Rostat 15 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 130,5 mg.
Rostat 20 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 174,0 mg.
Rostat 30 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 261,0 mg.
Rostat 40 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 348,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Rostat 5 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, marcat cu 'C33” pe o faţă, cu diametrul de aproximativ 5,5 mm și grosimea de 2,7-3,3 mm.
Rostat 10 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, marcat cu 'C34” pe o faţă, cu diametrul de aproximativ 7 mm și grosimea de 3,3-4,2 mm.
Rostat 15 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, marcat cu 'C37” pe o faţă, cu diametrul de aproximativ 8 mm și grosimea de 4,1-4,6 mm.
Rostat 20 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, marcat cu 'C35” pe o faţă, cu diametrul de aproximativ 9 mm și grosimea de 4,2-4,9 mm.
Rostat 30 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, marcat cu 'C38” pe o faţă, cu diametrul de aproximativ 10 mm și grosimea de 5,5-6,2 mm.
Rostat 40 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat oval, de culoare albă sau aproape albă, marcat cu 'C36” pe o faţă, cu lungimea de aproximativ 15,5 mm, lățimea de aproximativ 8 mm și grosimea de 4,5-5,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant la regim alimentar, atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu, exerciţiu fizic, scădere ponderală) nu este adecvat.
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca tratament adjuvant al regimului alimentar şi la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL-afereza) sau în cazurile în care aceste tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care se estimează a prezenta un risc crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant standard care trebuie să continue şi în timpul tratamentului.
DozeDoza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.
Tratamentul hipercolesterolemieiDoza iniţială recomandată este 5 mg sau 10 mg administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au mai urmat niciodată tratament cu statine, cât şi la pacienţii care sunt trecuţi la un tratament cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei. La alegerea dozei de iniţiere, trebuie să se ia în considerare concentraţia plasmatică individuală a colesterolului şi riscul cardiovascular, cât şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei, la următorul nivel de doză (vezi pct. 5.1).
Având în vedere creşterea frecvenţei raportării de reacţii adverse în cazul folosirii dozei de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), o creştere treptată finală la doza de 30 mg sau la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai după o altă perioadă de 4 săptămâni de tratament şi numai în cazul pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc cardiovascular mare (în special acei pacienţi cu hipercolesterolemie familială), care nu ating valorile ţintă ale tratamentului cu doza de 20 mg şi în cazul cărora se va efectua o monitorizare de rutină (vezi pct. 4.4).
La iniţierea dozei de 30 mg sau 40 mg se recomandă monitorizare specializată.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
În studiul privind reducerea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg zilnic (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţiTratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V)
Hipercolesterolemie familială heterozigotăLa copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familialǎ heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 5 mg zilnic.
- La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza recomandată este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
- La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza recomandată este de 5-20 mg o data pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.
Doza trebuie crescută treptat ţinând cont de răspunsul individual la tratament şi de tolerabilitatea pacienţilor copii şi adolescenţi, conform recomandărilor de tratament la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copiii şi adolescenţii trebuie trecuţi pe un regim alimentar standard de scădere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină; acest regim alimentar trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.
Hipercolesterolemie familială homozigotăLa copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă doza maximă recomandată este de 20 mg o data pe zi.
Se recomandă o doză inițială de 5-10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate corporală si de utilizarea prealabilă de statine. La copii și adolescenți, creșterea treptată a dozei până la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de răspunsul fiecărui pacient la tratament și de tolerabilitate, conform recomandărilor de tratament la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4). Copiii şi adolescenţii trebuie trecuţi pe un regim alimentar standard de scădere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină; acest regim alimentar trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.
În această populație, experiența cu doze diferite de cea de 20 mg este limitată.
Comprimatele filmate de 30 mg și 40 mg nu sunt adecvate pentru administrare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 6 aniSiguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se recomandă administrarea Rostat la copii cu vârsta sub 6 ani.
VârstniciDoza iniţială recomandată la pacienţi cu vârsta peste 70 de ani este de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Nu este necesară niciun alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă.
Insuficienţă renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Doza iniţială recomandată, la pacienţi cu insuficienţă renală moderată este 5 de mg (clearance-ul creatininei <60 ml/min). Dozele de 30 mg și 40 mg sunt contraindicate la pacienţi cu insuficienţă renală moderată. La pacienţi cu insuficienţă renală severă administrarea Rostat este contraindicată pentru toate dozele (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Insuficienţă hepaticăNu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină în cazul subiecţilor cu scor Child-
Pugh mai mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, a fost observată creşterea expunerii sistemice în cazul subiecţilor cu scor Child-Pugh de 8 şi respectiv 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, cu scor Child-
Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea Rostat.
