RIVASTIGMINA SANDOZ 13.3mg / 24h plasture transdermic prospect medicament

Rivastigmină Sandoz 4,6 mg/24 ore plasture transdermic

Rivastigmină Sandoz 9,5 mg/24 ore plasture transdermic

Rivastigmină Sandoz 13,3 mg/24 ore plasture transdermic

Rivastigmină Sandoz 4,6 mg/24 ore plasture transdermic

Fiecare plasture transdermic eliberează rivastigmină 4,6 mg în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 5 cm2 conţine rivastigmină 9 mg.

Rivastigmină Sandoz 9,5 mg/24 ore plasture transdermic

Fiecare plasture transdermic eliberează rivastigmină 9,5 mg în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 10 cm2 conţine rivastigmină 18 mg.

Rivastigmină Sandoz 13,3 mg/24 ore plasture transdermic

Fiecare plasture transdermic eliberează rivastigmină 13,3 mg în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 15 cm2 conţine rivastigmină 27 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Plasture transdermic

Rivastigmină Sandoz 4,6 mg/24 ore plasture transdermic

Plasture transdermic format din trei straturi, subțire, de tip matriceal. Exteriorul stratului de suport este de culoare bej și este inscripționat cu “RIV, 4,6 mg/24 ore”.

Rivastigmină Sandoz 9,5 mg/24 ore plasture transdermic

Plasture transdermic format din trei straturi, subțire, de tip matriceal. Exteriorul stratului de suport este de culoare bej și este inscripționat cu “RIV, 9,5 mg/24 ore”.

Rivastigmină Sandoz 13,3 mg/24 ore plasture transdermic

Plasture transdermic circular, cu suprafața de 15 cm2, de tip matriceal alcătuit din trei straturi reprezentate de: un strat de suport de culoare bej, matrice adezivă bistratificată și un strat dreptunghiular de eliberare a substanței active. Partea exterioară a stratului de suport este inscripționată cu cerneală de culoare bej cu “RIV, 13,3 mg/24 ore”.

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei

Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar altor tratamente inițiate la pacienții cu demență, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.

Plasturi transdermici Rata de eliberare a rivastigminei in vivo/24 ore

Rivastigmină Sandoz 4,6 mg/24 ore plasture 4,6 mg transdermic

Rivastigmină Sandoz 9,5 mg/24 ore plasture 9,5 mg transdermic

Rivastigmină Sandoz 13,3 mg/24 ore plasture 13,3 mg transdermic*

*Pentru doze nerealizabile cu această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale acestui medicament.

Tratamentul se inițiază cu doza de 4,6 mg/24 ore.

După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii medicului curant, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută până la 9,5 mg/24 ore, doza zilnică eficace recomandată, care trebuie menţinută atâta timp cât pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice.

Creșterea dozei 9,5 mg/24 ore este doza de întreţinere zilnică eficace recomandată care trebuie menţinută atât timp cât pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după minim şase luni de tratament la o doză de 9,5 mg/24 ore, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei până la 13,3 mg/24 ore la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de exemplu scăderea

MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în timpul administrării dozei zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 ore (vezi pct. 5.1).

Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic la administrarea dozei optime.

Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tratamentul trebuie reînceput cu doza de 4,6 mg/24 ore.

Înlocuirea capsulelor sau a soluțiilor orale cu plasturi transdermici

Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2), pacienţilor trataţi cu rivastigmină capsule sau soluţie orală le poate fi schimbat tratamentul la rivastigmină plasturi transdermici după cum urmează:

- La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.

- La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.

- La un pacient în tratament cu o doză, stabilă şi bine tolerată, de rivastigmină de 9 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza de 9 mg/zi administrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.

- La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.

După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este doza eficace recomandată.

Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei doze administrate oral.

- Copii și adolescenți: utilizarea Rivastigmină Sandoz nu are relevanță la copii și adolescenți în tratamentul bolii Alzheimer

- Pacienți cu greutate sub 50 kg: la pacienții cu greutate sub 50 kg se recomandă prudență la doze peste doza eficientă recomandată de 9,5 mg/24 ore (vezi pct. 4.4). Aceștia pot prezenta reacții adverse mai frecvente și prezintă probabilitate mai mare de întrerupere a tratamentului datorită reacțiilor adverse.

