RIVAROXABAN STADA 10mg comprimate filmate prospect medicament

Rivaroxaban Stada 10 mg comprimat filmat

Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 10 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 49 mg (sub formă de monohidrat), vezi pct.4.4.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare roz deschis, rotunde, biconvexe, cu un diametru de aproximativ 6 mm.

Prevenirea tromboembolismului venoas (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau genunchiului.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei

TVP şi a EP la adulţi. (Vezi pct. 4.4. pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic).

Prevenirea TEV la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru protezarea şoldului sau a genunchiului.

Doza recomandată este de 10 mg Rivaroxaban Stada administrată pe cale orală, o dată pe zi. Doza iniţială trebuie administrată la 6 - 10 ore după intervenţia chirurgicală, cu condiţia ca hemostaza să fie restabilită.

Durata tratamentului depinde de riscul tromboembolic venos al fiecărui pacient care este determinat de tipul intervenţiei ortopedice.

* Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul şoldului, se recomandă ca durata tratamentului să fie de 5 săptămâni.

* Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul genunchiului, se recomandă ca durata tratamentului să fie de 2 săptămâni.

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat rivaroxaban şi apoi să continue în ziua următoare, administrarea comprimatului o dată pe zi, conform orarului obişnuit.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP

Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau al EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în primele trei săptămâni, iar apoi de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP.

Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumatism recent). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente.

Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6 luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții, la care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, de exemplu cei cu comorbidități complicate sau cei la care s-a dezvoltat TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu

Rivaroxaban Stada 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea Rivaroxaban Stada 20 mg o dată pe zi.

Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie individualizate, după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Perioada Schema de administrare Doza zilnică totală

Tratamentul TVP, EP Zilele 1- 25 mg de două ori pe zi 30 mg și prevenirea recuirenţei TVP, EP Începând cu Ziua 22 20 mg o dată pe zi 20 mg

Prevenirea recurenţei După finalizarea a cel 10 mg o dată pe zi sau 10 mg

TVP, EP puțin 6 luni de 20 mg o dată pe zi sau 20 mg tratament pentru TVP sau EP

Pentru a sprijini trecerea de la doza de 15 mg la doza de 20 mg după ziua 21, pentru tratamentul

TVP/EP, este disponibil un pachet Rivaroxaban Stada de iniţiere a terapiei pentru primele 4 săptămâni.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 - 21), pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Stada pentru a se asigura administrarea a 30 mg de

Rivaroxaban Stada pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Stada şi apoi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Stada

La pacienţii trataţi pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Stada când valoarea Raportului

Internaţional Normalizat (INR) este ≤ 2,5.

La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Rivaroxaban Stada , valorile International

Normalized Ratio (INR) vor fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Stada. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Rivaroxaban Stada şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la Rivaroxaban Stada la antagonişti ai vitaminei K (AVK)

Pe parcursul trecerii de la Rivaroxaban Stada la AVK există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să fie inadecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure existenţa unei activităţi anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut că Rivaroxaban Stada poate contribui la o valoare crescută a INR.La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban

Stada la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0.

În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban Stada concomitent cu AVK nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de Rivaroxaban Stada. La întreruperea administrării

Rivaroxaban Stada, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Stada

La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea Rivaroxaban Stada cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la Rivaroxaban Stada la anticoagulante administrate parenteral

Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Stada.

Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienţi. Prin urmare, Rivaroxaban Stada trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

* Pentru prevenirea TEV la pacienții adulți supuși unei intervenții chirurgicale de înlocuire a șoldului sau a genunchiului nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

* Pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei din doza recomandată pentru tratamentul TVP și tratamentul PE și prevenirea recurenței DVT și PE (vezi pct. 5.2).

La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) sau sever (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/min): pacienții trebuie tratați cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, dacă doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi și riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 și pct. 5.2).

Dacă doza recomandată este Rivaroxaban Stada 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza recomandată.

Rivaroxaban Stada este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban 10 mg comprimate filmate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date, prin urmare, Rivaroxaban Stada 10 mg comprimate filmate nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Rivaroxaban Stada este pentru administrare orală.

Rivaroxaban Stada poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul de rivaroxaban poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau cu piureul de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală.

Comprimatul zdrobit poate fi administrat și prin tuburi gastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.

Leziune sau boală considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.

Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct.

4.5).

Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).

Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Rivaroxaban Stada trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie.