Rostat este contraindicat în cazul pacienţilor cu afecţiune hepaticặ activǎ (vezi pct. 4.3).
RasăA fost observată creşterea expunerii sistemice la subiecţii asiatici (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). În cazul pacienţilor cu origini asiatice se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozelor de 30 mg și 40 mg.
Polimorfisme geneticeSe cunosc tipuri specifice de polimorfismele genetice care pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi cu tipuri specifice de polimorfisme genetice se recomandă o doză minimă zilnică de rosuvastatinǎ.
Factori predispozanţi la miopatie
Doza iniţială recomandată este de 5 mg în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru miopatie (vezi pct. 4.4).
Dozele de 30 mg și 40 mg sunt contraindicate la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Terapie concomitentă
Rosuvastatina este un substrat pentru diferite proteine transportor (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care rosuvastatina este administratǎ concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Atunci când se ia în considerare administrarea Rostat concomitent cu aceste medicamente se recomandă consultarea informațiilor referitoare la produs ale medicamentelor respective. Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatinǎ. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatinǎ este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatinǎ (vezi pct. 4.5).
Mod de administrareRostat poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Rostat este contraindicat:
- la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- la pacienţi cu afecţiuni hepatice active incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN).
- la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min).
- la pacienţi cu miopatie.
- la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu ciclosporină.
- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate.
Administrarea dozelor de 30 mg și 40 mg este contraindicată la pacienţi cu factori predispozanţi la miopatie/rabdomioliză. Asemenea factori includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min)
- hipotiroidism
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară în cazul folosirii anterioare a unui alt inhibitor al HMG-
CoA reductazei sau al unui fibrat
- consum de alcool etilic în cantitate mare
- situaţii în care poate să apară creşterea volemiei
- pacienţi asiatici
- utilizarea concomitentă de fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5, și pct. 5.2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip 'dipstick” şi, care are, în principal etiologie tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de Rostat, în special 40 mg şi în majoritatea cazurilor a fost tranzitorie sau intermitentă. Proteinuria nu s-a demonstrat a fi predictivă pentru boala renală acută sau progresivă (vezi pct. 4.8). Frecvenţa raportărilor evenimentelor adverse renale grave în cazul utilizării după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg. O evaluare a funcţiei renale trebuie luată în considerare pe parcursul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 30 mg și 40 mg.
Efecte la nivelul musculaturii scheleticeEfectele asupra musculaturii scheletice, de exemplu mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză, au fost raportate în cazul pacienţilor trataţi cu Rostat pentru toate dozele şi, în special, pentru doze >20 mg.
Au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză în cazul folosirii ezetimib în asociere cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei. O interacţiune farmacocinetică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi, în cazul utilizǎrii asocierii acestora se impune prudenţă.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, frecvenţa raportării rabdomiolizei asociate utilizării rosuvastatinei după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg.
Determinarea creatinkinazei
Creatin kinaza (CK) nu trebuie determinată după un exerciţiu fizic intens sau în prezenţa unei posibile cauze de creştere a CK, deoarece poate determina confuzie în interpretarea rezultatului. Dacă valorile
CK sunt semnificativ mai mari, la iniţierea tratamentului (> 5 x LSN) trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x
LSN, tratamentul nu trebuie iniţiat.
Înainte de iniţierea tratamentului
Rostat, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Asemenea factori includ: insuficienţă renală hipotiroidism antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibraţilor consum de alcool etilic în exces vârstă >70 ani situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 și pct. 5.2) utilizarea concomitentă a fibraţilor.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în raport cu beneficiul posibil şi este recomandată monitorizarea clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale
CK sunt semnificativ crescute iniţial (>5 x LSN).
În timpul tratamentuluiPacienţii trebuie să fie sfătuiţi să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, în special dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă: concentraţiile plasmatice ale CK sunt în mod semnificativ crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic (chiar dacă valorile CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie luată în considerare reluarea tratamentului cu Rostat sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale
CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată.
Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă imuno-mediatǎ (MNIM) în timpul sau dupǎ întreruperea tratamentului cu statine, inclusiv rosuvastatinǎ. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slăbiciune persistentǎ a musculaturii proximale şi concentraţie plasmaticǎ mare a creatinkinazei care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra musculaturii scheletice la un număr redus de pacienţi care au primit tratament cu rosuvastatină şi terapie concomitentă. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei la pacienţii care au primit alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei în asociere cu derivaţi ai acidului fibric, inclusiv gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazei şi antibiotice macrolidice.
Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai
HMG-CoA reductazei. Prin urmare, nu se recomandă asocierea rosuvastatină cu gemfibrozil.
Beneficiul obţinut prin modificări ulterioare ale concentraţiilor lipidelor prin utilizarea combinată a rosuvastatinei cu fibraţi sau niacină, trebuie evaluat cu atenţie având în vedere posibilele riscuri ale unei astfel de asocieri. Dozele de 30 mg și 40 mg rosuvastatină sunt contraindicate în cazul folosirii concomitente cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Rostat nu trebuie administrat în asociere cu preparate sistemice de acid fusidic sau în intervalul de 7 zile după întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care utilizarea sistemică de acid fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu statină trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat acid fusidic în combinaţie cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat consult medical dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.
Tratamentul cu statină poate fi reluat la şapte zile după ultima doză de acid fusidic.
În circumstanţe excepţionale, în care utilizarea sistemică prelungită de acid fusidic este necesară, de exemplu pentru tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării de Rostat în asociere cu acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz şi sub supraveghere medicală atentă.
Rostat nu trebuie folosit la niciun pacient cu o afecţiune acută sau severă, sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie pentru dezvoltarea unei insuficienţe renale secundare rabdomiolizei (de exemplu, sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatism, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe sau convulsii necontrolate).
Efecte hepaticeSimilar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Rostat trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de boală hepatică.
Se recomandă efectuare de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. Rostat trebuie întrerupt sau doza trebuie scăzută dacă valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului. Frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice severe (care constau, în principal, în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidismului sau sindromului nefrotic, afecţiunea preexistentă trebuie tratată înainte de iniţierea terapiei cu Rostat.
Rasặ
Studiile de farmacocinetică au evidenţiat o creştere a expunerii sistemice la subiecţii asiatici comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).
Inhibitori de proteazăLa subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatinǎ la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatinǎ este ajustată. (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).
Intoleranţă la lactozăAcest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Boalặ interstiţială pulmonară
Au fost raportate cazuri excepţionale de boalǎ interstiţială pulmonară la administrarea unora dintre statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele pot include dispnee, tuse seacă şi alterarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere ponderală şi febră). În cazul în care există suspiciunea că un pacient are boală interstiţială pulmonară, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharatUnele dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă, cresc glicemia şi, la anumiţi pacienţi cu risc mărit de diabet, pot determina un nivel al hiperglicemiei la care este necesară asistenţă medicală pentru diabet, conform protocoalelor. Cu toate acestea, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular la administrarea de statine şi, prin urmare, nu trebuie să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine.
Pacienţii cu risc de hiperglicemie (cu valori ale glicemiei a jeun cuprinse între 5,6 şi 6,9 mmol/l,
IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic, conform ghidurilor naţionale.
În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată a diabetului zaharat a fost de 2,8% pentru rosuvastatină şi 2,3% la placebo), în majoritate la pacienţii cu glicemie a jeun între 5,6 şi 6,9 mol/l.
Copii şi adolescenţiEvaluarea creşterii liniare (înălţimii), greutăţii, indicelui de masă corporală (IMC) şi a caracteristicilor secundare ale maturării sexuale prin stadiile Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârste între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină, este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de studiu al tratamentului, nu a fost detectat niciun efect asupra creşterii, greutăţii, IMC sau a maturării sexuale (vezi pct. 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, creşterile valorilor CK>10 x LSN şi simptomele musculare apărute după exerciţii sau activitate fizică intensă, au fost observate mai frecvent comparativ cu cele observate în studiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al unor anumite proteine transportoare incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP.
Administrarea concomitentă de rosuvastatinǎ şi medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5 şi Tabelul 1).
Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1).