- Insuficiență hepatică: așa cum s-a observat la utilizarea formelor farmaceutice cu administrare orală, din cauza expunerii crescute la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, trebuie respectate cu strictețe recomandările de stabilire dozelor, în funcție de toleranța individuală. Pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă pot prezenta diferite reacții adverse dependente de doză. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați. Se recomandă prudență specială în cazul modificării dozei pentru acești pacienți (vezi pct.4.4 și 5.2).

- Insuficiență renală: la pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei. (vezi pct. 5.2).

Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă, de pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic pe coapsă sau pe abdomen, deoarece s-a observat o scădere a biodisponibilităţii rivastigminei la aplicarea plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului.

Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact aceeaşi porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată, pentru a scădea riscul potenţial de iritare cutanată.

Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceștia trebuie instruiţi cu privire la informaţiile importante privind administrarea:

- Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou în fiecare zi (vezi pct. 4.9).

- Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o dată (vezi pct. 4.9).

- Plasturele trebuie apăsat bine, timp de minimum 30 de secunde, cu palma, până când marginile se lipesc bine.

- Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit la aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua următoare.

- Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi ridicate.

- Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu lumină solară excesivă, saună, solar) perioade îndelungate de timp.

- Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi.

Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).

Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificarea dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de 3 zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore.

Utilizare neadecvată a produsului și erori de dozaj care determină supradozaj

Utilizarea neadecvată a medicamentului și erorile de dozaj la utilizarea Rivastigmină Sandoz plasture transdermic pot duce la reacții adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare și rar au fost letale (vezi pct.4.9). Majoritatea cazurilor de utilizare neadecvată a medicamentului și erori de dozaj au fost legate de faptul că nu s-a îndepărtat plasturele vechi la aplicarea unia nou sau au fost utilizați mai mulți plasturi în același timp. Pacienții și persoanele care au grijă de aceștia trebuie instruiți cu privire la instrucțiunile de administrare ale Rivastigmină Sandoz plasture transdermic (vezi pct.4.2).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile și diareea depind de doză și pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct.4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienții care prezintă semne și simptome de deshidratare ca urrmare a vărsăturilor sau diareei prelungite pot fi reechilibrați prin administrare intravenoasă de lichide și scăderea sau întreruperea dozei și tratament prompt. Deshidratarea se poate asocia cu evoluție nefavorabilă.

Pacienții cu boală Alzheimer pot prezenta scăderi ponderale pe parcursul utilizării inhibitorilor de colinesterază, incluzând rivastigmina. Greutatea pacienților trebuie monitorizată pe parcursul tratamentului cu Rivastigmină Sandoz plasture transdermic.

Se recomandă prudență la administrarea Rivastigmină Sandoz

- La pacienții cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct 4.8)

- La pacienții cu ulcer gastric sau duodenal activ sau la pacienții cu predispoziție pentru aceste afecțiuni, deoarece rivastigmina poate determina creșterea secreției gastrice (vezi pct.4.8)

- La pacienții cu predispoziție la obstrucție urinară și convulsii, deoarece colinomimeticele pot induce sau agrava aceste afecțiuni

- La pacienții cu antecedente de astm bronșic sau boală pulmonară obstructivă

Rivastigmina poate determina bradicardie, care constituie un factor de risc pentru apariția torsadei vârfurilor, în special la pacienții cu factori de risc. Se recomandă prudență la pacienții cu un risc mai mare de a prezenta torsada vârfurilor; de exemplu cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmie, o predispoziție pentru hipokalemie sau hipomagneziemie sau utilizare concomitentă cu medicamente care induc prelungirea QT și/sau torsada vârfurilor (vezi pct.4.5 și 4.8).

Reacții la locul de aplicare

Reacțiile care pot apare la locul de aplicare al plasturilor de rivastigmină sunt de obicei de intensitate ușoară până la moderată. Pacienții și persoanele care au grijă de aceștia trebuie instructați adecvat.

Aceste reacții nu reprezintă, ele ca atare, un indicator de sensibilizare. Oricum, utilizarea plasturelui de rivastigmină poate determina dermatită alergică de contact.

