RIVAROXABAN MEDREG 20mg comprimate filmate prospect medicament

Rivaroxaban Gemax Pharma 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 20 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 57 mg și galben amurg FCF (E110) 0,720 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de aproximativ 7 mm, de culoare portocalie, marcate cu '20” pe o față.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt insuficienţa cardiacă congestivă, hipertensiune arterială, vârsta ≥ 75 ani, diabet zaharat, accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitoriu în antecedente.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP) şi prevenirea recurenţei

TVP şi a EP la adulţi. (Vezi pct. 4.4. pentru pacienţii cu EP instabili hemodinamic.)

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la adulți

Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată.

Tratamentul cu Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie continuat pe termen lung dacă beneficiul prevenirii accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice depăşeşte riscul de sângerare (vezi pct.

4.4).

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Gemax Pharma şi să continue în ziua următoare cu administrarea o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP la adulți

Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în primele trei săptămâni, urmată de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP.

Trebuie avut în vedere tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) la pacienții cu TVP sau EP provocate de factori de risc tranzitorii majori (adică intervenție chirurgicală majoră sau traumatism recent). Trebuie avut în vedere tratamentul de durată mai lungă la pacienții cu TVP sau EP provocate fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocate sau TVP sau EP recurente în antecedente.

Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau a EP recurente (după finalizarea a cel puțin 6 luni de tratament pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții, la care riscul de TVP sau EP recurente este considerat crescut, precum cei cu comorbidități complicate sau cei la care a apărut TVP sau EP recurente în perioada de profilaxie extinsă cu Rivaroxaban Gemax

Pharma 10 mg o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma 20 mg o dată pe zi.

Durata tratamentului și alegerea dozei trebuie efectuate individualizat, după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului față de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Perioada Schema de administrare Doza zilnică totală

Tratamentul și prevenirea Zilele 1- 25 mg de două ori pe zi 30 mg recurenţei TVP și a EP

Începând cu Ziua 22 20 mg o dată pe zi 20 mg

Prevenirea recurenţei După finalizarea a cel 10 mg o dată pe zi sau 10 mg

TVP și a EP puțin 6 luni de tratament 20 mg o dată pe zi sau 20 mg pentru TVP sau EP

Pentru a sprijini trecerea de la doza de 15 mg la 20 mg după Ziua 21 pentru tratamentul TVP/EP, este disponibil un pachet de Rivaroxaban Gemax Pharma de iniţiere a terapiei pentru primele 4 săptămâni.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 - 21), pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Gemax Pharma pentru a se asigura administrarea a 30 mg de Rivaroxaban Gemax Pharma pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg.

Pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor în ziua următoare.

Dacă este omisă o doză în timpul fazei de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Gemax Pharma şi să continue în ziua următoare administrarea o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Rivaroxaban Gemax Pharma

- Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice:

tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Gemax Pharma când valoarea Raportului Internaţional Normalizat (INR) este ≤ 3,0.

- Tratamentul pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei la adulți:

tratamentul cu AVK trebuie oprit şi trebuie iniţiată terapia cu Rivaroxaban Gemax Pharma odată ce valoarea INR este ≤ 2,5.

La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la Rivaroxaban Gemax Pharma, valorile INR vor fi fals crescute după administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma. INR nu este validat pentru a măsura activitatea anticoagulantă a Rivaroxaban Gemax Pharma şi, prin urmare, nu trebuie utilizat (vezi pct.

4.5).

Trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la antagonişti ai vitaminei K (AVK)

Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Rivaroxaban Gemax Pharma la AVK. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie menționat faptul că Rivaroxaban Gemax Pharma poate contribui la o valoare crescută a INR.

La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei de conversie, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Rivaroxaban

Gemax Pharma concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de Rivaroxaban Gemax Pharma. La întreruperea administrării Rivaroxaban Gemax

Pharma, testarea valorii INR se poate efectua cu acuratețe după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Gemax Pharma

La pacienţii cărora li se administrează în prezent un anticoagulant parenteral, se întrerupe administrarea anticoagulantului parenteral şi se începe administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare programată de medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la Rivaroxaban Gemax Pharma la anticoagulante administrate parenteral

Întrerupeți Rivaroxaban Gemax Pharma și administrați prima doză de anticoagulant pe cale parenterală la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Gemax Pharma.

Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice semnificativ crescute . Prin urmare, Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) sau severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) se aplică următoarele recomandări privind dozele:

- Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară, doza recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

- Pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP: pacienţii trebuie trataţi cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. După aceea, când doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi dacă riscul de sângerare evaluat la pacienţi depăşeşte riscul recurenţei TVP şi a EP. Recomandarea de utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC şi nu a fost evaluată în acest studiu clinic (vezi pct. 4.4, 5.1 și pct. 5.2).

Când doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi, nu este necesară ajustarea dozei față de doza recomandată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Rivaroxaban Gemax Pharma este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2)

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Diferenţe legate de gen

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Rivaroxaban Gemax Pharma poate fi iniţiat sau continuat la pacienţii care necesită cardioversie.

Pentru cardioversia ghidată prin ecocardiografie transesofagiană (ETE) la pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, tratamentul cu Rivaroxaban Gemax Pharma ar trebui ȋnceput cu cel puţin 4 ore ȋnainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2). Pentru toţi pacienţii, confirmarea că administrarea medicamentului Rivaroxaban Gemax Pharma la pacient s-a realizat conform prescripţiei, trebuie verificată ȋnainte de cardioversie. Deciziile de iniţiere şi de durată a tratamentului trebuie să ia în considerare ghidurile stabilite de recomandare a tratamentului cu anticoagulante la pacienţii supuşi cardioversiei.

Există experienţă limitată cu doză redusă de Rivaroxaban Gemax Pharma 15 mg o dată pe zi (sau

Rivaroxaban Gemax Pharma 10 mg o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată [clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut]) în asociere cu un inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni, la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani din cauza inadecvenței acestei forme farmaceutice. Trebuie utilizate medicamente alternative care conțin rivaroxaban la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani.

Rivaroxaban Gemax Pharma se administrează pe cale orală.

Comprimatele trebuie luate împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).

La pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatul de Rivaroxaban Gemax Pharma poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau piure de mere, imediat înaintea utilizării și administrării pe cale orală. După administrarea comprimatelor filmate zdrobite de Rivaroxaban Gemax Pharma 15 mg sau 20 mg, doza trebuie urmată imediat de alimente.

Comprimatul zdrobit poate fi de asemenea administrat prin tuburi gastrice(vezi pct. 5.2 și 6.6).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.

Leziune sau afecțiune, dacă este considerat a fi un risc semnificativ de sângerare majoră. Acestea pot include ulceraţia gastro-intestinală actuală sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală cerebrală, spinală sau oftalmică recentă, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.

Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină, etc.), derivați de heparină (fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarină, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când HNF este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).

Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).

Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Similar altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie.

Administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct.

4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi de valoare pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei evidente, după cum se consideră adecvat.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare.

Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în ceea ce privește semnele şi simptomele de complicaţii hemoragice şi anemie după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină a expunerii, în situaţii excepţionale, când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu, supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Există date limitate la copiii cu tromboză de venă cerebrală și sinusală, care au o infecție la nivelul

SNC (vezi pct. 5.1). Riscul de sângerare trebuie evaluat cu atenție înainte și în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ceea ce poate duce la creşterea riscului de sângerare. Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală care primesc concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului (vezi pct. 4.5).

Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/ minut/1,73 m2), deoarece nu sunt disponibile date clinice.

Nu se recomandă utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă, pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului până la valori relevante din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), ceea ce poate duce la creşterea riscului de sângerare. Nu sunt disponibile date clinice pentru copiii cărora li se administrează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP 3A4 și ai gp-P (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic, inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).

Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, precum:

* sindroame hemoragice congenitale sau dobândite

* hipertensiune arterială severă necontrolată

* alte afecţiuni gastro-intestinale fără ulcerație activă, care pot duce la complicaţii hemoragice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi boală de reflux gastroesofagian)

* retinopatie vasculară

* bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară

Pacienți cu cancer

Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză.

Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic trebuie evaluat în raport cu riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, terapia antineoplazică și stadiul bolii.

Tumorile cu localizare în tractul gastro-intestinal sau genito-urinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire trans-cateter a valvei aortice (TAVR). Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma nu au fost studiate la pacienţii cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să susțină faptul că

Rivaroxaban Gemax Pharma asigură anticoagulare adecvată la această categorie de pacienţi.

Tratamentul cu Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză, care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu rate crescute ale evenimentelor trombotice recurente comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.