Rosuvastatina este contraindicatǎ la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină. (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a influenţat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Inhibitori de protează: Cu toate cǎ nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatinǎ şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de aproximativ trei ori şi respectiv de şapte ori a ASC şi Cmax a rosuvastatinei. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de rosuvastatinǎ pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5 şi Tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu gemfibrozil a determinat o creştere de 2 ori mai mare a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Având la bază datele din studiile privind interacţiunile specifice, nu se aşteaptă o interacţiune relevantă din punct de vedere farmacocinetic cu fenofibratul, cu toate acestea, poate apare o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi dozele hipolipemiante (> sau egal cu 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitorii HMG-CoA reductazei, probabil deoarece aceştia pot determina miopatie atunci când sunt administraţi în monoterapie. Dozele de 30 mg și 40 mg sunt contraindicate în situaţiile administrării concomitente cu un fibrat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). De asemenea, la aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg.
Ezetimib: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat creşterea de 1,2 ori a ASC a rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, în ceea ce priveşte efectele adverse, între rosuvastatină şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Antiacide: Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu o suspensie antiacidă care conţine hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat o scădere a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%. Acest efect a fost diminuat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după administrarea rosuvastatinei. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
Eritromicină: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei şi a eritromicinei a determinat o scădere de 20% a ASC(0-t) şi o scădere de 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale indusă de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vivo şi in vitro au arătat că rosuvastatina nu este nici un inhibitor şi nici un inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezulte din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi
CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatina cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatinǎ trebuie să fie ajustate. Atunci când se ia în considerare administrarea Rostat concomitent cu aceste medicamente se recomandă consultarea informațiilor referitoare la produs ale medicamentelor respective. Începeţi cu o doză de 5 mg de rosuvastatinǎ o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatinǎ trebuie să fie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de rosuvastatinǎ de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de rosuvastatinǎ cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatinǎ cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).
Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
Schema terapeutică pentru Doza de rosuvastatină Modificare a ASC-ului medicamentele care pot rosuvastatinei * determina interacţiuni medicamentoase
Ciclosporină, de la 75 mg de 10 mg o dată pe zi, 10 zile de 7,1 ori ↑ două ori pe zi la 200 mg de două ori pe zi, 6 luni
Regorafenib 160 mg, o dată pe 5 mg doză unică de 3.8 ori ↑ zi, 14 zile
Atazanavir 300 mg /ritonavir 10 mg, doză unică de 3,1 ori ↑ 100 mg o dată pe zi, 8 zile
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, 10 mg, doză unică de 2,8 ori ↑ 7 zile
Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică de 2,7 ori ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 5 mg, doză unică de 2,6 ori ↑ 150 mg/
Ritonavir 100 mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 10 mg, doză unică de 2,3 ori ↑ 50 mg o dată pe zi, 11 zile
Glecaprevir 5 mg o dată pe zi, 7 zile de 2,2 ori ↑ 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile
Lopinavir 400 mg/ritonavir 20 mg o dată pe zi, 7 zile de 2,1 ori ↑ 100 mg de două ori pe zi, 17 zile
Clopidogrel 300 mg doza de 20 mg o dată pe zi de 2 ori ↑ încărcare, apoi 75 mg pe zi
Gemfibrozil 600 mg de două ori 80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑ pe zi, 7 zile
Eltrombopag 75 mg o dată pe 10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑ zi, 5 zile
Darunavir 600 mg/ritonavir 10 mg o dată pe zi, 7 zile de 1,5 ori ↑ 100 mg de două ori pe zi, 7 zile
Tipranavir 500 mg/ritonavir 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑ 200 mg de două ori pe zi, 11 zile
Dronedaronă 400 mg de două Nu este disponibil de 1,4 ori ↑ ori pe zi
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑** 5 zile
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, de 10 mg o dată pe zi, 14 zile de 1,2 ori ↑** 14 zile
Fosamprenavir 700 mg/10 mg, doză unică ↔ ritonavir 100 mg de două ori, 8 zile
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
Silimarină 140 mg de trei ori pe 10 mg, doză unică ↔ zi, 5 zile
Fenofibrat 67 mg de trei ori pe 10 mg, 7 zile ↔ zi, 7 zile
Rifampină 450 mg o dată pe zi, 20 mg, doză unică ↔ 7 zile
Ketoconazol 200 mg de două 80 mg, doză unică ↔ ori pe zi, 7 zile
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 80 mg, doză unică ↔ 11 zile
Eritromicină 500 mg de patru 80 mg, doză unică 20% ↓ ori pe zi, 7 zile
Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 20 mg, doză unică 47% ↓ 14 zile
*Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie. Datele exprimate ca modificare procentuală (%) reprezintă diferenţa procentual (%) relativă, comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie.
Creşterea este indicată prin '↑”, nicio schimbare este indicată prin '↔”, descreşterea este indicată prin '↓”.