Dermatita alergică de contact trebuie suspectată dacă reacția de la nivelul locului de aplicare se extinde mai mult decât dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi a unei reacții locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) și dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ la 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienții care prezintă reacții la nivelul locului de aplicare al plasturelui de rivastigmină, sugestive pentru dermatita alergică de contact, dar care necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să fie transferați la terapia cu rivastigmină cu administrare orală, după obținerea unui test alergic negativ și cu supraveghere medicală atentă. Este posibil ca unii pacienți cu sensibilitate la rivastigmină prin expunere la plasturele de rivastigmină să nu poată utiliza nicio formă de rivastigmină.

Au existat ulterior punerii pe piață raportări rare de dermatită alergică (diseminată) la pacienții care au utilizat rivastigmină, independente de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Alte atenționări și precauții

Rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.

Trebuie evitat contactul cu ochii după manevrarea Rivastigmină Sandoz plasture transdermic (vezi pct. 5.3). Mâinile trebuie spălate cu apă și săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu ochii și dacă aceștia devin roșii după manevrarea plasturelui, ochii trebuie clătiți imediat cu o cantitate suficientă de apă și pacientul trebuie să se adreseze unui medic dacă simptomele nu se remit.

- Pacienții cu greutate sub 50 kg pot prezenta mai multe reacții adverse și pot prezenta risc de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse (vezi pct. 4.2). Acești pacienți trebuie urmăriți cu prudență pentru reacții adverse (de exemplu senzație de greață în exces și vărsături) și, dacă aceste reacții apar, se va avea în vedere scăderea dozei la 4,6 mg/24 ore plasture transdermic

- Insuficiență hepatică: pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă clinic pot prezenta mai multe reacții adverse. Trebuie respectate îndeaproape recomandările de dozare pentru modificarea dozelor în acord cu toleranța individuală. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost incluși în studii. Se recomandă prudență deosebită la ajustarea dozei la acești pacienți (vezi pct 4.2 și 5.2).

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile rivastigminei sub formă de plasturi transdermici.

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice și efectele suplimentare posibile, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu oxibutină, tolterodină).

În cazul administrării concomitente a beta-blocantelor (incluzând atenolol) cu rivastigmină au fost raportate efecte suplimentare, ducând la bradicardie (care poate determina sincopă). Este de așteptat ca beta-blocantele cardiovasculare să se asocieze cu cel mai mare risc, dar au fost primite rapoarte și în cazul pacienților tratați cu alte beta-blocante. Prin urmare, se recomandă prudență în cazul administrării concomitente a rivastigminei cu beta-blocante și cu alte medicamente care produc bradicardie (de exemplu substanțe antiaritmice din clasa III, antagoniști ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină).

Deoarece bradicardia reprezintă un factor de risc pentru apariția torsadei vârfurilor, administrarea concomitentă a rivastigminei cu medicamente care determină torsada vârfurilor cum sunt antipsihoticele, de exemplu unele fenotiazide (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină i.v., halofrantin, mizolastin, metadonă, pentamidină și moxifloxacină trebuie efectuată cu atenție și monitorizarea clinică (ECG) poate fi necesară.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este influențată de administrarea concomitentă de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după utilizarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină administrată oral.

Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, blocante ale canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni, analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare a cineticii rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

La animalele gestante rivastigmina și/sau metaboliții traversează placenta. Nu se cunoaște dacă apare și la om. Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii peri/postnatale efectuate la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

Nu s-au observat efecte adverse ale rivastigminei asupra fertilității sau performanței reproductive la șobolani (vezi pct.5.3). Efectele rivastigminei asupra fertilității umane nu sunt cunoscute.

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.

Reacțiile cutanate de la locul de aplicare (de obicei eritem ușor până la moderat la nivelul locului de aplicare) sunt cele mai frecvente reacții adverse observate la utilizarea Rivastigmină Sandoz plasture transdermic. Cele mai frecvente reacții adverse după acestea sunt cele gastro-intestinale, incluzând greață și vărsături.

Reacțiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, organe și sisteme și în funcție de frecvență. Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la 1670 pacienţi cu demenţă Alzheimer tratată în cadrul studiilor clinice randomizate, de tip dublu-orb, placebo şi activ controlate cu rivastigmină plasture transdermic pentru o durată de 24-48 săptămâni şi din datele obținute ulterior punerii pe piaţă.