Administrarea Rivaroxaban Stada trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct.4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, gingivală, gastro- intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi de valoare pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei manifeste, pentru a fi astfel urmărite.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupe de pacienţi cu risc crescut de sângerare.

Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). La pacienții cărora li sa administrat Rivaroxaban Stada pentru prevenirea TEV după o intervenție chirurgicală de înlocuire a șoldului sau a genunchiului Această monitorizare se poate efectua prin examinarea fizică periodică a pacienţilor, observarea atentă a drenajului plăgii chirurgicale şi prin măsurători periodice ale valorilor hemoglobinei. Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a presiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creşterea riscului de sângerare.

Rivaroxaban Stada trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct.

4.2 și pct. 5.2).

Rivaroxaban Stada trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai

CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot duce la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic (AAS) şi inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei norepinefrinei (SNRI).. Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).

Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:

* sindroame hemoragice congenitale sau dobândite

* hipertensiune arterială severă necontrolată

* alte afecţiuni gastro-intestinale fără boală ulceroasă gastro-intestinală activă, care pot determina complicaţii hemoragice (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux gastroesofagian)

* retinopatie vasculară

* bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară.

Pacienți cu cancer

Pacienții cu boală malignă pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic trebuie cântărit în raport cu riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ, în funcție de localizarea tumorii, terapia antineoplazică și stadiul bolii. Tumorile localizate în tractul gastrointestinal sau genito-urinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

La pacienţii cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire de valvă aortică prin cateter (transcatheter aortic valve replacement, TAVR).Siguranţa şi eficacitatea

Rivaroxaban Stada nu au fost studiate la pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că Rivaroxaban Stada oferă activitate anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Stada la aceşti pacienţi.

Pacienții cu sindrom antifosfolipidic

Anticoagulante orale cu acțiune directă (DOAC), incluzând rivaroxaban/apixaban/edoxaban/dabigatran etexilat, nu sunt recomandate pacienților cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special pentru pacienții care sunt triple pozitivi (pentru anticoagulante cu lupus, anticorpi anti-anticardiolipină și anticorpi anti-beta-glicoproteină I), tratamentul cu DOAC poate fi asociat cu rate crescute ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.

În studiile clinice intervenţionale, eficacitatea şi siguranţa administrării rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale pentru fracturi de şold.

Rivaroxaban nu este recomandat drept alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot beneficia de tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.

Puncţie sau anestezie spinală sau epidurală

Realizarea rahianesteziei (anestezie spinală sau epidurală) sau puncţiei spinale sau epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de apariţie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie prelungită sau permanentă. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut şi prin utilizarea postoperatorie a cateterelor epidurale a demeure sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. De asemenea, riscul poate fi crescut în cazul puncţiilor epidurale sau spinale, traumatice sau repetate. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent în vederea identificării semnelor şi simptomelor de tulburări neurologice (de exemplu senzaţie de amorţeală sau slăbiciune la nivelul membrului inferior, disfuncţii la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburările neurologice sunt semnificative, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia în considerare beneficiul potenţial în raport cu riscul, la pacienţii care primesc tratament anticoagulant sau la pacienţii care vor primi tratament anticoagulant în vederea profilaxiei trombotice.

Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea anesteziei (epidurală/spinală) sau puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2).

Înainte de a îndepărta cateterul epidural trebuie să treacă cel puţin 18 ore de la ultima administrare a rivaroxabanului. Trebuie să treacă cel puţin 6 ore de la îndepărtarea cateterului înainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban.

Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 ore.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale, altele decât intervenţiile chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau genunchiului

Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea rivaroxaban 10 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei.

Administrarea rivaroxaban trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).

Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică si sindrom DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Rivaroxaban Stada conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P):

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a Cmax medie a rivaroxaban, cu o creştere semnificativă a efectelor farmacodinamice care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea rivaroxaban nu este recomandată la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban.â

De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Interacțiunea cu claritromicina nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativ la pacienții cu risc crescut . (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Interacțiunea cu claritromicina nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativ la pacienții cu risc crescut.

La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4).

Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale Cmax. Interacțiunea cu fluconazolul nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativ la pacienții cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Trebuie evitată administrarea concomitentă cu rivaroxaban datorită datelor clinice limitate, existente pentru dronedaronă.

După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii factorului Xa, fără niciun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.

Datorită riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.

Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.

Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

La fel ca în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în toate grupurile de tratament.

Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12) iar efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxabanului.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la

Cmin de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxabanului), deoarece rezultatele la acest test sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu aproximativ 50 % a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban.

Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.

Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).

Parametri de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform previziunilor de către modul de acţiune a rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Datorită potenţialei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, rivaroxaban este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, rivaroxaban este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament.

Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa:

frecvente) (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii de fază III care au inclus 53103 pacienţi cărora li s-a administrat rivaroxaban (vezi Tabelul 1).

În total, 69608 de pacienți adulți din nouăsprezece studii de fază III și 412 copii și adolescenți din două studii de fază II și unul de fază III au fost expuși la rivaroxaban.

Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III la adulții și la copii și adolescenți

Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă a pacienţi* tratamentului

Prevenirea tromboemboliei venoase 6097 10 mg 39 zile (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau genunchiului

Prevenirea tromboembolismului venos 3997 10 mg 39 zile la pacienţii cu afecţiuni medicale

Tratamentul TVP, EP şi prevenirea 6790 Zilele 1 - 21: 30 mg 21 luni recurenţei Începând cu ziua 22: 20 mg

După cel puțin 6 luni: 10 mg sau 20 mg

Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doza ajustată în funcție de 12 luni recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală pentru termen și copiii cu vârsta sub 18 ani a obține o expunere după inițierea tratamentului similară cu cea observată anticoagulant standard la adulții tratați pentru

TVP cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi

Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 10 mg, 31 luni aterotrombotice la pacienţi după un administrat concomitent după un sindrom coronarian acut cu AAS sau AAS plus (SCA) clopidogrel sau ticlopidină

Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrat 47 luni aterotrombotice la pacienţi cu concomitent cu AAS sau

BAC/BAP 10 mg în monoterapie 3256 ** 5 mg administrat 42 luni concomitent cu AAS

*Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban

** Din studiul VOYAGER PAD.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi 'Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5 %) şi hemoragia de tract gastro-intestinal (3,8 %).

Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în studiile de fază III finalizate la adulții și copii și adolescenți

Indicație Orice hemoragie Anemie

Prevenirea TEV la pacienții adulți la 6,8% dintre 5,9% dintre pacienți care se efectuează intervenții pacienți chirurgicale de elecție pentru substituția șoldului sau a genunchiului

Prevenirea TEV la pacienții cu 12,6% dintre 2,1% dintre pacienți afecțiuni medicale pacienți

Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți recurenței

Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard

Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 2,5 la 100 cerebral și a emboliei sistemice la pacient-ani pacient-ani pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 22 la 100 1,4 la 100 aterotrombotice la pacienți după un pacient-ani pacient-ani

SCA

Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 0,15 la 100 aterotrombotice la pacienţi cu pacient-ani pacient-ani**

BAC/BAP 8,38 la 100 0,74 la 100 pacient-ani pacient-ani***#

* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele hemoragice.

** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse.

*** A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse.

# Din studiul VOYAGER PAD.

În tabelul 2 de mai jos sunt rezumate frecvenţele reacţiilor adverse raportate la utilizarea rivaroxaban în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Toate reacţiile adverse rezultate în urma tratamentului raportate la pacienţii adulți din studiile clinic de fază III sau în utilizarea după punerea pe piață* și în două studii de fază II și un studio de fază III la copii și adolescenți

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie (incluzând Trombocitoza (inclusiv rezultate ale parametrilor de creşterea numărului de laborator corespunzătoare) Atrombocite)

Trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, dermatită Reacţii anafilactice, alergică inclusiv şoc

Angioedem şi edem alergic anafilactic Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă Tulburări oculare

Hemoragie oculară (incluzând hemoragie conjunctivală) Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare

Hipotensiune arterială, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Epistaxis, hemoptizie Tulburări gastro-intestinale

Sângerare gingivală, Xerostomie hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal (incluzând hemoragie rectală), dureri gastro-

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută intestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă,

Aconstipaţie , diaree,

Avărsături Tulburări hepatobiliare

Creştere a valorilor serice Icter ale transaminazelor Insuficiență hepatică, Creştere a

Creştere a valorilor valorilor bilirubinemiei, creştere a bilirubinemiei valorilor plasmatice ale conjugate (cu sau fosfatazei alcalineA, creştere fără creştere a valorilor concomitentă a plasmatice ale GGTA ALT),