Datele clinice sunt disponibile dintr-un studiu intervenţional cu obiectiv primar de a evalua siguranţa la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent. Datele de eficacitate la această populaţie de pacienţi sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.1). Nu există date disponibile pentru pacienţii cu accident vascular cerebral/ atac ischemic tranzitor (AIT) în antecedente.

Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată în cazul pacienţilor cu embolie pulmonară care sunt instabili hemodinamic sau care pot primi tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma nu au fost stabilite în aceste situaţii clinice.

Realizarea rahianesteziei (anestezie spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza.

Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţie epidurală sau spinală, traumatică sau repetată.

Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă sunt observate tulburări neurologice , sunt necesare diagnostic şi tratament de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivel medular, medicul trebuie să ia în considerare potenţialul beneficiu raportat la risc la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, privind utilizarea de rixaroxaban 15 mg, în aceste situaţii.

Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxabanului pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxabanului şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau îndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxabanului este estimat a fi scăzut. Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut și trebuie cântărit în raport cu urgența unei proceduri de diagnostic.

Pe baza caracteristicilor generale FC, pentru înlăturarea unui cateter epidural trebuie să treacă cel puţin de 2 x timpul de înjumătăţire, de exemplu, cel puţin 18 ore la pacienţii adulți tineri şi 26 ore la pacienţii vârstnici de la ultima administrare de rivaroxaban (vezi pct. 5.2). După ȋndepărtarea cateterului, trebuie să treacă cel puţin 6 ore ȋnainte de administrarea următoarei doze de rivaroxaban.

Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea de rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 de ore.

Nu sunt disponibile date privind momentul plasării sau eliminării unui cateter neuraxial la copiii care se află sub tratament cu Rivaroxaban Gemax Pharma. În astfel de cazuri, întrerupeți administrarea rivaroxabanului și luați în considerare un anticoagulant parenteral cu durată scurtă de acțiune.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale

Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea

Rivaroxaban Gemax Pharma 20 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului.

Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul crescut de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei.

Administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, cu condiția ca starea clinică să permită acest lucru şi să fi fost restabilită hemostaza adecvată, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).

Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii par să prezinte cel mai mare risc pentru aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor având loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie întreruptă la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție cutanată tranzitorie care se extinde, intensă şi/sau cu apariție de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Rivaroxaban Gemax Pharma conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Rivaroxaban Gemax Pharma conține galben amurg FCF care poate provoca reacții alergice.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P):

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori/2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori/1,6 ori a Cmax medie a rivaroxabanului, cu creşteri semnificative ale efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma nu este recomandată la pacienţi la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice, cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active, care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxabanului, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească într-o măsură mai mică concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este probabil să nu fie relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicină nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut.

La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul eritromicinei se adaugă celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4).

Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale Cmax. Interacţiunea cu fluconazol este probabil să nu fie relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Având în vedere datele clinice limitate disponibile pentru dronedaronă, trebuie evitată administrarea concomitentă cu rivaroxaban.

După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect aditiv asupra activităţii anti-factor Xa, fără vreun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)).

Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxabanului.

Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă dacă pacienții sunt tratați concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, relevantă din punct de vedere clinic, după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.

Clopidogrelul (doză de încărcare de 300 mg urmată de doza de întreținere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi, care nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu nivelurile de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.

Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării plachetare, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Ca și în cazul altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate rate numeric mai ridicate de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în toate grupurile de tratament.

Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K (INR 2,0 până la 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), în timp ce efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost aditive.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxabanului pe parcursul perioadei de conversie, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, timpul de coagulare indus de protrombinază (PiCT) şi HepTest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină.

În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxabanului.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul perioadei de conversie, se poate utiliza măsurarea INR la Cmin de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxabanului), deoarece rezultatele la acest test sunt minim influenţate de rivaroxaban la acest moment de timp.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de rivaroxaban. Prin urmare, administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic când rivaroxabanul s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxabanul nu inhibă şi nu induce nicio formă izoformă majoră CYP, cum este CYP3A4.

Parametrii de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, HepTest (testul heparinei)) sunt modificaţi conform așteptărilor de către modul de acţiune al rivaroxabanului (vezi pct. 5.1).

Nivelul interacțiunilor medicamentoase la copii și adolescenți nu este cunoscut. Pentru copii și adolescenți trebuie luate în considerare datele privind interacțiunile menționate mai sus care au fost obținute la adulți și atenționările de la pct. 4.4.

Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza toxicităţii potenţiale asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi a dovezilor cu privire la faptul că rivaroxabanul traversează placenta, Rivaroxaban Gemax Pharma este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Siguranţa şi eficacitatea Rivaroxaban Gemax Pharma nu au fost stabilite la femeile care alăptează.

Datele la animale indică faptul că rivaroxabanul este secretat în lapte. Prin urmare, Rivaroxaban

Gemax Pharma este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe/de a înceta tratamentul.

Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Rivaroxaban Gemax Pharma are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. S-au raportat reacții adverse cum sunt sincopă (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Siguranţa utilizării rivaroxabanului a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).

În total, au fost expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.

Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III la adulți, copii și adolescenți

Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă pacienţi* a tratamentului

Prevenirea tromboembolismului venos 6097 10 mg 39 zile (TEV) la pacienţii adulţi supuși unei intervenţii chirurgicale elective pentru substituţia şoldului sau a genunchiului

Prevenirea TEV la pacienţii cu afecţiuni 3997 10 mg 39 zile medicale

Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 - 21: 30 mg 21 luni profunde (TVP), emboliei pulmonare Începând cu ziua 22:

(EP) și prevenirea recurenței 20 mg

După cel puțin 6 luni:

10 mg sau 20 mg

Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată în funcție de 12 luni recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală pentru a termen și copiii cu vârsta sub 18 ani atinge o expunere similară cu după inițierea tratamentului cea observată la adulții anticoagulant standard tratați pentru TVP cu 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi

Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau, respectiv, 10 mg, 31 luni aterotrombotice la pacienţi după un SCA administrat concomitent fie cu AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină

Prevenirea evenimentelor 18244 5 mg administrat 47 luni aterotrombotice la pacienţi cu BAC/BAP concomitent cu AAS sau 10 mg în monoterapie 3256** 5 mg administrat 42 luni concomitent cu AAS

*Pacienţi expuși la cel puţin o doză de rivaroxaban

** Din studiul VOYAGER PAD

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban au fost hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi 'Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2).

Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastro-intestinal (3,8%).

Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III finalizate la adulți, copii și adolescenți

Indicație Orice hemoragie Anemie

Prevenirea tromboembolismului venos 6,8% dintre 5,9% dintre pacienți (TEV) la pacienții adulți supuși unei pacienți intervenții chirurgicale elective pentru substituția șoldului sau a genunchiului

Prevenirea tromboembolismului venos la 12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți pacienții cu afecțiuni medicale

Tratamentul TVP, EP și prevenirea 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți recurenței

Indicație Orice hemoragie Anemie

Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard

Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 2,5 la 100 pacient-ani cerebral și a emboliei sistemice la pacient-ani pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 22 la 100 1,4 la 100 pacient-ani aterotrombotice la pacienți după un pacient-ani

SCA

Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 0,15 la 100 aterotrombotice la pacienţi cu pacient-ani pacient-ani**

BAC/BAP 8,38 la 0,74 la 100 pacient 100 pacient-ani # ani*** #

* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele hemoragice.

** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse.

*** A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse # Din studiul VOYAGER PAD

În Tabelul de mai jos sunt prezentate pe scurt frecvențele reacţiilor adverse raportate la utilizarea

Rivaroxaban Gemax Pharma la pacienți adulți, copii și adolescențiîn funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi în funcție de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel:

foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) foarte rare (< 1/10000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți în studiile de fază III sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii clinice de fază II și două studii clinice de fază III la copii și adolescenți

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută

Anemie (incluzând Trombocitoză rezultate ale (inclusiv creşterea parametrilor de numărului de laborator trombocite)A, corespunzătoare) trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, Reacţii anafilactice, dermatită alergică, inclusiv şoc angioedem şi edem anafilactic alergic

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută

Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă

Hemoragie oculară (incluzând hemoragie conjunctivală)

Tulburări cardiace Tahicardie

Hipotensiune arterială, hematom

Epistaxis, hemoptizie Pneumonie eozinofilică

Sângerare gingivală, Xerostomie hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal (incluzând hemoragie rectală), dureri gastro-intestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA

Creştere a valorilor Insuficiență hepatică, Icter, serice ale creştere a valorilor creştere a valorilor transaminazelor bilirubinemiei, bilirubinemiei creştere a valorilor conjugate (cu sau plasmatice ale fără creştere fosfatazei alcalineA, concomitentă a creştere a valorilor ALT), plasmatice ale GGTA colestază, hepatită (inclusiv leziuni hepatocelulare)

