Prospect ROMBIDUX 10mg comprimate filmate
Indicat în: prevenirea și tratamentul tromboembolismului
Cale de administrare: orală
Substanța: rivaroxaban (anticoagulant)
ATC: B01AF01 (Sânge și organe hematopoetice | Produse antitrombotice | Inhibitori direcți factori Xa)
Poate necesita ajustarea dozei în boli renale.
Poate avea interacțiuni importante cu alte medicamente.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.
Utilizați în alăptare doar la recomandarea medicului.
Utilizați în sarcină doar la recomandarea medicului.
Poate crește riscul de sângerare.
Rivaroxaban este un anticoagulant oral direct care inhibă factorul Xa, o enzimă esențială în cascada de coagulare. Este utilizat pentru prevenirea și tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), emboliei pulmonare (EP) și pentru reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară.
Rivaroxabanul este administrat oral, de obicei o dată pe zi, și are avantajul de a nu necesita monitorizare regulată a INR (raportul internațional normalizat), spre deosebire de anticoagulantele tradiționale precum warfarina. Este indicat și pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice după intervenții chirurgicale ortopedice majore, cum ar fi protezarea șoldului sau genunchiului.
Efectele secundare frecvente includ sângerările, anemia, greața și amețelile. În cazuri rare, pot apărea hemoragii severe sau reacții alergice. Este important ca pacienții să informeze medicul despre orice alte medicamente sau suplimente utilizate, deoarece interacțiunile pot crește riscul de sângerare.
Rivaroxaban reprezintă o opțiune modernă și eficientă pentru prevenirea și tratamentul evenimentelor tromboembolice, oferind un profil de siguranță și comoditate îmbunătățit pentru pacienți.
Date generale despre ROMBIDUX 10mg
- Substanța: rivaroxaban
- Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2021
- Codul comercial: W67627001
- Concentrație: 10mg
- Forma farmaceutică: comprimate filmate
- Cantitate: 30
- Prezentare produs: cutie cu blist pvc-pvdc/al x30mcg compr film
- Tip produs: generic
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru rivaroxaban
Concentrațiile disponibile pentru rivaroxaban
- 10mg
- 15mg
- 15mg+20mg
- 2.5mg
- 20mg
Prospect ROMBIDUX 10mg
Combinații cu alte substanțe
Conținutul prospectului pentru medicamentul ROMBIDUX 10mg comprimate filmate
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rombidux 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz pal, marcate cu “R” pe una dintre fețe şi cu “10” pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la pacienţii adulţi supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului (proteză totală a şoldului sau a genunchiului).
Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei
TVP şi a EP la adulţi. (vezi pct. 4.4 pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic)
4.2 Doze şi mod de administrare
Prevenirea TEV la pacienţii adulţi supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului
Doza recomandată este de 10 mg de rivaroxaban pe cale orală, o dată pe zi. Doza iniţială trebuie administrată la 6 până la 10 ore după intervenţia chirurgicală, cu condiţia ca hemostaza să fie restabilită.
Durata tratamentului depinde de riscul de tromboembolism venos al fiecărui pacient, care este determinat de tipul intervenţiei ortopedice.
* Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul şoldului, se recomandă ca durata tratamentului să fie de 5 săptămâni.
* Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul genunchiului, se recomandă ca durata tratamentului să fie de 2 săptămâni.
Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Rombidux şi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor.
Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP
Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în primele trei săptămâni, urmată de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP.
La pacienții cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitorii majori (intervenție chirurgicală majoră sau traumă recentă) trebuie luată în considerare terapia de scurtă durată (cel puțin 3 luni).
Terapia de durată mai lungă se va lua în considerare la pacienții cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente.
Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau EP recurente (după finalizarea a minimum 6 luni de terapie pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții la care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, precum cei cu comorbidități complicate sau cei la care a apărut TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu Rombidux 10 mg o dată pe zi, trebuie luată în considerare administrarea unei doze de 20 mg de Rombidux o dată pe zi.
Durata terapiei şi doza selectată trebuie stabilite pentru fiecare pacient în parte după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).
Perioada Schema de administrare Doza zilnică totală
Tratamentul şi prevenirea Zilele 1-25 mg de două ori pe zi 30 mg recurenţei TVP şi a EP Începând cu ziua 20 mg o dată pe zi 20 mg
Prevenirea recurenţei TVP După finalizarea a 10 mg o dată pe zi sau 20 mg o dată pe 10 mg şi a EP cel puțin 6 luni de zi sau 20 mg tratament pentru
TVP sau EP
Dacă se omite o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 - 21), pacientul trebuie să ia imediat Rombidux pentru a asigura administrarea a 30 mg de Rombidux pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor.
Dacă se omite o doză în faza de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia imediat
Rombidux şi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.
Trecerea de la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la cel cu Rombidux
La pacienţii trataţi pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi EP, trebuie întrerupt tratamentul cu
AVK şi trebuie iniţiată terapia cu Rombidux atunci când valoarea INR este ≤ 2,5.
La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu AVK la cel cu Rombidux, valorile Raportului Internaţional
Normalizat (INR) vor fi fals crescute după administrarea de Rombidux. Valoarea INR nu reprezintă un parametru adecvat de măsurare a activităţii anticoagulante a Rombidux şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).
Trecerea de la tratamentul cu Rombidux la cel cu antagonişti ai vitaminei K (AVK)
Există posibilitatea unei activităţi anticoagulante inadecvate pe parcursul tranziţiei de la tratamentul cu
Rombidux la cel cu AVK. Pe parcursul trecerii la tratamentul cu un anticoagulant alternativ trebuie asigurată continuitatea activităţii anticoagulante adecvate. Trebuie avut în vedere că Rombidux poate contribui la creşterea valorilor INR.
La pacienţii la care se face trecerea de la Rombidux la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În primele două zile ale perioadei de tranziţie, se va administra doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rombidux concomitent cu AVK, valorile INR nu se vor testa mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, dar înainte de administrarea dozei următoare de Rombidux. Odată întrerupt tratamentul cu Rombidux, determinarea valorii INR, care în acest caz va reflecta realitatea, se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).