Colestază,

Hepatită (inclusiv leziuni hepatocelulare) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Prurit (incluzând cazuri mai Urticarie Sindrom Stevens- puţin frecvente de prurit Johnson/Necroliză generalizat), erupţie epidermică toxică, cutanată tranzitorie, sindrom DRESS echimoză, hemoragie cutanată şi subcutanată Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de

Aextremităţilor musculară compartiment, secundar hemoragiei Tulburări renale şi ale căilor urinare

Hemoragie la nivelul Insuficienţă tractului urogenital renală/insuficienţă (inclusiv hematurie şi renală acută,

Bmenoragie ), insuficienţă secundară unei renală (incluzând creşterea hemoragii suficient de creatininei serice, creşterea extinse încât să ureei serice) determine hipoperfuzie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

A A

Febră , edem periferic, Indispoziţie (incluzând stare Edem localizat scădere a tonusului şi generală de rău) energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie) Investigaţii diagnostice Acreştere a LDH-ului ,

Acreştere a valorilor lipazei , creştere a valorilor

Aamilazei ,

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Hemoragie după o Pseudoanevrism procedură (inclusiv anemie Cvascular postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii la nivelul

Aplăgii

A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora urmează să li se efectuze intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau genunchiului

B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu vârsta < 55 ani

C: observate ca fiind mai puţin frecvente în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un SCA (ca urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)

* S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse. Având în vedere că incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu s-au identificat reacții adverse noi, în acest tabel datele studiului COMPASS nu au fost incluse pentru calcularea frecvenței.

Datorită modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice.

Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 “Controlul sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu

AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gingivale, gastro-intestinale, genito-urinare inclusiv sângerări menstruale vaginale sau anormale) și anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte, și cuantificarea relevanței clinice a sângerării evidente, după cum se consideră decvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4. Risc hemoragic). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită.

Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice datorate anemiei precum angina pectorală sau durerea precordială.

În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro.

S-au raportat cazuri rare de supradozaj până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct. Abordarea terapeutică a sângerării). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii din cauza absorbţiei limitate.

Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa), care să antagonizeze efectul farmacodinamic al rivaroxaban (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa).

În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a reduce absorbţia.

Controlul sângerării

În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban are valori de aproximativ 5 - 13 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este necesar, cum sunt compresia mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţia de lichide sau tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite.

În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus trebuie luată în considerare administrarea , fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa (andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui antidot procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate.

Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore trebuie avut în vedere un consult din partea unui medic specialist în probleme de coagulare (vezi pct. 5.1).

Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid aminocaproic şi aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare ştiinţifică cu privire la beneficii şi nici experienţă cu privire la utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Datorită legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:

B01AF01

Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efectele acestuia asupra trombocitelor.

La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa.

Rivaroxaban influenţează timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant. La pacienţii supuşi unor intervenţii ortopedice majore, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 - 4 ore după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 13 - 25 s (valorile bazale înaintea intervenţiei chirurgicale 12 - 15 s).

Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde ȋntr-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).

Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2).

Prevenirea TEV la pacienții adulți supuși unei intervenții chirurgicale de înlocuire a șoldului sau genunchiului. Programul clinic al rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rivaroxaban în prevenirea TEV, şi anume tromboză venoasă profundă (TVP) proximală şi distală şi embolie pulmonară (EP), la pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare. Peste 9500 pacienţi (7050 pacienţi cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de şold şi 2531 pacienţi cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de genunchi) au fost evaluaţi în studiile clinice controlate, randomizate, dublu-orb, de fază III, din programul RECORD.

Tratamentul cu rivaroxaban în doză de 10 mg o dată pe zi, administrat nu mai devreme de 6 ore de la intervenţia chirurgicală, a fost comparat cu tratamentul cu enoxaparină în doză de 40 mg o dată pe zi, administrată după 12 ore de la intervenţia chirurgicală.

În toate cele trei studii de fază III (vezi tabelul 3), rivaroxaban a redus în mod semnificativ incidenţa

TEV totale (orice TVP simptomatice sau depistate la flebografie, EP fără evoluţie letală şi decese) şi

TEV majore (TVP proximală, EP fără evoluţie letală şi cazurile de deces asociate cu TEV), reprezentând criterii finale pre-definite de eficacitate primară şi secundară majoră. În plus, în toate cele trei studii, incidenţa TEV simptomatice (TVP simptomatică, cazurile de EP fără evoluţie letală şi cazurile de deces asociate cu TEV) a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat enoxaparină.