**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatinǎ; tabelul prezintă raportul cel mai semnificativ.
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitentAntagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea gradată a dozei de rosuvastatinǎ, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului
Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de rosuvastatinǎ poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de rosuvastatinǎ şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu rosuvastatinǎ concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Totuşi, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamenteDigoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic cu digoxina.
Acid fusidic: Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic. Riscul de apariţie a miopatiei inclusiv rabdomioliză poate fi crescut de utilizarea acidului fusidic administrat sistemic concomitent cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie că este farmacodinamică, fie farmacocinetică, fie ambele) este încă necunoscut. Au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat această combinaţie.
Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4.
Copii şi adolescenţiAu fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptǎrii.
Femei aflate în perioada fertilăFemeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului.
SarcinaDeoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial rezultat ca urmare a inhibiţiei HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajele tratamentului pe perioada sarcinii. Dacă o pacientă devine gravidǎ în perioada în care urmeazǎ tratament cu rosuvastatină, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
AlăptareaRosuvastatina se excretă în laptele şobolanilor. Nu există date cu privire la excreţia în laptele uman (vezi pct. 4.3).
FertilitateaStudiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii care să determine efectul rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, rosuvastatina este puţin probabil să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din studiu din cauza reacţiilor adverse.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabelPe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă după punerea pe piață, tabelul următor prezintă profilul reacţiei adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în funcție de frecvenţă şi pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA).
Frecvenţele reacţiilor adverse au fost clasificate după următoarea convenţie: Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100); Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); Foarte rare (<1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 2. Reacţii adverse bazate pe datele din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Clasificare pe Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă aparate, frecvente necunoscută sisteme şi organe
Tulburări Trombocitopenie hematologice şi limfatice
Tulburări ale Reacţii de sistemului hipersensibilitate imunitar inclusiv angioedem
Tulburări Diabet endocrine zaharat1
Tulburări Depresie psihice
Tulburări ale Cefalee Polineuropatie Neuropatie sistemului Ameţeli Pierderi de perifericǎ nervos memorie Tulburări de somn (inclusiv insomnie şi coşmaruri)
Tulburări Tuse respiratorii, Dispnee toracice şi mediastinale
Tulburări Constipaţie Pancreatită Diaree gastro- Greaţă intestinale Dureri abdominale
Tulburări Creşterea valorilor Icter hepatobiliare serice ale Hepatită transaminazelor hepatice
Afecţiuni Prurit Sindrom cutanate şi ale Erupţii Stevens-ţesutului cutanate Johnson subcutanat tranzitorii
Urticarie
Tulburări Mialgie Miopatie Artralgii Afecţiuni ale musculo- (incluzând miozită) tendoanelor, scheletice şi ale Rabdomioliză complicate ţesutului uneori de conjunctiv ruptură
Miopatie necrotizantǎ mediatǎ imun
Tulburări Hematurie renale şi ale căilor urinare
Tulburări ale Ginecomastie aparatului genital şi sânului
Tulburări Astenie Edeme generale şi la nivelul locului de administrare 1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, antecedente de hipertensiune arterială).
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.
Efecte renale: Proteinuria, detectată prin testarea cu dipstick-uri, de etiologie, în principal, tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Absenţa proteinuriei sau urme ale trecerii proteinelor în urină la ++ sau mai mult, au fost observate la <1% dintre pacienţi la un moment dat în timpul tratamentului cu 10 şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a modificării (de la lipsă sau urme la +) a fost observată în cazul dozei de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria se reduce sau dispare spontan dacă terapia este continuată.
Revizuirea datelor din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă şi până în prezent nu a identificat o asociere cauzală între proteinurie şi boala renală acută sau evolutivă.
Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi datele clinice arată că incidenţa ei este redusă.
Efecte la nivelul musculaturii scheletice: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum ar fi mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi, rareori, rabdomioliză, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg.
O creştere a concentraţiilor CK dependentă de doză a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Dacă valorile CK sunt crescute (> 5 x LSN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Efecte la nivel hepatic: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, a fost observată o creştere a transaminazelor în relaţie cu doza la un număr mic de pacienţi cărora li se administrează rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse:
- Disfuncţii sexuale
- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4).
Ratele de raportare ale rabdomiolizei, afecţiunilor renale severe şi afecţiunilor hepatice severe (constând, în principal, în valorile serice crescute ale transaminazelor hepatice) sunt mai mari la doza de 40 mg.