Trecerea de la tratamentul cu anticoagulante administrate parenteral la Rombidux
La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant parenteral, se va întrerupe administrarea anticoagulantului parenteral şi se va începe administrarea Rombidux cu 0 până la 2 ore înaintea momentului la care este programată următoarea administrare de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).
Trecerea de la tratamentul cu Rombidux la cel cu anticoagulante administrate parenteral
Prima doză de anticoagulant parenteral se va administra la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Rombidux.
Grupe speciale de paciențiInsuficienţă renală
Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei de 15-29 ml/min) indică faptul că valorile concentraţiilor plasmatice de rivaroxaban sunt crescute semnificativ. Prin urmare, Rombidux trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/min (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).
- Pentru prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 50 - 80 ml/min) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei de 30 - 49 ml/min) (vezi pct. 5.2).
- Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP nu este necesară ajustarea dozei față de doza recomandată la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei de 50 - 80 ml/min) (vezi pct. 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei de 30 - 49 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei de 15 - 29 ml/min): pacienţii trebuie trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. Ulterior, când doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, în situaţiile în care riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea privind utilizarea dozei de 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest context clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 și pct. 5.2).
În situaţiile în care doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza recomandată.
Insuficiența hepatică
Rombidux este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant clinic, inclusiv la pacienţii cu ciroză hepatică clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).
Pacienţi vârstniciNu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Greutate corporalăNu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
SexNu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescențiSiguranţa şi eficacitatea Rombidux la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Rombidux nu este recomandat pentru utilizare la copii şi la adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrarePentru administrare orală.
Rombidux 10 mg comprimate poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).
La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul de Rombidux poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau cu alimente moi, cum este piureul de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală.
Comprimatul de Rombidux zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice după ce s-a confirmat poziţionarea gastrică corectă a tubului. Comprimatul zdrobit trebuie administrat dizolvat într-o cantitate mică de apă, prin sonda nazogastrică, după care trebuie administrată apă în continuare. (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sângerare activă, semnificativă din punct de vedere clinic.
Leziune sau afecțiune, dacă aceasta prezintă un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulcerul gastro-intestinal prezent sau recent, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, traumatisme recente la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală oftalmică, vertebrală sau cerebrală recentă, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.
Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivaţi de heparină (fondaparinux etc.), anticoagulante orale (warfarină, dabigatran etexilat, apixaban etc.) cu excepţia situaţiilor specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau în care se administrează HNF în dozele necesare pentru a menține deschis un cateter central venos sau arterial (vezi pct. 4.5).
Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienții cu ciroză hepatică clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).
Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă supravegherea clinică în conformitate cu practicile referitoare la medicamentele anticoagulante, pe întreaga perioadă a tratamentului.
Riscul hemoragic
La fel ca în cazul altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Rombidux trebuie ţinuţi sub observaţie atentă pentru depistarea semnelor de sângerare. Se recomandă prudenţă la utilizarea în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Rombidux trebuie întreruptă dacă apare o hemoragie severă (vezi pct. 4.9).
În cadrul studiilor clinice, cazurile de hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie au fost înregistrate mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban comparativ cu tratamentul cu cu AVK. Astfel, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi utilă în detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei manifeste, după cum se consideră adecvat.
Există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare, prezentate detaliat în continuare.
Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi de anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). La pacienții cărora li se administrează Rombidux pentru prevenirea TEV după o intervenţie chirurgicală electivă de substituţie a şoldului sau a genunchiului, această monitorizare se poate efectua prin examinarea fizică periodică a pacienţilor, supravegherea atentă a drenajului plăgii chirurgicale şi prin măsurători periodice ale valorilor hemoglobinei.
Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.
Deşi tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, în situaţii excepţionale în care cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de ex. supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban prin determinarea calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).
Pacienţi cu sindrom antifosfolipidicUtilizarea anticoagulantelor orale cu acțiune directă (DOAC), inclusiv rivaroxaban, nu este recomandată la pacienții cu tromboză în antecedente care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I), tratamentul cu DOAC se poate asocia cu creşterea ratelor de recurenţă a evenimentelor trombotice comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă renalăLa pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearanceul creatininei < 30 ml/min), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori, în medie), ceea ce poate determina creşterea riscului de sângerare. Rombidux trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 15 - 29 ml/min. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 15 ml/min (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).
Rombidux trebuie utilizat cu prudență la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearanceul creatininei de 30 - 49 ml/min) care sunt trataţi concomitent cu alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de Rombidux (vezi pct. 4.5).
Interacţiuni cu alte medicamenteNu se recomandă utilizarea Rombidux la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament sistemic cu antimicotice azolice (precum ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât şi ai gp-P şi, în consecinţă, pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului până la niveluri relevante clinic (de 2,6 ori în medie), ceea ce poate determina creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).
Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente ce afectează hemostaza, precum medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acidul acetilsalicilic (AAS) şi inhibitorii agregării plachetare sau inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitorii recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). În cazul pacienţilor cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).
Alţi factori de risc hemoragicLa fel ca în cazul altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, precum:
* sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
* hipertensiune arterială severă necontrolată
* alte afecţiuni gastrointestinale neasociate cu ulceraţii active, dar care au potenţialul de a determina complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux gastroesofagian)
* retinopatie vasculară
* bronșectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară.
Pacienţi cu proteze valvulareRivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții supuşi recent operaţiei de înlocuire a valvei aortice transcateter (TAVR). Siguranţa şi eficacitatea Rombidux nu au fost studiate la pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să susţină că Rombidux asigură o anticoagulare adecvată la această categorie de pacienţi. Tratamentul cu Rombidux nu este recomandat la aceşti pacienţi.
Intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şoldEficacitatea şi siguranţa rivaroxaban nu a fost investigată în studii clinice intervenţionale la pacienţii supuşi operaţiilor chirurgicale pentru fracturi de şold.
Pacienţii cu EP instabili hemodinamic sau pacienţii care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonarăRombidux nu este recomandat ca opţiune alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea Rombidux nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.
