RITONAVIR AUROBINDO 100mg comprimate filmate prospect medicament

Ritonavir Aurobindo 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine ritonavir 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, în formă ovală, inscripționate cu 'I”, pe o față și '100” pe cealaltă față (dimensiuni de aproximativ 19.4 x 10,3 mm ).

Ritonavir este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 (adulţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste).

Ritonavir trebuie să fie administrat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Ritonavir administrat ca potenţator farmacocinetic

Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic concomitent cu alţi inhibitori de protează, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru inhibitorul de protează respectiv.

S-au aprobat următorii inhibitori de protează HIV-1 pentru a fi utilizaţi în asociere cu ritonavir ca potenţator farmacocinetic în dozele menţionate în continuare.

Amprenavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.

Atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.

Lopinavir combinat cu ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg sau 800 mg/200 mg.

Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii care au utilizat anterior tratament antiretroviral (TAR). La pacienţii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral, tratamentul se începe cu saquinavir 500 mg de două ori pe zi, cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, apoi saqinavir 1000 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.

Tipranavir 500 mg de două ori pe zi cu ritonavir 200 mg de două ori pe zi (nu se utilizează tipranavir cu ritonavir la pacienţii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral).

Darunavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR. La unii pacienţi care au utilizat anterior TAR, se poate utiliza darunavir 800 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi. Pentru informaţii suplimentare privind doza administrată o dată pe zi la pacienţii care au utilizat anterior TAR, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al darunavir.

Darunavir 800 mg o dată pe zi concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale.

Ritonavir se recomandă copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste. Pentru informaţii suplimentare privind doza, citiţi informaţiile despre Inhibitorii de protează aprobaţi pentru a fi administraţi concomitent cu ritonavir.

Deoarece ritonavir este metabolizat în principal la nivel hepatic, ritonavir poate fi adecvat pentru utilizarea cu prudenţă ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu insuficienţă renală în funcţie de inhibitorul de protează cu care se administrează concomitent. Oricum, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă scăderea clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.

Citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al inhibitorului de protează pe care-l administraţi concomitent pentru a afla informaţii specifice privind doza la pacienţii cu insuficienţă renală.

Ritonavir nu se administrează ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu boli hepatice decompensate, (vezi pct. 4.3). În absenţa studiilor de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă stabilă (Clasa C Child-Pugh) fără decompensare, se impune prudenţă atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, putând avea loc creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de protează administrat concomitent. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, recomandările specifice pentru utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de protează administrat concomitent. Pentru informaţii specifice privind doza la acest grup populaţional, trebuie să citiţi

Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al inhibitorului de protează administrat concomitent.

Doza recomandată de Ritonavir Aurobindo comprimate filmate este de 600 mg (6 comprimate) de două ori pe zi (doza totală de 1200 mg pe zi) pe cale orală.

Creşterea treptată a dozei de ritonavir la iniţierea tratamentului poate îmbunătăţii toleranţa.

Tratamentul trebuie iniţiat cu 300 mg (3 comprimate) de două ori pe zi pentru o perioadă de trei zile şi crescut cu 100 mg (1comprimat) de două ori pe zi, creştere până la 600 mg de două ori pe zi într-o perioadă de timp nu mai lungă de 14 zile. Doza de 300 mg două ori pe zi nu trebuie să se administreze pacienţilor mai mult de 3 zile.

Doza de Ritonavir Aurobindo recomandată la copii este de 350 mg/m2 pe cale orală, de două ori pe zi şi nu trebuie să depăşească 600 mg de două ori pe zi. Tratamentul cu ritonavir trebuie iniţiat cu 250 mg/m2 şi apoi crescut cu câte 50 mg/m2 de două ori pe zi la intervale de 2-3 zile (Alte forme farmaceutice/concentrații pot fi mai adecvate pentru administrare la această populație).

Pentru copiii mai mari se poate încerca administrarea comprimatelor ca doză de întreţinere, în locul soluţiei orale.

Ritonavir Aurobindo nu este recomandat pentru utilizare la copii sub vârsta sub 2 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Datele de farmacocinetică au arătat că nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

În prezent, nu sunt disponibile date specifice pentru aceste grupe de pacienţi şi de aceea nu pot fi făcute recomandări specifice privind doza. Clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, de aceea nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să se elimine semnificativ prin hemodializă sau prin dializă peritoneală.

Ritonavir este metabolizat şi eliminat în principal la nivel hepatic. Datele farmacocinetice arată că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct.

5.2). Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea utilizării Ritonavir Aurobindo la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Ritonavir Aurobindo comprimate filmate se administrează pe cale orală şi trebuie administrat împreună cu alimentele (vezi pct. 5.2).

Comprimatele filmate de Ritonavir Aurobindo trebuie înghiţite întregi; nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului menţionaţi la pct. 6.1.

Atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic al altor inhibitori de protează, citiţi punctul Contraindicaţii din Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de protează administrat concomitent.

Ritonavir nu trebuie administrat ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral pacienţilor cu insuficienţă hepatică decompensată.

Studii in vitro şi in vivo au demonstrat că ritonavir este un inhibitor potent al biotransformărilor mediate pe calea citocromului CYP 3A şi a citocromului CYP 2D6. Următoarele medicamente sunt contraindicate atunci când sunt utilizate în asociere cu ritonavir şi, în afară de cazul în care este menţionat altfel, contraindicaţia are la bază capacitatea ritonavirului de a inhiba metabolizarea medicamentului administrat concomitent, rezultând o expunere crescută la medicamentul administrat concomitent şi risc de apariţie a reacţiilor adverse semnificative clinic.

Efectul de modulare enzimatică al ritonavir poate fi dependent de doză. Pentru unele medicamente, contraindicaţiile pot fi mai importante atunci când ritonavir se utilizează ca antiretroviral decât atunci când se utilizează ca potenţator farmacocinetic (de exemplu rifabutină şi voriconazol):

Clasa Medicament din Raţionament medicamentoasă cadrul clasei

Creşterea sau scăderea concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent

Antagonişti ai Alfuzosin Creşterea concentraţiilor plasmatice ale alfuzosin, receptorilor α1- ceea ce poate duce la hipotensiune arterială severă adrenergici (vezi pct. 4.5).

Analgezice Petidină, piroxicam, Creşterea concentraţiilor plasmatice de norpetidină, propoxifen piroxicam şi propoxifen. Astfel, creşte riscul de deprimare respiratorie severă sau al tulburărilor hematologice sau de apariţie a altor reacţii adverse grave determinate de aceste medicamente.

Antianginos Ranolazină Creștere a concentrației plasmatice a ranolazinei care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Antineoplazice Neratinib Creștere a concentrațiilor plasmatice de neratinib, care pot să crească posibilitatea apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol inclusiv hepatotoxicitate (vezi pct. 4.5).

Venetoclax Creștere a concentrației plasmatice de venetoclax.

Creștere a riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de stabilire a dozei (vezi pct. 4.5).

Antiaritmice Amiodaronă, bepridil, Creşterea concentraţiilor plasmatice ale dronedaronă, amiodaronei, bepridilului, dronedaronei, encainidei, encainidă, flecainidă, flecainidei, propafenonei, chinidinei. Astfel, creşte propafenonă, chinidină riscul aritmiilor sau de apariţie a altor reacţii adverse grave determinate de aceste medicamente.

Antibiotice Acid fusidic Creşterea concentraţiilor plasmatice ale acidului fusidic şi ale ritonavir.

Antifungice Voriconazol Utilizarea concomitentă de ritonavir (400 g de două ori pe zi sau mai mult) şi voriconazol este contraindicată din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale voriconazol şi posibil pierderii efectului acestuia (vezi pct. 4.5).

Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creşterea concentraţiilor plasmatice ale astemizol şi terfenadinei. Astfel, creşte riscul aritmiilor grave determinate de aceste medicamente.

Medicamente utilizate Colchicină Posibilitate de apariţie a reacțiilor adverse grave în tratamentul gutei și/sau care pun viața în pericol, la pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Antimicobacteriene Rifabutină Utilizarea concomitentă de ritonavir (500 mg de două ori pe zi) în doză ca medicament antiretroviral şi rifabutină, duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei şi la apariţia riscului de reacţii adverse, inclusiv uveită (vezi pct. 4.4).

Recomandările privind utilizarea ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic în asociere cu rifabutina sunt menţionate la pct. 4.5

Antipsihotice/ Creștere a concentrației plasmatice a lurasidonei care

Neuroleptice Lurasidonă poate crește riscul apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale clozapinei şi

Clozapină, pimozidă pimozidei. Astfel, creşte riscul tulburărilor hematologice grave, sau a altor reacţii adverse grave determinate de aceste medicamente.

Quetiapină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale quetiapinei care pot duce la comă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu quetiapină (vezi pct.

4.5).

Derivați de ergot Dihidroergotamină, Creşterea concentraţiilor plasmatice ale derivaţilor ergonovină, de ergotamină conducând la toxicitate acută de tip ergotamină, ergot, inclusiv spasm vascular şi ischemie.

metilergonovină

Medicamente cu efect Cisapridă Creşterea concentraţiilor plasmatice ale cisapridei.

asupra motilităţii GI Astfel, creşte riscul aritmiilor grave determinate de acest medicament.

Medicamente care modifică concentrația lipidelor

Inhibitori ai HMG Co- Lovastatină, Creşterea concentraţiilor plasmatice ale lovastatinei

A reductazei simvastatină şi simvastatinei; astfel, creşte riscul de miopatie inclusiv de rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

Inhibitor microsomal al Lomitapidă lomitapidei (vezi pct. 4.5).

proteinelor de transfer trigliceridic (IMPTT)

Inhibitori ai PDE5 Avanafil Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale avanafilului (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5) Sildenafil Contraindicat numai atunci când este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare.

Creşterea concentraţiei plasmatice de sildenafil. Prin urmare, creşte posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse asociate cu sildenafil (care includ hipotensiune arterială şi sincopă). Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru date privind administrarea concomitentă a sildenafil la pacienţi cu tulburări ale erecţiei.

Vardenafil Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale vardenafilului (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5)

Sedative/hipnotice Clorazepat, diazepam, Creşterea concentraţiilor plasmatice ale clorazepat, estazolam, flurazepam, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam forma midazolam forma de de administrare orală şi triazolam. Astfel, creşte administrare orală şi riscul sedării accentuate şi al apariţiei depresiei triazolam respiratorii determinate de aceste medicamente (pentru precauţii în cazul administrării formei injectabile de midazolam, vezi pct. 4.5).

