RIVAROXABAN AUROBINDO 10mg comprimate filmate prospect medicament

Rivaroxaban Aurobindo 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 10 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 25.75 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Rotunde, biconvexe, de culoare roșu deschis (diametru: 6.1 mm), imprimate cu ”M” pe o parte și cu '10” pe cealaltă parte.

Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau genunchiului.

Doza recomandată este de 10 mg rivaroxaban administrată pe cale orală, o dată pe zi. Doza iniţială trebuie administrată la 6 - 10 ore după intervenţia chirurgicală, cu condiţia ca hemostaza să fie restabilită.

Durata tratamentului depinde de riscul tromboembolic venos al fiecărui pacient care este determinat de tipul intervenţiei ortopedice.

- Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul şoldului, se recomandă ca durata tratamentului să fie de 5 săptămâni.

- Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul genunchiului, se recomandă ca durata tratamentului să fie de 2 săptămâni.

Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat rivaroxaban şi apoi să continue în ziua următoare, administrarea comprimatului o dată pe zi, conform orarului obişnuit.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la rivaroxaban

La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea rivaroxaban, valorile International Normalized

Ratio (INR) vor fi fals crescute după administrarea rivaroxaban. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a rivaroxaban şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la rivaroxaban la antagonişti ai vitaminei K (AVK)

Pe parcursul trecerii de la rivaroxaban la AVK există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să fie inadecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure existenţa unei activităţi anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut că rivaroxaban poate contribui la o valoare crescută a INR.

La pacienţii la care se face trecerea de la rivaroxaban la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de

AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează rivaroxaban concomitent cu AVK nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de rivaroxaban. La întreruperea administrării rivaroxaban, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la rivaroxaban

La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea rivaroxaban cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la rivaroxaban la anticoagulante administrate parenteral

Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de rivaroxaban.

Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienţi. Prin urmare, rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date, prin urmare, Rivaroxaban Aurobindo nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Rivaroxaban Aurobindo poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul de rivaroxaban poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau cu piureul de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală.

Comprimatul de Rivaroxaban Aurobindo zdrobit poate fi administrat prin tuburi gastrice după ce este confirmată poziţionarea gastrică corectă a tubului înaintea administrării. Comprimatul zdrobit trebuie administrat amestecat într-o cantitate mică de apă, prin tubul gastric, după care trebuie administrată apă în continuare (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic.

Leziune sau condiţie considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.

Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).

Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2).

Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare.

Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Această monitorizare se poate efectua prin examinarea fizică periodică a pacienţilor, observarea atentă a drenajului plăgii chirurgicale şi prin măsurători periodice ale valorilor hemoglobinei. Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a presiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creşterea riscului de sângerare.

Rivaroxaban Aurobindo trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Rivaroxaban Aurobindo trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai

CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot duce la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic (AAS) şi inhibitori ai agregării plachetare. Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).

Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:

- sindroame hemoragice congenitale sau dobândite

- hipertensiune arterială severă necontrolată

- alte afecţiuni gastro-intestinale fără boală ulceroasă gastro-intestinală activă, care pot determina h e m o r a g i e

- complicaţii (de exemplu boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux gastroesofagian)

- retinopatie vasculară

- bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară.

În studiile clinice intervenţionale, eficacitatea şi siguranţa administrării rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale pentru fracturi de şold.

Puncţie sau anestezie spinală sau epidurală

Realizarea rahianesteziei (anestezie spinală sau epidurală) sau puncţiei spinale sau epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc de apariţie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie prelungită sau permanentă. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut şi prin utilizarea postoperatorie a cateterelor epidurale a demeure sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. De asemenea, riscul poate fi crescut în cazul puncţiilor epidurale sau spinale, traumatice sau repetate. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent în vederea identificării semnelor şi simptomelor de tulburări neurologice (de exemplu senzaţie de amorţeală sau slăbiciune la nivelul membrului inferior, disfuncţii la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburările neurologice sunt semnificative, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia în considerare beneficiul potenţial în raport cu riscul, la pacienţii care primesc tratament anticoagulant sau la pacienţii care vor primi tratament anticoagulant în vederea profilaxiei trombotice.

Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2).

