RIVAROXABAN TEVA 20mg comprimate filmate prospect medicament

Rivaroxaban Teva 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 20 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 167,2 mg (sub formă de monohidrat), vezi pct. 4.4.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate rotunde de aproximativ 8 mm, de culoare roşie, marcate cu “T” pe o faţă şi cu “7R” pe cealaltă faţă,.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt insuficiența cardiacă congestivă, hipertensiunea arterială, vârsta ≥ 75 ani, diabetul zaharat, accidentul vascular cerebral sau atacul ischemic tranzitoriu în antecedente.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei

TVP şi a EP la adulţi. (vezi pct. 4.4 pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic)

Tratamentul trombembolismului venos (TEV) și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani și cântărind mai mult de 50 kg după cel puțin 5 zile de la inițierea tratmentului parenteral cu anticoagulante.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la adulți

Doza recomandată este de 20 mg pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată.

Terapia cu Rivaroxaban Teva trebuie continuată pe termen lung în condiţiile în care beneficiul prevenirii accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice depăşeşte riscul de sângerare (vezi pct.

4.4).

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Teva şi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP la adulți

Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în primele trei săptămâni, iar apoi de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP.

La pacienții cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitorii majori (intervenție chirurgicală majoră sau traumă recentă) trebuie luată în considerare terapia de scurtă durată (cel puțin 3 luni).

Terapia de durată mai lungă va fi avută în vedere la pacienții cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente.

Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau EP recurente (după finalizarea a minimum 6 luni de terapie pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienţii la care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, precum cei cu comorbidități complicate sau cei la care a apărut TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu Rivaroxaban Teva 10 mg o dată pe zi, trebuie luată în considerare administrarea unei doze de Rivaroxaban Teva de 20 mg o dată pe zi.

Durata terapiei şi alegerea dozei trebuie efectuate individualizat, după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului faţă de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Perioada Schema de administrare Doza zilnică totală

Tratamentul şi prevenirea Zilele 1-25 mg de două ori pe zi 30 mg recurenţei TVP şi a EP Începând cu ziua 20 mg o dată pe zi 20 mg

Prevenirea recurenţei TVP După finalizarea a 10 mg o dată pe zi sau 20 mg 10 mg sau 20 mg şi a EP cel puțin 6 luni de o dată pe zi tratament pentru

TVP sau EP

Pentru a sprijini trecerea de la doza de 15 mg la doza de 20 mg după ziua 21, pentru tratamentul

TVP/EP, este disponibil un pachet de iniţiere a terapiei cu Rivaroxaban Teva pe durata primelor 4 săptămâni.

Dacă se omite o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 - 21), pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Teva pentru a se asigura administrarea a 30 mg de Rivaroxaban

Teva pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor.

Dacă se omite o doză în faza de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia imediat

Rivaroxaban Teva şi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Tratamentul cu Rivaroxaban Teva la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani trebuie inițiat la cel puțin 5 zile după tratamentul parenteral cu anticoagulante (vezi pct. 5.1)

Doza pentru copii și adolescenți este calculată în baza greutății corporale.

* Greutate corporală de 50 kg sau mai mult: este recomandată o doză de 20 mg rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza maximă zilnică.

* Greutate corporală între 30 și 50 kg: este recomandată o doză de 15 mg rivaroxaban o dată pe zi.

Aceasta este doza maximă zilnică.

* Pentru pacienții cu greutatea corporală mai mică de 30 kg sunt disponibile alte forme farmaceutice.

Greutatea corporală a unui copil trebuie monitorizată și doza trebuie revizuită periodic. Acest lucru este necesar pentru menținerea unei doze terapeutice. Ajustările dozelor trebuie efectuate numai pe baza modificărilor greutății coporale.

Tratamentul trebuie continuat timp de cel puțin 3 luni la copii și adolescenți. Tratamentul poate fi prelungit până la 12 luni atunci când este necesar din punct de vedere clinic. Nu există date disponibile la copii pentru a susține o reducere a dozei după un tratament de 6 luni. Raportul beneficiu-risc al terapiei continue trebuie evaluat individual după 3 luni, luând în considerare riscul de tromboză recurentă față de riscul potențial de sângerare.

Dacă este omisă o doză, doza ratată trebuie administrată cât mai curând posibil după ce se observă, dar numai în aceeași zi. Dacă acest lucru nu este posibil, pacientul trebuie să omită doza și să continue cu următoarea doză, conform indicațiilor. Pacientul nu trebuie să ia două doze pentru a compensa o doză omisă.

Trecerea de la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la cel cu Rivaroxaban Teva

- Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: tratamentul cu AVK trebuie întrerupt şi iniţiată terapia cu Rivaroxaban Teva atunci când valoarea Raportului Internaţional

Normalizat (INR) este ≤ 3,0.

- Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei la adulți și tratamentul TEV și prevenirea recurenței la copii și adolescenți:

trebuie întrerupt tratamentul cu AVK şi iniţiată terapia cu Rivaroxaban Teva atunci când valoarea INR este ≤ 2,5.

La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu AVK la cel cu Rivaroxaban Teva, valorile INR vor fi fals crescute după administrarea de Rivaroxaban Teva. Valoarea INR nu reprezintă un parametru adecvat de măsurare a activităţii anticoagulante a Rivaroxaban Teva şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la tratamentul cu Rivaroxaban Teva la cel cu antagonişti ai vitaminei K (AVK)

Pe parcursul trecerii de la tratamentul cu Rivaroxaban Teva la cel cu AVK, există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să fie inadecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie asigurată continuitatea activităţii anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut faptul că Rivaroxaban Teva poate contribui la creşterea valorilor INR.

La pacienţii trecuţi de la Rivaroxaban Teva la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În primele două zile ale perioadei de tranziţie între tratamente, se va administra doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează atât Rivaroxaban Teva, cât şi AVK, valorile INR se vor determina nu mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, dar înainte de administrarea dozei următoare de Rivaroxaban Teva. Odată întrerupt tratamentul cu

Rivaroxaban Teva, determinarea valorii INR, care în acest caz va reflecta realitatea, se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

Copiii care trec de la Rivaroxaban Teva la AVK trebuie să continue tratamentul cu Rivaroxaban Teva 48 ore după prima doză de AVK. După 2 zile de co-administrare trebuie determinată valoarea INR pentru a putea programa următoarea doză de Rivaroxaban Teva. Co-administarea de Rivaroxaban

Teva și AVK este permisă până când valoarea INR este > 2.0. Odată ce administrara de Rivaroxaban

Teva este întreruptă, determinarea valorii INR poate fi efectuată în următoarele 24 ore de la ultima doză (vezi mai sus și pct 4.5).

Trecerea de la tratamentul cu anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Teva

La adulții și copiii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, se va întrerupe administrarea anticoagulantului parenteral şi se va începe administrarea Rivaroxaban Teva cu 0 până la 2 ore înaintea momentului la care este programată următoarea administrare de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la tratamentul cu Rivaroxaban Teva la cel cu anticoagulante administrate parenteral

Întreruperea tratamentului cu Rivaroxaban Teva și inițierea primei doze de anticoagulant parenteral se va face la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Teva.

Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei de 15 - 29 ml/min) indică faptul că valorile concentraţiilor plasmatice de rivaroxaban sunt crescute semnificativ. Prin urmare, Rivaroxaban Teva trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei de 30 - 49 ml/min) sau severă (clearance al creatininei de 15 - 29 ml/min) se aplică următoarele recomandări privind dozele:

- Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

- Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP: pacienţii trebuie trataţi cu doze de 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. Ulterior, când doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, în situaţiile în care riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea privind utilizarea dozei de 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest context clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 și pct. 5.2). În situaţiile în care doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza recomandată

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei de 50 - 80 ml/min) (vezi pct. 5.2).

- Copiii și adolescenții care au insuficienţă renală uşoară (rata filtrării glomerulare cuprinsă între 50 și 80 ml/min/1,73m2): ajustarea dozei nu este necesară, pe baza datelor la adulți și a datelor limitate la pacienții pediatrici (vezi pct. 5.2).

- Copiii și adolescenții care au insuficienţă renală moderată (rata filtrării glomerulare < 50 ml/min/1,73m2): Rivaroxaban nu este recomandat deoarece nu sunt disponibile date (vezi pct.

4.4).

Insuficiența hepatică

Rivaroxaban Teva este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant clinic, inclusiv la pacienţii cu ciroză hepatică clasele Child Pugh B şi C (vezi pct.

4.3 și pct. 5.2). Nu sunt disponibile date la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică.

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la adulți (vezi pct. 5.2).

La copii și adolescenți doza este calculată pe baza greutății corporale.

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Pacienţii supuşi procedurii de cardioversie

Rivaroxaban Teva poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care necesită cardioversie.

În cazul cardioversiei ghidate prin ecocardiografie transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, tratamentul cu Rivaroxaban Teva trebuie început cu cel puţin 4 ore înainte de cardioversie pentru asigurarea unei anticoagulări adecvate (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2). Pentru toţi pacienţii trebuie să existe confirmarea că aceştia au administrat Rivaroxaban Teva conform prescripţiei înainte de iniţierea cardioversiei. Deciziile referitoare la iniţierea şi durata tratamentului trebuie să ia în considerare recomandările ghidurilor consacrate privind tratamentul cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei.

Experienţa clinică este limitată în ceea ce priveşte utilizarea dozei reduse de 15 mg de Rivaroxaban

Teva odată pe zi (sau 10 mg de Rivaroxaban Teva o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată [clearance al creatininei de 30 - 49 ml/min]) în asociere cu un inhibitor al P2Y12 pe o perioadă de maximum 12 luni, la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită tratament anticoagulant oral şi angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Siguranța și eficacitatea rivaroxaban la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabiliate ca indicație în prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea la copii cu vârsta sub 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV.

Rivaroxaban Teva este destinat administrării pe cale orală.

Comprimatele trebuie administrate împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).