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută

Prurit (incluzând Urticarie Sindrom Stevens- cazuri mai puţin Johnson/Necroliză frecvente de prurit epidermică toxică, generalizat), erupţie Sindrom DRESS cutanată tranzitorie, echimoze, hemoragie cutanată şi subcutanată

Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de extremităţilorA musculară compartiment, secundar unei hemoragii

Hemoragie la nivelul Insuficienţă tractului urogenital renală/insuficienţă (inclusiv hematurie şi renală acută, menoragieB), secundară unei insuficienţă renală hemoragii suficient de (inclusiv creşterea extinse încât să creatininei serice, determine creşterea ureei serice) hipoperfuzie, nefropatie legată de anticoagulante

FebrăA, edem Indispoziţie Edem localizatA periferic, scădere a (incluzând stare tonusului şi energiei generală de rău) (incluzând fatigabilitate şi astenie)

Investigaţii diagnostice Creşterea LDHA, creşterea valorilor lipazeiA, creştere a valorilor amilazeiA

Hemoragie după o Pseudoanevrism procedură (inclusiv vascularC anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii la nivelul plăgiiA

A: observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi supuși unei intervenţii chirurgicale elective pentru substituţia şoldului sau a genunchiului

B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei ca fiind foarte frecvente la femeile cu vârsta < 55 ani

C: observate mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii după un

SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)

* A fost aplicată o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.

Din cauza modului de acţiune farmacologic, utilizarea Rivaroxaban Gemax Pharma poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ocultă din orice ţesut sau organ, care poate cauza o anemie posthemoragică. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 'Abordarea terapeutică a sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu, epistaxis, sângerări gingivale, gastro-intestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei evidente, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu, cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent care influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 'Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee și şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, ca o consecință a anemiei, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice, cum sunt angina pectorală sau durerea precordială.

În urma administrării Rivaroxaban Gemax Pharma s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie, sau nefropatie legată de anticoagulante. Prin urmare, în evaluarea stării oricărui pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Evaluarea siguranței la copii și adolescenți se bazează pe datele privind siguranța din două studii de fază II și un studiu de fază III, în regim deschis, controlate cu comparator activ, la pacienți pediatrici cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani. Constatările privind siguranța au fost în general similare între rivaroxaban și comparator la diferite grupe de vârstă pediatrice. În general, profilul de siguranță la 412 copii și adolescenți tratați cu rivaroxaban a fost similar cu cel observat la populația adultă și consecvent la grupele de vârstă, însă evaluarea este limitată de numărul mic de pacienți.

La pacienții pediatrici s-au raportat mai frecvent cefalee (foarte frecventă, 16,7%), febră (foarte frecventă, 11,7%), epistaxis (foarte frecvent, 11,2%), vărsături (foarte frecvente, 10,7%), tahicardie (frecventă, 1,5%), creștere a bilirubinei (frecventă, 1,5%) și creștere a bilirubinei conjugate (mai puțin frecventă, 0,7%) în comparație cu adulții. În concordanță cu populația adultă, s-a observat menoragie la 6,6% (frecvent) la adolescente după menarhă. Trombocitopenia, observată în cadrul experienței ulterioare punerii pe piață la populația adultă, a fost frecventă (4,6%) în studiile clinice pediatrice.

Reacțiile adverse la medicament la pacienții pediatrici au avut în principal severitate ușoară până la moderată.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

La adulți, au fost raportate cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1960 mg. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse (vezi pct. 'Abordarea terapeutică a sângerării”). Datele disponibile provenite de la copii sunt limitate. În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50 mg sau mai mult la adulți se preconizează un efect de plafon din cauza absorbției limitate, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii, însă nu sunt disponibile date pentru doze supraterapeutice la copii.

Este disponibil un antidot specific (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxabanului la adulți, însă nu s-a stabilit la copii (a se consulta Rezumatul Caracteristicilor

Produsului pentru andexanet alfa).

În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat pentru a reduce absorbţia.

În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică al rivaroxabanului este de aproximativ 5 - 13 ore la adulți. Timpul de înjumătățire la copii estimat utilizând modelarea de farmacocinetică populațională (popPK) este mai scurt (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie individualizate, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic adecvat, după cum este necesar, cum sunt compresia mecanică (de exemplu, pentru epistaxis sever), hemostază chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţia de lichide și tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite. În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în considerare fie administrarea unui agent de inversare specific pentru inhibitorii Factorului Xa (andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxabanului, fie a unui agent procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant

VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există o experienţă clinică foarte limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii adulți și copii cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea se bazează, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de hemoragii majore, trebuie luat în considerare un consult din partea unui medic specialist în coagulare (vezi pct. 5.1).

Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a rivaroxabanului. Există o experienţă limitată cu acidul tranexamic şi nu există experienţă cu acidul aminocaproic şi aprotinina la adulții cărora li se administrează rivaroxaban. Experiența provenită din utilizarea acestor medicamente la copiii cărora li se administrează rivaroxaban este inexistentă.

Nu există nicio justificare ştiinţifică cu privire la beneficii şi nicio experienţă cu privire la utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca rivaroxabanul să fie eliminat prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC: B01AF01

Rivaroxabanul este un inhibitor direct înalt selectiv al factorului Xa, cu biodisponibilitate orală.

Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei, cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxabanul nu inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor.

La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxabanul influenţează timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină TP trebuie efectuată în secunde, deoarece INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant.

La pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea recurenţei, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 - 4 ore după administrarea comprimatului (adică la momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 17 - 32 s la administrarea a 15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi şi în intervalul 15 - 30 s la administrarea de 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi. La concentraţii minime (8 - 16 ore după administrarea comprimatului), cele 5/95 percentile au variat între 14 - 24 s pentru doza de 15 mg de două ori pe zi şi pentru doza de 20 mg o dată pe zi (18 - 30 ore după administrarea comprimatului), între 13 - 20 s.

La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară cărora li s-a administrat rivaroxaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 1 - 4 ore după administrarea comprimatului (adică momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 14

- 40 s la pacienţii trataţi cu 20 mg o dată pe zi şi în intervalul 10 - 50 s la pacienţii cu insuficienţă renală moderată trataţi cu 15 mg o dată pe zi. La concentraţii minime (16 - 36 de ore după administrarea comprimatului) cele 5/95 percentile au variat la pacienţii trataţi cu 20 mg o dată pe zi între 12 - 26 s şi la pacienţii cu insuficienţă renală moderată trataţi cu 15 mg o dată pe zi între 12 - 26 s.

Într-un studiu clinic farmacologic, privind inversarea farmacodinamicii rivaroxabanului la subiecţii adulţi sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de complex protrombinic), a unui concentrat CCP de 3 factori (Factorii II, IX și X) şi a unui concentrat CCP de 4 factori (Factorii II, VII, IX și X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde într-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare a modificărilor în generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).

Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt, de asemenea, prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al rivaroxabanului. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2).

TP (reactiv neoplastin), aPTT și testul anti-Xa (cu test cantitativ calibrat) indică o corelație strânsă cu concentrațiile plasmatice la copii. Corelația dintre anti-Xa și concentrațiile plasmatice este liniară, cu o pantă aproape de 1. Pot apărea discrepanțe individuale, cu valori anti-Xa mai crescute sau mai scăzute, în comparație cu concentrațiile plasmatice corespunzătoare. Nu există necesitatea monitorizării de rutină a parametrilor de coagulare în timpul tratamentului clinic cu rivaroxaban. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere clinic, concentrațiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin teste anti-factor Xa cantitative calibrate, exprimate în µg/l (vezi tabelul 13 de la pct. 5.2 pentru intervalele de concentrații plasmatice observate pentru rivaroxaban la copii). Trebuie luată în considerare limita inferioară a cuantificărilor atunci când se utilizează testul anti-Xa pentru a cuantifica concentrațiile plasmatice de rivaroxaban la copii. Nu s-a stabilit niciun prag pentru eficacitate sau evenimente privind siguranța.

Vezi pct. 4.2 pentru mai multe informații privind administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma 20 mg la copii și adolescenți.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară

Programul clinic al rivaroxabanului a avut drept scop demonstrarea eficacității rivaroxabanului în prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non- valvulară.

În studiul pivot dublu-orb ROCKET AF, 14264 pacienţi au fost desemnați pentru a li se administra fie rivaroxaban 20 mg o dată pe zi (15 mg o dată pe zi la pacienţii cu clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut), fie warfarină titrată până la o valoare ţintă a INR de 2,5 (intervalul terapeutic 2,0 până la 3,0). Valoarea mediană a timpului în care pacienţii s-au aflat în tratament a fost de 19 luni, iar durata totală a tratamentului a fost de până la 41 luni.