Înainte de a îndepărta cateterul epidural trebuie să treacă cel puţin 18 ore de la ultima administrare a rivaroxabanului. Trebuie să treacă cel puţin 6 ore de la îndepărtarea cateterului înainte de a administra următoarea doză de rivaroxaban.

Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 ore.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale, altele decât intervenţiile chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau genunchiului

Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea rivaroxaban 10 mg cu cel puţin 24 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului.

Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei.

Administrarea rivaroxaban trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2).

Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/Necroliză Epidermică Toxică, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament.

Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Rivaroxaban Aurobindo conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P):

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a Cmax medie a rivaroxaban, cu o creştere semnificativă a efectelor farmacodinamice care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea rivaroxaban nu este recomandată la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Această creştere nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Această creştere nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi pct. 4.4).

Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale Cmax. Această creştere nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Trebuie evitată administrarea concomitentă cu rivaroxaban datorită datelor clinice limitate, existente pentru dronedaronă.

După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii factorului Xa, fără niciun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban.

Datorită riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.

Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa.

Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12) iar efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxabanului.

În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR la

Cmin de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxabanului), deoarece rezultatele la acest test sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.

Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu aproximativ 50 % a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban.

Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4.

Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).

Parametri de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform previziunilor de către modul de acţiune a rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Datorită potenţialei toxicităţi asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, rivaroxaban este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, rivaroxaban este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament.

Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa: frecvente) (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în unsprezece studii de fază III care au inclus 32625 pacienţi cărora li s-a administrat rivaroxaban (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică maximă şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III

Indicaţie Număr de Doza zilnică maximă Durata maximă a pacienţi* tratamentului

Prevenirea tromboemboliei venoase 6,097 10 mg 39 zile (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau genunchiului

Prevenirea tromboembolismului venos 3,997 10 mg 39 zile la pacienţii cu afecţiuni medicale

Tratamentul TVP, EP şi prevenirea 4,556 Zilele 1 - 21: 30 mg 21 luni recurenţei Începând cu ziua 22: 20 mg

Prevenirea accidentului vascular 7,750 20 mg 41 luni cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 10,225 5 mg sau respectiv 10 mg, 31 luni aterotrombotice la pacienţi după un administrat concomitent

SCA cu AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină

*Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi 'Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos). Hemoragiile raportate cel mai frecvent (≥4 %) au fost epistaxisul (5,9 %) şi hemoragia de tract gastro-intestinal (4,2 %).

În total, s-au raportat reacţii adverse rezultate în urma tratamentului la aproximativ 67% dintre pacienţii la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban. Aproximativ 22% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse considerate asociate tratamentului, în opinia investigatorilor. La pacienţii trataţi cu rivaroxaban 10 mg, supuşi unei intervenţii chirurgicale pentru substituţia şoldului sau genunchiului şi la pacienţii cu afecţiuni medicale, spitalizaţi, au apărut reacţii hemoragice la aproximativ 6,8% şi respectiv 12,6% dintre pacienţi, iar la aproximativ 5,9% şi respectiv 2,1% dintre pacienţi a apărut anemie. La pacienţii trataţi fie cu rivaroxaban 15 mg de două ori pe zi, urmat de 20 mg o dată pe zi, pentru tratamentul TVP sau al EP, fie cu 20 mg o dată pe zi pentru prevenirea TVP şi

EP recurente, au apărut reacţii hemoragice la aproximativ 27,8% dintre pacienţi, iar la aproximativ 2,2% dintre pacienţi a apărut anemie. La pacienţii trataţi pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, s-a raportat o frecvenţă a reacţiilor de tipul sângerărilor de orice natură sau severitate de 28 la 100 pacient-ani şi o frecvenţă a reacţiilor de tipul anemiei de 2,5 la 100 pacient-ani. La pacienţii trataţi pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice după un sindrom coronarian acut (SCA), s-au raportat evenimente de tipul sângerărilor de orice natură sau severitate cu o frecvenţă a evenimentelor de 22 la 100 pacient-ani. Anemia s-a raportat cu o frecvenţă a evenimentelor de 1,4 la 100 pacient-ani.