La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul de Rivaroxaban Teva poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau piure de mere imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală. După administrarea comprimatelor de 15 mg sau 20 mg de Rivaroxaban Teva trebuie consumate imediat alimente.

Comprimatul zdrobit poate fi administrat şi prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Copii și adolescenți care cântăresc mai mult de 50 kg

Rivaroxaban Teva se administrează oral.

Pacientul trebuie sfătuit să înghită comprimatul cu lichid. De asemenea, ar trebui să fie luat cu alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie administrate la distanță de 24 ore.

În cazul în care pacientul scuipă imediat doza sau vomită în mai puțin de 30 de minute după administrarea dozei, trebuie administrată o nouă doză. Cu toate acestea, dacă pacientul vomită la mai mult de 30 minute după doză, doza nu trebuie administrată din nou și doza următoare trebuie administrată conform programării.

Comprimatul nu trebuie divizat în încercarea de a obține o fracțiune dintr-o doză de comprimat.

Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, sunt disponibile alte forme farmaceutice. Dacă alte forme farmaceutice nu sunt disponibile, când doze de 15 mg sau 20 mg rivaroxaban sunt recomandate, acestea pot fi obținute prin ruperea comprimatului de 15 mg sau 20 mg și amestecarea cu apă sau piure de mere imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală.

Comprimatul zdrobit poate fi administrat printr-o sondă de alimentare nazogastrică sau gastrică (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sângerare activă, semnificativă din punct de vedere clinic.

Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc înalt de sângerare, leziuni recente la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală oftalmică, vertebrală sau cerebrală recentă, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.

Tratament concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, de exemplu, heparină nefracţionată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivate de heparină (fondaparinux etc.), anticoagulante orale (warfarină, dabigatran etexilat, apixaban etc.) cu excepţia situaţiilor specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau în care se administrează HNF în dozele necesare menţinerii permeabilităţii unui cateter central venos sau arterial (vezi pct. 4.5).

Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, inclusiv ciroză hepatică clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).

Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6).

Se recomandă supravegherea clinică în conformitate cu practicile referitoare la medicamentele anticoagulante pe întreaga perioadă a tratamentului.

Riscul hemoragic

La fel ca în cazul altor anticoagulante, pacienţii care administrează Rivaroxaban Teva trebuie ţinuţi sub observaţie atentă pentru depistarea semnelor de sângerare. Se recomandă prudenţă la utilizarea în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Rivaroxaban Tevatrebuie întreruptă dacă apare o hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În cadrul studiilor clinice, cazurile de hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie au fost înregistrate mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban decât al celui cu AVK. Astfel, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi utilă în detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei vizibile, după cum se consideră adecvat.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare.

Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi de anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale constituie un indiciu care impune căutarea sursei hemoragiei.

Deşi tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, în situaţii excepţionale în care cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban printr-o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Există date limitate la copiii cu venă cerebrală și tromboză sinusală care au o infecție a SNC (vezi pct 5.1). Riscul de sângerare ar trebui evaluat cu atenție înainte și în timpul terapiei cu rivaroxaban.

La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ceea ce poate determina creşterea riscului de sângerare. Rivaroxaban Teva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei de 15 - 29 ml/min. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance al creatininei sub 15 ml/min (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Rivaroxaban Teva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală la care se administrează concomitent alte medicamente ce cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Rivaroxaban Teva nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată sau severă (rata filtrării glomerulare < 50 ml/min/1.73 m2), deoarece nu sunt disponibile date clinice.

Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Teva la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament sistemic cu antimicotice azolice (precum ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp-P şi, în consecinţă, pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la niveluri relevante clinic (de 2,6 ori în medie), ceea ce poate determina creşterea riscului de sângerare. Nu sunt disponibile date clinice la copiii care sunt sub tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici atât ai CYP 3A4, cât și ai P-gp .(vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente ce afectează hemostaza, precum medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acidul acetilsalicilic (AAS), inhibitorii agregării plachetare sau inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitorii recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). În cazul pacienţilor cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).

La fel ca în cazul altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, precum:

* sindroame hemoragice congenitale sau dobândite

* hipertensiune arterială severă necontrolată

* alte afecţiuni gastrointestinale neasociate cu ulceraţii active, dar care au potenţialul de a determina complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux gastroesofagian)

* retinopatie vasculară

* bronşectazie sau antecedente de hemoragie pulmonară.

Pacienți cu cancer

Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză.

Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii.

Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire percutanată de valvă aortică (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Siguranţa şi eficacitatea

Rivaroxaban Teva nu au fost studiate la pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să susţină că Rivaroxaban Teva asigură o anticoagulare adecvată la această categorie de pacienţi. Tratamentul cu Rivaroxaban Teva nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Utilizarea anticoagulantelor orale cu acțiune directă (DOAC), inclusiv rivaroxaban, nu este recomandată la pacienții cu tromboză în antecedente care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I), tratamentul cu DOAC se poate asocia cu creşterea ratelor de recurenţă a evenimentelor trombotice comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K.

Sunt disponibile date clinice dintr-un studiu intervenţional, al cărui principal obiectiv a fost evaluarea siguranţei utilizării la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent. Datele privind eficacitatea la această populaţie de pacienţi sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.1). Nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu accident vascular cerebral (AVC)/atac ischemic tranzitoriu (AIT) în antecedente.

Rivaroxaban Teva nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Teva nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.

Anestezie sau puncţie lombară/epidurală

Realizarea rahianesteziei (anestezia lombară/epidurală) sau a puncţiei lombare/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de apariţie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul de apariţie a acestor evenimente poate fi amplificat prin utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi, de asemenea, crescut prin puncţia spinală sau epidurală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă se observă tulburări neurologice, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să analizeze posibilele beneficii comparativ cu riscurile la pacienţii trataţi cu anticoagulante sau la pacienţii cărora li se va administra tratament anticoagulant pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică privind utilizarea de rivaroxaban 20 mg în aceste situaţii.

Pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea rivaroxaban simultan cu realizarea rahianesteziei (epidurale/lombare) sau a puncţiei lombare, se va lua în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban. Plasarea sau îndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut. Cu toate acestea, nu se cunoaşte momentul exact pentru fiecare pacient în care se ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut și trebuie estimat în funcție de urgența unei proceduri de diagnosticare.

Pe baza caracteristicilor farmacocinetice generale, pentru înlăturarea unui cateter epidural trebuie să treacă cel puţin de 2x timpul de înjumătăţire plasmatică, mai precis, minimum 18 ore la pacienţii adulți şi 26 ore la pacienţii vârstnici, de la ultima administrare de rivaroxaban (vezi pct. 5.2). După îndepărtarea cateterului, trebuie să treacă cel puţin 6 ore înainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban.

În cazul unei puncţii traumatice, administrarea de rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 de ore.

Nu sunt disponibile date privind momentul plasării sau eliminării cateterului neuraxial la copii în timp ce se află sub tratament cu rivaroxaban. În astfel de cazuri, tratamentul cu rivaroxaban trebuie întrerupt și luat în considerare un anticoagulant parenteral cu acțiune scurtă.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale

Dacă este necesară efectuarea unei proceduri invazive sau a unei intervenţii chirurgicale, administrarea

Rivaroxaban Teva 20 mg trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă procedura nu poate fi amânată, riscul de sângerare trebuie evaluat comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei.

Tratamentul cu Rivaroxaban Teva trebuie reluat cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).

Înaintarea în vârstă poate creşte riscul hemoragic (vezi pct. 5.2).

În perioada supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii par să prezinte cel mai mare risc de apariţie a acestor reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Tratamentul cu rivaroxaban trebuie întrerupt la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau cu formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Rivaroxaban Teva conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Rivaroxaban Teva conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Nu se cunoaște amploarea interacțiunilor din populația pediatrică. Datele de interacțiune menționate mai jos au fost obținute la adulți, iar atenționările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru populația pediatrică.

Inhibitori ai CYP3A4 şi ai P-gp

Administrarea rivaroxaban concomitent cu ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori/2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a Cmax medii a rivaroxaban, cu o amplificare semnificativă a efectelor farmacodinamice ce pot determina creşterea riscului de sângerare. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea de Rivaroxaban Teva la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament sistemic cu antimicotice azolice precum ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai

CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi), considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicina este puţin probabil relevantă clinic la majoritatea pacienţilor, însă la pacienţii cu risc crescut poate fi semnificativă. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicina este puţin probabil relevantă clinic la majoritatea pacienţilor, însă la pacienţii cu risc crescut poate fi semnificativă.

La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală.

Eritromicina are efect aditiv la cel al insuficienţei renale (vezi pct. 4.4).

Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor ASC medii pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor Cmax medii. Interacţiunea cu fluconazolul este puţin probabil relevantă clinic la majoritatea pacienţilor, însă poate fi semnificativă în cazul pacienţilor cu risc înalt. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Având în vedere că datele clinice disponibile pentru dronedaronă sunt limitate, trebuie evitată administrarea acesteia concomitent cu rivaroxaban.

După administrarea combinată a enoxaparinei (40 mg în doză unică) cu rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără efecte adiţionale asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină [TP], timpul de tromboplastină parţial activată [aPTT]).

Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxabanului.

Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă în cazul utilizării la pacienţi trataţi concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu s-a observat o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi naproxen 500 mg. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic atunci când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu acid acetilsalicilic 500 mg.

Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de o doză de întreţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere relevantă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi, care nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu nivelurile de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.

Se recomandă prudenţă în cazul utilizării la pacienţii rataţi concomitent cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării plachetare, deoarece aceste medicamente cresc de regulă riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Ca şi în cazul altor medicamente anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de sângerare în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor. La utilizarea concomitentă în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate rate numeric mai mari ale cazurilor de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în toate grupurile de tratament.

Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu warfarină, un antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la cel cu rivaroxaban (20 mg) sau de la tratamentul cu rivaroxaban (20 mg) la cel cu warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea determinată de efectul aditiv al asocierii medicamentelor (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban în perioada de tranziţie între tratamente, se pot utiliza testele de determinare a activităţii anti-factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestora nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (inclusiv TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban.

Dacă se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei în perioada de tranziţie între tratamente, se poate utiliza testul de determinare a INR la atingerea Cmin de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece la acest moment rezultatele testului sunt influenţate într-o măsură minimală de rivaroxaban.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.

Administrarea rivaroxaban concomitent cu rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat o scădere cu aproximativ 50% a valorilor ASC medii pentru rivaroxaban şi scăderi paralele ale efectelor sale farmacodinamice. Utilizarea rivaroxaban concomitent cu alţi inductori puternici ai

CYP3A4 (precum fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul sau sunătoarea (Hypericum perforatum)) poate, de asemenea, determina scăderea concentraţiilor plasmatice de rivaroxaban. Prin urmare, administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este atent monitorizat pentru apariţia semnelor şi simptomelor de tromboză.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic atunci când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni).

Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră a CYP de tipul CYP3A4.

Parametrii testelor de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, HepTest) sunt modificaţi conform previziunilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului efect toxic asupra funcţiei de reproducere, a riscului intrinsec de sângerare şi a dovezilor ce indică faptul că rivaroxaban traversează bariera placentară, Rivaroxaban Teva este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele din studiile la animale indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, Rivaroxaban Teva este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/a se abţine de la tratament.

Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Rivaroxaban Teva are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Au fost raportate reacţii adverse precum sincopa (frecvenţă: mai puţin frecvente) şi ameţeala (frecvenţă: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).

Cumulativ, au fos expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.

Tabelul 1: Numărul pacienţilor studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III pentru adulți și pacienți pediatrici

Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă a pacienţi* tratamentului

Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la 6.097 10 mg 39 zile pacienţii adulţi supuşi intervenţiilor chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau genunchiului

Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni 3.997 10 mg 39 zile medicale

Tratamentul trombozei venoase profunde 6.790 Zilele 1 - 21: 30 mg 21 luni (TVP), emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea Începând cu ziua 22:

recurenţei 20 mg

După minimum 6 luni:

10 mg sau 20 mg

Tratamentul TEV și prevenția TEV recurentă 329 Doza ajustată în funcție 12 luni la nou-născuți la termen și copii cu vârsta de de greutatea corporală până la 18 ani după inițierea tratamentului pentru a obține o standard cu anticoagulante expunere similară cu cea observată la adulții tratați pentru TVP cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a 7.750 20 mg 41 luni emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară

Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la 10.225 Administrare în doză de 31 luni pacienţi după un sindrom coronarian acut 5 mg sau, respectiv, (SCA) 10 mg, concomitent fie cu

AAS, fie cu AAS plus clopidogrel sau cu ticlopidină

Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la 18.244 Administrare în doză de 47 luni pacienţi cu BC/BAP 5 mg, concomitent cu

AAS sau în doză de 10 mg, în monoterapie 3256** 5 mg administrate 42 luni concomitent cu AAS

*Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban

** Din studiul VOYAGER PAD

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban au fost sângerările (vezi de asemenea pct. 4.4 şi 'Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2). Sângerările raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia la nivelul tractului gastro-intestinal (3,8%).

Tabelul 2: Incidenţa evenimentelor de sângerare* şi a anemiei la pacienţii expuşi la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III finalizate la adulți și pacienți pediatrici

Indicaţie Orice sângerare Anemie

Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la 6,8% dintre pacienți 5,9% dintre pacienți pacienţii adulţi supuşi intervenţiilor chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau genunchiului

Prevenirea tromboemboliei venoase la pacienţii cu 12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți afecţiuni medicale

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei

Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurentă la 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți nou-născuți la termen și copii cu vârsta de până la 18 ani după inițierea tratamentului standard cu anticoagulante

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a 28 la 100 pacienţi-ani 2,5 la 100 pacienţi-ani emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară

Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi 22 la 100 pacienţi-ani 1,4 la 100 pacienţi-ani după un SCA

Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţi 6,7 la 100 pacienţi-ani 0,15 la 100 pacienţi-ani** cu BAC/BAP 8,38 per 100 pacient-ani# 0,74 la 100 pacienţi-ani***

* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele hemoragice.

** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse

*** S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse # Din studiul VOYAGER PAD

Frecvenţele reacţiilor adverse raportate în asociere cu rivaroxaban la adulți și pacienți pediatrici sunt prezentate rezumativ in Tabelul 3 de mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi categoria de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel:

foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) foarte rare ( < 1/10 000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)

Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile clinice de fază III sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii de fază II și două studii de fază III la pacienții pediatrici

Cu frecvenţă

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare necunoscută

Anemie (inclusiv Trombocitoză rezultatele (inclusiv creşterea parametrilor de numărului de laborator trombocite)A, corespunzători) trombocitopenie

Reacţie alergică, Reacţii anafilactice, dermatită alergică, inclusiv şoc anafilactic angioedem şi edem alergic

Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă

Hemoragie oculară (inclusiv hemoragie conjunctivală)

Hipotensiune arterială, hematom

Epistaxis, hemoptizie Pneumonie eozinofilică

Gingivoragie, Xerostomie hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal (inclusiv rectoragie), dureri gastrointestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA

Creştere a valorilor Insuficiență hepatică, Icter, creştere a serice ale creştere a valorilor valorilor transaminazelor bilirubinemiei, bilirubinemiei creştere a valorilor conjugate (cu sau fără plasmatice ale creştere concomitentă fosfatazei alcalineA, a ALT), colestază, creştere a valorilor hepatită (inclusiv plamatice ale GGTA leziuni hepatocelulare)

Prurit (inclusiv cazuri Urticarie Sindrom Stevens-mai puţin frecvente de Johnson/ necroliză prurit generalizat), epidermică toxică, erupţie cutanată Sindrom DRESS tranzitorie, echimoze, hemoragie cutanată şi subcutanată

Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie musculară Sindrom de extremităţilorA compartiment, secundar hemoragiei

Hemoragie la nivelul Insuficienţă tractului urogenital renală/insuficienţă (inclusiv hematurie şi renală acută, menoragieB), secundară unei insuficienţă renală hemoragii suficient de (inclusiv creşterea extinse încât să creatininei serice, determine creşterea ureei serice) hipoperfuzie nefropatie legată de anticoagulante

FebrăA, edem Stare de rău (inclusiv Edem localizatA periferic, scăderea maleză) tonusului şi a energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie)

Creşterea valorilor

LDHA,creşterea valorilor lipazeiA, creşterea valorilor amilazeiA

Hemoragie Pseudoanevrism posprocedurală vascularC (inclusiv anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii la nivelul plăgiiA

A: observate în prevenţia TEV la pacienţii adulţi supuşi intervenţiilor chirurgicale elective de înlocuire a şoldului sau genunchiului

B: observate în tratamentul TVP, EP şi prevenţia recurenţei TVP, EP, foarte frecvent la femeile cu vârsta < 55 ani

C: observate mai puţin frecvent în tratamentul preventiv al evenimentelor aterotrombotice la pacienţii care au suferit SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)

* S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate.

Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă la medicament după analiza acestor studii

Din cauza modului farmacologic de acţiune, utilizarea Rivaroxaban Teva se poate asocia cu o creştere a riscului de sângerare vizibilă sau ocultă de la nivelul oricărui ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv cazurile cu evoluţie letală) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 'Managementul terapeutic al sângerărilor”). În cadrul studiilor clinice, cazurile de hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie au fost înregistrate mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban decât al celui cu AVK. Astfel, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi utilă în detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei vizibile, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau trataţi concomitent cu medicamente ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 'Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi mai abundentă şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome de cardiopatie ischemică din cauza anemiei, cum ar fi durerea precordială sau angina pectorală.

În urma administrării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute ca secundare sângerării severe, precum sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzată hipoperfuzie, sau nefropatie legată de anticoagulante. Prin urmare, posibilitatea de hemoragie trebuie luată în considerare în evaluarea stării clinice a oricărui pacient tratat cu anticoagulante.

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV

Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele de siguranță din două studii de fază II și un studiu de fază III, controlate activ la pacienții pediatrici cu vârste mai mici de 18 ani. Constatările privind siguranța au fost, în general, similare între rivaroxaban și comparator pentru diferitele grupe de vârstă pediatrică. În general, profilul de siguranță la cei 412 copii și adolescenți tratați cu rivaroxaban a fost similar cu cel observat la populația adultă și consecvent în subgrupurile de vârstă, deși evaluarea este limitată de numărul mic de pacienți. La pacienții pediatrici, cefalee (foarte frecventă, 16,7%), febră (foarte frecventă, 11,7%), epistaxis (foarte frecventă, 11,2%), vărsături (foarte frecvente, 10,7%), tahicardie (frecventă, 1,5%), creșterea bilirubinei (frecventă, 1.5%) și creșterea bilirubinei conjugate (mai puțin frecventă, 0,7%) au fost raportate mai des decât în cazul adulților.

În concordanță cu populația adultă, menoragia a fost observată la 6,6% (frecvent) dintre adolescenții de sex feminin după menarhă. Trombocitopenia observată în experiența post-autorizare la populația adultă a fost frecventă (4,6%) în studiile clinice pediatrice. Reacțiile adverse la pacienții pediatrici au fost în principal ușoare până la moderate în severitate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

La adulți, au fost raportate cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul trebuie ținut sub atenta observație pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct. “Abordarea terapeutică a sângerării”). Sunt disponibile date limitate la copii. Având în vedere absorbţia limitată a rivaroxaban, în cazul utilizării unor doze supraterapeutice de 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de plafonare, fără creşterea suplimentară a expunerii plasmatice medii la adulți, cu toate acestea, nu sunt disponibile date pentru doze supra-terapeutice la copii.

Este disponibil un agent de neutralizare specific (andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban la adulți, dar nestabilit la copii (vezi Rezumatul Caracteristicilor

Produsului pentru andexanet alfa).