Anestezie sau puncţie lombară/epidurală
Realizarea rahianesteziei (anestezia lombară/epidurală) sau a puncţiei lombare/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de apariţie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul de apariţie a acestor evenimente poate fi amplificat prin utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Acest risc poate fi, de asemenea, crescut prin puncţia spinală sau epidurală traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă se observă tulburări neurologice, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia în considerare potențialul beneficiu raportat la risc , la pacienţii trataţi cu anticoagulante sau la pacienţii cărora li se va administra tratament anticoagulant pentru tromboprofilaxie.
Pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea rivaroxaban simultan cu realizarea rahianesteziei (epidurale/lombare) sau a puncţiei lombare, se va lua în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban. Plasarea sau îndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2).
Înainte de a îndepărta cateterul epidural trebuie să treacă cel puţin 18 ore de la ultima administrare a rivaroxaban.
După îndepărtarea cateterului, trebuie să treacă cel puţin 6 ore înainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban.
În cazul unei puncţii traumatice, administrarea de rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 de ore.
Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale, altele decât intervenţiile chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului
Dacă este necesară efectuarea unei proceduri invazive sau a unei intervenţii chirurgicale, administrarea
Rombidux 10 mg/15 mg/20 mg trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului.
Dacă procedura nu poate fi amânată, riscul de sângerare trebuie evaluat comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei.
Tratamentul cu Rombidux trebuie reluat cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstniciÎnaintarea în vârstă poate creşte riscul hemoragic (vezi pct. 5.2).
Reacţii dermatologiceÎn perioada supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii par să prezinte cel mai mare risc de apariţie a acestor reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Tratamentul cu rivaroxaban trebuie întrerupt la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau cu formare de vezicule), sau al oricăror alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.
Informaţii despre excipienţiRombidux conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai CYP3A4 şi ai gp-P
Administrarea rivaroxaban concomitent cu ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori/2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a Cmax medii a rivaroxaban, cu o amplificare semnificativă a efectelor farmacodinamice ce pot determina creşterea riscului de sângerare. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea de Rombidux la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament sistemic cu antimicotice azolice precum ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai
CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).
Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi), considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicina nu este probabil relevantă clinic la majoritatea pacienţilor, însă la pacienţii cu risc crescut poate fi potențial semnificativă. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicina nu este probabil relevantă clinic la majoritatea pacienţilor, însă la pacienţii cu risc crescut poate fi potențial semnificativă.
La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală.
Eritromicina are efect aditiv celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4).
Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor ASC medii pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor Cmax medii. Interacţiunea cu fluconazol nu este probabil relevantă clinic la majoritatea pacienţilor, însă poate fi potențial semnificativă în cazul pacienţilor cu risc înalt. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).
Având în vedere că datele clinice disponibile pentru dronedaronă sunt limitate, trebuie evitată administrarea acesteia concomitent cu rivaroxaban.
AnticoagulanteDupă administrarea combinată a enoxaparinei (40 mg în doză unică) cu rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect aditiv asupra activităţii anti-factor Xa, fără efecte suplimentare asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină [TP], timpul de tromboplastină parţial activată [aPTT]).
Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.
Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă în cazul utilizării la pacienţi trataţi concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).
AINS/inhibitori ai agregării plachetareNu s-a observat o prelungire semnificativă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi naproxen 500 mg. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic atunci când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu acid acetilsalicilic 500 mg.
Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de o doză de întreţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi, care nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu nivelurile de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.
Se recomandă prudență în cazul utilizării la pacienţii trataţi concomitent cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării plachetare, deoarece aceste medicamente cresc de regulă riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).
ISRS/IRSNCa şi în cazul altor medicamente anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de sângerare în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor. La utilizarea concomitentă în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate rate numeric mai mari ale cazurilor de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic în toate grupurile de tratament.
WarfarinăTrecerea pacienţilor de la tratamentul cu warfarină, un antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la cel cu rivaroxaban (20 mg) sau de la tratamentul cu rivaroxaban (20 mg) la cel cu warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea determinată de efectul aditiv al asocierii medicamentelor (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost aditive.
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban în perioada de tranziţie între tratamente, se pot utiliza testele de determinare a activităţii anti-factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestora nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (inclusiv TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban.
Dacă se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei în perioada de tranziţie între tratamente, se poate utiliza testul de determinare a INR la atingerea Cmin de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece la acest moment rezultatele testului sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban.
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.
Inductori ai CYP3A4Administrarea rivaroxaban concomitent cu rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat o scădere cu aproximativ 50% a valorilor ASC medii pentru rivaroxaban cu scăderi paralele ale efectelor sale farmacodinamice. Utilizarea rivaroxaban concomitent cu alţi inductori puternici ai
CYP3A4 (precum fenitoina, carbamazepina sau sunătoarea (Hypericum perforatum)) poate, de asemenea, determina scăderea concentraţiilor plasmatice de rivaroxaban. Prin urmare, administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este atent monitorizat pentru apariţia semnelor şi simptomelor de tromboză.
Alte tratamente concomitenteNu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic atunci când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni).
Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră a CYP de tipul CYP3A4.
Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic cu alimentele (vezi pct 4.2).
Parametri de laboratorParametrii testelor de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, HepTest) sunt modificaţi conform anticipărilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Siguranţa şi eficacitatea Rombidux la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului efect toxic asupra funcţiei de reproducere, a riscului intrinsec de sângerare şi a dovezilor ce indică faptul că rivaroxaban traversează bariera placentară, Rombidux este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femeile cu aflate în perioada fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu rivaroxaban.
AlăptareaSiguranţa şi eficacitatea Rombiduxla femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele din studiile la animale indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, Rombidux este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/a se abţine de la tratament.
FertilitateaNu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Au fost raportate reacţii adverse precum sincopa (frecvenţă: mai puţin frecvente) şi ameţeala (frecvenţă: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii de fază III care au inclus 53103 pacienţi expuşi la tratamentul cu rivaroxaban (vezi tabelul 1).