În tabelul 2 de mai jos sunt rezumate frecvenţele reacţiilor adverse raportate la utilizarea rivaroxaban în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Toate reacţiile adverse rezultate în urma tratamentului raportate la pacienţii din studiile de fază III

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută

Anemie (incluzând Trombocitemie (inclusiv rezultate ale parametrilor de creşterea numărului de laborator corespunzătoare) trombocite)A

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, dermatită alergică

Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă

Hemoragie oculară (incluzând hemoragie conjunctivală)

Tulburări cardiace Tahicardie

Hipotensiune arterială, hematom

Epistaxis, hemoptizie

Sângerare gingivală, Xerostomie hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal (incluzând hemoragie rectală), dureri gastro-intestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA

Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Funcţie hepatică modificată Icter

Prurit (incluzând cazuri mai Urticarie puţin frecvente de prurit generalizat), erupţie cutanată tranzitorie, echimoză, hemoragie cutanată şi subcutanată

Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de extremităţilorA musculară compartiment, secundar hemoragiei

Hemoragie la nivelul Insuficienţă tractului urogenital renală/insuficienţă (inclusiv hematurie şi renală acută, menoragieB), insuficienţă secundară unei renală (incluzând creşterea hemoragii suficient de creatininei serice, creşterea extinse încât să

A determine ureei serice) hipoperfuzie

FebrăA, edem periferic, Indispoziţie (incluzând stare Edem localizatA scădere a tonusului şi generală de rău) energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie)

Creştere a valorilor Creştere a valorilor Creştere a transaminazelor bilirubinei, valorilor creştere a valorilor bilirubinei plasmatice ale fosfatazei conjugate (cu sau alcalineA, fără creştere concomitentă a creştere a LDH-uluiA, ALT) creştere a valorilor lipazeiA, creştere a valorilor amilazeiA, creştere a valorilor GGTA

Hemoragie după o Pseudoanevrism procedură (inclusiv anemie vascularC postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii), contuzie, secreţii la nivelul plăgiiA

A: observate în cazul prevenţiei tromboembolismului venos (TEV) la pacienţii adulţi cărora urmează să li se efectuze intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau genunchiului

B: observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu vârsta < 55 ani

C: observate ca fiind mai puţin frecvente în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţi după un SCA (ca urmare a unei intervenţii coronariene percutanate)

Datorită modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice.

Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 Controlul sângerării). În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu

AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu epistaxis, sângerări gingivale, gastro-intestinale, genito-urinare) și anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte, după cum se consideră decvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4. Risc hemoragic).

Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice datorate anemiei precum angina pectorală sau durerea precordială.

În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Observaţii ulterioare punerii pe piaţă

Ulterior punerii pe piaţă s-au raportat următoarele reacţii adverse în asociere temporală cu utilizarea rivaroxaban. Frecvenţa acestor reacţii adverse raportate în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă nu poate fi estimată.

Tulburări ale sistemului imunitar: Angioedem şi edem alergic (Din datele cumulate obţinute din studiile de fază III, a rezultat că aceste evenimente au fost mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)).

Tulburări hepatobiliare: Colestază, Hepatită (inclusiv leziuni hepatocelulare) (Din datele cumulate obţinute din studiile de fază III, a rezultat că aceste evenimente au fost foarte rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)).

Tulburări hematologice şi limfatice: Trombocitopenie (Din datele cumulate obţinute din studiile de fază III, a rezultat că aceste evenimente au fost mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)).

Afecţiuni cutanate sau ale ţesutului subcutanat: sindromul Stevens-Johnson/Necroliză Epidermică

Toxică (din datele colectate din studiile clinice de fază III, aceste reacţii au fost estimate ca fiind foarte rare (<1/10,000)).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

S-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 600 mg, fără complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse. În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii datorită absorbţiei limitate.

Nu este disponibil un antidot specific care să antagonizeze efectul farmacodinamic al rivaroxaban.

În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a reduce absorbţia.

Controlul sângerării

În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau dacă este necesar, trebuie întrerupt tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban are valori de aproximativ 5 - 13 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este necesar, cum sunt compresia mecanică (de exemplu pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de control al sângerării, substituţia de lichide sau tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau coagulopatia asociată) sau trombocite.

În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în considerare administrarea unui antidot procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant

VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în prezent există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se administrează rivaroxaban. Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore trebuie avut în vedere un consult din partea unui medic specialist în probleme de coagulare (vezi pct. 5.1).

Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid aminocaproic şi aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare ştiinţifică cu privire la beneficii şi nici experienţă cu privire la utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Datorită legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC: B01AF01

Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efectele acestuia asupra trombocitelor.

La om s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa.

Rivaroxaban influenţează timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece INR (raportul internaţional normalizat) este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt anticoagulant. La pacienţii supuşi unor intervenţii ortopedice majore, cele 5/95 percentile pentru TP (Neoplastin) la 2 - 4 ore după administrarea unui comprimat (momentul efectului maxim) s-au situat în intervalul 13 - 25 s (valorile bazale înaintea intervenţiei chirurgicale 12 - 15 s).

Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50UI/kg) a două tipuri diferite de CCP (concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu aproximativ 1,0 secunde ȋntr-un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9).

Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt de asemenea prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative calibrate (vezi pct. 5.2).

Programul clinic al rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rivaroxaban în prevenirea

TEV, şi anume tromboză venoasă profundă (TVP) proximală şi distală şi embolie pulmonară (EP), la pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare. Peste 9500 pacienţi (7050 pacienţi cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de şold şi 2531 pacienţi cu intervenţie chirurgicală pentru artroplastie totală de genunchi) au fost evaluaţi în studiile clinice controlate, randomizate, dublu-orb, de fază III, din programul RECORD.

Tratamentul cu rivaroxaban în doză de 10 mg o dată pe zi, administrat nu mai devreme de 6 ore de la intervenţia chirurgicală, a fost comparat cu tratamentul cu enoxaparină în doză de 40 mg o dată pe zi, administrată după 12 ore de la intervenţia chirurgicală.

În toate cele trei studii de fază III (vezi tabelul 3), rivaroxaban a redus în mod semnificativ incidenţa

TEV totale (orice TVP simptomatice sau depistate la flebografie, EP fără evoluţie letală şi decese) şi

TEV majore (TVP proximală, EP fără evoluţie letală şi cazurile de deces asociate cu TEV), reprezentând criterii finale pre-definite de eficacitate primară şi secundară majoră. În plus, în toate cele trei studii, incidenţa TEV simptomatice (TVP simptomatică, cazurile de EP fără evoluţie letală şi cazurile de deces asociate cu TEV) a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat enoxaparină.

Criteriul final principal privind siguranţa, hemoragia majoră, a prezentat incidenţe comparabile la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban 10 mg comparativ cu enoxaparină 40 mg.

Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea şi siguranţa din studiile clinice de fază III RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3

Populaţia 4541 pacienţi supuşi 2509 pacienţi supuşi 2531 pacienţi supuşi din studiu intervenţiilor de artroplastie intervenţiilor de artroplastie intervenţiilor de artroplastie totală de şold totală de şold totală de genunchi

Dozajul şi Rivaroxaba Enoxaparin p Rivaroxaba Enoxaparin p Rivaroxaba Enoxaparin p durata n 10 mg o ă 40 mg o n 10 mg o ă 40 mg o n 10 mg o ă 40 mg o tratamentul dată pe zi dată pe zi dată pe zi dată pe zi dată pe zi dată pe zi ui după 35 ± 4 zile 35 ± 4 zile 35 ± 4 zile 12 ± 2 zile 12 ± 2 zile 12 ± 2 zile intervenţie

TEV totală 18 (1,1 %) 58 (3,7 %) <0,00 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) <0,001 79 (9,6 %) 166 <0,0011 (18,9%)

TEV 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) <0,00 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6 %) 0,01 majoră 1

TEV 6 (0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,7 %) 8 (1,0 %) 24 (2,7 %) simptomatică

Sângerări 6 (0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %) majore

Analiza rezultatelor globale ale studiilor clinice de fază III a coroborat datele obţinute în studiile individuale privind reducerea TEV totale, TEV majore şi TEV simptomatice cu rivaroxaban în doză de 10 mg o dată pe zi comparativ cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi.