În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a reduce absorbţia.

Managementul terapeutic al sângerărilor

În cazul apariţiei unei complicaţii hemoragice la un pacient căruia i se administrează rivaroxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt tratamentul. Rivaroxaban are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 5 până la 13 ore la adulți. Timpul de înjumătățire la copii estimat prin metode de modelare farmacocinetică a populației (popPK) este mai scurt (vezi pct. 5.2). Managementul terapeutic trebuie adaptat în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Se poate utiliza, după cum este necesar, tratamentul simptomatic adecvat, precum compresia mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţia de lichide şi tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite.

Dacă sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile specificate mai sus, trebuie luată în considerare administrarea fie a unui agent specific de neutralizare a factorului Xa (andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui antidot procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, experienţa clinică actuală privind utilizarea acestor medicamente la adulții și copiii cărora li se administrează rivaroxaban este limitată.

Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În cazul sângerărilor majore trebuie luată în considerare consultarea unui medic specialist în coagulare, în funcţie de disponibilitatea pe plan local (vezi pct. 5.1).

Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a rivaroxaban. Există o experienţă limitată a utilizării acidului tranexamic şi nicio experienţă a utilizării acidului aminocaproic şi a aprotininei la adulții cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există experiență pentru folosirea acestor agenți la copiii cărora li se administrează rivaroxaban. De asemenea, nu există dovezi ştiinţifice ale existenţei unui beneficiu şi nici experienţă a utilizării hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:

B01AF01

Rivaroxaban este un inhibitor direct şi înalt selectiv al factorului Xa, cu biodisponibilitate după administrarea orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi apariţia trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.

La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Timpul de protrombină (TP) este influenţat de rivaroxaban în manieră dependentă de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare.

Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite.

Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant.

La pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 - 4 ore după administrarea comprimatului (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 17 - 32 s pentru rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi şi în intervalul 15 - 30 s pentru rivaroxaban 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.

La concentraţii minime (8 - 16 ore după administrarea comprimatului), cele 5/95 percentile au variat între 14 - 24 s pentru doza de 15 mg de două ori pe zi şi între 13 - 20 s pentru doza de 20 mg o dată pe zi (18 - 30 ore după administrarea comprimatului).

La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 1

- 4 ore după administrarea comprimatului (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 14 - 40 s la pacienţii trataţi cu doza de 20 mg o dată pe zi şi în intervalul 10 - 50 s la pacienţii cu insuficienţă renală moderată trataţi cu doza de 15 mg o dată pe zi. La concentraţii minime (16 - 36 ore după administrarea comprimatului), cele 5/95 percentile au variat între 12 - 26 s la pacienţii trataţi cu 20 mg o dată pe zi şi între 12 - 26 s la pacienţii cu insuficiență renală moderată trataţi cu 15 mg o dată pe zi.

În cadrul unui studiu clinic farmacologic de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţi adulţi sănătoşi (n=22) au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP de 3 factori a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde într-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP de 4 factori. În contrast, CCP de 3 factori a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare a modificărilor în generarea trombinei endogene, faţă de CCP de 4 factori (vezi pct. 4.9).

Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi HepTest (testul heparinei) sunt de asemenea prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Dacă este însă indicat din punct de vedere clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin intermediul testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2).

Reactivul TP (neoplastin), testul aPTT și anti-Xa (cu un test cantitativ calibrat) afișează o corelație strânsă cu concentrațiile plasmatice la copii. Corelația dintre concentrațiile anti-Xa și concentrațiile plasmatice este liniară, cu o pantă apropiată de 1. Pot apărea discrepanțe individuale cu valori anti-Xa mai mari sau mai mici în comparație cu concentrațiile plasmatice corespunzătoare. Nu este nevoie de monitorizarea de rutină a parametrilor de coagulare în timpul tratamentului clinic cu rivaroxaban. Cu toate acestea, dacă sunt indicate clinic, concentrațiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin teste cantitative anti-factor Xa calibrate în mcg/l (vezi tabelul 13 de la pct. 5.2 pentru intervalele concentrațiilor plasmatice de rivaroxaban la copii). Limita inferioară de cuantificare trebuie luată în considerare atunci când se utilizează testul anti-Xa pentru a cuantifica concentrațiile plasmatice de rivaroxaban la copii. Nu a fost stabilit niciun prag pentru evenimentele de eficacitate sau siguranță.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară

Programul de studii clinice cu rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban în prevenţia accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară.

În studiul pivot dublu-orb ROCKET AF, 14 264 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu clearance al creatininei de 30 - 49 ml/min), fie warfarină titrată până la o valoare ţintă a INR de 2,5 (interval terapeutic de 2,0 până la 3,0). Intervalul median de timp al expunerii la tratament a fost de 19 luni şi durata totală a tratamentului a fost de până la 41 luni.

O proporţie de 34,9% dintre pacienţi au fost trataţi cu acid acetilsalicilic, iar 11,4% au fost trataţi cu antiaritmice de clasa III, inclusiv amiodaronă.

Rivaroxaban a fost non-inferior faţă de warfarină conform criteriului principal compus de evaluare a eficacităţii, reprezentat de incidenţa accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice non-SNC.

La nivelul populaţiei per-protocol aflată sub tratament, accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică au apărut la 188 de pacienţi trataţi cu rivaroxaban (1,71% pe an) şi la 241 pacienţi trataţi cu warfarină (2,16% pe an) (RR 0,79; IÎ 95%, 0,66 - 0,96; P <0,001 pentru non-inferioritate). La nivelul populaţiei totale de pacienţi randomizaţi, analizaţi conform ITT, evenimentele vizate de criteriul principal au apărut la 269 de pacienţi trataţi cu rivaroxaban (2,12% pe an) şi la 306 pacienţi trataţi cu warfarină (2,42% pe an) (RR 0,88; IÎ 95%, 0,74 - 1,03; P <0,001 pentru non-inferioritate; P = 0,117 pentru superioritate). Rezultatele pentru criteriile secundare de evaluare, testate în ordine ierarhică în cadrul analizei ITT, sunt prezentate în tabelul 4. La pacienţii din grupul tratat cu warfarină, valorile

INR s-au situat în intervalul terapeutic (2,0 - 3,0) pe o medie de 55% din timp (mediana, 58%; interval intercuartilic, 43 - 71). Efectul rivaroxaban nu a diferit în funcţie de nivelul TTR (timpul în intervalul terapeutic de 2,0 - 3,0) al centrului de studiu în cele patru cuartile egale (P = 0,74 pentru interacţiune).

În cuartila cea mai mare în funcţie de centru, riscul relativ (RR) pentru rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,74 (IÎ 95%, 0,49 - 1,12).

Ratele de incidenţă pentru criteriul principal de evaluare a siguranţei (evenimente hemoragice majore şi non-majore semnificative clinic) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament (vezi Tabelul 5).

Tabelul 4: Rezultatele cu privire la eficacitate din studiul de fază III ROCKET AF

Populaţia de pacienţi din Analize ITT ale eficacităţii la pacienţii cu fibrilaţie atrială non valvulară studiu

Rivaroxaban Warfarină 20 mg 1 dată/zi titrată până la o valoare (15 mg 1 dată/zi la ţintă a INR de 2,5 RR (IÎ 95%)

Doza de tratament pacienţii cu insuficienţă (intervalul terapeutic 2,0 valoarea-p, test de renală moderată) până la 3,0) superioritate

Rata evenimentelor (100 Rata evenimentelor (100 pacienţi-ani) pacienţi-ani) 269 306 0,88

Accident vascular cerebral şi (2,12) (2,42) (0,74 - 1,03) embolie sistemică non-SNC 0,117

Accident vascular cerebral, 572 609 0,94 embolie sistemică non-SNC şi (4,51) (4,81) (0,84 - 1,05) deces de cauză vasculară 0,265

Accident vascular cerebral, 659 709 0,93 embolie sistemică non-SNC, (5,24) (5,65) (0,83 - 1,03) deces de cauză vasculară şi 0,158 infarct miocardic 253 28,90

Accident vascular cerebral (1,99) (2,22) (0,76 - 1,07) 0,221 20 27 0,74

Embolie sistemică non-SNC (0,16) (0,21) (0,42 - 1,32) 0,308 130 142 0,91

Infarct miocardic (1,02) (1,11) (0,72 - 1,16) 0,464

Tabelul 5: Rezultatele cu privire la siguranţă din studiul de fază III ROCKET AF

Populaţia de pacienţi din

Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvularăa) studiu

Rivaroxaban Warfarină 20 mg 1 dată/zi titrată până la o valoare (15 mg 1 dată/zi la pacienţii ţintă a INR de 2,5

RR (IÎ 95%)

Doza de tratament cu insuficienţă renală (intervalul terapeutic 2,0

Valoare p moderată) până la 3,0)

Rata evenimentelor (100 Rata evenimentelor (100 pacienţi-ani) pacienţi-ani)

Evenimente hemoragice majore 1.475 1.449 1,03 (0,96 - 1,11) şi non-majore relevante clinic (14,91) (14,52) 0,442 395 386 1,04 (0,90 - 1,20)

Evenimente hemoragice majore (3,60) (3,45) 0,576

Deces cauzat de 27 55 0,50 (0,31 - 0,79) hemoragie* (0,24) (0,48) 0,003

Hemoragie la nivelul 933 0,69 (0,53 - 0,91) unui organ vital* (0,82) (1,18) 0,007 55 84 0,67 (0,47 - 0,93)

Hemoragie intracraniană* (0,49) (0,74) 0,019 305 254 1,22 (1,03 - 1,44)

Scăderea hemoglobinei* (2,77) (2,26) 0,019

Transfuzia a 2 sau mai 183 149 1,25 (1,01 - 1,55) multe unităţi de masă (1,65) (1,32) 0,044 eritrocitară sau sânge integral*

Evenimente hemoragice non- 1.185 1.15,04 (0,96 - 1,13) majore relevante clinic (11,80) (11,37) 0,345 208 250 0,85 (0,70 - 1,02)

Decese de orice cauză (1,87) (2,21) 0,073 a) Populaţia pentru analiza siguranţei aflată sub tratament

* Semnificativ nominal

În plus faţă de studiul clinic de fază III ROCKET AF, a mai fost efectuat un studiu de cohortă deschis, non-intervențional, cu un singur braţ, prospectiv, post-autorizare (XANTUS), cu adjudecarea centrală a rezultatelor, care au inclus evenimentele tromboembolice şi hemoragiile majore. Au fost înrolaţi 6704 de pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice non-SNC (sistem nervos central) în practica medicală curentă. Scorurile medii

CHADS2 au fost de 1,9 și HAS-BLED au fost ambele de 2,0 în studiul XANTUS, comparativ cu scorurile medii CHADS2 și HAS-BLED de 3,5 și respectiv 2,8 în studiul ROCKET AF. Incidenţa hemoragiei majore a fost de 2,1 la 100 pacienţi-ani. Cazurile de hemoragie letală au fost raportate la 0,2 per 100 pacienți-ani şi cele de hemoragie intracraniană la 0,4 per 100 pacienți-ani. Accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică non-SNC au fost înregistrate la 0,8 per 100 pacienți-ani.