34,9% dintre pacienţi au fost trataţi cu acid acetilsalicilic, iar 11,4% au fost trataţi cu antiaritmice de clasa III, inclusiv amiodaronă.

Rivaroxaban a fost non-inferior comparativ cu warfarina pentru criteriul de evaluare final principal de eficacitate compus din accidentul vascular cerebral şi a emboliei sistemice non-SNC.

În populaţia per-protocol aflată sub tratament, accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică au apărut la 188 de pacienţi tratați cu rivaroxaban (1,71% pe an) şi 241 tratați cu warfarină (2,16% pe an) (RR 0,79; IÎ 95%, 0,66 - 0,96; P <0,001 pentru non-inferioritate). Dintre toţi pacienţii randomizaţi analizaţi în conformitate cu ITT, evenimentele primare au avut loc la 269 cu rivaroxaban (2,12% pe an) şi la 306 cu warfarină (2,42% pe an) (RR 0,88; IÎ 95%, 0,74 - 1,03; P <0,001 pentru non-inferioritate; P = 0,117 pentru superioritate). Rezultatele pentru criteriile de evaluare finale secundare, testate în ordine ierarhică în cadrul analizei ITT, sunt afişate în Tabelul 4.

Printre pacienţii din grupul warfarină, valorile INR au fost în intervalul terapeutic (2,0 - 3,0), o medie de 55% din timp (în medie, 58%; interval intercuartilic, 43 până la 71). Efectul rivaroxaban nu diferă în funcţie de TTR (timpul în interval terapeutic INR de 2,0 - 3,0) în cele patru intervale egale (P = 0,74 pentru interacţiune). În pătrimea cea mai mare faţă de centru, raportul de risc (RR) cu rivaroxaban, comparativ cu warfarina a fost 0,74 (IÎ 95%, 0,49 - 1,12).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore şi non-majore semnificative clinic) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament (vezi Tabelul 5).

Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ROCKET AF

Populaţia de studiu Analize ITT de eficacitate la pacienţii cu fibrilaţie atrială non valvulară Rivaroxaban Warfarină 20 mg o dată pe zi (15 mg titrată până la o valoare o dată pe zi la pacienţii cu ţintă a INR de 2,5 RR (IÎ 95%)

Dozele de tratament insuficienţă renală (intervalul terapeutic 2,0 valoarea-p, test de moderată) până la 3,0) superioritate

Rata evenimentelor (100 Rata evenimentelor pacient-ani) (100 pacient-ani)

Accident vascular 0,88 (0,74 - 1,03) cerebral şi embolie 269 306 0,117 sistemică non-SNC (2,12) (2,42)

Accident vascular 572 609 0,94 (0,84 - 1,05) cerebral, embolie (4,51) (4,81) 0,265 sistemică non-SNC şi deces de cauză vasculară

Accident vascular 659 709 0,93 (0,83 - 1,03) cerebral, embolie (5,24) (5,65) 0,158 sistemică non-SNC, deces de cauză vasculară şi infarct miocardic 253 28,90 (0,76 - 1,07)

Accident vascular cerebral (1,99) (2,22) 0,221 20 27 0,74 (0,42 - 1,32)

Embolie sistemică (0,16) (0,21) 0,308 non-SNC 130 142 0,91 (0,72 - 1,16)

Infarct miocardic (1,02) (1,11) 0,464

Tabelul 5: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ROCKET AF

Populaţia de studiu Pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvularăa) Warfarină titrată până la Rivaroxaban o valoare ţintă a INR de 20 mg o dată pe zi 2,5 (intervalul terapeutic (15 mg o dată pe zi la 2,0 până la 3,0)

Dozele de tratament pacienţii cu insuficienţă RR (IÎ 95%) renală moderată) valoarea-p Rata evenimentelor (100

Rata evenimentelor (100 pacient-ani) pacient-ani)

Evenimente hemoragice majore şi non-majore 1475 1449 1,03 (0,96 - 1,11) relevante clinic (14,91) (14,52) 0,442

Evenimente hemoragice 395 386 1,04 (0,90 - 1,20) majore (3,60) (3,45) 0,576 27 55 0,50 (0,31 - 0,79)

Deces datorat hemoragiei* (0,24) (0,48) 0,003

Hemoragie la nivelul unui 933 0,69 (0,53 - 0,91) organ vital* (0,82) (1,18) 0,007 55 84 0,67 (0,47 - 0,93)

Hemoragie intracraniană* (0,49) (0,74) 0,019 305 254 1,22 (1,03 - 1,44)

Scăderea hemoglobinei* (2,77) (2,26) 0,019

Transfuzia a 2 sau mai multe 183 149 1,25 (1,01 - 1,55) unităţi de masă eritrocitară (1,65) (1,32) 0,044 sau sânge integral*

Evenimente hemoragice non- majore relevante clinic 1185 115,04 (0,96 - 1,13) (11,80) (11,37) 0,345 208 250 0,85 (0,70 - 1,02) Decese de orice cauză (1,87) (2,21) 0,073 a) Populaţia pentru analiza siguranţei, în tratament

* Semnificativ nominal

În plus faţă de studiul clinic de fază III ROCKET AF, a fost efectuat un studiu de cohortă deschis, non-intervențional, post-autorizare, prospectiv, cu un singur braț (XANTUS), cu adjudecarea centrală a rezultatelor, care au inclus evenimente tromboembolice şi hemoragii majore. Au fost înrolaţi 6704 pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice non-SNC (sistem nervos central) în practica clinică. Scorul mediu CHADS2 a fost de 1,9 și scorul HAS-BLED a fost de 2,0 în XANTUS, comparativ cu scorurile medii CHADS2 și

HAS-BLED de 3,5 și, respectiv, 2,8 în ROCKET AF. Hemoragia majoră s-a produs la 2,1 per 100 pacient-ani. A fost raportată hemoragie letală la 0,2 pe 100 pacient-ani și hemoragie intracraniană la 0,4 pe 100 pacient-ani. Accidentul vascular cerebral sau embolia sistemică non-SNC au fost înregistrate la 0,8 pe 100 pacient-ani.

Aceste observații din practica medicală curentă sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această indicație.

Într-un studiu non-intervențional, post-autorizare, la peste 162000 de pacienți din patru țări, rivaroxaban a fost prescris pentru prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară. Rata de evenimente pentru accidentul ischemic la 100 pacient-ani a fost de 0,70 (IÎ 95% 0,44 - 1,13). Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs cu rate de evenimente la 100 pacient-ani de 0,43 (IÎ 95% 0,31 - 0,59) pentru hemoragiile intracraniene, de 1,04 (IÎ 95% 0,65 - 1,66) pentru hemoragiile gastro-intestinale, de 0,41 (IÎ 95% 0,31 - 0,53) pentru hemoragiile urogenitale și de 0,40 (IÎ 95% 0,25 - 0,65) pentru alte tipuri de hemoragii.

Un studiu explorator, multicentric, prospectiv, randomizat, deschis, cu evaluare externă mascată (X-

VERT) a fost condus la 1504 de pacienţi (netrataţi anterior cu anticoagulant oral și pretratați) cu fibrilaţie atrială non-valvulară, programaţi pentru cardioversie, pentru a compara rivaroxaban cu AVK ȋn doză ajustată (randomizare 2:1), pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare. A fost implementată strategia de cardioversie ghidată prin ETE (ecocardiografie transesofagiană) (cu 1-5 zile de tratament anterior) sau strategia de cardioversie convenţională (cu cel puţin 3 săptămâni de tratament anterior). Criteriul de evaluare principal de eficacitate (AVC de toate cauzele, atac ischemic tranzitoriu, embolie sistemică non-SNC, infarct miocardic (IM) şi deces de cauză cardiovasculară) s-a produs la 5 pacienţi (0,5%) din grupul rivaroxaban (n=978) şi la 5 pacienţi (1,0%) din grupul AVK (n=492; RR 0,50, IÎ 95% 0,15-1,73; populaţia ITT modificată). Criteriul de evaluare principal de siguranţă (hemoragia majoră) s-a produs la 6 (0,6%) şi la 4 (0,8%) pacienţi din grupul rivaroxaban (n= 988), respectiv, din grupul AVK (n= 499) (RR 0,76; IÎ 95% 0,21-2,67; populaţia de siguranţă). Acest studiu explorator a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile ȋntre grupurile de tratament cu rivaroxaban şi AVK, ȋn cadrul cardioversiei.

Un studiu randomizat, deschis, multicentric (PIONEER AF-PCI) a fost desfășurat la 2124 pacienţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară, care au necesitat angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent pentru boala aterosclerotică primară, în scopul de a evalua siguranţa a două regimuri de tratament cu rivaroxaban faţă de un regim de tratament cu antagonist de Vitamina K (AVK). Pacienţii au fost în mod aleator distribuiţi într-o manieră 1:1:1 pe o durată totală de tratament de 12 luni. Pacienţii cu accident vascular cerebral sau AIT în antecedente au fost excluși.