Scăderea concentraţiilor plasmatice ale ritonavir

Preparate pe bază de Sunătoare Preparatele pe bază de plante care conţin sunătoare plante medicinale (Hypericum perforatum) din cauza riscului scăderii concentraţiilor plasmatice şi reducerii eficacităţii clinice ale ritonavir (vezi pct. 4.5).

Ritonavir nu vindecă infecţia cu HIV-1 sau SIDA. Pacienţii care utilizează ritonavir sau oricare alt tratament antiretroviral pot continua să dezvolte infecţii oportuniste sau alte complicaţii asociate infecţiei cu HIV-1.

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic în asociere cu alţi inibitori de protează, trebuie luate în considerare detaliile complete privind atenţionările şi precauţiile importante pentru un anumit inhibitor de protează, prin urmare trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de protează specific.

În cazul apariţiei diareei, se recomandă monitorizare suplimentară. Frecvenţa relativ crescută a apariţiei diareei în timpul tratamentului cu ritonavir poate compromite absorbţia şi eficacitatea ritonavir sau a altor medicamente similare (din cauza scăderii complianţei). Vărsăturile grave persistente şi/sau diareea asociate cu utilizarea ritonavir pot compromite, de asemenea, funcţia renală.

La pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă să se monitorizeze funcţia renală.

La pacienţii cu hemofilie de tip A sau B trataţi cu inhibitori de protează s-a raportat accentuarea sângerărilor, inclusiv hematoame spontane cutanate şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat factor VIII suplimentar. În mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu inhibitori de protează s-a continuat sau a fost reintrodus dacă a fost întrerupt. S-a evocat o relaţie de cauzalitate deşi mecanismul prin care acţionează nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi privind posibilitatea accentuării sângerărilor.

În timpul tratamentului antiretroviral poate să apară o creştere a greutății și a valorilor lipidelor sanguine și ale glicemiei. Într-o anumită măsură, astfel de modificări pot fi în legătură cu controlul bolii și cu stilul de viață. În unele cazuri, pentru creşterea lipidelor există dovezi că aceasta este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creşterea în greutate nu există dovezi foarte clare ca fiind în legătură cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine şi a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate.

Dacă simptomele clinice (greaţă, vărsături, durere abdominală) sau modificări ale valorilor parametrilor de laborator (cum este creşterea valorilor lipazei şi amilazei plasmatice) sugerează apariţia pancreatitei, acest diagnostic trebuie luat în considerare. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie evaluaţi, iar dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită, trebuie întrerupt tratamentul cu Ritonavir Aurobindo (vezi pct. 4.8).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie faţă de germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi aceasta poate determina modificări grave ale stării clinice sau agravarea simptomatologiei. În mod specific, aceste reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni de la iniţierea tratamentului TARC. Exemple relevante sunt retinită cu citomegalovirus, infecţii generalizate sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum este boala Graves) care apar în cadrul reconstrucţiei imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului.

Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu boli hepatice decompensate (vezi pct 4.2). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C cărora li se administrează un tratament concomitent antiretroviral prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi potenţial ameninţătoare de viaţă. În cazul unui tratament antiretroviral concomitent cu cel pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi informaţiile relevante privind aceste medicamente.

La pacienţii cu disfuncţii hepatice pre-existente, inclusiv hepatită cronică activă, disfuncţiile hepatice sunt mai frecvente în timpul tratamentului antiretroviral combinat, aceştia necesitând monitorizare în conformitate cu standardele clinice. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului în momentul în care este evidentă agravarea bolii hepatice.

Afecțiuni renale

Deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi şi pct. 4.2).

În practica clinică, s-au raportat insuficienţă renală, modificare a funcţiei renale, creştere a creatininei, hipofosfatemie şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) în cazul utilizării fumaratului de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.8).

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

La unii subiecţi sănătoşi, s-a pus în evidenţă că ritonavir poate determina prelungirea redusă, asimptomatică, a intervalului PR. S-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3 la pacienţii care au primit ritonavir şi aveau boli cardiace structurale şi tulburări de conducere preexistente sau la pacienţii care utilizau medicamente care determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir). La aceşti pacienţi, Ritonavir Aurobindo trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).

Următoarele atenţionări şi precauţii trebuie luate în considerare atunci când ritonavir se utilizează ca antiretroviral. Nu se poate considera că următoarele precauţii şi atenţionări sunt valabile atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic în doze de 100 mg şi 200 mg. Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, trebuie luate în considerare detaliile complete privind precauţiile şi atenţionările importante pentru un anume inhibitor de protează, de aceea trebuie să citiţi

Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.4, pentru inhibitorul de protează specific pentru a stabili dacă informaţiile de mai jos sunt aplicabile.

La pacienţii la care se administrează ritonavir trebuie făcută cu deosebită prudenţă prescrierea de sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul tulburărilor de erecţie. Se aşteaptă ca administrarea concomitentă a ritonavir cu aceste medicamente să conducă la creşterea substanţială a concentraţiilor lor plasmatice şi la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.5).Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei, simvastatină şi lovastatină, sunt dependenţi în mare măsură de

CYP3A pentru metabolizare, astfel nu se recomandă utilizarea ritonavir concomitent cu simvastatină sau lovastatină din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Sunt necesare precauţii şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, atunci când ritonavir se utilizează concomitent cu atorvastatină care este metabolizată într-o mai mică măsură de CYP3A. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de CYP3A, a fost raportată creşterea expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Mecanismul acestei interacţiuni nu este clar, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Atunci când se utilizează împreună cu doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral, trebuie administrate cele mai mici doze de atorvastatină sau rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă de

CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni atunci când se utilizează împreună cu ritonavir. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, se recomandă pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

La pacienții trataţi cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A, cum este ritonavir, au fost raportate interacţiuni medicamentoase care au pus viaţa în pericol şi au avut efect letal (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Digoxină Sunt necesare precauţii speciale atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează digoxină deoarece se aşteaptă ca administrarea concomitentă a ritonavir cu digoxină să crească concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Concentraţiile crescute ale digoxinei pot descreşte în timp (vezi pct. 4.5).

În cazul în care se iniţiază tratament cu ritonavir pacienţilor care sunt în tratament cu digoxină, doza de digoxină trebuie înjumătăţită faţă de doza recomandată, iar pacienţii trebuie urmăriţi mai atent decât în mod obişnuit, timp de câteva săptămâni după instituirea administrării concomitente a ritonavir cu digoxină.

În cazul pacienţilor care utilizau ritonavir în momentul iniţierii tratamentului cu digoxină, digoxina trebuie introdusă treptat. Concentraţiile plasmatice de digoxină trebuie monitorizate mai atent în acest timp, cu ajustarea dozei atât cât este necesar luându-se în considerare datele clinice, electrocardiografice şi concentraţiile plasmatice ale digoxinei.

Etinil estradiol

Se recomandă utilizarea metodelor contraceptive de barieră sau a altor metode contraceptive nehormonale atunci când se utilizează ritonavir în doze terapeutice sau mai mici, deoarece ritonavir reduce probabil efectul acestor medicamente şi schimbă profilul sângerărilor uterine în cazul în care se administrează concomitent cu estradiol prezent în medicamentele contraceptive.

Administrarea concomitentă a ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4 nu este recomandată decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenalei (vezi pct.

4.5).

Atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează trazodonă, se recomandă prudenţă deosebită. Trazodona este un substrat pentru CYP3A4 şi se aşteaptă ca administrarea concomitentă cu ritonavir să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de trazodonă. Într-un studiu clinic privind interacţiunea medicamentoasă la voluntari sănătoşi în care s-a folosit o doză unică, s-au observat reacţii adverse precum greaţă, ameţeli, hipotensiune arterială şi sincopă (vezi pct. 4.5).

Din cauza riscului crescut de sângerare, nu se recomandă utilizarea ritonavirului la pacienţii care primesc rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Din cauza riscului potențial de creștere a expunerii la riociguat nu se recomandă utilizarea concomitentă cu ritonavir (vezi pct. 4.5).

Din cauza riscului potențial de creștere a expunerii la vorapaxar nu se recomandă utilizarea concomitentă cu ritonavir (vezi pct. 4.5).

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, aşa cum sunt inhibitorii de protează, pot să crească expunerea la bedaquilină ceea ce ar putea să crească riscul reacţiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu ritonavir. Cu toate acestea, dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu ritonavir trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 și citiți Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Administrarea concomitentă a delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (ritonavir) poate să crească uşor expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociat cu prelungirea intervalului

QT. Prin urmare, în cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe tot parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 și citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

Profilurile de interacţiune ale inhibitorilor de protează HIV administraţi concomitent cu ritonavir în doze mici sunt dependente de inhibitorul de protează respectiv.

Pentru descrierea mecanismelor şi a mecanismelor potenţiale care contribuie la profilurile de interacţiune ale inhibitorilor de protează, vezi pct. 4.5. Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de protează potenţat respectiv

Nu trebuie utilizat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi. S-a pus în evidenţă că utilizarea unor doze mai mari de ritonavir s-a asociat cu creşterea incidenţei reacţiilor adverse.

Administrarea concomitentă a saquinavirului cu ritonavir a condus la reacţii adverse severe, în principal cetoacidoză diabetică şi disfuncţii hepatice, în special la pacienţii cu afecţiuni hepatice pre-existente.

Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicină din cauza riscului apariţiei hepatotoxicităţii severe (manifestată prin creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) în cazul în care aceste trei medicamente se administrează concomitent (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a tipranavir cu ritonavir în doză de 200 mg s-a asociat cu raportarea unor cazuri de hepatită şi de decompensare hepatică inclusiv unele cu evoluţie letală. La pacienţii cu hepatită cronică B sau cu hepatită C este necesară atenţie suplimentară deoarece aceşti pacienţi au un risc crescut de apariţie a hepatotoxicităţii.

Nu trebuie utilizat ritonavir în doză mai mică de 200 mg de două ori pe zi deoarece poate modifica eficacitatea tratamentului concomitent.

Administrarea concomitentă de fosamprenavir cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi nu s-a evaluat clinic. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate modifica profilul de siguranţă al tratamentului concomitent.