Tabel 1

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie urinară

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexie, scădere a apetitului alimentar

Cu frecvență necunoscută Deshidratare

Tulburări psihice Frecvente Anxietate, depresie, delir, agitație Mai puţin frecvente Agresivitate Cu frecvență necunoscută Halucinații, neliniște, coșmaruri

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee, sincopă, amețeli Mai puțin frecvente Hiperactivitate psihomotorie Foarte rare Simptome extrapiramidale Cu frecvență necunoscută Agravare a bolii Parkinson, convulsii, tremor, somnolență

Tulburări cardiace Mai puțin frecvente Bradicardie Cu frecvență necunoscută Bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, sindrom de sinus bolnav

Tulburări vasculare Cu frecvență necunoscută Hipertensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, durere abdominală Mai puțin frecvente Ulcer gastric Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită

Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Erupție cutanată tranzitorie Cu frecvență necunoscută Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică diseminată

Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente Incontinență urinară

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Reacții cutanate la nivelul locului de aplicare (de exemplu eritem la nivelul locului locului de aplicare, prurit la nivelul locului locului de aplicare, edem la nivelul locului locului de aplicare, dermatită la nivelul locului locului de aplicare, iritație la nivelul locului locului de aplicare), stare de astenie (fatigabilitate, astenie), pirexie, scădere ponderală

Rare Căderi accidentale

*Într-un studiu controlat cu durata de 24 de săptămâni efectuat la pacienți japonezi, au fost raportate foarte frecvent eritem la nivelul locului locului de aplicare, prurit la nivelul locului locului de aplicare, edem la nivelul locului locului de aplicare

La administrarea unor doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în studiul prezentat mai sus, s-au observat insomnie și insuficiență cardiacă mai frecvent decât în cazul utilizării dozei de 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relație de tip efect doză. Oricum, aceste evenimente nu apar cu frecvență mai mare în cazul plasturilor transdermici de rivastigmină 13,3 mg/24 ore, comparativ cu placebo.

Următoarele reacții adverse au fost observate numai în cazul administrării de rivastigmină sub formă de capsule și soluție orală și nu au apărut în studiile clinice cu rivastigmină plasturi transdermici: stare generală de rău, confuzie, hiperhidroză (frecvent); ulcere duodenale, angină pectorală (rar); hemoragie gastro-intestinală (foarte rar) iar unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură de esofag (cu frecvență necunoscută).

În studii clinice de tip dublu-orb controlate, eritemul de la nivelul locului de aplicare a fost în general de intensitate ușoară până la moderată. Incidența eritemului la locul de aplicare a determinat întreruperea tratamentului la ≤ 2,3% dintre pacienții aflați în tratament cu plasturi transdermici de rivastigmină. Incidența eritemului la locul de aplicare care a dus la întreruperea tratamentului a fost cu 4,9% mai mare la populația de tip asiatic și respectiv cu 8,4% mai mare la populația chineză și japoneză.

În cadrul a două studii clinice, de tip dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 24 de săptămâni, reacţiile cutanate au fost apreciate la fiecare vizită utilizându-se o scală de evaluare a iritaţiilor cutanate. În cazul pacienților aflați în tratament cu rivastigmină plasturi transdermici, iritația cutanată a fost în general ușoară. A fost clasificată ca severă în cazul a ≤ 2,2% dintre pacienții din aceste studii și în cazul a ≤ 3,7% dintre pacienții tratați cu rivastigmină plasture transdermic în cadrul unui studiu japonez.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată pe cale orală nu au fost asociate cu niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină 24 ore după supradozaj.

A fost raportată toxicitatea colinergică cu simptome muscarinice moderate precum mioză, roșeață, tulburări digestive incluzând durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm și secreții bronșice accentuate, hiperhidroză, urinare și/sau defecație involuntară, lăcrimare excesivă, hipotensiune arterială și hipersecreție salivară.

În cazuri mai severe pot apare efecte nicotinice cum sunt slăbiciune musculară, fasciculații, convulsii și stop respirator cu evoluție nefavorabilă.

Suplimentar au fost raportate, după punerea pe piață, cazuri de amețeli, tremor, cefalee, somnolență, status confuzional, hipertensiune arterială, halucinații și stare generală de rău. Supradozajul cu rivastigmină plasture transdermic ca urmare a erorilor de utilizare/erorilor de dozare (aplicare de mai mulți plasturi o dată) a fost raportat după punerea pe piață și rar în studiile clinice.

Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să fie îndepărtați imediat toți plasturii transdermici Rivastigmină Sandoz 13,3 mg/24 ore și să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză de 3 mg administrată oral scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la doza de 6 mg administrată de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a AChE.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer

Eficacitatea rivastigminei plasturi transdermici la pacienții cu boală Alzheimer a fost demonstrată într-un studiu cu durata de 24 săptămâni, dublu-orb, placebo controlat, în faza sa deschisă și într-un studiu comparator cu durata de 48 săptămâni.

Studiu cu durata de 24 săptămâni placebo controlat

Pacienţii implicaţi în studiul controlat cu placebo au avut un scor MMSE (Mini-Mental State

Examination) cuprins între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente, specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei perioadei de tratament de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment

Scale - Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer - Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-

Clinician’s Global Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Analiza modificărilor percepute de clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic incluzând informaţii de la însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study -

Activities of Daily Living (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Activităţi cotidiene), o evaluare întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe ). Rezultatele studiului de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2.

Tabelul 2

Rivastigmină plasturi Rivastigmină capsule

Placebo

Populație ITT-LOCF transdermici 12 mg/zi

N=282 9,5 mg/24 ore N=256

N=251

ADAS-Cog (n=248) (n=253) (n=241)

Media bazală ± SD 27,0 ± 10,3 27,9 ± 9,4 28,6 ± 9,9

Modificare medie în

- 0,6 ± 6,4 -0,6 ± 6,2 1,0 ± 6,8 săptămâna 24 ± SD 0,005*,003*1

Valoarea p comparativ cu placebo

ADCS-CGIC (n=248) (n=253) (n=278)

Scor mediu ± SD 3,9 ± 1,2 3,9 ± 1,25 4,2 ± 1,26 0,010*2 0,009*1

Valoarea p comparativ cu placebo

ADCS-ADL (n=247) (n=254)

Media bazală ± SD (n=281) 50,1 ± 16,3 49,3 ± 15,8

Modificare medie în 49,3 ± 16,0

- 0,1 ± 9,1 -0,5 ± 9,5 săptămâna 24 ± SD 1 -2,3 ± 9,4 0,013* 0,039*1

Valoarea p comparativ cu placebo

*p ≤ 0,05 versus placebo

ITT - intenție de tratament

LOCF - ultima observație raportată 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat. Modificările

ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică îmbunătăţire. 2 Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC < 4 indică îmbunătăţire.

Rezultatele pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic din studiul placebo controlat, de 24 săptămâni, sunt prezentate în tabelul 3. Ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la scala ADAS-Cog, fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi fără înrăutăţire la ADCS-ADL.

Tabelul 3 Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (% ) Rivastigmina Rivastigmina capsule Placebo plasturi transdermici 12 mg/zi 9,5 mg/24 ore N = 256 N = 251

Ameliorare de cel puţin 17,4 19,0 10,5 4 puncte la scala ADAS-Cog fără înrăutăţire la ADCS-

CGIC şi ADCS-ADL

Valoare p comparativ cu placebo 0,037* 0,004*

*p < 0,05 comparativ cu placebo

După cum sugerează modelarea compartimentală, doza de 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici a prezentat o expunere similară cu cea furnizată de o doză de 12 mg/zi administrată oral.

Pacienţii implicaţi în studiul controlat activ, cu comparator, au obţinut un scor iniţial MMSE de 10 -24.

Studiul a fost conceput pentru a compara eficacitatea plasturelui transdermic 13,3 mg/24 ore cu eficacitatea plasturelui transdermic 9,5 mg/24 ore, pe durata unei etape de tratament dublu-orb, de 48 săptămâni, la pacienţii cu boala Alzheimer, care au demonstrat un declin funcţional şi cognitiv după o etapă iniţială de tratament deschis, de 24-48 săptămâni, cu administrarea unei dozei de întreţinere de 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici. Declinul funcţional a fost evaluat de investigator, iar declinul cognitiv a fost definit ca o scădere a scorului MMSE cu >2 puncte faţă de vizita anterioară sau o scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţală. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer -

Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL (Alzheimer’s

Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living (Studiu Cooperativ al Bolii

Alzeheimer -Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare a finanţelor, pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de a fi lăsat nesupravegheat. Rezultatele de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare sunt sintetizate în Tabelul 4.