Grupul 1 de pacienţi a fost tratat cu rivaroxaban 15 mg o dată pe zi (rivaroxaban 10 mg o dată pe zi la pacienţii cu clearance de creatinină 30 - 49 ml/minut) în asociere cu un inhibitor P2Y12. Grupul 2 a fost tratat cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu DTAP (dublă terapie antiplachetară, de exemplu, clopidogrel 75 mg [sau un inhibitor alternativ P2Y12] plus acid acetilsalicilic [AAS] în doză redusă), petru 1, 6 sau 12 luni, urmate de rivaroxaban 15 mg (sau rivaroxaban 10 mg pentru subiecții cu clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) o dată pe zi, în asociere cu AAS în doză redusă.

Grupul 3 a fost tratat cu antagonist de Vitamina K (AVK) în doză ajustată, în asociere cu DTAP pentru 1, 6 sau 12 luni, urmate de AVK în doză ajustată plus AAS în doză redusă.

Criteriul de evaluare primar de siguranţă, reprezentat de evenimentele de hemoragie semnificativă clinic, s-a produs la 109 (15,7%), 117 (16, 6%) și la 167 (24,0%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și respectiv, grupul 3 (RR 0,59; IÎ 95% 0,47-0,76; p<0,001, și, respectiv, RR 0,63; IÎ 95% 0,50-0,80; p<0,001). Criteriul de evaluare secundar (compus din evenimentele cardiovasculare, reprezentate prin deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral) s-a produs la 41 (5,9%), 36 (5,1%), și 36 (5,2%) de pacienţi din grupul 1, grupul 2 și, respectiv, grupul 3. Ambele regimuri de tratament cu rivaroxaban au demonstrat o reducere semnificativă a evenimentelor de hemoragie semnificativă clinic comparativ cu regimul de tratament cu AVK la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară, care au necesitat o procedură de angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent.

Criteriul de evaluare primar al PIONEER AF-PCI a fost să evalueze siguranţa. Datele de eficacitate (inclusiv evenimentele tromboembolice) la această populaţie de pacienţi sunt limitate.

Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP

Programul clinic al rivaroxabanului a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea rivaroxabanului în tratamentul iniţial şi de lungă durată al TVP acute şi al EP acute şi prevenirea recurenţei acestora.

Au fost studiaţi peste 12800 pacienţi în patru studii clinice de fază III, randomizate, controlate (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension și Einstein Choice) şi suplimentar a fost realizată o analiză comună predefinită a studiilor Einstein DVT şi Einstein PE. Durata globală combinată a tratamentului, în ambele studii, a fost de până la 21 luni.

În studiul Einstein DVT au fost studiaţi 3449 pacienţi cu TVP acută pentru tratamentul TVP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP (pacienţii care s-au prezentat cu EP simptomatică au fost excluşi din acest studiu). Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de opinia clinică a investigatorului.

Pentru tratamentul iniţial de 3 săptămâni al TVP acute s-au administrat 15 mg de rivaroxaban de două ori pe zi. În continuare s-au administrat 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi.

În studiul Einstein PE au fost studiaţi 4832 pacienţi cu EP acută pentru tratamentul EP şi prevenţia recurenţei TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost de 3, 6 sau 12 luni, în funcţie de evaluarea clinică a investigatorului.

Pentru tratamentul iniţial al EP acute au fost administrate 15 mg rivaroxaban de două ori pe zi timp de trei săptămâni. Acesta a fost continuat cu 20 mg rivaroxaban o dată pe zi.

Atât pentru studiul Einstein DVT, cât şi pentru studiul Einstein PE, schema de tratament a medicamentului comparator a constat în administrarea de enoxaparină timp de cel puţin 5 zile în asociere cu un antagonist al vitaminei K, până ce valorile TP/INR s-au situat în intervalul terapeutic (≥ 2,0). Tratamentul a fost continuat cu o doză de antagonist al vitaminei K ajustată în vederea menţinerii valorilor TP/INR în intervalul terapeutic de 2,0 până la 3,0.

În studiul Einstein Extension au fost studiaţi 1197 pacienţi cu TVP sau EP pentru prevenirea recurenţei

TVP şi a EP. Durata tratamentului a fost pentru o perioadă suplimentară de 6 sau 12 luni la pacienţii care au terminat 6 până la 12 luni de tratament pentru tromboembolism venos, în funcţie de opinia clinică a investigatorului. Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo.

Studiile Einstein DVT, PE și Extension au utilizat aceleaşi criterii de evaluare, principale şi secundare de eficacitate predefinite. Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin criteriul de evaluare compus din TVP recurentă sau EP letală sau fără evoluție letală. Criteriul de evaluare secundar de eficacitate a fost definit drept criteriul de evaluare compus din TVP recurentă, EP fără evoluție letală şi mortalitatea din orice cauză.

În studiul Einstein Choice, 3396 pacienți cu TVP și/sau EP simptomatică, confirmată, care au finalizat 6-12 luni de tratament anticoagulant, au fost studiați pentru prevenirea EP fatală sau a recurenței TVP sau a EP simptomatice fără evoluție letală. Pacienții cu indicația de continuare a tratamentului cu doze terapeutice de anticoagulante au fost excluși din studiu. Durata tratamentului a fost de până la 12 luni, în funcție de data individuală de randomizare (media: 351 zile). Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi și rivaroxaban 10 mg o dată pe zi au fost comparate cu 100 mg de acid acetilsalicilic o dată pe zi.

Criteriul de evaluare principal de eficacitate a fost TEV recurentă simptomatică definită prin criteriul de evaluare compus din TVP recurentă sau EP letală sau fără evoluție letală.

În studiul Einstein DVT (vezi Tabelul 6), s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior enoxaparinei/AVK din punct de vedere al criteriului de evaluare principal de eficacitate (p < 0,0001 (testul de non-inferioritate); RR: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (testul de superioritate)). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,67 ((IÎ 95%: 0,47 - 0,95), valoarea p nominală p = 0,027) în favoarea rivaroxaban. Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 60,3% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 189 de zile, şi 55,4%, 60,1%, şi 62,8% din timp în cele 3, 6, şi, respectiv, 12 luni de tratament propus în grupurile cu durată prespecificată. În grupul tratat cu enoxaparină/AVK nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval terapeutic INR de 2,0 - 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (P = 0,932 pentru interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,69 (IÎ 95% 0,35 - 1,35).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare final principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic), precum şi pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) au fost similare pentru ambele grupuri de tratament.

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III Einstein DVT

Populaţia de studiu 3449 pacienţi cu tromboză venoasă profundă acută simptomatică Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)

Dozele şi durata de tratament 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N = 1731 N = 1718

TEV recurentă simptomatică* 36 51 (2,1%) (3,0%)

EP recurentă simptomatică 20 18 (1,2%) (1,0%)

TVP recurentă simptomatică 14 28 (0,8%) (1,6%)

EP şi TVP simptomatice (0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 4 6 nu poate fi exclusă (0,2%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non-majoră 139 138 relevantă clinic (8,1%) (8,1%)

Evenimente hemoragice majore 14 20 (0,8%) (1,2%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi b) Enoxaparină pentru cel puţin 5 zile, suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (superioritate)

În studiul Einstein PE (vezi Tabelul 7) s-a demonstrat că rivaroxaban este non-inferior faţă de enoxaparină/AVK din punct de vedere al criteriului de evaluare primar de eficacitate (p = 0,0026 (testul de non-inferioritate); RR: 1,123 (0,749 - 1,684). Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal al eficacității plus evenimente hemoragice majore) s-a raportat cu un RR de 0,849 ((IÎ 95%: 0,633 - 1,139), valoarea p nominală p = 0,275). Valorile INR au fost în intervalul terapeutic, o medie de 63% din timp, pentru durata medie a tratamentului de 215 zile şi 57%, 62% şi 65% din timp în cele 3, 6 şi respectiv 12 luni de tratament propus în grupurile cu durată prestabilită. În grupul tratat cu enoxaparină/AVK nu a existat nicio relaţie clară între nivelul mediu de centru TTR (timpul în interval terapeutic INR de 2,0 - 3,0), în cele trei intervale egale şi incidenţa TEV recurentă (P = 0.082 pentru interacţiune). În treimea cea mai mare faţă de centru, RR cu rivaroxaban comparativ cu warfarina a fost 0,642 (IÎ 95%: 0,277 - 1,484).

Ratele de incidenţă pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic) au fost uşor mai scăzute pentru grupul de tratament cu rivaroxaban (10,3% (249/2412) decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (11,4% (274/2405)).