Tabelul 1: Numărul pacienţilor studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III
Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă a pacienţi* tratamentului
Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la 6097 10 mg 39 zile pacienţii adulţi supuşi intervenţiilor chirurgicale de elecție pentru substituția şoldului sau a genunchiului
Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni 3997 10 mg 39 zile medicale
Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei 6790 Zilele 1 - 21: 30 mg 21 luni
Începând cu ziua 22: 20 mg
După minimum 6 luni: 10 mg sau 20 mg
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a 7750 20 mg 41 luni emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la 10225 Administrare în doză de 31 luni pacienţi după un sindrom coronarian acut 5 mg sau, respectiv, (SCA) 10 mg, concomitent fie cu
AAS sau AAS plus clopidogrel sau cu ticlopidină
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la 18244 Administrare în doză de 47 luni pacienţi cu BAC/BAP 5 mg, concomitent cu
AAS sau în doză de 10 mg, în monoterapie
*Pacienţi expuşi la cel puţin o doză de rivaroxaban
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban au fost sângerările (tabelul 2) (vezi de asemenea pct. 4.4 şi 'Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos). Sângerările raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia la nivelul tractului gastro-intestinal (3,8%).
Tabelul 2: Ratele de incidenţă a evenimentelor hemoragice* şi a anemiei la pacienţii expuşi la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III finalizate
Indicaţie Orice hemoragie Anemie
Prevenirea TEV la pacienţii adulţi supuşi 6,8% dintre pacienți 5,9% dintre pacienți intervenţiilor chirurgicale de elecție pentru substituția şoldului sau a genunchiului
Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni medicale 12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți
Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți
Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a 28 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi 22 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani după un SCA
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi 6,7 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-ani** cu BAC/BAP
* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele hemoragice.
** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabelFrecvenţele reacţiilor adverse raportate în asociere cu rivaroxaban sunt prezentate în rezumat in tabelul 3 de mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi categoria de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite astfel:
foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) foarte rare ( < 1/10000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii din studiile clinice de fază III sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă*
Cu frecvenţă
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare necunoscută
Tulburări hematologice şi limfaticeAnemie (inclusiv Trombocitoză rezultatele (inclusiv creşterea parametrilor de numărului de laborator trombocite)A, corespunzători) Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, Reacţii anafilactice, dermatită alergică, inclusiv şoc
Angioedem şi edem anafilactic alergic
Tulburări ale sistemului nervosAmeţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă
Tulburări oculareHemoragie oculară (inclusiv hemoragie conjunctivală)
Tulburări cardiace Tahicardie
Tulburări vasculareHipotensiune arterială, hematom
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinaleEpistaxis, hemoptizie
Tulburări gastro-intestinaleSângerare gingivală, Xerostomie hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal (inclusiv hemoragie rectală), dureri gastro-intestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA
Tulburări hepatobiliareCreştere a valorilor Insuficiență hepatică, Icter, Creştere a serice ale Creştere a valorilor valorilor transaminazelor bilirubinemiei, bilirubinemiei creştere a valorilor conjugate (cu sau fără plasmatice ale creştere concomitentă fosfatazei alcalineA, a ALT), creştere a valorilor Colestază, Hepatită plamatice ale GGTA (inclusiv leziuni hepatocelulare)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatPrurit (inclusiv cazuri Urticarie Sindrom Stevens- mai puţin frecvente de Johnson/ necroliză prurit generalizat), epidermică toxică, erupţie cutanată Sindrom DRESS tranzitorie, echimoze, hemoragie cutanată şi subcutanată
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctivDurere la nivelul Hemartroză Hemoragie musculară Sindrom de extremităţilorA compartiment, secundar hemoragiei
Tulburări renale şi ale căilor urinareHemoragie la nivelul Insuficienţă tractului urogenital renală/insuficienţă (inclusiv hematurie şi renală acută, menoragieB), secundară unei insuficienţă renală hemoragii suficient de (inclusiv creşterea extinse încât să creatininei serice, determine creşterea ureei serice) hipoperfuzie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrareFebrăA, edem Stare de rău (inclusiv Edem localizatA periferic, scăderea maleză) tonusului şi a energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie)
Investigaţii diagnostice Creşterea valorilor
LDHA,creşterea valorilor lipazeiA, creşterea valorilor amilazeiA
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizateHemoragie Pseudoanevrism posprocedurală vascularC (inclusiv anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii la nivelul plăgiiA
A: observate în prevenţia TEV la pacienţii adulţi supuşi intervenţiilor chirurgicale de elecție pentru substituția şoldului sau a genunchiului
B: observate în tratamentul TVP, EP şi prevenţia recurenţei foarte frecvent la femeile cu vârsta < 55 ani
C: observate mai puţin frecvent în tratamentul preventiv al evenimentelor aterotrombotice la pacienţii care au suferit SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)
* S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse. Deoarece incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu s-au identificat reacții adverse noi, datele studiului
COMPASS nu au fost incluse în acest tabel pentru calcularea frecvenței.
Descrierea reacţiilor adverse selectateDin cauza modului farmacologic de acţiune, utilizarea rivaroxaban se poate asocia cu o creştere a riscului de sângerare manifestă sau ascunsă de la nivelul oricărui ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv cazurile letale) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 'Abordarea terapeutică a sângerărilor”). În cadrul studiilor clinice, cazurile de hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie au fost înregistrate mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban decât al celui cu AVK. Astfel, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi utilă în detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei manifeste, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau trataţi concomitent cu medicamente ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 'Riscul hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi mai abundentă şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome de cardiopatie ischemică din cauza anemiei, cum ar fi durerea precordială sau angina pectorală.
În urma administrării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute ca secundare sângerării severe, precum sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzată hipoperfuzie. Prin urmare, posibilitatea de hemoragie trebuie luată în considerare în evaluarea stării clinice a oricărui pacient tratat cu anticoagulante.
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri rare de supradozaj până la 600 mg, fără complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse. Din cauza absorbţiei limitate a rivaroxaban, în cazul utilizării unor doze supraterapeutice de 50 mg sau mai mare, se anticipează un efect de plafonare, fără creşterea suplimentară a expunerii plasmatice medii.
Este disponibil un agent de neutralizare specific (andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa).
În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare şi utilizarea cărbunelui activat, pentru a reduce absorbţia.
Abordarea terapeutică a sângerărilor
În cazul apariţiei unei complicaţii hemoragice la un pacient căruia i se administrează rivaroxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt tratamentul. Rivaroxaban are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 5 până la 13 ore (vezi pct. 5.2). Abordarea terapeutică trebuie adaptată în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Se poate utiliza, după cum este necesar, tratamentul simptomatic adecvat, precum compresia mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostază chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţia de lichide sau tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite.