Tabelul 4 Rivastigmină Rivastigmină Rivastigmină Rivastigmină

Populaţie/Vizită 15 cm2 10 cm2 15 cm2 10 cm2

N = 265 N = 271 n Medie n Medie DLSM IÎ 95% valoare p

ADAS-Cog

LOCF Momentul 264 34,4 268 34,9 iniţial DO- Valoare 264 38,5 268 39,7 săptămâna Modificare 264 4,68 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227

ADCS-IADL

LOCF Momentul 265 27,5 275,8 iniţial Săptămâna Valoare 265 23,79,6 Modificare 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*

IÎ - interval de încredere.

DLSM - diferenţa celor mai mici pătrate.

LOCF - Ultima observaţie efectuată.

Punctaje ADAS-cog: O diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea rivastigmină 15 cm2 comparativ cu rivastigmină 10 cm2.

Punctaje ADCS-IADL: O diferenţă pozitivă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea rivastigmină 15 cm2 comparativ cu rivastigmină 10 cm2.

N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa iniţială deschisă) şi cu minimum o evaluare după momentul iniţial (pentru LOCF).

DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în funcţie de ţară şi punctajul iniţial ADAS-cog.

* p < 0,05 Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Absorbţia rivastigminei din plasturii transdermici este lentă. După prima doză, concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după un interval de 0,5-1 oră. Cmax este atinsă după 10-16 ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului rămas din perioada de aplicare de 24 ore. După administrarea de doze repetate (precum în starea de echilibru), după ce plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial lent în med ie timp de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească din nou, atingând un nou punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice minime sunt de aproximativ 50% din concentraţiile plasmatice maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile plasmatice scad, practic, la zero între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei farmaceutice cu administrare orală, expunerea la rivastigmină (Cmax şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu un factor de 2,6 şi 4,9 la trecerea de la doza de 4,6 mg/24 ore la doza de 9,5 mg/24 ore, respectiv la doza de 13,3 mg/24 ore. Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură a diferenţei relative dintre concentraţia plasmatică maximă şi cea minimă ((Cmax-Cmin)/Cmedie), a fost de 0,58 pentru rivastigmină 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici, de 0,77 pentru rivastigmină 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici şi de 0,72 pentru rivastigmină 13,3 mg/24 ore plasturi transdermici, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai mică între concentraţia plasmatică minimă şi cea maximă decât în cazul formei farmaceutice cu administrare orală (IF = 3,96 (6 mg/zi) şi 4,15 (12 mg/zi)).

Doza de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24 ore) nu poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore.

În cazul administrării unei doze unice, variabilitatea interindividuală a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei (corelaţi cu doza/kg) a fost de 43% (Cmax) şi 49% (ASC0-24h) în urma administrării transdermice, comparativ cu 74% şi, respectiv, 103%, în urma administrării orale. Variabilitatea interindividuală în cadrul unui studiu la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (C max) şi 43% (ASC0-24h) în urma utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma administrării orale.

S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient cu o greutate de 65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentraţiile vor fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa activă recomandă acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul creşterii dozei (vezi pct.4.4).

Expunerea (ASC∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20 -30% mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.

Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la pacienţii cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de -a doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.

Legarea de proteinele plasmatice a rivastigminei este de aproximativ 40%. Rivastigmina traversează rapid bariera hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv, cu un timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de rata de absorbţie (cinetică fluctuantă), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t½ mai lung în urma aplicării plasturelui transdermic (3,4 ore), comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore). Metabolizarea se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul

NAP226-90. In vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (< 10%). Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează interacțiuni farmacocinetice cu medicamentele metabolizate de următoarele izoenzime ale citocromului P450: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9,

CYP2C8, CYP2C19, sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minim implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 l/oră după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/oră după o doză de 2,7 mg administrată intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici neliniare, supraproporţionale a rivastigminei determinată de saturarea eliminării.