Incidenţa pentru criteriul de evaluare secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a fost mai scăzută pentru grupul cu rivaroxaban (1,1% (26/2412)) decât pentru grupul de tratament cu enoxaparină/AVK (2,2% (52/2405)) cu un RR de 0,493 (IÎ 95%: 0,308 - 0,789).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III Einstein PE

Populaţia de studiu 4832 pacienţi cu o EP acută simptomatică Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)

Dozele şi durata de tratament 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N = 2419 N = 2413

TEV recurentă simptomatică* 50 44 (2,1%) (1,8%)

EP recurentă simptomatică 23 20 (1,0%) (0,8%)

TVP recurentă simptomatică 18 17 (0,7%) (0,7%)

EP şi TVP simptomatice 0 2 (<0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 11 7 nu poate fi exclusă (0,5%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non-majoră 249 274 relevantă clinic (10,3%) (11,4%)

Evenimente hemoragice majore 26 52 (1,1%) (2,2%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de 20 mg o dată pe zi b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0026 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 2,0); RR: 1,123 (0,749 - 1,684)

A fost realizată o analiză comună predefinită a rezultatelor studiilor Einstein DVT şi Einstein PE (vezi

Tabelul 8).

Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din analiza comună a studiilor de fază III

Einstein DVT şi Einstein PE

Populaţia de studiu 8281 pacienţi cu TVP sau EP acută simptomatică Rivaroxabana) Enoxaparină/AVKb)

Dozele şi durata de tratament 3, 6 sau 12 luni 3, 6 sau 12 luni

N = 4150 N = 4131

TEV recurentă simptomatică* 86 95 (2,1%) (2,3%)

EP recurentă simptomatică 43 38 (1,0%) (0,9%)

TVP recurentă simptomatică 32 45 (0,8%) (1,1%)

EP şi TVP simptomatice (<0,1%) (<0,1%)

EP letală/deces pentru care EP 15 13 nu poate fi exclusă (0,4%) (0,3%)

Hemoragie majoră sau non-majoră 388 412 relevantă clinic (9,4%) (10,0%)

Evenimente hemoragice majore 40 72 (1,0%) (1,7%) a) Rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi timp de 3 săptămâni urmat de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi b) Enoxaparină timp de cel puţin 5 zile suprapusă şi urmată de AVK

* p < 0,0001 (non-inferioritate pentru un RR prespecificat de 1,75); RR: 0,886 (0,661 - 1,186)

Beneficiul clinic net prespecificat (criteriul de evaluare principal de eficacitate plus evenimentele hemoragice majore) ale analizei comune a raportat un RR de 0,771 ((IÎ 95%, 0,614 - 0,967), valoarea p nominală p = 0,0244).

În studiul Einstein Extension (vezi Tabelul 9) rivaroxaban a fost superior față de placebo în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal şi secundar de eficacitate. Pentru criteriul de evaluare principal de siguranţă (evenimente hemoragice majore) a existat o rată de incidenţă nesemnificativ mai crescută numeric pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.

Criteriul de evaluare final secundar de siguranţă (evenimente hemoragice majore sau non-majore relevante clinic) a evidenţiat rate mai crescute pentru pacienţii trataţi cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo.

Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă din studiul de fază III Einstein Extension

Populaţia de studiu 1197 pacienţi au continuat tratamentul și prevenirea tromboembolismului venos recurent Rivaroxabana) Placebo

Dozele şi durata de tratament 6 sau 12 luni 6 sau 12 luni

N = 602 N = 594

TEV recurentă simptomatică* 8 42 (1,3%) (7,1%)

EP recurentă simptomatică 2 13 (0,3%) (2,2%)

TVP recurentă simptomatică 5 31 (0,8%) (5,2%)

EP letală/deces pentru care EP nu poate fi exclusă (0,2%) (0,2%)

Evenimente hemoragice majore 4 0 (0,7%) (0,0%)

Hemoragie non-majoră relevantă 32 7 clinic (5,4%) (1,2%) a) Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi

* p < 0,0001 (superioritate); RR: 0,185 (0,087 - 0,393)

În studiul Einstein Choice (Tabelul 10), atât rivaroxaban 20 mg, cât și 10 mg, au fost superioare față de acidul acetilsalicilic 100 mg în ceea ce privește criteriul de evaluare final principal de eficacitate.

Criteriul de evaluare final principal de siguranță (evenimente hemoragice majore) a fost similar pentru pacienții tratați cu rivaroxaban 20 mg și 10 mg o dată pe zi comparativ cu acid acetilsalicilic 100 mg.

Tabelul 10: Rezultatele de eficacitate și de siguranță din studiul de fază III Einstein Choice

Populația de studiu 3396 pacienți au continuat tratamentul de prevenție a tromboembolismului venosrecurent Rivaroxaban 20 mg o Rivaroxaban ASA 100 mg o dată pe

Dozele de tratament dată pe zi 10 mg o dată pe zi zi

N=1107 N=1127 N=1131

Durata medie de tratament [interval între cvartile] 349 [189-362] zile 353 [190-362] zile 350 [186-362] zile

TEV recurentă simptomatică 17 13 50 (1,5%)* (1,2%)** (4,4%)

EP recurentă simptomatică 6 6 19 (0,5%) (0,5%) (1,7%)

TVP recurentă simptomatică 9 8 30 (0,8%) (0,7%) (2,7%)

EP letală/deces pentru care EP 2 0 2 nu poate fi exclusă (0,2%) (0,2%)

TEV recurentă simptomatică,

IM, accident vascular cerebral 19 18 56 sau embolie sistemică non- (1,7%) (1,6%) (5,0%)

SNC

Evenimente hemoragice 6 5 3 majore (0,5%) (0,4%) (0,3%)

Hemoragie non-majoră 30 22 20 relevantă clinic (2,7%) (2,0%) (1,8%)

TEV recurentă simptomatică 23 17 53 sau hemoragie majoră (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%) (beneficiu clinic net)

* p<0,001(superioritate) rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;

RR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superioritate) rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi;

RR=0,26 (0,14-0,47) + Rivaroxaban 20 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominal) ++ Rivaroxaban 10 mg o dată pe zi comparativ cu AAS 100 mg o dată pe zi; RR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominal)

În plus față de programul de fază III Einstein, a fost efectuat un studiu prospectiv deschis, observațional, de cohortă (XALIA) cu adjudecarea centrală a rezultatelor, ce au inclus evenimentelele

TEV recurente, hemoragia majoră și decesul. Au fost înrolaţi 5142 pacienți cu TVP acută pentru a investiga siguranţa pe termen lung a rivaroxabanului comparativ cu terapia anticoagulantă standard de îngrijire, în practica clinică.

Ratele de hemoragie majoră, TEV recurent şi de mortalitate de orice cauză pentru rivaroxaban au fost de 0,7%, 1,4% și, respectiv, 0,5%. Au existat diferenţe în caracteristicile de bază ale pacienţilor, incluzând vârsta, diagnosticul de cancer și insuficienţa renală. O analiză pre-specificată stratificată prin scor de predilecţie a fost utilizată pentru a ajusta diferenţele de bază măsurate la momentul inițial, dar cu toate acestea, diferenţele reziduale ar putea influenţa rezultatele. RR ajustate ce au comparat rivaroxaban și terapia standard pentru hemoragia majoră, TEV recurentă şi mortalitatea de orice cauză au fost de 0,77 (IÎ 95% 0,40-1,50), 0,91 (IÎ 95% 0,54-1,54) și, respectiv, 0,51 (IÎ 95% 0,24-1,07).

Aceste rezultate din practica clinică sunt în concordanță cu profilul de siguranță stabilit în această indicație.

Într-un studiu non-intervențional, post-autorizare, la peste 40000 de pacienți fără antecedente de cancer, din patru țări, rivaroxaban a fost prescris pentru tratamentul sau prevenția TVP și EP. Ratele de evenimente la 100 pacient-ani pentru TEV simptomatic/aparent clinic/evenimente tromoboembolice care au dus la spitalizare, au variat de la 0,64 (IÎ 95% 0,40 - 0,97) în Regatul Unit la 2,30 (IÎ 95% 2,11

- 2,51) în Germania. Hemoragiile care au dus la spitalizare s-au produs la rate de evenimente la 100 pacient-ani de 0,31 (IÎ 95% 0,23 - 0,42) pentru hemoragiile intracraniene, de 0,89 (IÎ 95% 0,67 - 1,17) pentru hemoragiile gastro-intestinale, de 0,44 (IÎ 95% 0,26 - 0,74) pentru hemoragiile urogenitale și de 0,41 (IÎ 95% 0,31 - 0,54) pentru alte tipuri de hemoragii.