Aceste observații din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această indicație.

Într-un studiu non-intervențional, postautorizare, la peste 162000 de pacienți din 4 țări, rivaroxaban a fost prescris pentru prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară. Rata de evenimente pentru accidentul ischemic la 100 pacient-ani a fost de 0,70 (IÎ 95% 0,44 - 1,13). Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de evenimente la 100 pacient-ani de 0,43 (IÎ 95% 0,31 - 0,59) pentru hemoragiile intracraniene, de 1,04 (IÎ 95% 0,65 - 1,66) pentru hemoragiile gastrointestinale, de 0,41 (IÎ 95% 0,31 - 0,53) pentru hemoragiile urogenitale și de 0,40 (IÎ 95% 0,25 - 0,65) pentru alte tipuri de hemoragii.

Pacienţii supuşi procedurii de cardioversie

Un studiu explorator, multicentric, deschis, randomizat, prospectiv, cu ajudecare în regim orb a criteriilor de evaluare din studiu (X-VERT) a fost derulat pe 1504 de pacienţi (trataţi şi netrataţi anterior cu anticoagulant oral) cu fibrilaţie atrială non-valvulară, programaţi pentru cardioversie, pentru a compara rivaroxaban cu AVK ȋn doză ajustată (randomizare 2:1) în prevenţia evenimentelor cardiovasculare. A fost utilizată procedura de cardioversie ghidată prin ETE (ecocardiografie transesofagiană) (cu 1- 5 zile de tratament anterior) sau cardioversia convenţională (cu cel puţin 3 săptămâni de tratament anterior). Evenimentele vizate de criteriul principal de evaluare a eficacităţii (toate evenimentele de AVC, atac ischemic tranzitoriu, embolie sistemică non-SNC, infarct miocardic (IM) şi deces de cauză cardiovasculară) s-au produs la 5 pacienţi (0,5%) din grupul rivaroxaban (n=978) şi la 5 pacienţi (1,0%) din grupul tratat cu AVK (n=492; RR 0,50, IÎ 95% 0,15-1,73; populaţia cu ITT modificată). Evenimentele vizate de criteriul principal de evaluare a siguranţei (hemoragia majoră) s-au produs la 6 (0,6%) şi la 4 (0,8%) pacienţi din grupul de tratament cu rivaroxaban (n=988), respectiv din grupul tratat cu AVK (n=499) (RR 0,76; IÎ 95% 0,21-2,67; populaţia pentru evaluarea siguranţei). Acest studiu explorator a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile între grupurile de tratament cu rivaroxaban şi AVK ȋn contextul procedurii de cardioversie.

Un studiu randomizat, deschis, multicentric (PIONEER AF-PCI) a fost derulat la 2124 pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară, supuşi intervenţiei coronariene percutanate cu implantare de stent pentru boală aterosclerotică primară, în scopul evaluării siguranţei a două regimuri de tratament cu rivaroxaban faţă de un regim de tratament cu antagonist al vitaminei K (AVK). Pacienţii au fost repartizaţi aleatoriu în raport de 1:1:1 pentru a primi tratament pe o perioadă totală de 12 luni.

Pacienţii cu accident vascular cerebral sau AIT în antecedente au fost excluși din studiu.

Grupul 1 de pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 15 mg o dată pe zi (rivaroxaban 10 mg o dată pe zi la pacienţii cu clearance al creatininei de 30 - 49 ml/min) în asociere cu un inhibitor al P2Y12. Grupul 2 de pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu DTAP (dublă terapie antiplachetară, mai precis clopidogrel 75 mg [sau un inhibitor P2Y12 alternativ] în asociere cu acid acetilsalicilic [AAS] în doză redusă), pe o perioadă de 1, 6 sau 12 luni, urmate de rivaroxaban 15 mg (sau 10 mg la pacienţii cu clearance al creatininei de 30 - 49 ml/min) o dată pe zi, în asociere cu AAS în doză redusă. Grupul 3 de pacienţi a fost tratat cu antagonist de Vitamina K (AVK) în doză ajustată, în asociere cu DTAP pe o perioadă de 1, 6 sau 12 luni, urmate de AVK în doză ajustată plus AAS în doză redusă.

Evenimentele vizate de criteriul principal de evaluare a siguranței, şi anume evenimentele de sângerare semnificativă clinic, s-au produs la 109 (15,7%), 117 (16, 6%) și la 167 (24,0%) de subiecţi din grupul 1, grupul 2 și, respectiv, grupul 3 (RR 0,59; IÎ 95% 0,47-0,76; p<0,001 și, respectiv, RR 0,63; IÎ 95% 0,50-0,80; p<0,001). Evenimentele vizate de criteriul secundar compus (evenimentele cardiovasculare constând în deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) s-au produs la 41 (5,9%), 36 (5,1%), și 36 (5,2%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și, respectiv, grupul 3.

Fiecare dintre regimurile de tratament cu rivaroxaban a demonstrat o reducere semnificativă a incidenţei evenimentelor de sângerare semnificativă clinic comparativ cu regimul de tratament cu

AVK la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară, care au fost supuşi angioplastiei coronariene percutanate cu implantare de stent.

Obiectivul principal al studiului PIONEER AF-PCI a fost evaluarea siguranţei. Datele privitoare la eficacitate (inclusiv evenimentele tromboembolice) la această populaţie de pacienţi sunt limitate.

Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP

Programul de studii clinice cu rivaroxaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxaban în tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acute şi al EP acute şi în prevenirea recurenţei TVP și a

EP.

Au fost investigaţi peste 12 800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate (studiile Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension şi Einstein Choice) şi, suplimentar, a fost realizată o analiză integrată predefinită a rezultatelor studiilor Einstein DVT şi Einstein PE. Durata combinată totală a tratamentului, în toate studiile fost de până la 21 luni.

În studiul Einstein DVT au fost studiaţi 3449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi prevenţia recurenţei TVP şi EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din acest studiu). Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de decizia clinică a investigatorului.

În faza de tratament iniţial de 3 săptămâni al TVP acute s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.

În studiul Einstein PE au fost studiaţi 4.832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia recurenţei TVP şi EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de decizia clinică a investigatorului.

În faza de tratament iniţial al EP acute s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi, timp de trei săptămâni. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.

Atât în studiul Einstein DVT, cât şi în studiul Einstein PE, regimul de tratament comparator a fost reprezentat de enoxaparină administrată timp de cel puţin 5 zile în asociere cu un antagonist al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic (≥ 2,0). Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.

În studiul Einstein Extension au fost studiaţi 1.197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 6 sau 12 luni suplimentare la pacienţii care au finalizat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de decizia clinică a investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo.

Studiile Einstein DVT, Einstein PE și Einstein Extension au utilizat aceleaşi criterii principale şi secundare predefinite de evaluare a eficacităţii. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost TEV recurentă simptomatică definită prin TVP recurentă sau EP letală sau non-letală. Criteriul secundar de evaluare a eficacităţii a fost definit prin evenimentele de TVP recurentă, EP non-letală şi deces din orice cauză.

În studiul Einstein Choice, 3.396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică confirmată, care au finalizat 6 până la 12 luni de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP letale sau a recurenței TVP sau EP simptomatice non-letale. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu doze terapeutice de anticoagulant au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de data individuală de randomizare (durata mediană: 351 zile). Rivaroxaban în doză de 20 mg o dată pe zi și rivaroxaban în doză de 10 mg o dată pe zi au fost comparate cu acid acetilsalicilic în doză de 100 mg o dată pe zi.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost TEV recurentă simptomatică definită prin TVP recurentă sau EP letală sau non-letală.

În studiul Einstein DVT (vezi Tabelul 6), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior enoxaparinei/AVK din punct de vedere al criteriului principal de evaluare a eficacităţii (p < 0,0001 (testul de non-inferioritate); risc relativ (RR): 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (testul de superioritate)). Beneficiul clinic net prespecificat (evenimentele evaluate prin criteriul de eficacitate principal plus evenimentele hemoragice majore) a fost raportat cu un RR de 0,67 ((IÎ 95%: 0,47 - 0,95), valoare p nominală p = 0,027) în favoarea rivaroxaban. Valorile INR s-au situat în intervalul terapeutic pe o medie de 60,3% din timp, pe durata medie a tratamentului de 189 de zile, şi pe o medie de 55,4%, 60,1%, şi 62,8% din timp în cele 3, 6, şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prespecificată. În grupul tratat cu enoxaparină /AVK, nu a existat nicio relaţie clară între valorile TTR medii raportate de centru (timpul în interval terapeutic de 2,0 - 3,0) în cele trei tertile egale şi incidenţa TEV recurente (P = 0,932 pentru interacţiune). În tertila cea mai mare în funcţie de centru, RR pentru rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,69 (IÎ 95%: 0,35 - 1,35).