Nu s-a evaluat clinic administrarea concomitentă de atazanavir cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate modifica profilul de siguranţă al atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie). Trebuie luată în considerare creşterea dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi numai atunci când atazanavir şi ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este obligatorie monitorizarea clinică atentă.

Pentru informaţii suplimentare, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru atazanavir.

Ritonavir Aurobindo conține sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per pe comprimat, adică practic’’ nu conține sodiu’’.

Ritonavir are o afinitate mare pentru câteva izoenzime ale citocromului P450 (CYP) şi poate inhiba oxidarea în următorul grad de mărime: CYP3A4 >CYP2D6. Administrarea concomitentă de Ritonavir

Aurobindo şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, determinând creşterea sau prelungirea efectelor terapeutice şi a frecvenţei reacţiilor adverse ale acestora. Pentru medicamentele selectate (de exemplu alprazolam) efectele inhibitorii ale ritonavir asupra CYP3A4 pot să scadă în timp. Ritonavir are şi o afinitate crescută pentru glicoproteina P şi poate inhiba acest transportor. Efectul inhibitor al ritonavir (cu sau fără alţi inhibitori de protează) asupra activităţii gp-P poate să scadă în timp (de exemplu digoxină şi fexofenadină-vezi tabelul de mai jos “Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale)”. Ritonavir poate induce glucuronoconjugarea şi oxidarea prin CYP1A2, CYP2C8,

CYP2C9 şi prin CYP2C19 şi astfel creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate pe aceste căi şi poate să scadă expunerea sistemică la aceste medicamente al căror efect terapeutic poate să scadă sau poate să dureze un timp mai scurt.

Informaţii importante privind interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic se găsesc şi în Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de protează administrat concomitent.

Utilizarea concomitentă de ritonavir cu preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) poate să scadă concentraţiile plasmatice ale ritonavir. Acest lucru se întâmplă din cauza inducţiei enzimelor de metabolizare a medicamentului de către sunătoare. Preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare nu trebuie administrate în asociere cu ritonavir. Dacă un pacient utilizează deja preparate care conţin sunătoare, trebuie să oprească administrarea acestora şi se verifică pe cât este posibil, încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot creşte după oprirea administrării preparatelor care conţin sunătoare. Poate fi necesară ajustarea dozei de ritonavir.

Efectul indus poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3).

Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot fi influenţate de anumite medicamente administrate concomitent (de exemplu delavirdină, efavirenz, fenitoină şi rifampicină). Aceste interacţiuni sunt menţionate în tabelul privind interacţiunile medicamentoase de mai jos.

Interacţiunile dintre ritonavir şi inhibitorii de protează, medicamente antiretrovirale altele decât inhibitorii de protează şi medicamentele non-antiretrovirale sunt enumerate în tabelul de mai jos. Nu se așteaptă ca datele din tabel să fie complete sau cuprinzătoare. Trebuie consultat rezumatulul caracteristicilor produsului pentru fiecare medicament.

Interacţiuni medicamentoase-Ritonavir în asociere cu inhibitori de protează

Medicament Doza Doza de Medicamentul ASC Cmin administrat medicamentului Ritonavir studiat concomitent administrat (mg) concomitent (mg)

Amprenavir 600 la interval 100 la Amprenavir1 ↑ 64% ↑ 5 ori de 12 ore interval de 12 ore Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir ca rezultat al inhibiţiei

CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea amprenavir în doză de 600 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească Rezumatul caracteristicilor produsului pentru amprenavir.

Atazanavir 300 la interval 100 la Atazanavir ↑ 86% ↑ 11 ori de 24 ore interval de Atazanavir2 ↑ 2 ori ↑ 3-7 ori 24 ore Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale atazanavir ca rezultat al inhibiţiei

CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea atazanavir în doză de 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească Rezumatul caracteristicilor produsului pentru atazanavir.

Darunavir 600 în doză 100 la Darunavir ↑ 14 ori unică interval de 12 ore Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale darunavir ca rezultat al inhibării

CYP3A. Darunavir trebuie administrat concomitent cu ritonavir pentru a asigura efectul terapeutic. Nu s-a studiat administrarea de două ori pe zi a unei doze mai mari de 100 mg de ritonavir concomitent cu darunavir. Pentru informaţii suplimentare, trebuie să citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir.

Fosamprenavir 700 la interval 100 la Amprenavir ↑2,4 ori ↑ 11 ori de 12 ore interval de 12 ore Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale amprenavir (din fosamprenavir) ca rezultat al inhibării CYP3A4. Fosamprenavir trebuie administrat cu ritonavir pentru a se asigura efectul terapeutic. Studiile clinice au confirmat siguranţa şi eficacitatea fosamprenavir în doză de 700 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Nu s-a studiat ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi în asociere cu fosamprenavir. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fosamprevir.

Indinavir 800 la interval 100 la Indinavir3 ↑ 178% ND de 12 ore interval de 12 ore Ritonavir ↑ 72% ND 400 la interval 400 la Indinavir3 ↔ ↑ 4 ori de 12 ore interval de 12 ore Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale indinavir ca rezultat al inhibării

CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator farmacocinetic este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi. În cazul administrării concomitente a ritonavir (100 mg de două ori pe zi) cu indinavir (800 mg de două ori pe zi) se recomandă prudenţă deosebită din cauza creşterii riscului de nefrolitiază.

Nelfinavir 1250 la interval 100 la Nelfinavir ↑ 20 până la ND de 12 ore interval de 39% 12 ore 750, doză unică 500 la Nelfinavir ↑ 152% ND interval de Ritonavir ↔ ↔ 12 ore Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale nelfinavir ca rezultat al inhibării

CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvată pentru această asociere, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator farmacocinetic este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi.

Saquinavir 1000 la interval 100 la Saquinavir4 ↑15 ori ↑5 ori de 12 ore interval de Ritonavir ↔ ↔ 12 ore 400 la interval 400 la Saquinavir4 ↑17 ori ND de 12 ore interval de Ritonavir ↔ ↔ 12 ore Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale saquinavirului ca rezultat al inhibării

CYP3A4. Saquinavir nu trebuie administrat în asociere cu ritonavir. Ritonavir 100 mg de două ori pe zi cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi determină expunere sistemică a saquinavirului peste 24 ore similară sau mai mare decât aceea atinsă de saquinavir 1200 mg de trei ori pe zi fără ritonavir.

Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi în care s-a investigat interacţiunea între rifampicină 600 mg o dată pe zi şi saquinavir 1000 mg cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, s-a evidenţiat toxicitate severă a celulelor hepatice cu creşterea valorilor serice ale transaminazelor până la >20 ori faţă de limita superioară a valorii normale, după 1 până la 5 zile după administrarea concomitentă. Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicina din cauza apariţiei riscului hepatotoxicităţii severe.

Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să citească Rezumatul caracteristicilor produsului pentru saquinavir.

Tipranavir 500 la interval 200 la Tipranavir ↑11 ori ↑29 ori de 12 ore interval de 12 ore Ritonavir ↓40% ND Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale tipranavirului ca rezultat al inhibării

CYP3A. Tipranavirul trebuie administrat cu doze mici de ritonavir pentru a se asigura efectul terapeutic. Ritonavir în doze mai mici de 200 mg de două ori pe zi nu trebuie utilizat în asociere cu tipranavir deoarece poate schimba eficacitatea tratamentului combinat. Pentru informaţii suplimentare, medicul trebuie să consulte

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tipranavir.

ND: Nedeterminat.

1. Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu atazanavir 1200 mg de două ori pe zi în monoterapie.

2. Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu amprenavir 400 mg o dată pe zi în monoterapie.

3. Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi în monoterapie.

4.Bazat pe studiu încrucişat în comparaţie cu saquinavir 600 mg de trei ori pe zi în monoterapie.

Interacţiuni medicamentoase-Ritonavir în asociere cu antiretrovirale altele decât inhibitorii de protează

Medicament Doza Doza de Medicamentul ASC Cmin administrat medicamentului Ritonavir studiat concomitent administrat (mg) concomitent (mg)

Didanozină 200 la interval 600 la Didanosine ↓13% ↔ de 12 ore interval de 12 ore, după 2 ore Deoarece ritonavir se recomandă să se administreze în asociere cu alimente şi didanozina trebuie administrată în condiții de repaus alimentar, dozele trebuie administrate la interval de 2,5 ore una de cealaltă. Nu este necesară modificarea dozelor.

Delavirdină 400 la interval 600 la Delavirdine1 ↔ ↔ de 8 ore interval de 12 ore Ritonavir ↑ 50% ↑ 75% Pe baza comparării datelor din trecut, farmacocinetica delavirdinei nu pare să fie afectată de ritonavir. Când ritonavir se utilizează în asociere cu delavirdina, se poate lua în considerare reducerea dozelor de ritonavir.

Efavirenz 600 la interval 500 la Efavirenz ↑ 21% de 24 ore interval de 12 ore Ritonavir ↑ 17% S-a observat o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse (de exemplu, vertij, greaţă, parestezii) şi a testelor de laborator modificate (creşterea enzimelor hepatice) atunci când efavirenz s-a administrat concomitent cu ritonavir în doză ca medicament antiretroviral.

Maraviroc 100 la interval 100 la Maraviroc ↑ 161% ↑ 28% de 12 ore interval de 12 ore Ritonavir creşte concentraţiile plasmatice ale maraviroc ca rezultat al inhibării

CYP3A. Maraviroc poate fi utilizat împreună cu ritonavir pentru a creşte expunerea la maraviroc. Pentru informaţii suplimentare, trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru maraviroc.

Nevirapină 200 la interval 600 la Nevirapine ↔ ↔ de 12 ore interval de 12 ore Ritonavir ↔ ↔ Administrarea concomitentă a ritonavir în asociere cu nevirapină nu duce la modificări importante clinic ale farmacocineticii atât a nevirapinei cât şi a ritonavir.

Raltegravir 400 doză unică 100 la Raltegravir ↓ 16% ↓ 1% interval de 12 ore Administrarea concomitentă de ritonavir şi raltegravir are ca rezultat o scădere minoră a concentraţiei de raltegravir.