Copii şi adolescenţiCreşterea concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei >10 xLSN şi simptome musculare apărute după exerciţii fizice sau activitate fizică crescută, au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi, cu durata de 52 de săptămâni, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte, profilul de siguranţă al rosuvastatinei la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478 - RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există un tratament specific în eventualitatea unui supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de suport necesare. Funcţia hepatică şi valorile
CK trebuie monitorizate. Este puţin probabil ca hemodializa să aibă vreun beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG - CoA reductazei, codul ATC: C10AA07
Mecanism de acţiuneRosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care transformă 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este la nivel hepatic, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor hepatici ai LDL de pe suprafaţa celulară, crescând captarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică a VLDL, prin aceasta scăzând numărul total al particulelor de VLDL şi LDL.
Efecte farmacodinamiceRosuvastatina reduce LDL-colesterolul, colesterolul total şi trigliceridele crescute şi creşte HDL-colesterolul. De asemenea, reduce ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi tabelul de mai jos). Rosuvastatina reduce, de asemenea, rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C şi nonHDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată):
Doză N LDL-C C total HDL-C TG NonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Un efect terapeutic este obţinut după 1 săptămână de la iniţierea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este atins în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de obicei după 4 săptămâni şi este menţinut după aceea.
Eficacitate și siguranță clinicăRosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi, în special, la grupe speciale cum ar fi cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială.
Din datele studiilor de fază III, s-a arătat că rosuvastatina este eficace în tratamentul majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valori medii iniţiale ale LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) până la valorile ţintă menţionate în ghidurile Societăţii Europene de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg ating valorile ţintă ale EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).
Într-un studiu extins, la 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă s-a administrat rosuvastatină în doze de la 20 mg la 80 mg conform unui protocol de stabilire treptată a dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi că tratamentul îşi atinge valorile ţintă. După stabilirea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C a fost redus cu 53%. Treizeci si trei la sută (33%) dintre pacienţi au atins valorile ţintă ale ghidurilor
EAS pentru nivelurile LDL-C (<3 mmol/l).
Într-un studiu deschis, cu creşterea rapidă a dozei, 42 pacienţi (inclusiv 8 copii și adolescenți) cu hipercolesterolemie familială homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul lor la rosuvastatină 20 - 40 mg. În cadrul populaţiei globale, scăderea medie a LDL-C a fost de 22%.
În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat a avea o eficacitate aditivă în ce priveşte scăderea trigliceridelor atunci când este folosită în asociere cu fenofibratul şi de creştere a concentraţiilor HDL-C atunci când este folosită în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat cu placebo (METEOR), 984 pacienţi cu vârste cuprinse între 45 şi 70 ani şi cu un risc redus de boală cardiacă coronariană (definit ca risc
Framingham < 10% pe o perioadă de 10 ani), cu o valoare medie a LDL-C de 4,0 mmoli/l (154,5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică (detectată prin Grosimea Intimă Medie
Carotidiană/CIMT) au fost randomizaţi să primească 40 mg rosuvastatină o dată pe zi sau placebo, timp de 2 ani. Rosuvastatina a redus semnificativ rata de progresie a procesului aterosclerotic detectat prin CIMT pentru cele 12 locaţii de pe artera carotidă, în comparaţie cu placebo, cu -0,0145 mm/an [95% interval de încredere -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Modificarea faţă de valoarea iniţială a fost de
- 0,0014 mm/an (-0,12% /an /non-semnificativ/) pentru rosuvastatină, în comparaţie cu o progresie de +0,0131 mm/an (1,12% /an /p<0,0001) pentru placebo. Încă nu a fost demonstrată o corelaţie directă între reducerea CIMT şi reducerea riscului de producere a evenimentelor cardiovasculare. Populaţia studiată în METEOR are risc redus de boală cardiacă coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru rosuvastatină 40 mg. Dozele mai mari (cum sunt 30 mg și 40 mg) trebuie prescrise numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă, cu risc cardiovascular crescut (vezi pct. 4.2).
În studiul JUPITER (Justificarea pentru utilizarea de statine în prevenţia primară: un studiu intervenţional care evaluează rosuvastatina), a fost evaluat efectul rosuvastatinei asupra apariţiei bolii arterosclerotice cardiovasculare majore la 17.802 bărbaţi (≥50 ani) şi femei (≥60 ani). Participanţii la studiu au fost randomizaţi cu placebo (n=8901) sau cu rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost monitorizaţi pentru o durată medie de 2 ani.