Ratele de incidenţă pentru criteriul principal de evaluare a siguranţei (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul secundar de evaluare a siguranţei (evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiul de fază III Einstein DVT

Populaţia de pacienţi din studiu 3449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută simptomatică

Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)

Doza de tratament şi durata 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni tratamentului

N=1.731 N=1.718 36 51

TEV recurentă simptomatică* (2,1%) (3,0%) 20 18

EP recurentă simptomatică (1,2%) (1,0%) 14 28

TVP recurentă simptomatică (0,8%) (1,6%)

EP şi TVP simptomatice 0 (0,1%)

EP letală/deces pentru care nu se poate 4 6 exclude etiologia de EP (0,2%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non-majoră 139 138 relevantă clinic (8,1%) (8,1%) 14 20

Evenimente hemoragice majore (0,8%) (1,2%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni,urmat de 20 mg o dată pe zi. b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile, suprapusă cu şi urmată de AVK.

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (superioritate).

În studiul Einstein PE (vezi tabelul 7), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior enoxaparinei/AVK din punct de vedere al criteriului principal de evaluare a eficacităţii (p=0,0026 (testul de non-inferioritate); RR: 1,123 (0,749 - 1,684)). Beneficiul clinic net prespecificat (evenimentele evaluate prin criteriul de eficacitate principal plus evenimentele hemoragice majore) a fost raportat cu un RR de 0,849 ((IÎ 95%: 0,633 - 1,139), valoare p nominală p = 0,275). Valorile INR s-au situat în intervalul terapeutic pe o medie de 63% din timp, pe durata medie a tratamentului de 215 de zile, şi pe o medie de 57%, 62%, şi 65% din timp în cele 3, 6, şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prespecificată. În grupul tratat cu enoxaparină /AVK, nu a existat nicio relaţie clară între valorile TTR medii raportate de centru (timpul în interval terapeutic de 2,0 - 3,0) în cele trei tertile egale şi incidenţa TEV recurente (p = 0,082 pentru interacţiune). În tertila cea mai mare în funcţie de centru, RR pentru rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,642 (IÎ 95%: 0,277 - 1,484).

Ratele de incidenţă pentru criteriul principal de evaluare a siguranţei (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic), au fost uşor mai scăzute în grupul de tratament cu rivaroxaban (10,3% (249/2412) decât în grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405)). Incidenţa evenimentelor pentru criteriul secundar de evaluare a siguranţei (evenimente hemoragice majore) a fost mai scăzută în grupul de tratament cu rivaroxaban (1,1% (26/2412) decât în grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405) cu un RR de 0,493 (IÎ 95%: 0,308 - 0,789).

Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiul de fază III Einstein PE

Populaţia de pacienţi din studiu 4832 pacienţi cu EP acută simptomatică

Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)

Doza de tratament şi durata 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni tratamentului

N=2.419 N=2.413 50 44

TEV recurentă simptomatică* (2,1%) (1,8%) 23 20

EP recurentă simptomatică (1,0%) (0,8%) 18 17

TVP recurentă simptomatică (0,7%) (0,7%)

EP şi TVP simptomatice 0 (<0,1%)

EP letală/deces pentru care nu se 11 7 poate exclude etiologia de EP (0,5%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non-majoră 249 274 relevantă clinic (10,3%) (11,4%) 26 52

Evenimente hemoragice majore (1,1%) (2,2%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni,urmat de 20 mg o dată pe zi. b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile, suprapusă cu şi urmată de AVK.

* p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 - 1,684)

A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor Einstein DVT şi Einstein PE (vezi

Tabelul 8)

Tabelul 8: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din analiza comună a studiilor de fază III

Einstein DVT şi Einstein PE

Populaţia de pacienţi din studiu 8.281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică

Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)

Doza de tratament şi durata 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni tratamentului

N=4.150 N=4.131 86 95

TEV recurentă simptomatică* (2,1%) (2,3%) 43 38

EP recurentă simptomatică (1,0%) (0,9%) 32 45

TVP recurentă simptomatică (0,8%) (1,1%)

EP şi TVP simptomatice (<0,1%) (<0,1%)

EP letală/deces pentru care nu se 15 13 poate exclude etiologia de EP (0,4%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non-majoră 388 412 relevantă clinic (9,4%) (10,0%) 40 72

Evenimente hemoragice majore (1,0%) (1,7%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni,urmat de 20 mg o dată pe zi. b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile, suprapusă cu şi urmată de AVK.

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186)

Beneficiul clinic net prespecificat (evenimentele evaluate prin criteriul de eficacitate principal plus evenimentele hemoragice majore) din analiza comună a studiilor a fost raportat cu un RR de 0,771 ((IÎ 95%: 0,614 - 0,967), valoare p nominală p = 0,0244).

În studiul Einstein Extension (vezi Tabelul 9) rivaroxaban a fost superior față de placebo din punct de vedere al criteriilor principal şi secundar de evaluare a eficacităţii. Pentru criteriul principal de evaluare a siguranţei (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai crescută numeric în rândul pacienţilor trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.

Criteriul secundar de evaluare a siguranţei (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic) a evidenţiat rate de incidenţă mai mari în rândul pacienţilor trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.

Tabelul 9: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiul de fază III Einstein Extension 1197 pacienţi care au continuat tratamentul şi profilaxia

Populaţia de pacienţi din studiu tromboemboliei venoase recurente

Rivaroxabana) Placebo

Doza de tratament şi durata 6 sau 12 luni 6 sau 12 luni tratamentului

N=602 N=594 8 42

TEV recurentă simptomatică* (1,3%) (7,1%) 2 13

EP recurentă simptomatică (0,3%) (2,2%) 5 31

TVP recurentă simptomatică (0,8%) (5,2%)

EP letală/deces pentru care nu se poate exclude etiologia de EP (0,2%) (0,2%) 4 0

Evenimente hemoragice majore (0,7%) (0,0%) 32 7

Hemoragie non-majoră relevantă clinic (5,4%) (1,2%) a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi

* p < 0,0001 (superioritate), RR: 0,185 (0,087 - 0,393)

În studiul Einstein Choice (vezi Tabelul 10), ambele scheme de administrare a rivaroxaban, în doză de 20 mg și de 10 mg, au fost superioare față de acidul acetilsalicilic 100 mg conform criteriului principal de evaluare a eficacităţii. Rezultatele vizate de criteriul principal de evaluare a siguranței (evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și 10 mg o dată pe zi comparativ cu acid acetilsalicilic 100 mg.

Tabelul 10: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiul de fază III Einstein Choice 3396 pacienţi care au continuat tratamentul pentru

Populaţia de pacienţi din studiu prevenirea tromboemboliei venoase recurente

Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban 10 mg AAS 100 mg

Doza de tratament 1 dată/zi 1 dată/zi 1 dată/zi

N=1.107 N=1.127 N=1.131

Durata mediană a tratamentului [interval 350 [186-362] 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile intercuartilic] zile 17 13 50

TEV recurentă simptomatică (1,5%)* (1,2%)** (4,4%) 6 6 19

EP recurentă simptomatică (0,5%) (0,5%) (1,7%) 9 8 30

TVP recurentă simptomatică (0,8%) (0,7%) (2,7%)

EP letală/deces pentru care nu se 2 0 2 poate exclude etiologia de EP (0,2%) (0,0%) (0,2%)

TEV recurentă simptomatică, IM, 19 18 56 accident vascular cerebral sau embolie (1,7%) (1,6%) (5,0%) sistemică non-SNC 6 5 3

Evenimente hemoragice majore (0,5%) (0,4%) (0,3%) 30 22 20

Hemoragie non-majoră relevantă clinic (2,7%) (2,0%) (1,8%)

TEV recurentă simptomatică sau 23 17 53 hemoragie majoră (beneficiu clinic net) (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%)

* p<0,001 (superioritate) Rivaroxaban 20 mg 1 dată/zi comparativ cu AAS 100 mg 1 dată/zi; RR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superioritate) Rivaroxaban 10 mg 1 dată/zi comparativ cu AAS 100 mg 1 dată/zi; RR=0,26 (0,14-0,47) + Rivaroxaban 20 mg 1 dată/zi comparativ cu AAS 100 mg 1 dată/zi; RR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (valoare nominală) ++ Rivaroxaban 10 mg 1 dată/zi comparativ cu AAS 100 mg 1 dată/zi; RR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (valoare nominală)

Pe lângă programul de studii clinice de fază III EINSTEIN, a fost efectuat un studiu de cohortă deschis, non-intervențional, prospectiv (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentele TEV recurente, hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5142 pacienți cu TVP acută pentru a investiga siguranţa pe termen lung a rivaroxaban comparativ cu terapia anticoagulantă standard în practica medicală curentă. Ratele de incidenţă a hemoragiei majore, TEV recurente şi a deceselor de orice toate cauză pentru rivaroxaban au fost de 0,7%, 1,4% și, respectiv, 0,5%. Au existat diferenţe între caracteristicile de bază ale pacienţilor, incluzând vârsta, diagnosticul de cancer și insuficienţa renală. Pentru ajustarea diferenţelor măsurate iniţial s-a utilizat o analiză pre-specificată stratificată în funcţie de scorul de predilecţie, dar cu toate acestea, diferenţele reziduale ar putea influenţa rezultatele. Valorile RR ajustate pentru comparaţia rivaroxaban cu terapia standard în ceea ce priveşte evenimentele de hemoragie majoră, TEV recurentă şi mortalitate de orice cauză au fost de 0,77 (IÎ 95% 0,40 - 1,50), 0,91 (IÎ 95% 0,54 - 1,54) și, respectiv, 0,51 (IÎ 95% 0,24 - 1,07).

Aceste rezultate din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această indicație.