Zidovudină 200 la interval 300 la Zidovudine ↓ 25% ND de 8 ore interval de 6 ore Ritonavir poate induce glucuronidarea zidovudinei, rezultând scăderea uşoară a concentraţiilor plasmatice ale zidovudinei. Nu este necesară modificarea dozei.

ND: Nedeterminat 1. Bazat pe comparaţia a două grupuri paralele.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra Efect asupra administrat medicamentului Ritonavir ASC a Cmax a concomitent administrat (mg) medicamentului medicamentului concomitent administrat administrat (mg) concomitent concomitent

Antagonişti ai receptorilor alfa1 adrenergici

Alfuzosin Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale alfuzosin şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Derivaţi de amfetamină

Amfetamină Doza de ritonavir ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de amfetamină şi a derivaţilor săi. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când medicamentele se administrează concomitent cu ritonavir în doze antiretrovirale (vezi pct. 4.4).

Analgezice

Buprenorfină 16 la interval 100 la ↑57% ↑ 77%

Norbuprenorfină de 24 ore interval ↑33% ↑108%

Metaboliţi de 12 ore ↔ ↔ glucuronoconjugaţi Creşterea concentraţiilor plasmatice ale buprenorfinei şi ale metabolitului activ nu determină modificări semnificative clinic la populaţia de pacienţi cu toleranţă la opioizi. De aceea, atunci când se administrează concomitent, nu este necesară ajustarea dozei de buprenorfină sau de ritonavir. Atunci când ritonavir se administrează concomitent cu un alt inhibitor de protează şi cu buprenorfină, trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru inhibitorul de protează administrat concomitent pentru informaţii privind dozajul specific al medicamentului.

Petidină, piroxicam, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice propoxifenă ale petidinei, piroxicamului şi propoxifenei şi, de aceea, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Fentanil Doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral scade CYP3A4 şi ca rezultat se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de fentanil. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse (inclusiv deprimare respiratorie) atunci când fentanilul se administrează concomitent cu ritonavir.

Metadonă1 5, doză unică 500 la ↓36% ↓38% interval de 12 ore Creşterea dozei de metadonă poate fi necesară atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic din cauza inducţiei glucuronidării. Trebuie avute în vedere ajustări ale dozelor bazată pe răspunsul clinic al pacienţilor la tratamentul cu metadonă.

Morfină Concentraţiile plasmatice ale morfinei pot să scadă din cauza inducţiei glucuronidării de către ritonavir administrat concomitent în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza de Efect Efect asupra administrat RITONAVI asupra Cmax a concomitent Doza R (mg) ASC a medicamen medicamentului medicament tului administrat ului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

Antianginos

Ranolazină Ca urmare a inhibării CYP3A de către ritonavir, se aşteaptă să crească concentraţiile ranolazinei. Este contraindicată administrarea concomitentă cu ranolazină (vezi pct. 4.3).

Antiaritmice Amiodaronă, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte bepridil, concentraţiile plasmatice ale amiodaronei, bepridilului, dronedaronă, dronedaronei, encainidei, flecainidei, propafenonei şi chinidinei encainidă, flecainidă, şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

propafenonă, chinidină 0,5 doză unică 300 la interval de

Digoxină ↑ 86% N i.v. 12ore, 3 zile

D 0,4 doză unică 200 la interval de ↑ 22% ↔ orală 12ore, 13 zile Această interacţiune poate avea loc din cauza modificării efluxului de digoxină mediat de glicoproteina P de către ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. Creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină observate la pacienţii care utilizează ritonavir poate să scadă în timp prin creşterea inducţiei (vezi pct. 4.4).

Antiastmatice

Teofillină 3 mg/kg la 500 la ↓ 43% ↓ 32% interval de 8 ore interval de 12ore Poate fi necesară creşterea dozei de teofilină atunci când se administrează concomitent cu ritonavir din cauza inducţiei CYP1A2.

Medicamente antineoplazice şi inhibitori ai kinazei

Afatinib 20 mg, doză 200 la ↑ 48% ↑ 39% unică interval de 12 ore/1 oră înainte 40 mg, doză 200 la ↑ 19% ↑ 4% unică interval de 12 ore/administr atconcomitent 40 mg, doză 200 la unică interval de 12 ↑11% ↑ 5% ore/6 ore după Concentrațiile serice pot să crească din cauza Proteinelor Rezistente la Cancerul de Sân (PRCS) și a inhibării puternice a P-gp de către ritonavir. Amploarea creșterii a ASC și Cmax depinde de momentul administrării ritonavirului. Este necesară prudență atunci când se administrează concomitent afatinib și Ritonavir (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru afatinib).

Monitorizați reacțiile adverse în legătură cu afatinib.

Concentraţiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării

Abemaciclib CYP3A de către ritonavir.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de abemaciclib și Ritonavir. Dacă această administrare concomitentă est considerată inevitabilă, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru abemaciclib pentru recomandări privind ajustarea dozei.

Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu abemaciclib.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra Efect asupra administrat medicamentului RITON ASC a Cmax a concomitent administrat AVIR medicamentului medicamen concomitent (mg) administrat tului (mg) concomitent administrat concomitent

Apalutamidă Apalutamida este un inductor moderat până la puternic al CYP3A4 și acest lucru poate determina scăderea expunerii pentru ritonavir și pierderea potențială a răspunsului virologic. În plus, pot să crească concentrațiile serice atunci când se administrează concomitent cu ritonavir, având ca rezultat posibile evenimente adverse grave,inclusiv convulsii.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de ritonavir cu apalutamidă.

Concentrațiile serice pot să crească din cauza inhibării CYP3A și

Ceritinib a P-gp de către ritonavir. Este necesară precauție atunci când se administrează concomitent ceritinib și ritonavir. Consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ceritinib pentru recomandări privind doza. Monitorizați reacțiile adverse în legătură cu ceritinib.

Dasatinib, nilotinib, Atunci când sunt administrate concomitent cu ritonavir vincristină, concentraţiile plasmatice ale acestora pot creşte, având ca efect o vinblastină posibilă creştere a reacţiilor adverse.

Concentrațiile serice pot să crească atunci când se administrează

Encorafenib concomitent cu ritonavir, ceea ce poate crește riscul de toxicitate, inclusiv riscul de evenimente adverse grave, cum este prelungirea intevalului QT.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de encorafenib și ritonavir. Dacă se consideră că beneficiul depășește riscul și ritonavir trebuie utilizat, pacienții trebuie atent monitorizați din punct de vedere al siguranței.

Administrarea concomitentă de fostamatinib şi ritonavir poate

Fostamatinib creşte expunerea la metabolitul R406 al fostamatinibului, ceea ce poate duce la evenimente adverse asociate dozei, cum ar fi hepatotoxicitate, neutropenie, hipertensiune arterială sau diaree.

Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fostamatinib pentru recomandări privind reducerea dozei în cazul în care apar astfel de evenimente.

Concentrațiile serice de ibrutinib pot să crească din cauza

Ibrutinib inhibării CYP3A de către ritonavir, având ca rezultat creșterea riscului de toxicitate inclusiv riscul apariției sindromului de liză tumorală. Trebuie evitată administrarea concomitentă de ibrutinib și ritonavir. În cazul în care se consideră că beneficiul depășește riscul și trebuie să se utilizeze ritonavir, se scade doza de ibrutinib la 140 mg și se monitorizează atent pacientul pentru toxicitate.

Concentraţiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării

Neratinib

CYP3A4 de către ritonavir.

Este contraindicată utilizarea concomitentă de neratinib și ritonavir din cauza posibilității apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol, inclusv hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3).

Pot să crească concentrațiile serice din cauza inhibării CYP3A de

Venetoclax către ritonavir, având ca rezultat creșterea riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de creștere a dozei (vezi pct. 4.3 și consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax).

Pentru pacienții care au terminat perioada de creștere a dozei și se află în perioada în care iau o doză stabilă de venetoclax, atunci când se utilizează un inhibitor puternic al CYP3A se scade doza de venetoclax cu cel puțin 75 % (pentru instrucțiuni privind doza, consultați rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax).

Rivaroxaban 10, doză unică 600 la ↑ 153% ↑ 55% interval de 12 ore

Inhibarea CYP3A şi gp-P duce la creşterea concentraţiilor plasmatice şi a efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban, care pot determina creşterea riscului de sângerare. Prin urmare, utilizarea de ritonavir nu este recomandată la pacienţii trataţi cu rivaroxaban.

Vorapaxar Concentrațiile serice pot să crească din cauza inhibării CYP3A de către ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă de vorapaxar și ritonavir (consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru vorapaxar).

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra Efect asupra administrat medicamentului RITON ASC a Cmax a concomitent administrat AVIR medicamentul medicamen concomitent (mg) ui tului (mg) administrat administrat concomitent concomitent

Warfarină 5, doză unică 400 la

S- interval de 12ore

R- ↑ 9% ↓ 9%

Warfarină ↓ 33% ↔ Inducţia CYP1A2 şi CYP2C9 duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale warfarinei R în timp ce se menţionează un efect farmacocinetic redus pentru warfarina S atunci când se administrează concomitent cu ritonavir. Scăderea concentraţiilor plasmatice de warfarină R poate conduce la scăderea efectului anticoagulant, de aceea se recomandă să se monitorizeze parametrii coagulării atunci când warfarina se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.

Anticonvulsivante

Carbamazepină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4 şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de carbamazepină. Se monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când carbamazepina se administrează concomitent cu ritonavir.

Divalproex, Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce oxidarea şi glucuronidarea prin CYP2C9 şi lamotrigină, fenitoină ca rezultat se aşteaptă scăderea concentraţiilor plasmatice ale anticonvulsivantelor. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice sau a efectelor terapeutice atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir.

Fenitoina poate să scadă concentraţiile plasmatice ale ritonavir.

Amitriptilină, Ritonavir, în doză ca antiretroviral, probabil inhibă CYP2D6 şi fluoxetină, ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice ale imipramină, imipraminei, amitriptilinei, nortriptilinei, fluoxetinei, paroxetinei nortriptilină, paroxetină, sertralină sau sertralinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir în doze antiretrovirale (vezi pct. 4.4).

Desipramină 100, doză unică 500 la ↑ 145% ↑ 22% orală interval de 12 ore ASC şi Cmax ale metabolitului 2-hidroxi au fost scăzute cu 15 şi respectiv 67%.