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la pacienții copii și adolescenți

Au fost studiați în total 727 copii cu TEV acută confirmată, dintre care la 528 s-a administrat rivaroxaban, în cadrul a 6 studii pediatrice multicentrice în regim deschis. Administrarea de doze ajustate pe baza greutății corporale la pacienți cu vârsta de la naștere până la mai puțin de 18 ani a determinat o expunere la rivaroxaban similară cu cea observată la pacienții adulți cu TVP tratați cu rivaroxaban 20 mg o dată pe zi, după cum s-a confirmat în studiul de fază III (vezi pct. 5.2).

Studiul de fază III EINSTEIN Junior a fost un studiu clinic randomizat, controlat cu comparator activ, în regim deschis, multicentric, efectuat la 500 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de la naștere până la < 18 ani) cu TEV acută confirmată. Au fost 276 copii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, 101 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani, 69 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani și 54 copii cu vârsta < 2 ani.

TEV de referință a fost clasificată fie ca TEV asociată cateterului venos central (TEV-CVC; 90/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 37/165 pacienți în grupul comparator), tromboză de venă cerebrală și sinusală (TVCS; 74/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 43/165 pacienți în grupul comparator) și toate celelalte, incluzând TVP și EP (non-TEV-CVC; 171/335 pacienți în grupul rivaroxaban, 84/165 pacienți în grupul comparator). Cea mai frecventă formă de prezentare a trombozei de referință la copiii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani a fost non-TEV-CVC la 211 copii (76,4%); la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani și cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani a fost TVCS la 48 copii (47,5%) și, respectiv, 35 copii (50,7%); iar la copiii cu vârsta < 2 ani a fost TEV-CVC la 37 copii (68,5%). Nu au fost copii cu TVCS cu vârsta mai mică de 6 luni în grupul rivaroxaban. 22 dintre pacienții cu TVCS au avut o infecție la nivelul SNC (13 pacienți în grupul rivaroxaban și 9 pacienți în grupul comparator).

TEV a fost provocată de factori de risc persistenți, tranzitorii sau atât persistenți, cât și tranzitorii la 438 copii (87,6%).

Pacienților li s-a administrat tratament inițial cu doze terapeutice de HNF, HGMM sau fondaparinux timp de cel puțin 5 zile și au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra doze ajustate pe baza greutății corporale de rivaroxaban sau din grupul de comparație (heparine, AVK) pentru o perioadă de tratament de studiu principală de 3 luni (1 lună pentru copiii < 2 ani cu TEV-CVC). La sfârșitul perioadei de tratament de studiu principale, a fost repetat testul de imagistică în scop diagnostic care a fost efectuat la momentul inițial, dacă era fezabil din punct de vedere clinic.

Tratamentul de studiu putea fi oprit la acest moment sau putea fi continuat la latitudinea

Investigatorului, timp de până la 12 luni (pentru copiii < 2 ani cu TEV-CVC, timp de până la 3 luni) în total.

Criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de TEV recurentă simptomatică. Criteriul final principal de siguranță a fost reprezentat de criteriul compus din hemoragie majoră și hemoragie non-majoră relevantă clinic (HNMRC). Toate criteriile finale de eficacitate și siguranță au fost supuse procedurii de adjudecare a unei comisii independente în regim orb față de alocarea la tratament.

Criteriile finale de eficacitate și siguranță sunt prezentate în Tabelele 11 și 12 de mai jos.

TEV recurente au apărut la grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienți și în grupul comparator la 5 din 165 pacienți. Criteriul compus din hemoragie majoră și HNMRC a fost raportat la 10 din 329 pacienți (3%) tratați cu rivaroxaban și la 3 din 162 pacienți (1,9%) tratați cu medicamentul comparator. S-a raportat un beneficiu clinic net (TEV simptomatică recurentă plus evenimente de hemoragie majoră) în grupul cu rivaroxaban la 4 din 335 pacienți și în grupul de comparație la 7 din 165 pacienți. A avut loc normalizarea greutății trombului la imagistica repetată la 128 din 335 pacienți cu tratament cu rivaroxaban și la 43 din 165 pacienți din grupul comparator. Aceste constatări au fost în general similare între grupele de vârstă. Au existat 119 (36,2%) copii cu orice tratament de urgență a sângerării în grupul cu rivaroxaban și 45 (27,8%) copii în grupul comparator.

Tabelul 11: Rezultatele eficacității la sfârșitul perioadei principale de tratament

Eveniment Rivaroxaban Comparator

N=335* N=165*

TEV recurentă (criteriu final principal de eficacitate) 4 5 (1,2%, IÎ 95% (3,0%, IÎ 95% 0,4% - 3,0%) 1,2% - 6,6%)

Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + 5 6 deteriorarea asimptomatică la imagistica repetată (1,5%, IÎ 95% (3,6%, IÎ 95% 0,6% - 3,4%) 1,6% - 7,6%)

Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + 29 deteriorare asimptomatică + nicio modificare la imagistica (6,3%, IÎ 95% (11,5%, IÎ 95% repetată 4,0% - 9,2%) 7,3% - 17,4%)

Normalizare la imagistica repetată 128 43 (38,2%, IÎ 95% (26,1%, IÎ 95% 33,0% - 43,5%) 19,8% - 33,0%)

Criteriu compus: TEV recurentă simptomatică + hemoragie 4 7 majoră (beneficiu clinic net) (1,2%, IÎ 95% (4,2%, IÎ 95% 0,4% - 3,0%) 2,0% - 8,4%)

Embolie pulmonară letală sau neletală (0,3%, IÎ 95% (0,6%, IÎ 95% 0,0% - 1,6%) 0,0% - 3,1%)

*FAS= set complet de analiză, toți copiii care au fost randomizați

Tabelul 12: Rezultatele privind siguranța la sfârșitul perioadei principale de tratament Rivaroxaban Comparator

N=329* N=162*

Criteriu compus: Hemoragie majoră + HNMRC 10 3 (criteriul final principal de siguranță) (3,0%, IÎ 95% (1,9%, IÎ 95% 1,6% - 5,5%) 0,5% - 5,3%)

Hemoragie majoră 0 2 (0,0%, IÎ 95% (1,2%, IÎ 95% 0,0% - 1,1%) 0,2% - 4,3%)

Orice tratament de urgență a sângerării 119 (36,2%) 45 (27,8%)

*SAF= setul de analiză privind siguranța, toți copiii care au fost randomizați și cărora li s-a administrat cel puțin 1 doză de medicament de studiu

Profilul de eficacitate și siguranță al rivaroxabanului a fost în mare măsură similar între copii și adolescenți cu TEV și populația adultă cu TVP/EP, cu toate acestea, proporția subiecților cu orice sângerare a fost mai mare la copii și adolescenți cu TEV în comparație cu populația adultă cu TVP/PE.

Vezi pct. 4.2 pentru mai multe informații privind administrarea Rivaroxaban Gemax Pharma 20 mg la copii și adolescenți.

Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut

Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu adjudecare în regim orb a obiectivului final, rivaroxabanul a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză, diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: anticoagulant lupic, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți din cauza unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban.

Urmărirea medie a fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/minut) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0).

Evenimentele tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3 infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu warfarină.

Informațiile următoare se bazează pe datele obținute la adulți.

Rivaroxabanul se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating după 2 - 4 ore de la administrarea comprimatului.

În urma administrării pe cale orală a rivaroxabanului, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea este crescută (80 - 100%) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente.

Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau Cmax ale rivaroxabanului, la doza de 2,5 mg şi 10 mg.

Datorită ratei reduse de absorbţie, pentru comprimatul de 20 mg s-a stabilit o biodisponibilitate la administrarea pe cale orală de 66% în condiții de repaus alimentar. Când comprimatele de rivaroxaban 20 mg se administrează cu alimente s-au observat creşteri ale valorilor medii ale ASC de 39% la compararea cu administrarea comprimatului în condiţii de repaus alimentar, indicând o absorbţie aproape completă şi o biodisponibilitate crescută la administrarea pe cale orală. Rivaroxaban 15 mg şi 20 mg se administrează în timpul mesei (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica rivaroxabanului este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi în condiţii de repaus alimentar. La administrarea după consumul de alimente, comprimatele de rivaroxaban 10 mg, 15 mg şi 20 mg au evidenţiat proporţionalitate cu doza. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută.

Variabilitatea farmacocineticii rivaroxabanului este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30% - 40%.

Absorbţia rivaroxabanului este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi Cmax la eliberarea rivaroxabanului sub formă de granule în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate.

Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxabanului în partea distală a intestinului subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxabanului distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată.

Biodisponibilitatea (ASC şi Cmax) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxabanului, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze mai mici de rivaroxaban.