Într-un studiu non-intervențional, postautorizare, la peste 40000 de pacienți fără antecedente de cancer din 4 țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenția TVP și EP. Ratele de evenimente la 100 pacient-ani pentru TEV simptomatic/aparent clinic/evenimente tromoboembolice care au dus la spitalizare, au variat de la 0,64 (IÎ 95% 0,40 - 0,97) în Regatul Unit la 2,30 (IÎ 95% 2,11 - 2,51) în Germania. Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de evenimente la 100 pacient-ani de 0,31 (IÎ 95% 0,23 - 0,42) pentru hemoragiile intracraniene, de 0,89 (IÎ 95% 0,67 - 1,17) pentru hemoragiile gastrointestinale, de 0,44 (IÎ 95% 0,26 - 0,74) pentru hemoragiile urogenitale și de 0,41 (IÎ 95% 0,31 - 0,54) pentru alte tipuri de hemoragii.

Au fost efectuate 6 studii pediatrice multicentrice, în regim deschis, care au inclus în total 727 copii cu

TEV acută confirmată, dintre care 528 au primit rivaroxaban. Administrarea de doze ajustate în funcție de greutatea corporală la pacienți cu vârsta de la naștere până la <18 ani a determinat o expunere la rivaroxaban similară cu cea observată la pacienții adulți cu TVP tratați cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi, astfel cum este confirmat în studiul de fază III (vezi pct. 5.2).

Studiul de fază III EINSTEIN Junior a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu comparator activ, multicentric, deschis, efectuat la 500 pacienți pediatrici (cu vârsta de la naștere până la < 18 ani) cu

TEV acută confirmată.

Studiul a inclus 276 copii cu vârsta cuprinsă între 12 - < 18 ani, 101 copii cu vârsta între 6 - < 12 ani, 69 copii cu vârsta între 2 - < 6 ani și 54 copii cu vârsta < 2 ani.

TEV de referință a fost clasificată fie ca TEV asociată cateterului venos central (TEV-CVC; 90/335 pacienți în grupul cu rivaroxaban, 37/165 pacienți în grupul cu tratament comparator), tromboză de venă cerebrală și sinusală ((TVCS; 74/335 pacienți în grupul cu rivaroxaban, 43/165 pacienți în grupul cu tratament comparator), și toate celelalte, incluzând TVP și EP (non-TEV-CVC; 171/335 pacienți în grupul cu rivaroxaban, 84/165 pacienți în grupul cu tratament comparator). Cea mai frecventă formă de prezentare a trombozei de referință la copii cu vârsta cuprinsă între 12 - < 18 ani a fost non-TEV-

CVC la 211 copii (76,4%); la copii cu vârsta cuprinsă între 6 - < 12 ani și între 2 - < 6 ani a fost TVCS la 48 copii (47,5%) și, respectiv, 35 copii (50,7%); iar la copii cu vârsta < 2 ani a fost TEV-CVC la 37 copii (68,5%). Nu au existat copii cu vârsta sub < 6 luni cu TVCS în grupul cu rivaroxaban. 22 dintre pacienții cu TVCS au avut o infecție la nivelul SNC (13 pacienți în grupul cu rivaroxaban și 9 pacienți în grupul cu tratament comparator).

TEV a fost cauzată de factori de risc persistenți, tranzitorii sau atât persistenți, cât și tranzitorii la 438 (87,6%) copii.

Pacienții au primit tratament inițial cu doze terapeutice de HNF, HGMM sau fondaparină timp de minim 5 zile, și au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra doze ajustate în funcție de greutatea corporală de rivaroxaban sau din clasa medicamentelor comparator (heparine, AVK) pentru o perioadă de tratament de studiu principală de 3 luni (1 lună pentru copiii cu vârsta < 2 ani cu TEV-

CVC). La finalul perioadei de tratament în studiul principal, testul de imagistică în scop diagnostic efectuat la momentul inițial, a fost repetat, în cazul în care a fost posibil din punct de vedere clinic.

Tratamentul din studiu putea fi oprit la acest moment sau putea fi continuat la latitudinea medicului investigator timp de până la 12 luni (pentru copiii cu vârsta < 2 ani cu TEV-CVC, timp de până la 3 luni) în total.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de TEV recurentă simptomatică. Criteriul principal de evaluare a siguranței a fost reprezentat de criteriul compus din hemoragie majoră și hemoragie non-majoră relevantă clinic (HNMRC). Toate criteriile de eficacitate și siguranță au fost adjudecate la nivel central de o comisie independentă în regim orb față de alocarea la tratament.

Rezultatele privind eficacitatea și siguranța sunt prezentate în Tabelele 11 și 12 de mai jos.

TEV recurentă a apărut la 4 din 335 pacienți din grupul cu rivaroxaban iar în grupul cu tratament comparator, la 5 din 165 pacienți. Criteriul compus din hemoragie majoră și HNMRC a fost raportat la 10 din 329 pacienți (3%) tratați cu rivaroxaban și la 3 din 162 pacienți (1,9%) tratați cu tratament comparator. S-a raportat un beneficiu clinic net (TEV recurentă simptomatică plus evenimente hemoragice majore) în grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienți iar în grupul cu tratament comparator la 7 din 165 pacienți. Normalizarea încărcăturii trombice la repetarea examenelor imagistice a avut loc la 128 din 335 pacienți tratați cu rivaroxaban și la 43 din 165 pacienți din grupul cu tratament comparator. Aceste rezultate au fost în general similare la grupele de vârstă. Au existat 119 (36,2%) copii cu orice hemoragii survenite pe durata tratamentului în grupul cu rivaroxaban și 45 (27,8%) copii în grupul comparator.

Tabelul 11: Rezultatele privind eficacitatea la finalul perioadei principale de tratament

Eveniment Rivaroxaban Tratament

N=335* comparator

N=165*

TEV recurentă (criteriu principal de eficacitate) 4 5 (1,2%, IÎ 95% (3,0%, IÎ 95% 0,4% - 3,0%) 1,2% - 6,6%)

Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + 5 6 deteriorare asimptomatică la repetarea examenelor (1,5%, IÎ 95% (3,6%, IÎ 95% imagistice 0,6% - 3,4%) 1,6% - 7,6%)

Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + 29 deteriorare asimptomatică + fără modificări la repetarea (6,3%, IÎ 95% (11,5%, IÎ 95% examenelor imagistice 4,0% - 9,2%) 7,3% - 17,4%)

Normalizare la repetarea examenelor imagistice 128 43 (38,2%, IÎ 95% (26,1%, IÎ 95% 33,0% - 43,5%) 19,8% - 33,0%)

Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + 4 7 hemoragie majoră (beneficiu clinic net) (1,2%, IÎ 95% (4,2%, IÎ 95% 0,4% - 3,0%) 2,0% - 8,4%)

Embolie pulmonară letală sau neletală (0,3%, IÎ 95% (0,6%, IÎ 95% 0,0% - 1,6%) 0,0% - 3,1%)

*FAS= set complet de analiză, toți copiii randomizați

Tabelul 12: Rezultatele privind siguranța la finalul perioadei principale de tratament Rivaroxaban Tratament

N=329* comparator

N=162*

Criteriu compus: Hemoragie majoră + HNMRC 10 3 (criteriu principal de siguranță) (3,0%, IÎ 95% (1,9%, IÎ 95% 1,6% - 5,5%) 0,5% - 5,3%)

Hemoragie majoră 0 2 (0.0%, IÎ 95% (1,2%, IÎ 95% 0,0% - 1,1%) 0,2% - 4,3%)

Orice hemoragii survenite pe durata tratamentului 119 (36,2%) 45 (27,8%)

* SAF= set de analiză privind siguranța, toți copiii care au fost randomizați și care au primit cel puțin 1 doză de medicament de studiu.

Profilul de eficacitate și siguranță al rivaroxaban a fost în mare parte similar între grupele de copii și adolescenți cu TEV și grupele de pacienți adulți cu TVP/EP, cu toate acestea, proporția de subiecți cu orice hemoragii a fost mai ridicată la populația pediatrică cu TEV, comparativ cu populația de adulți cu TVP/EP.

Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv şi risc crescut

Într-un studiu multicentric, deschis, randomizat, sponsorizat de investigator, cu adjudecare în regim orb a criteriului de evaluare final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză, diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi anti-beta 2- glicoproteină I). Studiul a fost sistat prematur după înrolarea a 120 de pacienți, din cauza unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Perioada medie de urmărire a fost de 569 de zile. Cincizeci şi nouă de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/min) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 accidente vasculare cerebrale ischemice și 3 infarcte miocardice). În rândul pacienţilor randomizaţi la warfarină nu au fost raportate evenimente. Cazuri de sângerare majoră au fost înregistrate la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă conţinând rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Următoarele informații se bazează pe datele obținute la adulți.

Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating după 2 - 4 ore de la administrarea comprimatului.

În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea este crescută (80 - 100%) pentru comprimatele în doză de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Ingestia de alimente nu afectează valorile ASC sau Cmax pentru rivaroxaban la doza de 2,5 mg şi 10 mg.

Datorită ratei reduse de absorbţie, pentru comprimatul de 20 mg s-a stabilit o biodisponibilitate la administrarea pe cale orală de 66% în condiţii de repaus alimentar. Atunci când comprimatele de rivaroxaban 20 mg sunt administrate împreună cu alimente, au fost observate creşteri ale valorilor medii ale ASC cu 39%, comparativ cu administrarea comprimatului în condiţii de repaus alimentar, ceea ce indică o absorbţie aproape completă şi o biodisponibilitate crescută la administrarea pe cale orală. Comprimatele de Rivaroxaban 15 mg şi 20 mg trebuie administrate împreună cu alimente (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ liniară până la circa 15 mg o dată pe zi în condiţii de repaus alimentar. La administrarea după consumul de alimente, rivaroxaban 10 mg, 15 mg şi 20 mg a evidenţiat proporţionalitate cu doza. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce se creşte doza.

Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% - 40%.