Reducerea dozei de desipramină se recomandă atunci când se administrează cu ritonavir în doză ca antiretroviral.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra Efect asupra administrat medicamentului RITON ASC a Cmax a concomitent administrat AVIR medicamentului medicamen concomitent (mg) administrat tului (mg) concomitent administrat concomitent

Trazodonă 50, în doză 200 la ↑ 2.4- ori ↑ 34% unică interval de 12ore O creştere a incindenţei reacţiilor adverse legate de trazodone s-a menţionat atunci când s-a administrat concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic. Dacă trazodona se administrează concomitent cu ritonavir, această administrare trebuie făcută cu prudenţă, începând cu administrarea trazodonei în dozele cele mai mici şi monitorizarea răspunsului clinic şi a tolerabilităţii.

Medicamente utilizate în tratamentul gutei

Colchicină Se anticipează creşterea concentraţiei de colchicină atunci când se utilizează concomitent cu ritonavir.

La pacienții trataţi cu colchicină și ritonavir (inhibarea CYP3A4 şi gp-P) cu insuficienţă renală şi/sau hepatică au fost raportate interacţiuni medicamentoase care au pus viaţa în pericol şi au avut efect letal (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru colchicină.

Astemizol, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte terfenadină concentraţiile plasmatice ale astemizolului şi terfenadinei şi de aceea, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Ritonavir poate modifica eliminarea fexofenadinei mediată de

Fexofenadină glicoproteina P atunci când se foloseşte doza ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic rezultând creşterea concentraţiilor plasmatice defexofenadină. Creşterea concentraţiilor plasmatice de fexofenadină pot să scadă în timp prin creşterea inducţiei.

Loratadină Ritonavir în doză ca antriretroviral sau ca potenţator farmacocinetic inhibă CYP3A şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de loratadină. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a evenimentelor adverse atunci când loratadina se administrează concomitent cu ritonavir.

Antiinfecţioase

Acid fusidic Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale acidului fusidic şi ale ritonavir şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Rifabutină50 zilnic 500 la ↑ 4-ori ↑ 2.5-ori interval de 12 ore,

Metabolitul rifabutinei 25-O-desacetil ↑ 38-ori ↑ 16-ori Din cauza creşterii mari a ASC a rifabutinei, administrarea concomitentă a rifabutinei cu ritonavir în doză ca antiretroviral este contraindicată (vezi pct.4.3).

Reducerea dozei de rifabutină la 150 mg de 3 ori pe săptămână poate fi indicate pentru anumiţi IP atunci când se administrează concomitent cu ritonavir ca potenţator farmacocinetic. Pentru recomandări specifice trebuie să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului inhibitorului de protează administrat concomitent. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind tratamentul corespunzător al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra Efect asupra administrat medicamentului RITON ASC a Cmax a concomitent administrat AVIR medicamentului medicamen concomitent (mg) administrat tului (mg) concomitent administrat concomitent

Rifampicin Cu toate că rifampicina poate avea efect inductor asupra metabolizării ritonavir, date insuficiente arată că atunci când se administrează concomitent doze mari de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) cu rifampicină, efectul inductor suplimentar al rifampicinei (alături de cel propriu ritonavir) este mic şi, în tratamentul cu doze mari de ritonavir, nu determină efecte relevante clinic asupra concentraţiilor ritonavir. Nu este cunoscut efectul ritonavir asupra rifampicinei.

Voriconazol 200 la interval 400 la ↓ 82% ↓ 66% de 12 ore interval de 12 ore 200 la interval 100 la ↓ 39% ↓ 24% de 12 ore interval de 12 ore Utilizarea concomitentă a ritonavir în doză ca antiretroviral cu voriconazol este contraindicată din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice ale voriconazol (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a variconazol cu ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic trebuie evitată, cel puţin până când evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.

Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral

Atovaquonă induce glucuronidarea şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale atovaquonei. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice şi a efectelor terapeutice atunci când atovaquone se administrează concomitent cu ritonavir.

Bedaquiline

Nu este disponibil niciun studiu privind interacţiunea doar cu ritonavir.

Într-un studiu privind interacţiunea dintre bedaquilină doză unică şi lopinavir/ritonavir doze multiple, ASC a bedaquilinei a crescut cu 22%. Această creștere se datorează probabil ritonavirului și se poate observa un efect mai pronunțat în timpul administrării concomitente pe termen lung. Din cauza riscului de reacţii adverse determinate de bedaquilină, trebuie evitată administrarea concomitentă. În cazul în care beneficiile tratamentului depășesc riscurile, administrarea concomitentă de bedaquilină cu ritonavir trebuie făcută cu precauție. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei și monitorizarea transaminazelor (vezi pct 4.4 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Claritromicină 500 la interval 200 la ↑ 77% ↑ 31% de 12 ore interval

Metabolitul 14-OH de 8 ore ↓ 100% ↓ 99% claritromicină Din cauza indicelui terapeutic mare a claritromicinei nu este necesară reducerea dozei la pacienţii cu funcţie renală normală.

Dozele de claritromicină mai mari de 1 g pe zi nu trebuie Administrate concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.

La pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de claritromicină: la pacienţii cu un clearance al creatininei de 30 până la 60 ml/min trebuie redusă doza cu 50%, la pacienţii cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min trebuie redusă doza cu 75%.

Nu este disponibil niciun studiu privind interacţiunea doar pentru ritonavir. Într-un studiu la voluntari sănătoşi privind interacţiunea medicamentoasă cu delamanid 100 mg de două ori pe zi şi lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi timp de 14 zile, expunerea la delamanid şi la metabolitul delamanidului, DM-6705, a crescut cu 30%. Din cauza riscului de prelungire a intervalului

QT asociată cu DM-6705, dacă se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi 4.4 şi consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra Efect asupra administrat medicamentului RITON ASC a Cmax a concomitent administrat AVIR medicamentului medicamen concomitent (mg) administrat tului (mg) concomitent administrat concomitent

Eritromicină, Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral itraconazol inhibă CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice ale eritromicinei şi ale itraconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când eritromicina sau itraconazol se administrează concomitent cu ritonavir.

Ketoconazol 200 zilnic 500 la ↑ 3.4-ori ↑ 55% interval de 12 ore Ritonavir inhibă metabolizarea ketoconazolului mediată de CYP3A. Din cauza creşterii incidenţei reacţiilor adverse gastrointestinale şi hepatice trebuie luată în considerare reducerea dozei de ketoconazol atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic.

Sulfametoxazol/Trim 800/160, în 500 la ↓ 20%/↑ 20% ↔ etoprim2 doză unică interval de 12 0re Nu este necesară modificarea dozei de sulfametoxazol/trimethoprim.

În timpul administrării concomitente cu ritonavir.

Antipsihotice/Neuroleptice

Clozapină, pimozidă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale clozapinei sau pimozidei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Haloperidol, Ritonavir în doză ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca risperidonă, tioridazină efect se aşteaptă să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale haloperidolului, risperidonei şi tioridazinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitant cu ritonavir în doze antiretrovirale.

Ca urmare a inhibării CYP3A de către ritonavir, se aşteaptă

Lurasidonă creşterea concentrațiilor de lurasidonă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu lurasidonă (vezi pct. 4.3).

Quetiapină

Ca urmarea a inhibării CYP3A de către ritonavir, se aşteaptă creşterea concentrațiilor de quetiapină. Este contraindicată administrarea concomitentă de Ritonavir şi quetiapină, deoarece pot creşte efectele toxice ale quatiapinei (vezi pct.4.3).

Antagonişti β2 (cu acţiune prelungită)

Salmeterol Ritonavir inhibă CYP3A4 şi în consecinţă este de așteptat creşterea accentuată a concentraţiei plasmatice de salmeterol. De aceea nu se recomandă utilizarea concomitentă a celor două medicamente.

Antagonişti ai canalelor de calciu

Amlodipină, diltiazem, nifedipină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice ale antagoniştilor canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra Efect asupra administrat medicamentului RITON ASC a Cmax a concomitent administrat AVIR medicamentului medicamen concomitent (mg) administrat tului (mg) concomitent administrat concomitent

Antagonişti ai receptorilor endotelinici

Bosentan Administrarea concomitentă de bosentan şi ritonavir poate să crească concentraţia maximă la starea de echilibru (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a bosentan.

Riociguat Concetrațiile serice pot să crească din cauza inhibării CYP3A și a

P-gp de către ritonavir. Nu se recomandă administrarea concomitentă de riociguat și Ritonavir (vezi pct. 4.4 și consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru riociguat).

Derivaţi de ergot

Dihidroergotamină, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte ergonovină, concentraţiile plasmatice ale derivaţilor de tip ergot şi de aceea ergotamină, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

metilergonovină

Medicamente cu efect asupra motilităţii GI

Cisapridă Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale cisapridei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Antivirale cu acțiune directă asupra

VHC

Glecaprevir/pibrentasvir Concentrațiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării glicoproteinei-P, BCRP și OATP1B de către ritonavir.

Nu se recomandă administrarea concomitentă de glecaprevir/pibrentasvir și Ritonavir din cauza riscului crescut de creștere a ALT asociată cu creșterea expunerii la glecaprevir.

Inhibitor de protează VHC

Simeprevir 200 zilnic 100 la ↑ 7.2-ori ↑ 4.7-ori interval de 12 ore Ritonavir crește concentrațiile plasmatice ale simeprevir ca rezultat al inhibiției CYP3A4. Nu se recomandă administrarea concomitentă de ritonavir cu simeprevir.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra Efect administrat medicamentului RITON ASC a asupra concomitent administrat AVIR medicamentului Cmax a concomitent (mg) administrat medicamen (mg) concomitent tului administrat concomitent

Inhibitori ai HMG Co-A reductazei

Atorvastatină, Atunci când inhibitorii de HMG-CoA reductază, cum sunt

Fluvastatină, lovastatină şi simvastatină, a căror metabolizare este dependentă în

Lovastatină, mare măsură de CYP3A se administrează concomitent cu ritonavir

Pravastatină, în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic se

Rosuvastatină, aşteaptă o creştere marcată a concentraţiilor plasmatice ale

Simvastatină acestora. Deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale lovastatinei şi simvastatinei pot predispune pacienţii la miopatie, inclusiv la rabdomioliză, administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Metabolizarea atorvastatinei este mai puţin dependentă de CYP3A.

Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de CYP3A, a fost raportată creşterea expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Mecanismul acestei interacţiuni nu este cunoscut, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Atunci când se utilizează în asociere cu ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral, se administrează cea mică doză posibilă de atorvastatină sau rosuvastatină.

Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă de

CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni cu ritonavir. În cazul în care este indicat tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină.

Etinilestradiol 50 µg, în doză 500 la ↓ 40% ↓ 32% unică interval de 12 ore Atunci când se administrează concomitent cu ritonavir în doze ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic trebuie luate în considerare metode contraceptive de barieră sau alte metode contraceptive non-hormonale din cauza scăderii concentraţiilor plasmatice de etinilestradiol. Probabil ritonavir schimbă profilul sângerărilor uterine şi scade eficacitatea contraceptivelor care conţin estradiol (vezi pct. 4.4).

Ciclosporină, Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral tacrolimus, inhibă CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să determine creşterea everolimus concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei, ale tacrolimus sau everolimus. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir.

Medicamente care modifică concentrația lipidelor

Lomitapidă Inhibitorii CYP3A4 cresc expunerea la lomitapidă, inhibitorii puternici crescând expunerea de aproximativ 27 de ori. Se așteaptă creșterea concentrațiilor de lomitapidă ca urmare a inhibării

CYP3A de către ritonavir. Utilizarea concomitentă a Ritonavir cu lomitapidă este contraindicată (vezi informații privind prescrierea pentru lomitapidă) (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE5)

Avanafil 50, în doză uică 600 la ↑ 13-ori ↑ 2.4-ori interval de 12 ore Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil cu ritonavir (vezi pct. 4.3).

Sildenafil 100, în doză 500 la ↑ 11-ori ↑ 4-ori unică interval de 12 ore Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra Efect administrat medicamentului RITON ASC a asupra concomitent administrat AVIR Medicamentul Cmax a concomitent (mg) ui administrat medicamen (mg) concomitent tului administrat concomitent Administrarea concomitentă de sildenafil, recomandat pentru tratamentul tulburărilor de erecţie, cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic, trebuie să se facă cu precauţie şi doza de sildenafil nu trebuie să depăşească în niciun caz 25 mg în 48 ore (vezi şi pct. 4.4). La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară administrarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Tadalafil 20, în doză 200 la ↑ 124% ↔ unică interval de 12 ore Administrarea concomitentă de tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile, cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic trebuie făcută cu precauţie cu reducerea dozei la nu mai mult de 10 mg tadalafil la fiecare 72 ore cu intensificarea monitorizării reacţiilor adverse (vezi pct.

4.4).

Atunci când tadalafil se utilizează concomitent cu ritonavir la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tadalafil.

Vardenafil 5, în doză unică 600 la ↑ 49-ori ↑ 13-ori interval de 12 ore Este contraindicată utilizarea concomitentă de vardenafil cu ritonavir (vezi pct. 4.3).

Sedative/hipnotice

Clorazepat, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte diazepam, estazolam, concentraţiile plasmatice de clorazepat, diazepam, estazolam şi flurazepam, flurazepam şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

midazolam forma de Midazolamul este metabolizat în proporţie mare prin intermediul administrare orală şi CYP3A4.

injectabilă Administrarea concomitentă de Ritonavir poate determina o creştere mare a concentraţiei plasmatice a acestei benzodiazepine. Nu a fost efectuat niciun studio privind interacţiunea medicamentoasă în cazul utilizării concomitente de

Ritonavir şi benzodiazepine. Luând în considerare datele pentru alţi inhibitori ai CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolam se aşteaptă să fie semnificativ mai mari atunci când se utilizează forma orală a acestuia. De aceea, Ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu forma orală a midazolam (vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea concomitentă de Ritonavir cu midazolam forma injectabilă trebuie făcută cu prudenţă. Datele obţinute în urma utilizării concomitente a formei injectabile de midazolam cu alţi inhibitori de protează arată posibilitatea creşterii de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice a midazolam.

Dacă se administrează Ritonavir concomitent cu midazolam forma injectabilă, aceasta trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau în secţii similare care asigură monitorizarea clinică şi abordarea medicală corespunzătoare în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam mai ales dacă se utilizează mai mult de o singură doză.

Triazolam 0.125, în doză 200, 4 doze ↑ > 20 ori ↑ 87% unică Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice de triazolam şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Petidină 500 la ↓ 62% ↓ 59% 50, în doză unică interval de orală

Metabolitul 12 ore ↑ 47% ↑ 87% norpetidină Utilizarea petidinei în asociere cu ritonavir este contraindicată din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice ale metabolitului, norpetidină, care are activitate analgezică şi stimulatoare a activităţii SNC. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale norpetidinei poate creşte riscul efectelor asupra SNC (de exemplu convulsii),vezi pct. 4.3.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra Efect asupra administrat medicamentului RITON ASC a Cmax a concomitent administrat AVIR medicamentul medicamen concomitent (mg) ui tului (mg) administrat administrat concomitent concomitent

Alprazolam 1, doză unică 200 la ↑ 2.5 ori ↔ interval de 12 ore, 2 zile 500 la ↓ 12% ↓ 16% interval de 12 ore, 10 zile Metabolizarea alprazolam este inhibată după introducerea ritonavir. După utilizarea ritonavir timp de 10 zile, nu s-a observat niciun efect de inhibiţie al ritonavir. Se impune precauţie în timpul primelor zile atunci când alprazolam se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic, înainte de apariţia inducţiei metabolizării dată de alprazolam.

Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca

Buspironă antiretroviral inhibă CYP3A şi ca efect se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice de buspironă.

Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când buspirona se administrează concomitent cu ritonavir.

Somnifere

Zolpidem 5 200, 4 doze ↑ 28% ↑ 22%

Zolpidem și ritonavir pot fi administrate concomitent cu precauție pintr-o monitorizare atentă a reacțiilor sedative excesive.

Încetarea fumatului

Bupropionă 150 100 la ↓ 22% ↓ 21% interval de 12 ore 150 600 la ↓ 66% ↓ 62% interval de 12 ore Bupropiona este metabolizată iniţial de CYP2B6. Se aşteaptă ca administrarea concomitentă de bupropionă în asociere cu doze repetate de ritonavir să scadă concentraţiile serice de bupropionă. Este posibil ca aceste efecte să reprezinte inducţia metabolizării bupropionei. Cu toate acestea, deoarece s-a arătat că in vitro ritonavir inhibă CYP2B6, nu trebuie depăşită doza recomandată de bupropionă. În contrast cu administrarea timp îndelungat de ritonavir, nu s-a observat o interacţiune semnificativă după administrarea dozelor mici (200 mg de două ori pe zi, timp de 2 zile) timp scurt, sugerând că scăderea concentraţiilor de bupropionă poate avea loc la câteva zile după începerea administrării concomitente cu ritonavir.

Propionat de Efectele sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindrom Cushing fluticazonă, şi supresia corticosuprarenaliană (s-a menţionat într-un studiu budosenidă, anterior că valorile plasmatice ale cortizolului au scăzut la 86%) trimacinolon în s-au raportat la pacienţi la care s-a administrat ritonavir şi formele farmaceutice propionat de fluticazonă inhalator sau pe cale intranazală; efecte cu administrare similare pot să apară şi în cazul altor corticosteroizi metabolizați inhalatorie, de CYP3A de exemplu, budesonidă și triamcinolon. În injectabilă sau consecinţă, administrarea concomitentă de ritonavir în doză ca intranazală antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic cu aceşti glucocorticoizi nu este recomandată cu excepţia cazului în care potenţialul beneficiu al tratamentului depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticoizilor (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare o reducere a dozei de glucocorticoizi cu monitorizarea atentă a efectelor sistemice şi locale sau înlocuirea cu un alt glucocorticoid, care nu este dependent de CYP3A4 (de exemplu beclometazonă).

Mai mult, în cazul întreruperii progresive a dozei de glucocorticoizi, reducerea dozei poate necesita o perioadă lungă de timp.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra Efect asupra administrat medicamentului RITONA ASC a Cmax a concomitent administrat VIR (mg) medicamentului medicamen concomitent administrat tului (mg) concomitent administrat concomitent

Dexametazonă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A şi ca efect se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice ale dexametazonei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când dexametazona se administrează concomitent cu ritonavir.

Prednison 20 200 la ↑ 28% ↑ 9% interval de 12 ore Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când prednison se administrează concomitent cu ritonavir. După 4 şi, respectiv 14 zile de ritonavir creşte ASC a metabolitului prednisolon cu 37 până la 28%.

Tratament de substituție a hormonilor tiroidieni

Levotiroxină După punerea pe piață, s-au raportat cazuri care au indicat o posibilă interacțiunie dintre medicamentele care conțin ritonavir și levotiroxină. La pacienții tratați cu levotiroxină, trebuie să se monitorizeze hormonul stimulator tiroidian (TSH) cel puțin în prima lună după începerea și/sau întreruperea tratamentului cu /ritonavir.

ND: Nedeterminat 1. Bazat pe compararea cu un grup paralel 2. Sulfametoxazol s-a administrat în combinaţie cu trimetoprim.

Atunci când ritonavir s-a administrat concomitent cu disopiramidă, mexiletină sau nefazodonă s-au raportat reacţii adverse cardiace şi neurologice. Nu poate fi exclusă posibilitatea interacţiunilor medicamentoase.

În plus faţă de interacţiunile prezentate mai sus, deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii efectelor terapeutice şi toxice, ca urmare a deplasării ritonavir de pe proteinele plasmatice de către medicamentele administrate concomitent.

Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru inhibitorul de protează administrat concomitent conţine informaţii importante despre interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic.

Inhibitorii pompei de protoni şi antagoniştii receptorilor H2 (de exemplu omeprazol sau ranitidină) pot reduce concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor de protează administraţi concomitent. Pentru informaţii specifice în legătură cu efectul administrării concomitente cu medicamentele antiacide, a se citi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru inhibitorii de protează administraţi concomitent.

Conform studiilor cu ritonavir ca potenţator al inhibitorilor de protează (lopinavir/ritonavir, atazanavir) privind interacţiunea, administrarea concomitentă de omeprazol sau ranitidină nu modifică semnificativ eficacitatea ritonavir ca potenţator farmacocinetic, chiar dacă are loc o modificare redusă a expunerii (aproximativ 6-18%).

