RIVASTIGMINA AMW 9.5mg / 24h plasture transdermic prospect medicament

Rivastigmina AMW 4,6 mg/24 h plasture transdermic

Rivastigmina AMW 9,5 mg/24 h plasture transdermic

[4,6 mg/24 h:]

Fiecare plasture transdermic eliberează 4,6 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 5,25 cm2 conţine rivastigmină 9 mg.

[9,5 mg/24 h:]

Fiecare plasture transdermic eliberează 9,5 mg rivastigmină în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 10,5 cm2 conţine rivastigmină 18 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Plasture transdermic [4,6 mg/24 h:]

Fiecare plasture transdermic este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal, format din trei straturi. Exteriorul stratului de suport este transparent şi inscripţionat cu 'RVS” şi '4,6 mg/24 h” cu culoare maro.

[9,5 mg/24 h:]

Fiecare plasture transdermic este un plasture transdermic subţire, de tip matriceal, format din trei straturi. Exteriorul stratului de suport este transparent şi inscripţionat cu 'RVS” şi '9,5 mg/24 h” cu culoare maro.

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei

Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile actuale. Similar altor tratamente inițiate la pacienții cu demență, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va administra şi monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului.

Plasturi transdermici Rata de eliberare a rivastigminei in vivo per 24 ore

Rivastigmină AMW 4,6 mg/24 h 4,6 mg

Rivastigmină AMW 9,5 mg/24 h 9,5 mg

Rivastigmină AMW 13,3 mg/24 h* 13,3 mg

*doza de 13,3 mg/24 ore nu poate fi atinsă pentru acest medicament. În situațiile în care această doză trebuie utilizată, vă rugăm să utilizați alte medicamente care conțin rivastigmină, pentru care plasturii transdermici cu concentrația de 13,3 mg/24 ore sunt disponibili.

Tratamentul se inițiază cu 4,6 mg/24 ore.

După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii medicului curant, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută până la 9,5 mg/24 ore, doza zilnică eficace recomandată, care trebuie menţinută atâta timp cât pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice.

Creșterea dozei 9,5 mg/24 ore este doza de întreţinere zilnică eficace recomandată care trebuie menţinută atât timp cât pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după minim şase luni de tratament la o doză de 9,5 mg/24 ore, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei până la 13,3 mg/24 ore la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de exemplu scăderea

MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în timpul administrării dozei zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 ore (vezi pct. 5.1).

Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic la administrarea dozei optime.

Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tratamentul trebuie reînceput cu 4,6 mg/24 ore.

Înlocuirea capsulelor sau a soluțiilor orale cu plasturi transdermici

Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2), pacienţilor trataţi cu rivastigmină capsule sau soluţie orală le poate fi schimbat tratamentul la rivastigmină plasturi transdermici după cum urmează:

- La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 h.

- La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 h.

- La un pacient în tratament cu o doză, stabilă şi bine tolerată, de rivastigmină de 9 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 h. Dacă doza de 9 mg/zi administrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 h.

- La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 h.

După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 h, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este doza eficace recomandată.

Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei doze administrate oral.

- Copii și adolescenți: utilizarea rivastigminei nu are relevanță la copii și adolescenți în tratamentul bolii Alzheimer

- Pacienți cu greutate corporală sub 50 kg: La pacienții cu greutate sub 50 kg se recomandă prudență la doze peste doza eficientă recomandată de 9,5 mg/24 ore (vezi pct. 4.4). Aceștia pot prezenta reacții adverse mai frecvente și prezintă probabilitate mai mare de întrerupere a tratamentului datorită reacțiilor adverse.

- Insuficiență hepatică: Datorită expunerii crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată aşa cum s-a observat la formele orale, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacții adverse în funcţie de doză.

Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați. Trebuie acordată o atenţie deosebită în stabilirea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 și 5.2).

- Insuficiență renală: La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă de pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic pe coapsă sau pe abdomen deoarece s-a observat o scădere a biodisponibilităţii rivastigminei la aplicarea plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului.

Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact aceeaşi porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată pentru a scădea riscul potenţial de iritare cutanată.

Pacienţii şi aparținătorii trebuie instruiţi cu privire la informaţiile importate privind administrarea:

- Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou în fiecare zi (vezi pct. 4.9).

- Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o dată (vezi pct. 4.9).

- Plasturele trebuie apăsat bine, timp de minimum 30 de secunde, cu palma, până când marginile se lipesc bine.

- Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit la aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua următoare.

- Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi ridicate.

- Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu lumină solară excesivă, saună, solar) perioade îndelungate de timp.

- Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi.

Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificarea dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de 3 zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore.

Utilizare greșită a medicamentului și erori de dozaj care determină supradozaj

Utilizarea greșită a medicamentului și erorile de dozaj la utilizarea rivastigmină plasture transdermic pot duce la reacții adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare și rar au fost letale (vezi pct. 4.9). Majoritatea cazurilor de utilizare inadecvată a medicamentului și erori de dozaj au fost legate de faptul că nu s-a îndepărtat plasturele vechi la aplicarea unuia nou sau au fost utilizați mai mulți plasturi în același timp. Pacienții și aparținătorii acestora trebuie instruiți cu privire la instrucțiunile de administrare ale plasturelui transdermic cu rivastigmină (vezi pct.4.2).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară la începutul tratamentului şi/sau creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.

Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de colinesterază, inclusiv rivastigmina. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul tratamentului cu rivastigmină plasturi transdermici.

Rivastigmina poate determina bradicardie, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie rivastigmină plasturi transdermici:

- pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrioventricular) (vezi pct. 4.8);

- pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni deoarece rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8);

- pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive deoarece colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli;

- pacienţilor cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare.

Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice.

Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.3).

Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare.

Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.

Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea rivastigmină plasturi transdermici (vezi pct. 5.3).

Mâinile trebuie spălate cu apă şi săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu ochii sau dacă ochii se înroşesc după manipularea plasturelui, ochii se clătesc imediat cu apă din abundenţă şi se caută asistenţă medicală dacă simptomele nu dispar.

- Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2). Administraţi dozele cu atenţie şi monitorizaţi aceşti pacienţi pentru a depista apariţia reacţiilor adverse (de exemplu greaţă sau vărsături excesive) şi aveţi în vedere reducerea dozei de întreţinere la 4,6 mg/24 h plasture transdermic dacă apar astfel de reacţii adverse.

- Insuficienţă hepatică: Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii. Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind creşterea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi.

Trebuie procedat cu precauţie la ajustarea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu rivastigmină plasturi transdermici.

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice şi reacţiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină).

Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei.

Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină).

Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de rivastigmină şi medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG).

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmina administrată oral şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea orală de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină administrată oral.

Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, blocante ale canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni, analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare în cinetica rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide.

În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om.

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin urmare, rivastigmina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.

Reacţiile cutanate la locul de aplicare (de regulă, eritem uşor până la moderat la nivelul locului de aplicare) sunt cele mai frecvente reacţii adverse observate la utilizarea rivastigmină plasture transdermic. Următoarele cele mai frecvente reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală, inclusiv greaţă şi vărsături.

Reacţiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, organe și sisteme și de frecvență. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la 1670 pacienţi cu demenţă Alzheimer trataţi în cadrul unor studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo şi comparator activ, cu rivastigmină plasturi transdermici, pe o durată de 24-48 de săptămâni şi din date de după punerea pe piaţă.

Tabelul 1

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie urinară

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexie, apetit alimentar scăzut Mai puţin frecvente Deshidratare

Tulburări psihice Frecvente Anxietate, depresie, delir, agitaţie Mai puţin frecvente Agresivitate Cu frecvenţă necunoscută Halucinaţii, nelinişte, coșmaruri

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee, sincopă, ameţeli Mai puţin frecvente Hiperactivitate psihomotorie Foarte rare Simptome extrapiramidale Cu frecvenţă necunoscută Agravarea bolii Parkinson, criză convulsivă, tremor, somnolenţă

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Bradicardie Cu frecvenţă necunoscută Bloc atrioventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, boala nodului sinusal

Tulburări vasculare Cu frecvenţă necunoscută Hipertensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale Mai puţin frecvente Ulcer gastric Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită

Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie Cu frecvenţă necunoscută Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (diseminată)

Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Incontinenţă urinară

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Reacţii cutanate la locul aplicării (de exemplu, eritem la locul aplicării*, prurit la locul aplicării*, edem la locul aplicării*, dermatită la locul aplicării, iritare la locul aplicării), afecţiuni astenice (de exemplu, oboseală, astenie), pirexie, scădere în greutate Rare Căderi

*Într-un studiu controlat, cu durata de 24 săptămâni, la pacienţi japonezi, au fost raportate ca fiind “foarte frecvente” eritemul la locul aplicării, edemul la locul aplicării şi pruritul la locul aplicări

Când s-au utilizat doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în cadrul studiului controlat cu placebo menţionat mai sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt insomnie şi insuficienţă cardiacă mai frecvent decât în cazul administrării a 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de doză. Cu toate acestea, aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai ridicată în cazul administrării rivastigmină 13,3 mg/24 h plasturi transdermici faţă de placebo.