Absorbţia rivaroxaban este dependentă de sediul eliberării în tractul gastro-intestinal S-au raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi Cmax la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată în segmentul proximal al intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în segmentul distal al intestinului subţire sau în colonul ascendent. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o reducere a absorbţiei de rivaroxaban şi a expunerii corelate.

Biodisponibilitatea (ASC şi Cmax) la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală, sub formă de comprimat zdrobit şi amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, a fost comparabilă cu biodisponibilitatea după administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.

Copiilor li s-a administrat rivaroxaban sub formă de comprimate sau suspensie orală în timpul sau imediat după hrănire sau alimentație, împreună cu o porție obișnuită de lichid pentru a asigura administrarea fiabilă la copii. Ca și în cazul adulților, rivaroxaban se absoarbe ușor după administrarea pe cale orală sub formă de comprimat sau granule pentru suspensie orală la copii. Nu au fost observate diferențe privind rata de absorbție sau gradul de absorbție între forma farmaceutică comprimate și granule pentru suspensie orală. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică în urma administrării pe cale intravenoasă la copii, astfel biodisponibilitatea absolută a rivaroxaban la copii nu este cunoscută.

A fost observată o scădere a biodisponibilității relative pentru doze în creștere (în mg/kg greutate corporală), care sugerează limitarea absorbției în cazul unor doze mai crescute, chiar și în cazul administrării împreună cu alimente.

Rivaroxaban 15 mg comprimate trebuie administrat în timpul hrănirii sau împreună cu alimente (vezi pct. 4.2).

Proporţia legării de proteinele plasmatice la adulți este mare, de aproximativ 92% - 95%, principala proteină de legare fiind albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul la starea de echilibru Vss fiind de aproximativ 50 litri.

Nu sunt disponibile date specifice privind legarea de proteinele plasmatice a rivaroxabanului la copii.

Nu sunt disponibile date de farmacocinetică după administrarea rivaroxaban pe cale intravenoasă la copii. Vss estimat prin modelare FC populațională la copii (interval de vârstă 0 - < 18 ani) după administrarea rivaroxaban pe cale orală depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o medie de 113 l pentru un subiect cu greutatea corporală de 82,8 kg.

La adulți, din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza administrată este excretată direct pe cale renală sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active.

Rivaroxaban este metabolizat prin intermediul CYP3A4, CYP2J2 şi prin mecanisme independente de sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a fracţiunii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă în cancerul mamar).

Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/oră, rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban se produce la un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la persoanele tinere şi la un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.

Nu sunt disponibile date specifice pentru metabolizare la copii. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică după administrarea rivaroxaban pe cale intravenoasă la copii. CL estimat prin intermediul modelării FC populaționale la copii (interval de vârstă 0 - < 18 ani) după administrarea orală a rivaroxabanului depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o medie de 8 l/oră pentru un subiect cu o greutate corporală de 82,8 kg. Valorile mediei geometrice pentru timpii de înjumătățire (t1/2) prin eliminare, estimați prin intermediul modelării FC populaționale scad odată cu scăderea în vârstă și au variat de la 4,2 ore la adolescenți la aproximativ 3 ore la copii cu vârsta cuprinsă între 2-12 ani, până la 1,9 și 1,6 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 0,5 - < 2 ani și, respectiv, sub 0,5 ani.

La adulți, nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. Conform unei analize exploratorii, nu au existat diferențe relevante din punct de vedere al expunerii la rivaroxaban la copiii de sex masculin și feminin.

Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice mai mari decât cele observate la pacienţii mai tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în special din cauza scăderii clearance-ului (aparent) total şi al celui renal. Nu este necesară ajustarea dozei.

Categorii diferite de greutate corporală

La adulți, valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei.

La copii, rivaroxaban este administrat în funcție de greutatea corporală. Conform unei analize exploratorii, nu a existat un impact relevant al statusului subponderal sau al obezității asupra expunerii la rivaroxaban la copii.

Diferenţe interetnice

La adulți, nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic între populaţiile caucaziene, afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze din punct de vedere al farmacocineticii şi farmacodinamicii rivaroxaban.

Conform unei analize exploratorii, nu s-au observat diferenţe interetnice relevante privind expunerea la rivaroxaban în rândul populaţiilor pediatrice japoneze, chineze sau asiatice din afara Japoniei și

Chinei comparativ cu populația generală respectivă de copii și adolescenți.

Insuficiența hepatică

Pacienţii adulți cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ comparabile cu cele înregistrate în grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B),

ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Valorile ASC pentru fracţiunea nelegată au crescut de 2,6 ori. De asemenea, la aceşti pacienţi s-a observat o eliminare scăzută a rivaroxaban pe cale renală, similar celei observate la pacienţi cu insuficienţă renală moderată. Nu există date de la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.

Rivaroxaban Teva este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant clinic, inclusiv la pacienţii cu ciroză hepatică clasele Child Pugh B şi C (vezi pct.

4.3).

Nu sunt disponibile date clinice la copii cu insuficiență hepatică.

La adulți, s-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban corelată cu scăderea funcţiei renale evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei de 50 - 80 ml/min), moderată (clearance al creatininei de 30 - 49 ml/min) şi severă (clearance al creatininei de 5 -29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi, respectiv, 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibiţia globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4. Nu există date provenite de la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min.

Din cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.

Utilizarea la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/min nu este recomandată. Rivaroxaban Teva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei de 15 - 29 ml/min (vezi pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date clinice la copiii cu vârsta de 1 an sau peste cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/min/1,73 m2).

Date privind farmacocinetica la pacienţi

La pacienţii care primesc rivaroxaban pentru tratamentul TVP acute în doză de 20 mg o dată pe zi, media geometrică a concentraţiei (interval de predicţie de 90%) la 2 - 4 ore şi la aproximativ 24 ore după administrarea dozei (reprezentând aproximativ concentraţiile maxime şi minime în intervalul dintre doze) a fost de 215 (22- 535 ) şi, respectiv, 32 (6 - 239) mcg/l.

La pacienții pediatrici cu TEV acută, cărora li se administrează rivaroxaban ajustat pe baza greutății corporale, ducând la o expunere similară cu cea de la pacienții adulți cu TVP cărora li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg o dată pe zi, mediile geometrice ale concentrațiilor (interval 90%) la intervale între momentele de recoltare reprezentând aproximativ concentrațiile maxime și minime în cadrul intervalului de administrare a dozelor sunt rezumate în Tabelul 13.

Tabelul 13: Date statistice rezumative (media geometrică (interval de 90%)) privind concentrațiile plasmatice de rivaroxaban la starea de echilibru (micrograme/l) în funcție de schema de administrare și vârstă

Intervale de timp

O dată pe zi N 12 - N 6 -< 12 ani < 18 ani 2.5-4 ore post 1741,5 24 229,7 (105-484) (91,5-777) 20-24 ore post 150,6 24 15,9 (5,69-66,5) (3,42-45,5)

De două ori pe N 6 -< 12 ani N 2 -< 6 ani N 0,5 -< 2 ani zi 2,5-4 ore post 36 145,4 38 171,8 2 n.c.

(46,0-343) (70,7-438) 10-16 ore post 33 26,0 37 22,2 3 10,7 (7,99-94,9) (0,25-127) (n.c.-n.c.)

De trei ori pe N 2 -< 6 ani N Naștere - N 0,5 -< 2 ani N Naștere - zi < 2 ani < 0,5 ani 0,5-3 ore post 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 (108-283) (22,9-320) (22,9-346) (19,2-320) 7-8 ore post 3 33, 2 23 18,7 12 21,4 16,1 (18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5-65,6) (1,03-33,6) n.c. = nu a fost calculată

Valorile situate sub limita de cuantificare (LLOQ) au fost înlocuite cu 1/2 LLOQ pentru calculul parametrilor statistici (LLOQ = 0,5 micrograme/l).

Raportul farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva criterii farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (de la 5 la 30 mg de două ori pe zi). Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul Emax. În ceea ce priveşte TP, modelul liniar a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de diferiţii reactivi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Atunci când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 - 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au fost consecvente cu datele înregistrate la subiecţii sănătoşi.

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la copii şi la adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu fibrilaţie atrială non-valvulară.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea juvenilă.

Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în special activităţii farmacodinamice exagerate a rivaroxaban. La şobolan, au fost observate concentraţii plasmatice crescute ale IgG şi IgA la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.

Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor de şobolani Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, corelate cu modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-au observat efecte embriofetale (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, multiple pete hepatice colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite, precum şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre- şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru mame.

Rivaroxaban a fost testat la șobolani tineri pe o durată a tratamentului de până la 3 luni, începând cu ziua postnatală 4, arătând o creștere a hemoragiei peri-insulare fără legătură cu doza. Nu s-au observat dovezi de toxicitate specifică la nivel de organ țintă.

Laurilsulfat de sodiu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic parţial hidrolizat (E1203)

Macrogol 3350

Talc (E553b)

Oxid roşu de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani

Comprimatele de rivaroxaban zdrobite sunt stabile în apă și piure de mere timp de până la 4 ore.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

PVC/PVdC - blistere din aluminiu care conțin blistere perforate cu doză unitară în cutii de 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 90x1, 98x1, 100x1 și 112x1 comprimate.

Flacoane PEID cu capac din polipropilenă şi închidere securizată pentru copii care conțin 100 și 200 (2x100) comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Comprimatele de Rivaroxaban pot fi zdrobite, introduse în 50 ml de apă și administrate prin sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării sondei la nivel gastric.

Ulterior, sonda trebuie spălată sub jet de apă. Deoarece absorbţia rivaroxaban depinde de locul eliberării substanței active, trebuie evitată administrarea rivaroxabanului distal față de stomac pentru că aceasta poate determina o absorbție redusă și, prin urmare, o expunere redusă la substanța activă.

După administrarea unui comprimat zdrobit de rivaroxaban 15 mg sau 20 mg, doza trebuie urmată imediat de alimentare enterală.

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

Germania

13838/2021/01-10

Data primei autorizări: Aprilie 2021

Martie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.