Dacă sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în considerare administrarea fie a unui agent specific de neutralizare a factorului Xa (andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui antidot procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, experienţa clinică actuală privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează rivaroxaban este limitată.
Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare readministrarea de factor recombinant VIIa şi ajustarea dozei în funcţie de ameliorarea sângerării. În cazul sângerărilor majore trebuie luată în considerare consultarea unui medic specialist în coagulare, în funcţie de disponibilitatea pe plan local (vezi pct. 5.1).
Nu este de așteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influențeze activitatea anticoagulantă a rivaroxaban. Există o experienţă limitată a utilizării acidului tranexamic şi nu există experienţă privind utilizarea acidului aminocaproic şi a aprotininei la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există dovezi ştiinţifice ale existenţei unui beneficiu şi nici experienţă a utilizării hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:
B01AF01
Mecanism de acţiuneRivaroxaban este un inhibitor direct şi înalt selectiv al factorului Xa, cu biodisponibilitate după administrarea orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi apariţia trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.
Efecte farmacodinamiceLa om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Timpul de protrombină (TP) este influenţat de rivaroxaban în manieră dependentă de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare.
Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant.
La pacienţii supuşi unor intervenţii ortopedice majore, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 - 4 ore după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 13 - 25 s (valori iniţiale înaintea intervenţiei chirurgicale de 12 - 15 s).
În cadrul unui studiu clinic farmacologic de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţi adulţi sănătoşi (n=22) au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de complex protrombinic), ale unui concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi ale unui concentrat de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu
Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde într-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare a modificărilor în generarea trombinei endogene, faţă de
CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).
Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi HepTest (testul heparinei) sunt de asemenea prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate aestea, dacă este însă indicat din punct de vedere clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin intermediul testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2).
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut
Într-un studiu multicentric, deschis, randomizat, sponsorizat de investigator, cu adjudecare în regim orb a criteriului de evaluare final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu tromboză în antecedente, diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitivi pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost sistat prematur după înrolarea a 120 de pacienți, din cauza unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban.
Perioada medie de urmărire a fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg în cazul pacienților cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/min) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 accidente vasculare cerebrale ischemice și 3 infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente in rândul pacienţilor randomizaţi la warfarină. Cazuri de sângerare majoră au fost înregistrate la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină.
Eficacitate și siguranță clinicăPrevenirea TEV la pacienţii adulţi supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului
Programul de studii clinice cu rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rivaroxaban în prevenţia TEV, mai exact a trombozei venoase profunde (TVP) proximale şi distale şi a emboliei pulmonare (EP), la pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare. Peste 9500 pacienţi (7050 pacienţi cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de şold şi 2531 pentru artroplastie totală de genunchi) au fost evaluaţi în studiile clinice de fază
III, controlate, randomizate, dublu-orb, din programul RECORD.
Tratamentul cu rivaroxaban în doză de 10 mg o dată pe zi, administrat nu mai devreme de 6 ore după intervenţia chirurgicală, a fost comparat cu tratamentul cu enoxaparină în doză de 40 mg o dată pe zi, iniţiat la 12 ore după intervenţia chirurgicală.
În toate cele trei studii de fază III (vezi tabelul 4), rivaroxaban a redus semnificativ incidenţa TEV totale (orice TVP simptomatice sau depistate la flebografie, EP fără evoluţie letală şi decese) şi TEV majore (TVP proximală, EP fără evoluţie letală şi decesul asociat cu TEV), reprezentând criteriile principale şi secundare majore predefinite de evaluare a eficacităţii. În plus, în toate cele trei studii, incidenţa TEV simptomatice (TVP simptomatică, EP fără evoluţie letală şi decesul asociat cu TEV) a fost mai scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat enoxaparină.
Criteriul principal de evaluare a siguranţei, hemoragia majoră, a evidenţiat incidenţe comparabile la pacienţii trataţi cu rivaroxaban 10 mg şi la cei trataţi cu enoxaparină 40 mg.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiile clinice de fază III RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3
Populaţia de 4541 pacienţi supuşi 2509 pacienţi supuşi 2531 pacienţi supuşi studiu intervenţiilor de artroplastie intervenţiilor de artroplastie intervenţiilor de artroplastie totală de şold totală de şold totală de genunchi
Doza de Rivaroxaban Enoxaparină p Rivaroxaban Enoxaparină p Rivaroxaban Enoxaparină p tratament şi 10 mg 1 40 mg 0 mg 1 40 mg 0 mg 1 40 mg 1 durata dată/zi dată/zi dată/zi dată/zi dată/zi dată/zi tratamentului 35 ± 4 zile 35 ± 4 zile 35 ± 4 zile 12 ± 2 zile 12 ± 2 zile 12 ± 2 zile după intervenţie
TEV totală 18 (1,1%) 58 (3,7%) <0,007 (2,0%) 81 (9,3%) <0,001 79 (9,6%) 166 (18,9%) <0,001
TEV majoră 4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01
TEV 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%) simptomatică
Hemoragii 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%) majore
Analiza rezultatelor cumulate din studiile clinice de fază III a coroborat datele obţinute în studiile individuale privind reducerea TEV totale, a TEV majore şi a TEV simptomatice cu rivaroxaban în doză de 10 mg o dată pe zi comparativ cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi.
Pe lângă programul de fază III RECORD, a fost efectuat un studiu de cohortă deschis, non-intervenţional, post-autorizare (XAMOS) la 17413 de pacienţi cărora li s-a efectuat o intervenţie chirurgicală ortopedică majoră la nivelul şoldului sau al genunchiului, pentru compararea rivaroxaban cu alte tratamente farmacologice utilizate în profilaxia antitrombotică (tratament standard) în practica medicala curentă. Evenimentele TEV simptomatice au apărut la 57 (0,6%) dintre pacienţii grupului tratat cu rivaroxaban (n = 8778) şi la 88 (1,0%) dintre pacienţii grupului la care s-a administrat tratamentul standard (n = 8635; RR 0,63; IÎ 95% 0,43 - 0,91; populaţia pentru analiza siguranţei).