Criteriul final principal privind siguranţa, hemoragia majoră, a prezentat incidenţe comparabile la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban 10 mg comparativ cu enoxaparină 40 mg.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiile clinice de fază III RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3

Populaţia 4541 pacienţi supuşi 2509 pacienţi supuşi 2531 pacienţi supuşi din studiu intervenţiilor de artroplastie intervenţiilor de artroplastie intervenţiilor de artroplastie totală de şold totală de şold totală de genunchi

Dozajul şi Rivaroxaba Enoxaparin p Rivaroxaba Enoxaparin p Rivaroxaba Enoxaparin p durata n 10 mg o ă 40 mg o n 10 mg o ă 40 mg o n 10 mg o ă 40 mg o tratamentul dată pe zi dată pe zi dată pe zi dată pe zi dată pe zi dată pe zi ui după 35 ± 4 zile 35 ± 4 zile 35 ± 4 zile 12 ± 2 zile 12 ± 2 zile 12 ± 2 zile intervenţie

TEV totală 18 (1,1 %) 58 (3,7 %) <0,00 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) <0,001 79 (9,6 %) 166 <0,001 1 (18,9%)

TEV 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) <0,00 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6 %) 0,01 majoră 1

TEV 6 (0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,7 %) 8 (1,0 %) 24 (2,7 %) simptomatică

Sângerări 6 (0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %) majore

Analiza rezultatelor globale ale studiilor clinice de fază III a coroborat datele obţinute în studiile individuale privind reducerea TEV totale, TEV majore şi TEV simptomatice cu rivaroxaban în doză de 10 mg o dată pe zi comparativ cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi.

În plus faţă de programul de fază III RECORD, a fost efectuat un studiu de cohortă deschis, non- intervenţional, post-autorizare (XAMOS) la 17413 pacienţi cărora li s-a efectuat o intevenţie chirurgicală ortopedică majoră la nivelul şoldului sau genunchiului, pentru a compara rivaroxaban cu alte tromboprofilaxice farmacologice (standard de îngrijire) în cadrul real de zi cu zi. TEV simptomatic a apărut la 57 (0,6%) dintre pacienţii din grupul cu rivaroxaban (n = 8778) şi 88 (1,0%) dintre pacienţii din grupul standard de îngrijire (n = 8635; raportul riscurilor 0,63; 95% IÎ 0,43 - 0,91); populaţia de siguranţă). Sângerările majore au apărut la 35 (0,4%) şi 29 (0,3%) dintre pacienţii din grupurile cu rivaroxaban şi din cel standard de îngrijire (raportul riscurilor 1,10; 95% IÎ 0,67 - 1,80). Astfel, rezultatele au fost în concordanţă cu rezultatele studiilor randomizate pivot.

Programul clinic al Rivaroxaban Stada a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea Rivaroxaban

Stada pentru tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acute şi al EP acute şi prevenirea recurenţei

TVP, EP.

Au fost studiaţi peste 12800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate (studiile

EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension și EINSTEIN CHOICE) şi suplimentar a fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE. Durata globală combinată a tratamentului, în ambele studii, a fost de până la 21 luni.

În studiul EINSTEIN DVT au fost studiaţi 3.449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din acest studiu). Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcţie de opinia clinică a investigatorului.

Pentru tratamentul iniţial de 3 săptămâni al TVP acute s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.

În studiul EINSTEIN PE au fost studiaţi 4.832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de evaluarea clinică a investigatorului.

Pentru tratamentul iniţial al EP acute au fost administrate 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi timp de trei săptămâni. Acesta a fost continuat cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi.

Atât pentru studiul EINSTEIN DVT, cât şi pentru studiul EINSTEIN PE, schema de tratament a medicamentului comparator a constat din administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în asociere cu un antagonist al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic ( 2,0). Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.

În studiul EINSTEIN Extension au fost studiaţi 1197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost pentru o perioadă suplimentară de 6 sau 12 luni la pacienţii care au terminat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de opinia clinică a investigatorului. Rivaroxaban Stada 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo.

Studiile EINSTEIN DVT, PE și Extension au utilizat aceleaşi criterii de evaluare principal şi secundar de eficacitate predefinite. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin TVP recurentă sau EP letală sau non-letală. Obiectivul secundar de eficacitate a fost definit prin TVP recurentă, EP non-fatală şi mortalitatea din orice cauză.