Următoarele reacţii adverse au fost observate numai cu rivastigmină capsule şi soluţie orală şi nu şi în studiile clinice cu rivastigmină plasturi transdermici: stare generală de rău, confuzie, hiperhidroză (frecvente); ulcere duodenale, angină pectorală (rare); hemoragie gastro-intestinală, (foarte rare); şi unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (cu frecvenţă necunoscută).

În studiile clinice, controlate, dublu-orb, reacţiile la locul aplicării au fost, în majoritate, uşoare până la moderate ca severitate. Incidenţa reacţiilor cutanate la locul aplicării care au dus la întreruperea tratamentului a fost de ≤ 2,3% la pacienţii trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici. Incidenţa reacţiilor cutanate la locul aplicării care au dus la întreruperea tratamentului a fost mai mare la populaţia asiatică, şi anume cu 4,9%, respectiv 8,4% mai mare la populaţia chineză, respectiv japoneză.

În două studii clinice, placebo-controlate, dublu-orb, cu durata de 24 săptămâni, reacţiile cutanate au fost evaluate la fiecare vizită, utilizând o scară de evaluare a iritaţiei cutanate. Când a fost observată la pacienţii trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici, iritaţia cutanată a fost, preponderent, uşoară ca severitate. Aceasta a fost evaluată ca fiind severă la ≤ 2,2% dintre pacienţii din aceste studii şi la ≤ 3,7% dintre pacienţii trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici într-un studiu la pacienţi japonezi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei.

A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronhice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defecare involuntară, lacrimaţie, hipotensiune şi hipersecreţie salivară.

În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal.

Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău. Supradozajul cu rivastigmină plasture transdermic în urma utilizării greşite/erorilor de dozaj (aplicarea simultană a mai multor plasturi) după punerea pe piaţă şi, rar, în studii clinice.

Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca în cazurile de supradozaj asimptomatic, toţi plasturii transdermici să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice niciun alt plasture transdermic în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.

Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmina administrată oral, a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată.

Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină administrată oral, a fost similară cu inhibarea activităţii AChE.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer

Eficacitatea rivastigminei plasturi transdermici la pacienții cu boală Alzheimer a fost demonstrată într-un studiu cu durata de 24 săptămâni, dublu-orb, placebo controlat, în faza sa deschisă și într-un studiu comparator cu durata de 48 săptămâni.

Studiu cu durata de 24 săptămâni placebo controlat

Pacienţii implicaţi în studiul placebo controlat au avut un scor MMSE (Mini-Mental State

Examination) cuprins între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente, specifice domeniului în care au fost utilizate la intervale regulate, în timpul unei perioadei de tratament de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease

Assessment Scale - Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer - Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease

Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer -

Analiza modificărilor percepute de clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic incluzând informaţii de la însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative

Study - Activities of Daily Living (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Activităţi cotidiene), o evaluare întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe ). Rezultatele studiului de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2.

Tabelul 2

Rivastigmină plasturi Rivastigmină capsule

Placebo

Populație ITT-LOCF transdermici 9,5 12 mg/zi

N=282 mg/24 h N=256

N=251

ADAS-Cog (n=248) (n=253) (n=241)

Media bazală ± SD 27,0 ± 10,3 27,9 ± 9,4 28,6 ± 9,9

Modificare medie în

- 0,6 ± 6,4 -0,6 ± 6,2 1,0 ± 6,8 săptămâna 24 ± SD 0,005*,003*1

Valoarea p comparativ cu placebo

ADCS-CGIC (n=248) (n=253)

Scor mediu ± SD (n=278) 3,9 ± 1,2 3,9 ± 1,25 2 1 4,2 ± 1,26 0,010* 0,009*

Valoarea p comparativ cu placebo

ADCS-ADL (n=247) (n=254)

Media bazală ± SD (n=281) 50,1 ± 16,3 49,3 ± 15,8

Modificare medie în 49,3 ± 16,0

- 0,1 ± 9,1 -0,5 ± 9,5 săptămâna 24 ± SD -2,3 ± 9,4 0,013* 0,039*

Valoarea p comparativ cu placebo

*p≤0,05 versus placebo

ITT - intenția de tratament

LOCF - ultima observație raportată 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat. Modificările

ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică îmbunătăţire.