Concentraţiile de LDL-colesterol au scăzut cu 45% (p<0,001) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină, comparativ grupul căruia i s-a administrat placebo.
Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de subiecţi cu risc crescut, cu scor de risc Framingham >20% (1558 subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare, compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 8,8. Mortalitatea totală a rămas neschimbată la acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de subiecţi cu risc crescut (9302 subiecţi în total), cu scor de risc Framingham iniţial ≥5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare, compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic, s-a redus semnificativ (p=0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.
Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 5,1. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076).
În studiul JUPITER, 6,6% din subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul la care s-a adimistrat placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină , 0,02% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţii cutanate tranzitorii (0,02% subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 8,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), rinofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 7,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi mialgii (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo).
Copii şi adolescenţiÎntr-un studiu în dublu-orb, randomizat, multicentric, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni (n=176, din care 97 bărbaţi şi 79 femei) urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu durata de 40 săptămâni (n=173, din care 96 bărbaţi şi 77 femei), pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani (stadiul Tanner II-V, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cărora li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatină sau placebo zilnic, timp de 12 săptămâni şi, apoi, toţi au primit rosuvastatină zilnic, timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi au avut vârste între 10-13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40% şi 25% au fost în stadiul Tanner II, III, IV şi respectiv V.
Tratamentul cu rosuvastatină în concentraţie de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%, respectiv 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.
La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o dată pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de 2,8 mmol/l.
După 52 săptămâni de tratament, nu a fost observat niciun efect asupra creşterii, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea evenimentelor adverse rare.
Rosuvastatina a fost, de asemenea, studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, privind ajustarea dozei, în care au fost incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V).
Doza de început pentru toți pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii de LDL-colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least
Squares), au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24:124 mg/dl), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24: 124 mg/dl) și -35% (valoarea inițială: 241 mg/dl, luna 24:153 mg/dl) pentru grupele de vârstă 6 până la <10, 10 până la <14 și, respectiv, 14 până la <18 ani.
De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol (HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-colesterol (HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), Apoproteina B (ApoB), Apoproteina B (ApoB)/Apoproteina A-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (IMC) sau maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct. 4.4).
Rosuvastatina a fost studiată în cadrul unui studiu randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, multi-centric, încrucișat, efectuat cu doze de 20 mg rosuvastatină o dată pe zi comparativ cu placebo, în care au fost incluși 14 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Studiul a inclus o fază inițială activă cu regim hipolipemiant cu durata de 4 săptămâni în timpul căreia pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 10 mg, o fază încrucișată care a inclus un tratament cu rosuvastatină 20 mg cu durata de 6 săptămâni precedată sau urmată de o perioadă de tratament de 6 săptămâni cu placebo, și o fază de menținere cu durata de 12 săptămâni, în timpul căreia toți pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 20 mg. Pacienții care la includerea în studiu urmau tratament cu ezetimib sau afereză au continuat aceste tratamente pe perioada întregului studiu.
O reducere semnificativă statistic (p=0,005) a LDL-colesterol (22,3%, 85,4 mg/dL sau 2,2 mmol/L) a fost observată după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg comparativ cu placebo. Au fost observate reduceri semnificative statistic ale nivelurilor de colesterolulului total (20,1%, p=0,003), non-HDL-colesterol [non-HDL-C (22,9%, p=0,003), și Apolipoproteina B (17,1%, p=0,024). De asemenea, au fost observate reduceri ale trigliceridelor (TG), LDL-colesterol/HDL-colesterol (LDLC/HDL-C), Colesterol total/HDL-colesterol (Total- C/HDL-C), non-HDL-colesterol /HDL-colesterol (nonHDL-C/HDL-C), și Apolipoproteina B/ Apolipoproteina A-1 (ApoB/ApoA-1) după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg comparativ cu placebo. Reducerea LDL-colesterol la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg administrat după 6 săptămâni de tratament cu placebo a fost menținută după 12 săptămâni de tratament continuu.
La cei 7 pacienți copii și adolescenți evaluabili (cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani) din cadrul studiului deschis privind creșterea rapidă a dozei în cazulhipercolesterolemiei familiale homozigote (vezi mai sus) reducerea procentuală a LDL-colesterol [LDL-C (21,0%)], Colesterol Total-C [CT(19,2%)], și non-HDL-colesterol [non-HDL-C (21,0%) față de valoarea inițială, după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg a fost în concordanță cu cea observată în studiul menționat mai sus efectuat la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă.