În studiul EINSTEIN CHOICE, 3396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică, care au finalizat 6 - 12 luni de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP fatale sau recurenței TVP sau a EP simptomatice non-letale. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu doze terapeutice de anticoagulant au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de data individuală de randomizare (media: 351 zile). Rivaroxaban Stada 20 mg o dată pe zi și Rivaroxaban

Stada 10 mg o dată pe zi au fost comparate cu 100 mg de acid acetilsalicilic o dată pe zi.

Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin TVP recurentă sau EP letală sau non-letală.

În studiul EINSTEIN DVT (vezi Tabelul 5), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior enoxaparinei/AVK din punct de vedere al obiectivului primar de eficacitate (p < 0,0001 (testul de non-inferioritate); RR: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (testul de superioritate)). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,67 ((IÎ 95% = 0,47 - 0,95), valoarea-p nominală p = 0,027) în favoarea rivaroxaban. Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 60,3% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 189 de zile, şi 55,4%, 60,1%, şi 62,8% din timp în cele 3, 6, şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prespecificată. În grupul tratat cu enoxaparină/VKA, nu a existat nicio relaţie clară între TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 - 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (P = 0,932 pentru interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,69 (IÎ 95%, 0,35 - 1,35).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare final principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN

DVT 3449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută

Populaţia de studiu simptomatică Rivaroxaban Stadaa) Enoxaparină/AVKb)

Dozele şi durata de tratament 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N = 1731 N = 1718 36 51

TEV recurentă simptomatică* (2,1%) (3,0%) 20 18

EP recurentă simptomatică (1,2%) (1,0%) 14 28

TVP recurentă simptomatică (0,8%) (1,6%)

EP şi TVP simptomatice 0 (0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 4 6 nu poate fi exclusă (0,2%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non-majoră 139 138 relevantă clinic (8,1%) (8,1%) 14 20

Evenimente hemoragice majore (0,8%) (1,2%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile, suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR premenţionat de 2,0);

RR: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (superioritate)

În studiul EINSTEIN PE (vezi Tabelul 6) s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior faţă de enoxaparină/AVK din punct de vedere al criteriului de evaluare primar de eficacitate (p = 0,0026 (testul de non-inferioritate); RR: 1,123 (0,749 - 1,684). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,849 ((IÎ 95%: 0,633 - 1,139), valoarea-p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 63% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 de zile, şi 57%, 62%, şi 65% din timp în cele 3, 6 şi respectiv 12 luni de tratament în grupurile cu durată prestabilită. În grupul tratat cu enoxaparină/VKA, nu a existat nicio relaţie clară între TTR (timpul în interval terapeutic de 2,0 - 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (P = 0.082 pentru interacţiune). În treimea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,642 (IÎ 95%: 0,277 - 1,484).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic), au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (10,3% (249/2412) decât pentru grupul de tratament enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405). Incidenţa pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a fost mai scăzută pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (1,1% (26/2412) decât pentru grupul de tratament enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405) cu un risc relativ de 0,493 (IÎ 95%: 0,308 - 0,789).

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN

PE

Populaţia de studiu 4832 pacienţi cu EP acută simptomatică Rivaroxaban Stadaa) Enoxaparină/AVKb)

Dozele şi durata de tratament 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N = 2419 N = 2413 50 44

TEV recurentă simptomatică* (2,1%) (1,8%) 23 20

EP recurentă simptomatică (1,0%) (0,8%) 18 17

TVP recurentă simptomatică (0,7%) (0,7%)

EP şi TVP simptomatice 0 (<0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 11 7 nupoate fi exclusă (0,5%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non-majoră 249 274 relevantă clinic (10,3%) (11,4%) 26 52

Evenimente hemoragice majore (1,1%) (2,2%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un RR premenţionat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 - 1,684)

A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE (vezi Tabelul 7).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din analiza comună a studiilor de fază

III EINSTEIN DVT şi EINSTEIN PE

Populaţia de studiu 8281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică Rivaroxaban Stadaa) Enoxaparină/AVKb)

Dozele şi durata de tratament 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N = 4150 N = 4131 86 95

TEV recurentă simptomatică* (2,1%) (2,3%) 43 38

EP recurentă simptomatică (1,0%) (0,9%) 32 45

TVP recurentă simptomatică (0,8%) (1,1%)

EP şi TVP simptomatice (<0,1%) (<0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 15 13 nu poate fi exclusă (0,4%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non-majoră 388 412 relevantă clinic (9,4%) (10,0%) 40 72

Evenimente hemoragice majore (1,0%) (1,7%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi, 3 săptămâni urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RRv premenţionat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186)

Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimentele hemoragice majore) ale analizei comune a raportat cu un RR prespecificat de 0,771(IÎ 95%, 0,614 - 0,967), valoarea nominală pentru p = 0,0244.