Un număr mare de gravide și nou-născuții lor vii (6100 născuți vii) au fost expuse la ritonavir în timpul sarcinii; dintre aceștia, 2800 născuți vii au fost expuși în timpul primului trimestru. Aceste date se referă la expunerile în care ritonavir a fost utilizat în terapie asociată în doze reduse, ca potenţator farmacocinetic pentru alţi IP şi nu ca antiretroviral. Aceste date nu arată o creştere a ratei malformaţiilor la naştere comparativ cu datele studiilor populaţionale referitoare la malformaţiile la naştere. La animale, datele au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi 5.3). Ritonavir poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Ritonavir interacţionează nefavorabil cu contraceptivele orale (CO). De aceea, în timpul tratamentului trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternativă, eficace şi sigură.

Date limitate publicate arată că ritonavir este prezent în laptele uman.

Nu există informații referitoare la efectele ritonavirului asupra sugarului sau efectele medicamentului asupra secreției lactate. Femeile infectate HIV, dacă utilizează Ritonavir, nu trebuie să-și alăpteze copiii în nicio situație din cauza posibilității transmiterii HIV (1) (la sugarii cuHIV-negativ), (2) dezvoltării rezistenței virale (la sugarii cu HIV-pozitiv) și (3) apariției reacțiilor adverse grave la sugar.

La om, nu sunt disponibile date privind efectul ritonavirului asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au arătat efecte nocive ale ritonavirului asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Somnolența este o reacţie adversă cunoscută care trebuie luată în considerare atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje.

Reacţiile adverse asociate cu utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de protează administrat concomitent. Citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de protează administrat concomitent pentru informaţii privind reacţiile adverse.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii care au utilizat ritonavir în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale au fost tulburările gastrointestinale (inclusiv diaree, greaţă, vărsături, durere abdominală (la nivelul etajului abdominal superior şi inferior)), tulburări neurologice (inclusiv parestezie şi parestezie orală) şi fatigabilitate/astenie.

S-au raportat următoarele reacţii adverse de intensitate moderată până la severă care au avut posibil sau probabil drept cauză administrarea ritonavir. Corespunzător fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii: foarte frecvente (≥ 1/10); ; frecvente (≥ 1/100 to < 1/10);; mai puţin frecvente (≥ 1/1000 to < 1/100); (≥ 1/10,000 to < 1/1,000; cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Evenimentele menţionate ca fiind cu frecvenţă necunoscută au fost identificate în studiile după punerea pe piaţă.

Reacţii adverse din studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi

Clasificare pe aparate, sisteme Frecvență Reactie adversă şi organe

Tulburări hematologice şi Frecvente Scăderea numărului de leucocite, scăderea limfatice hemoglobinei, scăderea numărului de neutrofile, creşterea numărului de eozinofile, trombocitopenie

Mai puţin Creşterea numărului de neutrofile frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate, inclusiv urticarie, şi edem facial

Rare Reacţii anafilactice

Tulburări metabolice şi de Frecvente Hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, nutriţie gută, edem şi edem periferic, deshidratare (de obicei asociată cu simptome gastrointestinale)

Mai puțin Diabet zaharat frecvente

Rare Hiperglicemie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Disgeuzie, parestezii orale şi periferice, cefalee, ameţeli, neuropatie periferică

Frecvente Insomnie, anxietate, confuzie, tulburări de atenţie, sincopă, convulsii

Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată

Tulburări cardiace Mai puțin Infarct miocardic frecvente

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială inclusiv hipotensiune ortostatică, extremităţi reci

Tulburări respiratorii, toracice Foarte frecvente Faringită, durere orofaringiană, tuse şi mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Durere abdominală (la nivelul etajului superior şi inferior), greaţă, diaree (inclusiv formă severă cu dezechilibru electrolitic), vărsături, dispepsie

Frecvente Anorexie, flatulenţă, hemoragie gastrointestinală, boală de reflux gastroesofagian, pancreatită

Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită (inclusiv creştere a AST, ALT,

GGT), creştere a bilirubinemiei (inclusiv icter)

Tulburări cutanate şi ale Foarte frecvente Prurit, erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv ţesutului subcutanat eritematoasă şi maculopapulară)

Frecvente Acnee

Rare Sindrom Steven Johnson, necroliză toxică

Tulburări musculo-scheletice şi Foarte frecvente eApritdraelrgmieic şăi (dNuTreEre) de coloană vertebrală ale ţesutului conjunctiv

Frecvente Miozită, rabdomioliză, mialgie, miopatie/valori crescute ale creatininfosfokinazei (CPK)

Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Micţiuni frecvente, tulburări renale (de urinare exemplu oligurie, valori crescute ale creatininei)

Mai puțin Insuficienţă renală acută frecvente

Cu frecvență Nefrolitiază nenceucnuonsocsuctuăt ă

Tulburări ale aparatului genital Frecvente Menoragii şi sânului

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Fatigabilitate, inclusiv astenie, hiperemie locului de administrare facială, senzaţie de cald

Frecvente Febră, scădere ponderală

Investigaţii diagnostice Frecvente Creşterea valorilor amilazei, scăderea tiroxinei totale şi libere

Mai puțin Creşterea glicemiei, creşterea magnezemiei, frecvente creşterea fosfatazei alcaline

La pacienţii la care s-a administrat ritonavir în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale se întâlnesc creştere ale valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice depăşind de cinci ori limita superioară a valorilor normale, hepatită şi icter.

În timpul tratamentului antiretroviral, pot să crească greutatea corporală şi concentrațiile plasmatice ale lipidelor şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii asimptomatice sau oportuniste.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hiperglicemie s-a observat pancreatită.

Unele cazuri au fost letale. Pacienţii cu boală SIDA în stadiu avansat pot prezenta risc crescut de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei (vezi pct. 4.4).

În special la pacienţii cu factori de risc cunoscut, cu boală avansată HIV sau expunere prelungită la terapia antiretrovirală combinată (TARC) s-au raportat cazuri de osteonecroză. Nu se cunoaşte frecvenţa cu care apare aceasta (vezi pct. 4.4).

Profilul de siguranţă al Ritonavir Aurobindo la copiii cu vârsta de 2 ani şi peste și adolescenți este similar cu cel observat la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

La om, experienţa privind supradozajul acut cu ritonavir este limitată. În studiile clinice la un pacient s-a administrat 1500 mg ritonavir pe zi timp de două zile şi a raportat parestezii, care au dispărut după reducerea dozei. S-a raportat un caz de insuficienţă renală cu eozinofilie.

Semnele de toxicitate observate la animale (şoarece şi şobolan) au inclus scăderea activităţii, ataxie, dispnee şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu ritonavir. Tratamentul supradozajului cu ritonavir constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Din cauza caracteristicilor de solubilitate şi posibilităţii eliminării transintestinale, se propune ca tratamentul supradozajului să cuprindă lavajul gastric şi administrarea de cărbune activat. Deoarece ritonavir este metabolizat în cea mai mare parte la nivel hepatic şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace în eliminarea semnificativă a medicamentului.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de protează, cod ATC: J05AE03.

Ritonavir administrat ca potenţator farmacocinetic

Efectul de potenţare farmacocinetică al ritonavir se bazează pe activitatea acestuia de inhibare puternică a metabolizării mediate de către CYP3A. Gradul de potenţare este legat de calea metabolică a inhibitorului de protează cu care se administrează concomitent şi de impactul inhibitorului de protează respectiv asupra metabolizării ritonavir. Inhibiţia maximă a metabolizării inhibitorului de protează administrat concomitent este atinsă în general cu doze de ritonavir de la 100 mg zilnic până la 200 mg de două ori pe zi şi este în funcţie de inhibitorul de protează administrat concomitent.

Pentru informaţii suplimentare privind efectul ritonavir asupra inhibitorului de protează administrat concomitent vezi pct. 4.5 şi citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivului inhibitor de protează care se administrează concomitent.

Ritonavir administrat ca antiretroviral

Ritonavir este un inhibitor peptidomimetic al aspartilproteazelor HIV-1 şi HIV-2, activ pe cale orală.

Inhibarea proteazei HIV face enzima incapabilă de a procesa precursorul poliproteic gag-pol, ceea ce duce la producerea de particule HIV cu morfologie imatură, care nu sunt capabile de a iniţia noi cicluri de infecţie. Ritonavir are afinitate selectivă pentru proteaza HIV şi are activitate inhibitorie mică asupra aspartilproteazelor umane.

Ritonavir a fost primul inhibitor de protează (aprobat în 1996) a cărui eficacitate a fost dovedită în studii cu obiectiv clinic. Totuşi, din cauza proprietăţilor ritonavir de inhibiţie a metabolizării, utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru alţi inhibitori de protează este utilizarea principală a ritonavir în practica clinică (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu randomizat încrucişat cu comparator activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi placebo la 45 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat intervalul QTcF în 10 măsurători, timp de peste 12 ore. Diferenţa maximă medie (95% peste intervalul de siguranţă) faţă de grupul placebo a fost de 5,5 (7,6) în grupul la care s-a administrat ritonavir 400 mg de două ori pe zi. Expunerea în ziua 3 a fost de aproximativ de 1,5 ori mai mare faţă de cea observată la doza de 600 mg la starea de echilibru.

Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, aceasta începând la 500 msec.

În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii la care s-a administrat ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire redusă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a modificat de la 11,0 ms la 24,0 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul maxim PR a fost de 252 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

In vitro, s-au selectat izolate HIV-1 rezistente la ritonavir, selecţionate de la pacienţi care trataţi cu doze terapeutice de ritonavir.

Scăderea activităţii antiretrovirale a ritonavirului este asociată în principal cu mutaţiile proteazei

V82A/F/T/S şi ale I84V. Adăugarea altor mutaţii ale genei proteazei (inclusiv la nivelul poziţiilor 20, 33, 36, 46, 54, 71, şi 90), poate contribui, de asemenea, la rezistenţa ritonavir. În general, pentru că mutaţiile asociate cu ritonavir determină rezistenţă, posibilitatea de a selecta alţi inhibitori de protează poate să scadă din cauza rezistenţei încrucişate. Pentru informaţii specifice privind mutaţiile asociate inhibitorilor de protează cu reducerea răspunsului acestora, trebuie să citiţi Rezumatul Caracteristicilor

Produsului a altor inhibitori de protează sau datele oficiale actualizate.