Raportul ASC∞ metabolit-părinte a fost de aproximativ 0,7 în urma aplicării plasturelui transdermic, comparativ cu 3,5 în urma administrării orale, indicând că s-a produs o metabolizare mult mai redusă după administrarea cutanată, faţă de cea orală. În urma aplicării plasturelui transdermic, este sintetizată o cantitate mai mică de NAP226-90, probabil din cauza absenţei metabolizării (prim pasaj hepatic) presistemice, spre deosebire de administrarea orală.

Rivastigmină nemetabolizată se găseşte în cantităţi minime în urină; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare în urma utilizării plasturilor transdermici. După administrarea orală de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin materiile fecale.

O analiză farmacocinetică populațională a arătat că utilizarea nicotinei crește clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacienții cu boala Alzheimer (n=75 fumători și 549 nefumători) după administrarea orală a unor doze de rivastigmină de până la 12 mg/zi.

Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii cu boală Alzheimer trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici.

Nu s-au efectuat studii cu rivastigmină plasturi transdermici în rândul subiecţilor cu insuficienţă hepatică. În urma administrării orale, Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, decât la subiecţii sănătoşi.

După administrarea orală a unor doze de 3 mg sau 6 mg, clearance-ul mediu al rivastigminei a fost de aproximativ 46-63% mai mic la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (n=10, scor Child-Pugh 5-12, dovezi biopsice), comparativ cu subiecții sănătoși (n=10).

Nu s-au efectuat studii cu rivastigmină plasturi transdermici în rândul subiecţilor cu insuficienţă renală.

Pe baza analizei populaționale, clearance-ul creatininei nu a arătat un efect clar referitor la concentrația la starea de echilibru pentru rivastigmină sau pentru metaboliții acesteia. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct.4.2).

Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine şi cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică unui organ. Administrarea orală şi topică în studiile la animale a fost limitată din cauza sensibilităţii modelelor animale utilizate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ. Metabolitul major NAP226-90 nu a prezentat, de asemenea, potențial genotoxic.

Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu administrare orală şi topică la şoarece şi într-un studiu cu doze administrate oral la şobolan, la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină şi metaboliţii acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om, în cazul utilizării dozelor cele mai mari de rivastigmină sub formă de capsule şi plasturi transdermici.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze administrate oral efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În studiile cu administrare orală efectuate la masculii și femelele de șobolan nu s-au observat efecte adverse ale rivastigminei asupra fertilității sau performanței reproductive, nici la generația de părinți, nici la pui. Nu s-au efectuat studii specifice dermatologice la animale gestante.

Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici și se consideră a fi nonsensibilizanți. În alte câteva studii de toxicitate dermatologică, s-a observat un uşor efect iritant pe pielea animalelor, inclusiv a animalelor martor. Acest lucru poate indica un potenţial al rivastigminei sub formă de plasturi transdermici de a determina eritem sub forme uşoare la pacienţi.

În studiile la iepuri s-au identificat iritații oculare/mucoase ușoare determinate de rivastigmină.

Prin urmare, pacientul/persoana care are grijă de pacient trebuie să evite contactul cu ochii după manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).

Stratul de suport:

- peliculă de tereftalat de polietilenă, lăcuită

- α-tocoferol amestec racemic total,

- copolimer poli (butilmetacrilat, metilmetacrilat) (3:1),

- copolimer acrilic.

- α-tocoferol amestec racemic total,

- silicon,

- dimeticonă 12 500 cSt

Strat de eliberare:

- film din poliester acoperit cu fluoropolimer,

- rășină,

- pigmenți,

- polimeri organici/rășină

Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se aplice cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica medicamentul.

2 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării.

Ambalaj primar

Fiecare plic securizat pentru copii este alcătuit din material multilaminat din hârtie/tereftalat de polietilenă/aluminiu/poliacrilonitril. Un plic conţine un plasture transdermic.

Ambalaj secundar

Disponibil în cutii care conţin 7 sau 30 plicuri şi în ambalaje colective care conţin 60 (2 cutii x 30) sau 90 (3 cutii x 30) plicuri.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice plasturi transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie returnaţi la farmacie.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni Nr. 7A, 540472, Târgu Mureş

România

11093/2018/01-02-03-04 11094/2018/01-02-03-04 11095/2018/01-02-03-04

Autorizare - Septembrie 2015

Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2018

Noiembrie 2018