În studiul EINSTEIN Extension (vezi Tabelul 8) rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal şi secundar de eficacitate. Pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai crescută numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.

riteriul de evaluare final secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic) a evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.

Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III EINSTEIN

Extension 1197 pacienţi au continuat tratamentul pentru prevenirea

Populaţia de studiu tromboemboliei venoase recurente Rivaroxaban Stadaa) Placebo

Dozele şi durata de tratament 6 sau 12 luni 6 sau 12 luni

N = 602 N = 594 8 42

TEV recurentă simptomatică* (1,3%) (7,1%) 2 13

EP recurentă simptomatică (0,3%) (2,2%) 5 31

TVP recurentă simptomatică (0,8%) (5,2%)

EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă (0,2%) (0,2%) 4 0

Evenimente hemoragice majore (0,7%) (0,0%)

Hemoragie majoră şi non-majoră 32 7 relevantă clinic (5,4%) (1,2%) a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi

* p < 0,0001 (superioritate); RR: 0,185 (0,087 - 0,393)

În studiul EINSTEIN CHOICE (vezi Tabelul 9), atât Rivaroxaban Stada 20 mg, cât și 10 mg au fost superioare față de acidul acetilsalicilic 100 mg în ceea ce privește criteriul de evaluare final principal de eficacitate. Criteriul de evaluare final principal de siguranță (evenimente hemoragice majore) a fost similar pentru pacienții tratați cu Rivaroxaban Stada 20 mg și 10 mg o dată pe zi comparativ cu acid acetilsalicilic 100 mg.

Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate și de siguranță din studiul de fază III EINSTEIN CHOICE 3396 pacienți cu tratament continuu pentru prevenirea

Populația de studiu tromboemboliei venoase recurente Rivaroxaban Stada Rivaroxaban Stada ASA 100 mg o dată

Dozele de tratament 20 mg o dată 10 mg o pe zi pe zi dată pe zi

N=1131

N=1107 N=1127

Durata medie a tratamentului [interval între 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile cvartile]

TEV recurentă 17 13 50 simptomatică (1,5%)* (1,2%)** (4,4%)

EP recurentă 6 6 19 simptomatică (0,5%) (0,5%) (1,7%)

TVP recurentă 9 8 30 simptomatică (0,8%) (0,7%) (2,7%)

EP letală/deces pentru 2 0 2 care EP nu poate fi (0,2%) (0,2%) exclusă

TEV recurentă simptomatică, IM, accident 19 18 56 vascular cerebral sau (1,7%) (1,6%) (5,0%) embolie sistemică non-SNC

Evenimente hemoragice 6 5 3 majore (0,5%) (0,4%) (0,3%)

Hemoragie non-majoră 30 22 20 relevantă clinic (2,7%) (2,0%) (1,8%)

TEV recurentă simptomatică 23 17 53 sau hemoragie majoră (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%) (beneficiu clinic net)

* p<0,001(superioritate) Rivaroxaban Stada 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superioritate) Rivaroxaban Stada 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,26 (0,14-0,47) + Rivaroxaban Stada 20 mg o dată pe zi comparativ cu

AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominal) ++ Rivaroxaban Stada 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominal)

În plus față de programul de fază III EINSTEIN, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, observațional, de cohortă (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentelele

TEV recurente, hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5.142 pacienți cu TVP acută pentru a investiga siguranţa pe termen lung a rivaroxaban, comparativ cu terapia anticoagulantă standard, în practica medicală curentă.

Ratele de hemoragie majoră, TEV recurent şi de mortalitate de orice toate cauză pentru rivaroxaban au fost de 0,7%, 1,4% și respectiv 0,5%. Au existat diferenţe în caracteristicile de bază ale pacienţilor, incluzând vârsta, diagnosticul de cancer și insuficienţa renală. O analiză pre-specificată stratificată prin scor de predilecţie a fost utilizată pentru a ajusta diferenţele de bază măsurate, dar cu toate acestea, diferenţele reziduale ar putea influenţa rezultatele. RR ajustate ce au comparat rivaroxaban și terapia standard pentru hemoragia majoră, TEV recurent şi mortalitatea de orice cauză au fost de 0,77 (95% IÎ 0,40-1,50), 0,91. (95% IÎ 0,54-1,54) și respectiv 0,51 (95% IÎ 0,24-1,07).