Copiilor li s-a administrat comprimatul de rivaroxaban în timpul hrănirii sau aportului alimentar sau imediat după și cu o porție obișnuită de lichid pentru a asigura administrarea fiabilă la copii. La fel ca la adulți, rivaroxabanul se absoarbe ușor după administrarea orală sub formă de comprimate la copii.

Nu sunt disponibile date de FC în urma administrării intravenoase la copii, astfel încât nu se cunoaște biodisponibilitatea absolută a rivaroxabanului la copii. S-a constatat o scădere a biodisponibilității relative pentru doze în creștere (în mg/kg greutate corporală), sugerând limitări de absorbție pentru dozele mai crescute, chiar și atunci când se administrează împreună cu alimente.

Rivaroxaban 20 mg comprimate trebuie luat în timpul hrănirii sau cu alimente (vezi pct. 4.2).

La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% - 95%, legarea fiind în principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru Vse fiind de aproximativ 50 litri.

Nu sunt disponibile date privind legarea la proteinele plasmatice a rivaroxabanului, specifice copiilor.

Nu sunt disponibile date de FC după administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. Vse estimat prin modelare FC populațională la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) după administrarea orală a rivaroxabanului depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o medie de 113 l pentru un subiect cu o greutate corporală de 82,8 kg.

La adulți, din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active.

Rivaroxaban este metabolizat prin intermediul CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxabanul este un substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar).

Rivaroxaban sub formă nemodificată este cel mai important compus din plasma umană, fără metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h, rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxabanului are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.

Nu sunt disponibile date specifice la copii pentru metabolizare. Nu sunt disponibile date de FC după administrarea intravenoasă a rivaroxabanului la copii. CL estimat prin intermediul modelării FC populaționale la copii (interval de vârstă 0 până la < 18 ani) în urma administrării orale a rivaroxabanului depinde de greutatea corporală și poate fi descris cu o funcție alometrică, cu o medie de 8 l/oră pentru un subiect cu greutatea corporală de 82,8 kg. Valorile mediei geometrice pentru timpii de înjumătățire (t1/2) pentru dispoziție, estimați prin intermediul modelării FC populaționale scad odată cu scăderea în vârstă și au variat de la 4,2 ore la adolescenți la aproximativ 3 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 - 12 ani, până la 1,9 ore și 1,6 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 0,5 - < 2 ani și, respectiv, mai puțin de 0,5 ani.

Gupe speciale de pacienţi

La adulți, nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. O analiză exploratorie nu a indicat nicio diferență relevantă din punctul de vedere al expunerii la rivaroxaban între copiii de sex masculin și feminin.

Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii (aparente) a clearance-ului total şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.

Diferite categorii de greutate

La adulți, valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxabanului (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei. La copii, dozele de rivaroxaban se stabilesc pe baza greutății corporale. O analiză exploratorie nu a indicat niciun impact relevant al statusului subponderal sau de obezitate asupra expunerii la rivaroxaban la copii.

Diferenţe interetnice

La adulți nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene, afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia rivaroxabanului.

O analiză exploratorie nu a indicat diferențe interetnice relevante ale expunerii la rivaroxaban în rândul copiilor japonezi, chinezi sau asiatici din afara Japoniei și Chinei în comparație cu populația respectivă, generală, de copii și adolescenți.

Pacienţii cirotici adulți cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore ale farmacocineticii rivaroxabanului (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxabanului, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată.

Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.

Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasa Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice la copiii cu insuficiență hepatică.

La adulți s-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale, evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxabanului (ASC) au crescut de 1,4; 1,5 şi, respectiv, 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată și severă, inhibarea globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi, respectiv, 2,0 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi, respectiv, 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil. Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut. Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date clinice la copiii cu vârsta de 1 an sau peste cu insuficiență renală moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară < 50 ml/minut/1,73 m2).

Date farmacocinetice la pacienţi

La pacienţii care primesc rivaroxaban 20 mg o dată pe zi pentru tratamentul TVP acute, concentraţia medie geometrică (interval de predicţie 90%) la 2 - 4 ore şi la aproximativ 24 ore după administrarea dozei (reprezentând aproximativ concentraţiile maxime şi minime în cadrul intervalului de dozare) a fost de 215 (22 - 535) şi, respectiv, 32 (6 - 239) mcg/l.

La pacienții copii și adolescenți cu TEV acută, cărora li se administrează rivaroxaban ajustat pe baza greutății corporale, ducând la o expunere similară cu cea a pacienților adulți cu TVP cărora li s-a administrat 20 mg o dată pe zi, concentrațiile medii geometrice (interval 90%) la intervale între momentele de recoltare reprezentând aproximativ concentrațiile maxime și minime în cadrul intervalului de dozare sunt rezumate în Tabelul 13.

Tabelul 13: Statistici rezumate (media geometrică (interval de 90%)) ai concentrațiilor plasmatice de rivaroxaban la starea de echilibru (mcg/l) în funcție de schema de administrare și vârstă

Intervale de timp

O dată pe zi N 12 - N 6 -< 12 ani < 18 ani După 2,5-4 ore 1741,5 24 229,7 (105-484) (91,5-777) După 20-24 150,6 24 15,9 ore (5,69-66,5) (3,42-45,5)

De două ori N 6 -< 12 ani N 2 -< 6 ani N 0,5 -< 2 ani pe zi După 2,5-4 ore 36 145,4 38 171,8 2 n.c.

(46,0-343) (70,7-438) După 10-16 33 26,0 37 22,2 3 10,7 ore (7,99-94,9) (0,25-127) (n.c.-n.c.)

De trei ori N 2 -< 6 ani N Naștere -< 2 N 0,5 -< 2 ani N Naștere - pe zi ani < 0,5 ani După 0,5-3 ore 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 (108-283) (22,9-320) (22,9-346) (19,2-320) După 7-8 ore 5 33,2 23 18,7 12 21,4 16,1 (18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5-65,6) (1,03-33,6) o.d. = o dată pe zi, b.i.d. = de două ori pe zi, t.i.d. = de trei ori pe zi, n.c. = nu s-a calculat

Valorile situate sub limita inferioară de cuantificare (LLOQ) au fost înlocuite cu 1/2 LLOQ pentru calculul statisticilor (LLOQ = 0,5 mcg/l).

Relație farmacocinetică/farmacodinamie

Relația farmacocinetică/farmacodinamie(FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxabanului şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei)) a fost evaluată după administrarea unui interval larg de doze (5 - 30 mg de două ori pe zi).

Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul Emax. Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 - 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la subiecţii sănătoşi.

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicația prevenirii accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară pentru copii şi adolescenţii cu vârsta până la 18 ani.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, genotoxicitatea, carcinogenitatea potențială şi toxicitatea juvenilă.

Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării activităţii farmacodinamice a rivaroxabanului. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi

IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.

Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologic al rivaroxabanului (de exemplu, complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete hepatice multiple, de culoare deschisă) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite, precum şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, a fost observată vitalitatea scăzută a puilor la doze toxice pentru mame.

Rivaroxabanul a fost testat la șobolani tineri pe o durată a tratamentului de până la 3 luni, începând cu ziua postnatală 4, arătând o creștere a hemoragiei peri-insulare fără legătură cu doza. Nu s-au observat dovezi de toxicitate specifică la nivel de organ țintă.

Lactoză monohidrat

Laurilsulfat de sodiu

Hipromeloză (tip 2910)

Croscarmeloză sodică

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu, coloidal anhidru

Film de acoperire:

Opadry Orange 04F530010:

Hipromeloză (tip 2910)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Galben amurg FCF, lac de aluminiu (E110)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

Comprimatele zdrobite de rivaroxaban sunt stabile în apă și piure de mere timp de până la 4 ore.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blister PVC-PVDC/Al, cutie de carton.

Mărimi de ambalaj: 10, 14, 28, 30, 98 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și suspendate în 50 ml de apă și administrate printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a sondei. După aceea, sonda trebuie spălată cu apă. Având în vedere că absorbția rivaroxabanului depinde de locul eliberării substanței active, trebuie evitată administrarea rivaroxabanului distal de stomac, deoarece poate duce la absorbție redusă și, prin urmare, la expunere redusă la substanța activă. După administrarea unui comprimat de rivaroxaban 15 mg sau 20 mg zdrobit, doza trebuie urmată imediat de hrănire enterală.

Acest medicament nu este indicat la copii și adolescenții cu vârsta mai mică de 18 ani și, prin urmare, un produs alternativ care conține rivaroxaban trebuie utilizat pentru prepararea unei forme farmaceutice potrivite din punct de vedere pediatric.

Gemax Pharma s.r.o.

Na Florenci 2116/15

Nové Město 110 00 Praga 1

Republica Cehă

15060/2023/01-06

Data primei autorizări: iulie 2023.

Martie 2024