În plus faţă de programul de fază III RECORD, a fost efectuat un studiu de cohortă deschis, non- intervenţional, post-autorizare (XAMOS) la 17413 pacienţi cărora li s-a efectuat o intevenţie chirurgicală ortopedică majoră la nivelul şoldului sau genunchiului, pentru a compara rivaroxaban cu alte tromboprofilaxice farmacologice (standard de îngrijire) în cadrul real de zi cu zi. TEV simptomatic a apărut la 57 (0,6%) dintre pacienţii din grupul cu rivaroxaban (n = 8778) şi 88 (1,0%) dintre pacienţii din grupul standard de îngrijire (n = 8635; raportul riscurilor 0,63; 95% IÎ 0,43 - 0,91); populaţia de siguranţă). Sângerările majore au apărut la 35 (0,4%) şi 29 (0,3%) dintre pacienţii din grupurile cu rivaroxaban şi din cel standard de îngrijire (raportul riscurilor 1,10; 95% IÎ 0,67 - 1,80). Astfel, rezultatele au fost în concordanţă cu rezultatele studiilor randomizate pivot.

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu produsul de referință conținând rivaroxaban la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul evenimentelor tromboembolice.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu produsul de referință conținând rivaroxaban la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în revenirea evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating după 2 - 4 ore de la administrarea comprimatului.

În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar biodisponibilitatea este crescută (80 - 100%) pentru doza cu comprimat de 2,5 mg şi 10 mg, indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau Cmax ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi 10 mg. Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente. Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi. La doze mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV %) se situează în intervalul 30 % - 40 %, cu excepţia zilei în care se desfăşoară intervenţia chirurgicală şi a zilei următoare, când variabilitatea expunerii este crescută (70 %).

Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastro-intestinal. S-au raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi Cmax la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de comprimate.

Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la rivaroxaban corelată.

Biodisponibilitatea (ASC şi Cmax) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă administrată prin intermediul unui tub gastric, urmată de o masă lichidă, comparativ cu administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza, al rivaroxabanului, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban.

La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% - 95%, legarea fiind în principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru Vse fiind de aproximativ 50 litri.

Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată în urină, în principal pe calea secreţiei renale active.

Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar).

Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h, rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici.

Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin.

Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal datorită scăderii clearance-ului total (aparente) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei.

Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei.

Diferenţe interetnice

Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene, afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia rivaroxaban.

Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată.

Nu există date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP.

Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3).

S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei < 15 - 29 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi respectiv 1,6 ori.

Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut.

Datorită legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie dializabil.

Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut. Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 - 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).

Date farmacocinetice la pacienţi

La pacienţii la care se administrează o doză de 10 mg o dată pe zi de rivaroxaban pentru prevenirea

TEV, media geometrică a concentraţiilor (interval de predicţie 90%) la 2 - 4 ore şi la aproximativ 24 ore de la administrare (reprezentând în mare concentraţiile minime şi maxime în intervalul de dozare) a fost 101 (7 - 273) şi respectiv 14 (4 - 51) μg/l.

Raport farmacocinetică/farmacodinamie

Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 - 30 mg de două ori pe zi).

Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul Emax. Pentru TP, modelul linear a furnizat în general o mai bună descriere a datelor. În funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile.

Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 3 - 4 secunde/(100 µg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor stabilite la subiecţii sănătoşi. La pacienţi, valorile iniţiale ale factorului Xa şi TP au fost influenţate de intervenţia chirurgicală, rezultând o diferenţă în panta concentraţie - TP, între ziua succesivă intervenţiei chirurgicale şi starea de echilibru.

Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea şi genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea juvenilă.

Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi

IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic.

Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi modificări la nivelul placentei. În studiile pre şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a fost observată la doze toxice pentru mame.

Celuloză microcristalină (Grad-101 şi Grad-102)

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză tip 2910 (3 cPs)

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Talc

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roşu de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Rivaroxaban Aurobindo este disponibil în blistere transparente PVC-PVdC/Al și flacoane PEID opace cu capac de polipropilenă ce conține silcagel ca desicant.

Blister: 5, 10, 14, 15, 28, 30, 42, 90, 98 și 100 comprimate filmate

Flacon PEID: 30, 100, 250 și 500 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Sos. Bucureşti- Ploieşti nr.42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2,

Complex Băneasa Business & Technology Park S.A sector 1, Bucureşti

România

11169/2018/01-14

Data primei autorizări: Noiembrie 2018

Noiembrie 2018