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind utilizarea medicamentului de referință care conține rosuvastatină la toate grupele de copii și adolescenți, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
DistribuţieRosuvastatina este captată extensiv de către ficat, care este locul principal al sintezei colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.
MetabolizareRosuvastatina este metabolizată în cantitate mică (aproximativ 10%). Studiile efectuate in vitro privind metabolismul care au folosit hepatocite umane arată că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolismul bazat pe citocromul P450. CYP2C9 a fost principala izoenzimă implicată, împreună cu 2C19, 3A4 şi 2D6 într-un grad mai scăzut. Principalii metaboliţi implicaţi sunt metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de mai mult de 90% din inhibiţia HMG-CoA reductazei.
EliminareAproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată în formă nemodificată în materiile fecale (constând în substanţa activă absorbită şi non-absorbită) şi partea care rămâne este excretată în urină.
Aproximativ 5% este excretată în urină în formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare nu creşte în cazul dozelor mai mari. Clearance-ul plasmatic în medie geometrică este de aproximativ 50 litri/oră (coeficientul de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important în procesul de eliminare hepatică a rosuvastatinei.
LinearitateExpunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor farmacocinetici în urma administrării zilnice de doze repetate.
Grupe speciale de pacienţiVârstặ şi sex: Nu a existat un efect relevant din punct de vedere clinic al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei la adulţi. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă pare a fi similară cu sau mai mică decât cea de la pacienți adulţi cu dislipidemie (vezi Copii şi adolescenţi mai jos).
Rasă: Studiile farmacocinetice au indicat o creştere de aproximativ 2 ori în medie pentru ASC şi Cmax la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) comparativ cu caucazienii.
Asiatico-indienii au prezentat o creştere de aproximativ 1,3 ori în medie pentru ASC şi Cmax . O analiză a populaţiei farmacocinetice nu a evidenţiat diferenţe relevante clinic în ce priveşte farmacocinetica între grupurile caucaziene şi negre.
Insuficienţă renală: Într-un studiu efectuat la subiecţi cu stadii diferite de insuficienţă renală, boala renală uşoară până la moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei sau a metabolitului N-demetil. Subiecţii cu insuficienţă severă (ClCr <30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice şi o creştere de 9 ori a concentraţiei metabolitului N-demetil comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale rosuvastatinei la subiecţii care fac hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică: Într-un studiu efectuat pe subiecţi cu grade variate de insuficienţă hepatică nu au existat dovezi privind creşterea expunerii la rosuvastatină la subiecţii cu scor Child-Pugh mai mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au demonstrat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori comparativ cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există experienţă privind subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
Polimorfisme genetice: Eliminarea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină.
Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Aceastǎ genotipare specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatinǎ.
Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani sau 6-17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de peste 2 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Nu au fost efectuate teste specifice privind efectele asupra genei hERG. Reacţii adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care au fost observate la animale la niveluri de expunere similare nivelurilor expunerii clinice, au fost următoarele: în studii privind toxicitatea după doze repetate, au fost observate modificări histopatologice hepatice probabil datorită acţiunii farmacologice a rosuvastatinei la şoarece, şobolan şi, într-o măsură mai mică, ale vezicii biliare la câini, dar nu la maimuţe. În plus, la doze mai mari, a fost observată toxicitate la nivelul testiculului la maimuţe si câini. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă la şobolani manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor, aceste efecte au fost observate la doze toxice administrate mamelor, cu expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină (tip 12)
Hidroxid de magneziu
Crospovidonă (tip A)
Lactoză monohidrat.
Film:Dioxid de titan
Macrogol 3350
Talc
Alcool polivinilic.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Rostat 15 mg și 30 mg comprimate filmate: 2 ani.
Rostat 5 mg, 10 mg, 20 mg și 40 mg comprimate filmate: 3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Rostat 5 mg comprimate filmate
Este disponibil în cutii cu blister din OPA-Al-PVC/Al a câte 28 sau 30 comprimate filmate.
Rostat 10 mg comprimate filmate
Rostat 20 mg comprimate filmate
Rostat 40 mg comprimate filmate
Este disponibil în cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 28, 30 sau 90 comprimate filmate.
Rostat 15 mg comprimate filmate
Rostat 30 mg comprimate filmate
Este disponibil în cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 28, 30, 56 sau 90 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2019