Hemoragiile majore au apărut la 35 (0,4%) şi la 29 (0,3%) dintre pacienţii din grupurile tratate cu rivaroxaban şi, respectiv, cu tratamentul standard (RR 1,10: IÎ 95% 0,67 - 1,80). Aşadar, rezultatele au fost în concordanţă cu rezultatele studiilor pivot, randomizate.
Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP
Programul de studii clinice cu rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban în tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acute şi al EP acute şi în prevenirea recurenţei TVP și a
EP.
Au fost investigaţi peste 12800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate (studiile Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension şi Einstein Choice) şi, suplimentar, a fost realizată o analiză integrată predefinită a rezultatelor studiilor Einstein DVT şi Einstein PE. Durata combinată totală a tratamentului din toate studiile fost de până la 21 luni.
În studiul Einstein DVT au fost studiaţi 3449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi prevenţia recurenţei TVP şi EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din acest studiu). Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de decizia clinică a investigatorului.
În faza de tratament iniţial de 3 săptămâni al TVP acute s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.
În studiul Einstein PE au fost studiaţi 4832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia recurenţei TVP şi EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de decizia clinică a investigatorului.
În faza de tratament iniţial al EP acute s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi, timp de trei săptămâni. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.
Atât în studiul Einstein DVT, cât şi în studiul Einstein PE, schema de tratament comparator a constat în administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în asociere cu un antagonist al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic (≥ 2,0). Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.
În studiul Einstein Extension au fost studiaţi 1197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 6 sau 12 luni suplimentare la pacienţii care au finalizat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de decizia clinică a investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo.
Studiile Einstein DVT, Einstein PE și Einstein Extension au utilizat aceleaşi criterii principale şi secundare predefinite de evaluare a eficacităţii. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost TEV recurentă simptomatică definită prin TVP recurentă sau EP letală sau non-letală. Criteriul secundar de evaluare a eficacităţii a fost definit prin evenimentele de TVP recurentă, EP non-letală şi deces din orice cauză.
În studiul Einstein Choice, 3396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică confirmată, care au finalizat 6 până la 12 luni de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP letale sau a recurenței TVP sau EP simptomatice non-letale. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu doze terapeutice de anticoagulant au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de data individuală de randomizare (durata mediană: 351 zile). Rivaroxaban în doză de 20 mg o dată pe zi și rivaroxaban în doză de 10 mg o dată pe zi au fost comparate cu acid acetilsalicilic în doză de 100 mg o dată pe zi.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost TEV recurentă simptomatică definită prin TVP recurentă sau EP letală sau non-letală.
În studiul Einstein DVT (vezi tabelul 5), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior enoxaparinei/AVK din punct de vedere al criteriului principal de evaluare a eficacităţii (p < 0,0001 (testul de non-inferioritate); risc relativ (RR): 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (testul de superioritate)). Beneficiul clinic net prespecificat (evenimentele evaluate prin criteriul de eficacitate principal plus evenimentele hemoragice majore) a fost raportat cu un RR de 0,67 ((IÎ 95%: 0,47 - 0,95), valoare p nominală p = 0,027) în favoarea rivaroxaban. Valorile INR s-au situat în intervalul terapeutic pe o medie de 60,3% din timp pe parcursul duratei medii a tratamentului de 189 de zile, şi pe o medie de 55,4%, 60,1%, şi 62,8% din timp în cele 3, 6, şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prestabilită. În grupul tratat cu enoxaparină /AVK, nu a existat nicio relaţie clară între valorile TTR medii raportate de centru (timpul în interval terapeutic de 2,0 - 3,0) în cele trei tertile egale şi incidenţa TEV recurente (P = 0,932 pentru interacţiune). În tertila cea mai mare conform centrului, RR pentru rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,69 (IÎ 95%: 0,35 - 1,35).
Ratele de incidenţă pentru criteriul principal de evaluare a siguranţei (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul secundar de evaluare a siguranţei (evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.
Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiul de fază III Einstein DVT
Populaţia de studiu 3449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută simptomatică
Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)
Doza de tratament şi durata 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni tratamentului
N=1731 N=1718 36 51
TEV recurentă simptomatică* (2,1%) (3,0%) 20 18
EP recurentă simptomatică (1,2%) (1,0%) 14 28
TVP recurentă simptomatică (0,8%) (1,6%)
EP şi TVP simptomatice 0 (0,1%)
EP letală/deces pentru care EP nu poate 4 6 fi exclusă (0,2%) (0,3%)
Hemoragie majoră sau non-majoră 139 138 relevantă clinic (8,1%) (8,1%) 14 20
Evenimente hemoragice majore (0,8%) (1,2%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni, urmat de 20 mg o dată pe zi. b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile, suprapusă cu şi urmată de AVK.
* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (superioritate).
În studiul Einstein PE (vezi tabelul 6), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior enoxaparinei/AVK din punct de vedere al criteriului principal de evaluare a eficacităţii (p=0,0026 (testul de non-inferioritate); RR: 1,123 (0,749 - 1,684)). Beneficiul clinic net prespecificat (evenimentele evaluate prin criteriul de eficacitate principal plus evenimentele hemoragice majore) a fost raportat cu un RR de 0,849 ((IÎ 95%: 0,633 - 1,139), valoare p nominală p = 0,275). Valorile INR s-au situat în intervalul terapeutic pe o medie de 63% din timp pe parcursul duratei medii a tratamentului de 215 de zile, şi pe o medie de 57%, 62%, şi 65% din timp în cele 3, 6, şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prestabilită. În grupul tratat cu enoxaparină /AVK, nu a existat nicio relaţie clară între valorile TTR medii raportate de centru (timpul în interval terapeutic de 2,0 - 3,0) în cele trei tertile egale şi incidenţa TEV recurentă (p = 0,082 pentru interacţiune). În tertila cea mai mare conform centrului, RR pentru rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,642 (IÎ 95%: 0,277 - 1,484).
Ratele de incidenţă pentru criteriul principal de evaluare a siguranţei (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic), au fost uşor mai scăzute în grupul de tratament cu rivaroxaban (10,3% (249/2412) decât în grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405)). Incidenţa evenimentelor pentru criteriul secundar de evaluare a siguranţei (evenimente hemoragice majore) a fost mai scăzută în grupul de tratament cu rivaroxaban (1,1% (26/2412) decât în grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405) cu un RR de 0,493 (IÎ 95%: 0,308 - 0,789).
Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiul de fază III Einstein PE
Populaţia de studiu 4832 pacienţi cu EP acută simptomatică
Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)
Doza de tratament şi durata 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni tratamentului
N=2419 N=2413 50 44
TEV recurentă simptomatică* (2,1%) (1,8%) 23 20
EP recurentă simptomatică (1,0%) (0,8%) 18 17
TVP recurentă simptomatică (0,7%) (0,7%)
EP şi TVP simptomatice 0 (<0,1%)
EP letală/deces pentru care EP nu poate 11 7 fi exclusă (0,5%) (0,3%)
Hemoragie majoră sau non-majoră 249 274 relevantă clinic (10,3%) (11,4%) 26 52
Evenimente hemoragice majore (1,1%) (2,2%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni,urmat de 20 mg o dată pe zi. b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile, suprapusă cu şi urmată de AVK.
* p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 - 1,684)
A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor Einstein DVT şi Einstein PE (vezi tabelul 7)
Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din analiza comună a studiilor de fază III Einstein
DVT şi Einstein PE
Populaţia de studiu 8281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică
Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)
Doza de tratament şi durata 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni tratamentului
N=4150 N=4131 86 95
TEV recurentă simptomatică* (2,1%) (2,3%) 43 38
EP recurentă simptomatică (1,0%) (0,9%) 32 45
TVP recurentă simptomatică (0,8%) (1,1%)
EP şi TVP simptomatice (<0,1%) (<0,1%)
EP letală/deces pentru care EP nu poate 15 13 fi exclusă (0,4%) (0,3%)
Hemoragie majoră sau non-majoră 388 412 relevantă clinic (9,4%) (10,0%) 40 72
Evenimente hemoragice majore (1,0%) (1,7%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni,urmat de 20 mg o dată pe zi. b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile, suprapusă cu şi urmată de AVK.
* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186)
Beneficiul clinic net prespecificat (evenimentele evaluate prin criteriul de eficacitate principal plus evenimentele hemoragice majore) din analiza comună a studiilor a fost raportat cu un RR de 0,771 ((IÎ 95%: 0,614 - 0,967), valoare p nominală p = 0,0244).
În studiul Einstein Extension (vezi tabelul 8) rivaroxaban a fost superior față de placebo din punct de vedere al criteriilor principal şi secundar de evaluare a eficacităţii. Pentru criteriul principal de evaluare a siguranţei (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai crescută numeric în rândul pacienţilor trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.
Criteriul secundar de evaluare a siguranţei (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic) a evidenţiat rate de incidenţă mai mari în rândul pacienţilor trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.
Tabelul 8: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiul de fază III Einstein Extension1197 pacienţi care au continuat tratamentul şi profilaxia tromboemboliei
Populaţia de studiu venoase recurente
Rivaroxabana) Placebo
Doza de tratament şi durata tratamentului 6 sau 12 luni 6 sau 12 luni
N=602 N=594 8 42
TEV recurentă simptomatică* (1,3%) (7,1%) 2 13
EP recurentă simptomatică (0,3%) (2,2%) 5 31
TVP recurentă simptomatică (0,8%) (5,2%)
EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă (0,2%) (0,2%) 4 0
Evenimente hemoragice majore (0,7%) (0,0%) 32 7
Hemoragie non-majoră relevantă clinic (5,4%) (1,2%) a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi
* p < 0,0001 (superioritate), RR: 0,185 (0,087 - 0,393)
În studiul Einstein Choice (vezi tabelul 9), ambele scheme de administrare a rivaroxaban, în doză de 20 mg și de 10 mg, au fost superioare față de acidul acetilsalicilic 100 mg conform criteriului principal de evaluare a eficacităţii. Rezultatele aferente criteriului principal de evaluare a siguranței (evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și 10 mg o dată pe zi comparativ cu acid acetilsalicilic 100 mg.
Tabelul 9: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiul de fază III Einstein Choice 3396 pacienţi care au continuat tratamentul pentru prevenirea tromboemboliei
Populaţia de studiu venoase recurente
Rivaroxaban 20 mg 1 Rivaroxaban 10 mg 1
AAS 100 mg 1 dată/zi
Doza de tratament dată/zi dată/zi
N=1131
N=1107 N=1127
Durata mediană a tratamentului 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile [interval între cuartile] 17 13 50
TEV recurentă simptomatică (1,5%)* (1,2%)** (4,4%) 6 6 19
EP recurentă simptomatică (0,5%) (0,5%) (1,7%) 9 8 30
TVP recurentă simptomatică (0,8%) (0,7%) (2,7%)
EP letală/deces pentru care EP nu 2 2 poate fi exclusă (0,2%) (0,2%)
TEV recurentă simptomatică, IM, 19 18 56 accident vascular cerebral sau (1,7%) (1,6%) (5,0%) embolie sistemică non-SNC 6 5 3
Evenimente hemoragice majore (0,5%) (0,4%) (0,3%)
Hemoragie non-majoră relevantă 30 22 20 clinic (2,7%) (2,0%) (1,8%)
TEV recurentă simptomatică sau 23 17 53 hemoragie majoră (beneficiu (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%) clinic net)
* p<0,001 (superioritate) Rivaroxaban 20 mg 1 dată/zi comparativ cu AAS 100 mg 1 dată/zi; RR=0,34 (0,20-0,59)
** p<0,001 (superioritate) Rivaroxaban 10 mg 1 dată/zi comparativ cu AAS 100 mg 1 dată/zi; RR=0,26 (0,14-0,47) + Rivaroxaban 20 mg 1 dată/zi comparativ cu AAS 100 mg 1 dată/zi; RR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (valoare nominală) ++ Rivaroxaban 10 mg 1 dată/zi comparativ cu AAS 100 mg 1 dată/zi; RR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (valoare nominală)
Pe lângă programul de studii clinice de fază III EINSTEIN, a fost efectuat un studiu de cohortă deschis, non-intervențional, prospectiv (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentele TEV recurente, hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5142 pacienți cu TVP acută pentru a investiga siguranţa pe termen lung a rivaroxaban comparativ cu terapia anticoagulantă standard în practica medicală curentă. Ratele de incidenţă a hemoragiei majore, TEV recurente şi a deceselor de orice toate cauză pentru rivaroxaban au fost de 0,7%, 1,4% și, respectiv, 0,5%. Au existat diferenţe între caracteristicile de bază ale pacienţilor, incluzând vârsta, diagnosticul de cancer și insuficienţa renală. Pentru ajustarea diferenţelor măsurate iniţial s-a utilizat o analiză pre-specificată stratificată în funcţie de scorul de predilecție, dar cu toate acestea, rezultatele tratamentului ar putea fi influenţate de diferenţe reziduale. Valorile RR ajustate pentru comparaţia rivaroxaban cu terapia standard pentru hemoragie majoră, TEV recurentă şi deces de orice cauză au fost de 0,77 (IÎ 95% 0,40
- 1,50), 0,91 (IÎ 95% 0,54 - 1,54) și, respectiv, 0,51 (IÎ 95% 0,24 - 1,07).