Aceste rezultate din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această indicație.

Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv şi risc crescut

Într-un studiu multicentric, deschis, randomizat, sponsorizat de investigator, cu adjudecare în regim orb a criteriului de evaluare final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză, diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti cardiolipină și anticorpi anti-beta 2- glicoproteină I). Studiul a fost sistat prematur după înrolarea a 120 de pacienți, din cauza unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Perioada medie de urmărire a fost de 569 de zile. Cincizeci şi nouă de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/min) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 accidente vasculare cerebrale ischemice și 3 infarcte miocardice). În rândul pacienţilor randomizaţi la warfarină nu au fost raportate evenimente. Cazuri de sângerare majoră au fost înregistrate la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu produsul de referință conținând rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în revenirea evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating după 2 - 4 ore de la administrarea comprimatului.

În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea este crescută (80 - 100%) pentru doza cu comprimat de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau Cmax ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi 10 mg. Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente.

Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30 % - 40 %, cu excepţia zilei în care se desfăşoară intervenţia chirurgicală şi a zilei următoare, când variabilitatea expunerii este crescută (70 %).

Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi Cmax la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată.

Biodisponibilitatea (ASC şi Cmax) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată prin intermediul unui tub gastric, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxabanului, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.

La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% - 95%, legarea fiind în principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru Vse fiind de aproximativ 50 litri.

Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active.

Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar).

Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h, rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.

Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin.

Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal datorită scăderii clearance-ului total (aparente) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.

Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei.

Diferenţe interetnice

Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene, afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia rivaroxaban.

Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată.

Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.

Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3).

S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei < 15 - 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut.

Datorită legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil.

Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 - 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).

Date farmacocinetice la pacienţi

La pacienţii la care se administrează o doză de 10 mg o dată pe zi de rivaroxaban pentru prevenirea

TEV, media geometrică a concentraţiilor (interval de predicţie 90%) la 2 - 4 ore şi la aproximativ 24 ore de la administrare (reprezentând în mare concentraţiile minime şi maxime în intervalul de dozare) a fost 101 (7 - 273) şi respectiv 14 (4 - 51) μg/l.

Raport farmacocinetică/farmacodinamie

Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 - 30 mg de două ori pe zi).

Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul Emax. Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile.

Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 - 4 secunde/(100 µg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la subiecţii sănătoşi. La pacienţi, valorile iniţiale ale factorului Xa şi TP au fost influenţate de intervenţia chirurgicală, rezultând o diferenţă în panta concentraţie - TP, între ziua succesivă intervenţiei chirurgicale şi starea de echilibru.

Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea şi genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea juvenilă.

Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi

IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.

Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru mame.

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat,

Povidona

Amidon, pregelatinizat

Crospovidona

Laurilsulfat de sodiu,

Stearat de magneziu

Hipromeloza E464,

Dioxid de titan E171

Macrogol 4000 E1521

Oxid roşu de fer (E 172).

Nu este cazul.

3 ani

Comprimatele de rivaroxaban zdrobite sunt stabile în apă și în piure de mere până la 4 ore.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din PVC/PVdC/Aluminiu

Ambalaje de 5, 5x1, 10, 10x1, 14, 14x1, 15, 15x1, 28, 28x1, 30, 30x1, 42, 42x1, 50, 50x1, 56, 56x1, 98, 100x100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și introduse în suspensie în 50 ml de apă și administrate printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a sondei. După aceea, sonda trebuie irigată cu apă. Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul eliberării substanței active, administrarea rivaroxabanului distal față de stomac trebuie evitată, deoarece poate duce la absorbție redusă și, prin urmare, expunere redusă la substanța activă. După administrarea unui comprimat de rivaroxaban 10 mg, doza nu trebuie urmată imediat de hrănire enterală.

STADA M&D SRL - ROMANIA

Str. Sfântul Elefterie nr. 18, Et. 1, Parte A

Sector 5, Bucureşti, România

14787/2022/01-22

Noiembrie 2022.

Noiembrie 2022.