2 Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC <4 indică îmbunătăţire.

Rezultatele pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic din studiul placebo controlat, de 24 săptămâni, sunt prezentate în tabelul 3. Ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la scala ADAS-Cog, fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi fără înrăutăţire la ADCS-ADL.

Tabelul 3 Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%) Rivastigmină Rivastigmină Placebo plasturi capsule transdermici 12 mg/zi

Populaţie ITT-LOCF 9,5 mg/24 h N = 256 N = 282

N = 251

Ameliorare de cel puţin 4 puncte la scala 17,4 19,0 10,5

ADAS-Cog fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi ADCS-ADL

Valoare p comparativ cu placebo 0,037* 0,004*

*p<0,05 comparativ cu placebo

După cum sugerează modelarea compartimentală, plasturii transdermici 9,5 mg/24 h au prezentat o expunere similară cu cea furnizat de o doză orală de 12 mg/zi.

Pacienţii implicaţi în studiul controlat activ, cu comparator, au obţinut un scor iniţial MMSE de 10 -24.

Studiul a fost conceput pentru a compara eficacitatea plasturelui transdermic 13,3 mg/24 h cu eficacitatea plasturelui transdermic 9,5 mg/24 h, pe durata unei etape de tratament dublu-orb, de 48 săptămâni, la pacienţii cu boala Alzheimer, care au demonstrat un declin funcţional şi cognitiv după o etapă iniţială de tratament deschis, de 24-48 săptămâni, cu administrarea unei dozei de întreţinere de 9,5 mg/24 h plasture transdermic. Declinul funcţional a fost evaluat de investigator, iar declinul cognitiv a fost definit ca o scădere a scorului MMSE cu >2 puncte faţă de vizita anterioară sau o scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţală. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer -

Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL (Alzheimer’s

Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living (Studiu Cooperativ al Bolii

Alzeheimer -Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare a finanţelor, pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de a fi lăsat nesupravegheat. Rezultatele de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare sunt sintetizate în Tabelul 4.

Tabelul 4 Rivastigmină Rivastigmină Rivastigmină Rivastigmină

Populaţie/Vizită 15 cm2 10 cm2 15 cm2 10 cm2

N = 265 N = 271 n Medie n Medie DLSM IÎ 95% valoare p

ADAS-Cog

LOCF Momentul 264 34,4 268 34,9 iniţial DO- Valoare 264 38,5 268 39,7 săptămâna Modificare 264 4,68 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227

ADCS-IADL

LOCF Momentul 265 27,5 275,8 iniţial Săptămâna Valoare 265 23,79,6 Modificare 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*

IÎ - interval de încredere.

DLSM - diferenţa celor mai mici pătrate.

LOCF - Ultima observaţie efectuată.

Punctaje ADAS-cog: O diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea

Rivastigmină 15 cm2 comparativ cu Rivastigmină 10 cm2.

Punctaje ADCS-IADL: O diferenţă pozitivă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea

Rivastigmină 15 cm2 comparativ cu Rivastigmină 10 cm2.

N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa iniţială deschisă)şi cu minimum o evaluare după momentul iniţial (pentru LOCF).

DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în funcţie de ţară şi punctajul iniţial ADAS-cog.

* p<0,05 Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei

Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Absorbţia rivastigminei din rivastigmină plasturi transdermici este lentă. După prima doză, concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după un interval de 0,5-1 oră. Cmax este atinsă după 10-16 ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului rămas din perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum în starea de echilibru), după ce plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial lent în med ie timp de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească, iar atingând un nou punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile minime sunt de aproximativ 50% din concentraţiile maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile scad, practic, la zero între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei farmaceutice orale, expunerea la rivastigmină (Cmax şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu un factor de 2,6 şi la trecerea de la 4,6 mg/24 ore la 9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24ore.

Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură a diferenţei relative dintre concentraţia maximă şi cea minimă ((Cmax-Cmin)/Cmedie), a fost de 0,58 pentru Rivastigmină 4,6 mg/24 h plasturi transdermici, de 0,77 pentru Rivastigmină 9,5 mg/24 h plasturi transdermici şi 0,72 pentru Rivastigmină 13,3 mg/24 h plasturi transdermici, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai mică între concentraţia minimă şi cea maximă decât în cazul formulării orale (IF = 3,96 (6 mg/zi) şi 4,15 (12 mg/zi)).

Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24 ore) nu poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore.

Variabilitatea interindividuală la doză unică a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei (corelaţi cu doza/kg) a fost de 43% (Cmax) şi 49% (ASC0-24h) în urma administrării transdermice comparativ cu 74% şi, respectiv, 103%, în urma administrării formei orale. Variabilitatea interindividuală în cadrul unui studiu la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (C max) şi 43% (ASC0-24h) în urma utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma administrării formei orale.

S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient cu o greutate de 65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentraţiile vor fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa activă recomandă acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul creşterii dozei (vezi pct.4.4).

Expunerea (ASC∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20 -30% mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.

Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la pacienţii cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de -a doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.

Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Ea traversează rapid bariera hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t½ mai lung în urma aplicării plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore).

Metabolizarea se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul NAP226-90. In vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (<10%).

Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6,

CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 l/oră după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/oră după o doză de 2,7 mg administrată intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici neliniare, supraproporţionale a rivastigminei datorită saturării eliminării sale.

Raportul ASC∞ metabolit-părinte a fost de aproximativ 0,7 în urma aplicării plasturelui transdermic comparativ cu 3,5 în urma administrării orale, indicând că s-a produs o metabolizare mult mai redusă după tratamentul dermic faţă de cel oral. Mai puţin NAP226-90 este format în urma aplicării plasturelui transdermic, probabil din cauza absenţei metabolizării (prim pasaj hepatic) presistemice, spre deosebire de administrarea orală.

Rivastigmină nemetabolizată se găseşte în cantităţi minime în urină; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare în urma utilizării plasturilor transdermici. După administrarea orală de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.

O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi.

Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii suferind de boala Alzheimer trataţi cu rivastigmină plasturi transdermici.

Nu s-au efectuat studii asupra rivastigmină plasturi transdermici în rândul subiecţilor cu insuficienţă hepatică. În urma administrării orale, Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

În urma administrării unei doze orale unice, de 3 mg sau 6 mg, clearance-ul oral mediu al rivastigminei a fost cu aproximativ 46-63% mai mic la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (n=10, scor Child-Pugh 5-12, dovedit biopsic) decât la subiecţii sănătoşi (n=10).

Nu s-au efectuat studii cu rivastigmină plasturi transdermici în rândul subiecţilor cu insuficienţă renală.

Pe baza unei analize populaţionale, clearance-ul creatininei nu a arătat niciun efect clar privind concentraţiile la starea de echilibru ale rivastigminei sau metabolitului acesteia. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine şi cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică a unui organ. Dozarea orală şi topică în studiile la animale a fost limitată din cauza sensibilităţii modelelor animale utilizate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit

NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic

Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze orale şi topice la şoarece şi într-un studiu cu doze orale la şobolan la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină şi metaboliţii acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om în cazul dozelor cele mai mari de rivastigmină capsule şi plasturi transdermici.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora. Nu s-au efectuat studii specifice dermatologice la animale gestante.

Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici şi nu au fost consideraţi sensibilizatori.

În alte câteva studii de toxicitate dermatologică, s-a observat un uşor efect iritant pe pielea animalelor de laborator, inclusiv a animalelor martor. Acest lucru poate indica un potenţial al rivastigmină plasturi transdermici de a determina eritem sub forme uşoare la pacienţi.

Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul ochilor/mucoaselor. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu ochii după manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).

Peliculă de tereftalat de polietilenă

Matrice adezivă I a medicamentului:

Polimer acrilat I

Copolimer metacrilat de amoniu (tip B)

Matrice adezivă II a medicamentului:

Polimer acrilat II

Folie din tereftalat de polietilenă siliconată

Cerneala de imprimare maro

Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se aplice cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica medicamentul.

3 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării.

Fiecare plic securizat pentru copii este alcătuit din material multilaminat din hârtie/poliamidă orientată/aluminiu/poliacrilonitril sau dintr-un material multilaminat din hârtie/tereftalat de polietilenă/aluminiu/poliacrilonitril. Un plic conţine un plasture transdermic.

Plicurile sunt ambalate într-o cutie.

Disponibil în cutii care conţin 7, 30, 60 sau 90 plicuri.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice plasturi transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie returnaţi la farmacie.

AMW GmbH

Arzneimittelwerk Warngau

Birkerfeld 11

D-83627 Warngau

Germania

8398/2015/01-08 8399/2015/01-08

Data primei autorizări Noiembrie 2015

Octombrie 2017