Aceste rezultate din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această indicație.
Copii și adolescențiAgenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă conţinând rivaroxaban la una sau mai multe dintre subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul evenimentelor tromboembolice.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă conţinând rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenţia evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating după 2 - 4 ore de la administrarea comprimatului.
În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea este crescută (80 - 100%) pentru comprimatele în doză de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Ingestia de alimente nu afectează valorile ASC sau Cmax pentru rivaroxaban la doza de 2,5 mg şi 10 mg.
Comprimatele rivaroxaban de 2,5 şi 10 mg pot fi luat împreună cu sau fără alimente. Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ liniară până la circa 15 mg o dată pe zi. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% - 40%, cu excepţia zilei în care se desfăşoară intervenţia chirurgicală şi a zilei următoare, când variabilitatea expunerii este crescută (70%).
Absorbţia rivaroxaban este dependentă de sediul eliberării în tractul gastro-intestinal S-au raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi Cmax la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată în segmentul proximal al intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în segmentul distal al intestinului subţire sau în colonul ascendent. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o reducere a absorbţiei de rivaroxaban şi a expunerii corelate.
Biodisponibilitatea (ASC şi Cmax) la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală, sub formă de comprimat zdrobit şi amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, a fost comparabilă cu biodisponibilitatea după administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.
DistribuţieProporţia legării de proteinele plasmatice la om este mare, de aproximativ 92% - 95%, principala proteină de legare fiind albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul la starea de echilibru Vss fiind de aproximativ 50 litri.
Metabolizare şi eliminareDin doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza administrată este excretată direct pe cale renală sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active.
Rivaroxaban este metabolizat prin intermediul CYP3A4, CYP2J2 şi prin mecanisme independente de sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a fracţiunii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar).
Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/oră, rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban se produce la un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la persoanele tinere şi la un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.
Grupe speciale de paciențiSex
Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin.
Pacienţi vârstniciPacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice mai mari decât cele observate la pacienţii mai tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în special din cauza scăderii clearance-ului (aparent) total şi al celui renal. Nu este necesară ajustarea dozei.
Categorii diferite de greutate corporală
Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei.
Diferenţe interetnice
Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic între populaţiile caucaziene, afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze din punct de vedere al farmacocineticii şi farmacodinamicii rivaroxaban.
Insuficiența hepatică
Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ comparabile cu cele înregistrate în grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Valorile ASC pentru fracţiunea nelegată au crescut de 2,6 ori. De asemenea, la aceşti pacienţi s-a observat o eliminare scăzută a rivaroxaban pe cale renală, similar celei observate la pacienţi cu insuficienţă renală moderată. Nu există date de la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant clinic, inclusiv la pacienţii cu ciroză hepatică clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renalăS-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban corelată cu scăderea funcţiei renale, evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei de 50 - 80 ml/min), moderată (clearance al creatininei de 30 - 49 ml/min) şi severă (clearance al creatininei de 15 -29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi, respectiv, 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi, respectiv, 2,4. Nu există date provenite de la pacienţii cu clearanceul creatininei < 15 ml/min.
Din cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.
Utilizarea la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/min nu este recomandată. Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 15 - 29 ml/min (vezi pct 4.4).
Date privind farmacocinetica la pacienţi
La pacienţii care primesc rivaroxaban pentru prevenţia TEV în doză de 10 mg o dată pe zi, media geometrică a concentraţiei (interval de predicţie de 90%) la 2 - 4 ore şi la aproximativ 24 ore după administrarea dozei (reprezentând aproximativ concentraţiile maxime şi minime în intervalul dintre doze) a fost de 101 (7- 273) şi, respectiv, 14 (4 - 51) mcg/l.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamicăRaportul farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva criterii farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest) a fost evaluat după administrarea a unei game largi de doze (5 -30 mg de două ori pe zi). Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul Emax. În ceea ce priveşte TP, modelul liniar a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de diferiţii reactivi utilizaţi pentru determinarea TP, înclinaţia curbei a prezentat diferenţe considerabile. Atunci când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta curbei a fost de aproximativ 3 - 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns cu datele înregistrate la subiecţii sănătoşi.
Valorile iniţiale ale factorului Xa şi TP observate la pacienţi au fost influenţate de intervenţia chirurgicală, rezultând o diferenţă în panta curbei concentraţie - TP, între valorile din ziua succesivă intervenţiei chirurgicale şi cele la starea de echilibru.
Copii și adolescențiSiguranţa şi eficacitatea la copii şi la adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea juvenilă.
Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în special activităţii farmacodinamice exagerate a rivaroxaban. La şobolan, au fost observate concentraţii plasmatice crescute ale IgG şi IgA la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.
Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor de şobolani. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, legate de modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-au observat efecte toxice asupra embrionului şi fătului (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, multiple pete hepatice colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite, precum şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre- şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru mame.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Laurilsulfat de sodiu
Lactoză monohidrat
Hipromeloză 2910
Celuloză microscristalină
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Film:Hipromeloză (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000 (E 1521)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25o C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PVDC/Al
Cutie din carton cu 30 comprimate în blistere ( 3 x 10)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2020