Efectele ritonavir (în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici ai activităţii bolii, cum sunt numărul de celule CD4 şi ARN-ul viral, s-au evaluat în câteva studii care au inclus pacienţi infectaţi cu HIV-1. Cele mai importante studii sunt următoarele:

Un studiu controlat încheiat în 1996 cu ritonavir ca terapie adăugată la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior de extensiv cu analogi nucleozidici şi cu un număr iniţial de celule CD4 ≤100 celule/μl, a evidenţiat o reducere a mortalităţii şi a evenimentelor specifice SIDA. După 16 săptămâni, modificarea medie faţă de valorile iniţiale, pentru concentraţiile ARN HIV a fost de -0,79 log10 (media scăderii maxime: 1,29 log10) în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu -0,01 log10 în grupul control. Nucleozidele utilizate cel mai frecvent în acest studiu au fost zidovudină, stavudină, didanozină şi zalcitabină.

Într-un studiu încheiat în 1996 în care au fost incluşi pacienţi infectaţi cu HIV-1 aflaţi într-un stadiu mai puţin avansat (200-500 celule CD4/μl), netrataţi anterior cu antiretrovirale, ritonavir în asociere cu zidovudina sau în monoterapie, a redus încărcătura virală plasmatică şi a crescut numărul celulelor

CD4. După 48 săptămâni, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale concentraţiilor ARN HIV, a fost de -0,88 log10 în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu -0,66 log10 în grupul tratat cu ritonavir + zidovudină şi faţă de - 0,42 log10 în grupul tratat cu zidovudină.

Continuarea tratamentului cu ritonavir trebuie evaluată prin încărcătura virală, din cauza posibilităţii apariţiei rezistenţei, după cum a fost descris la pct. 4.1.

Utilizare la copii și adolescenți

Într-un studiu deschis încheiat în 1998 în care au fost incluşi copii și adolescenți infectaţi cu HIV cu stare clinică stabilă, după 48 de săptămâni de tratament s-a observat o diferenţă semnificativă statistic (p = 0,03) a concentraţiilor ARN detectabile în favoarea schemei triple (ritonavir, zidovudină şi lamivudină).

Într-un studiu încheiat în 2003, în care au fost incluşi 50 copii cu vârsta de 4 săptămâni până la 2 ani infectaţi cu HIV-1, copii care nu au fost trataţi anterior cu inhibitor de protează sau lamivudină şi la care s-a administrat ritonavir în doză de 350 sau 450 mg/m2 la 12 ore concomitent cu zidovudină 160 mg/m2 la 8 ore şi lamivudină 4 mg/kg la 12 ore. Din analiza în intenţia de tratament, 72% şi 36% din pacienţi au atins în săptămâna 16 şi respectiv în săptămâna 104 o reducere a cantităţii de ARN

HIV-1 de ≤400 copii/ml. Răspunsul a fost asemănător în cazul ambelor regimuri terapeutice şi a cuprins întregul interval de vârstă.

Într-un studiu încheiat în 2000, 76 copii infectaţi cu HIV-1 cu vârsta de 6 luni până la 12 ani care nu au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează, cu lamivudină şi/sau cu stavudină, au primit ritonavir în doză de 350 mg/m2 sau 450 mg/m2 la 12 ore concomitent cu lamivudină şi stavudină. Din analiza în intenţia de tratament, 50% şi 57% din pacienţii din grupul care a primit doza de 350 mg/m2, respectiv 450 mg/m2, au atins în săptămâna 48 o reducere a cantităţii de ARN HIV-1 de ≤400 copii/ml.

Nu există formă farmaceutică injectabilă cu ritonavir, de aceea nu s-a determinat gradul absorbţiei şi biodisponibilitatea absolută. La voluntari adulţi infectaţi cu HIV s-a studiat farmacocinetica ritonavir în timpul regimurilor terapeutice cu doze multiple administrate în condiții de repaus alimentar. După doze multiple, acumularea ritonavir este puţin mai mică decât cea calculată pe baza administrării în doză unică, din cauza unei creşteri a clearance-ului aparent, dependentă de timp şi de doză (Cl/F). S-a observat că în timp, concentraţia ritonavir dinaintea dozei următoare scade, posibil din cauza inducţiei enzimatice, dar pare să se stabilizeze după 2 săptămâni de tratament. Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a rămas constant la aproximativ 4 ore, o dată cu creşterea dozei. Clearance-ul renal a fost în medie mai mic de 0,1 l/oră şi a fost relativ constant pentru tot intervalul de dozaj.

Parametrii farmacocinetici observaţi cu scheme diferite de dozaj cu ritonavir administrat în monoterapie sunt menţionate în tabelul de mai jos. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir după administrarea unei doze unice de 100 mg sunt similare pentru comprimatul filmat 100 mg şi capsula moale 100 mg administrată cu alimente.

Doza de ritonavir 100 mg o 100 mg 200 mg 200 mg 600 mg dată pe zi de două ori o dată pe zi de două ori pe de două ori pe zi1 zi pe zi

Cmax (µg/ml) 0,84 ± 0,39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6

Ctrough 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6

A(µUg/Cm12l )s au 24 6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5 (µg·oră/ml) t1/2 (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 to 5

Cl/F (l/h) 17,2 ± 6,6 16,0,8 ± 3,0,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2 1Valori calculate ca medie geometrică. Notă: în toate regimurile enumerate, doza de ritonavir a fost administrată după ingestia de alimente.

Alimentele scad uşor biodisponibilitatea ritonavir comprimate filmate. Administrarea unei doze unice de 100 mg ritonavir comprimate filmate cu alimente cu un conţinut moderat de lipide (857 kcal, 31% calorii provenite din lipide) sau alimente cu un conţinut crescut de lipide (900 kca, 52% calorii provenite din lipide) a fost asociată cu o scădere medie de 20-23% a ASC şi a Cmax ale ritonavir.

Volumul aparent de distribuţie (VB /F) al ritonavir este de aproximativ 20-40 l după o doză unică de 600 mg. La om, s-a observat că ritonavir se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 98-99% şi valoarea este constantă la concentraţii cuprinse între 1,0-100 μg/ml. Ritonavir se leagă cu afinităţi comparabile atât de glicoproteina acidă alfa-1 (GAA) cât şi de albumina plasmatică umană (APU).

Studiile de distribuţie tisulară efectuate la şobolan cu ritonavir marcat cu C14 au evidenţiat că în ficat, glandele suprarenale, pancreas, rinichi şi tiroidă se realizează cele mai mari concentraţii de ritonavir.

Raportul ţesut/plasmă, de aproximativ 1, determinat în ganglionii limfatici la şobolan, sugerează că ritonavir se distribuie în ţesutul limfatic. Ritonavir pătrunde foarte puţin în creier.

S-a observat că ritonavir este metabolizat extensiv de citocromului P450 de la nivel hepatic, în special de către izoenzimele CYP3A şi, într-o măsură mai mică, de către izoformele CYP2D6. Studiile efectuate la animale, precum şi studiile in vitro cu microzomi hepatici umani, indică faptul că ritonavir este supus în principal metabolismului oxidativ. La om, s-au identificat patru metaboliţi ai ritonavir.

Metabolitul principal rezultat în urma oxidării este izopropiltiazolul (M-2), care are proprietăţi antivirale similare cu ale ritonavir. Totuşi, ASC a metabolitului M-2 a fost de aproximativ 3% din cea a ritonavir.

Doze reduse de ritonavir au demonstrat efecte importante asupra farmacocineticii altor inhibitori de protează (şi a altor medicamente metabolizate de către CYP3A4) şi alţi inhibitori de protează pot influenţa farmacocinetica ritonavir (vezi pct. 4.5).

Studii la om cu ritonavir marcat radioactiv au demonstrat că eliminarea ritonavir se face în principal pe cale hepatobiliară; aproximativ 86% din moleculele marcate radioactiv s-au regăsit în materiile fecale, din care o parte se presupune a fi ritonavir neabsorbit. În aceste studii, calea renală nu s-a demonstrat a fi o cale majoră de eliminare a ritonavir. Aceste date sunt similare celor obţinute din studiile la animale.

Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale ASC sau ale Cmax între bărbaţi şi femei. Parametrii farmacocinetici ai ritonavir nu s-au asociat semnificativ statistic cu creşterea sau scăderea greutăţii corporale. Concentrațiile serice ale ritonavir la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 50-70 ani, la o doză de 100 mg în asociere cu lopinavir sau la o doză mai mare în absenţa unui alt inhibitor de protează sunt similare cu cele observate la adulţii tineri.

Nu s-au observat diferenţe semnificative privind expunerea la ritonavir între grupul de voluntari sănătoşi la care s-au administrat doze multiple de ritonavir (500 mg de două ori pe zi) şi cel al subiecţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasa A şi B Child-Pugh, 400 mg de două ori pe zi).

Nu s-au studiat parametrii farmacocinetici ai ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă modificări ale clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.

Copii și adolscenți

Farmacocinetica ritonavir la starea de echilibru s-a evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta peste 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 250 mg/m2 de două ori pe zi şi 400 mg/m2 de două ori pe zi. La copii, concentraţiile ritonavir realizate după 350-400 mg/m2 de două ori pe zi, au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m2) de două ori pe zi. Clearance-ul ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m2) a fost de aproximativ de 1,5-1,7 ori mai rapid la copiii cu vârsta sub 2 ani comparativ cu pacienţii adulţi, pentru ambele grupe de tratament.

Parametrii farmacocinetici ai ritonavir la starea de echilibru s-au evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta peste 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 350 mg/m2 până la 450 mg/m2 de două ori pe zi. În acest studiu, concentraţiile ritonavir au fost de extrem de variabile şi puţin mai mici decât cele obţinute la adulţii trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m2) de două ori pe zi. În grupurile de dozaj, clearance-ul ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m2) scade cu vârsta cu o valoare mediană de 9,0 l/oră şi m2 la copiii cu vârsta sub 3 luni, de 7,8 l/oră şi m2 la copiii cu vârsta între 3 şi 6 luni şi de 4,4 l/oră şi m2 la copiii cu vârsta între 6 şi 24 luni.

Studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la animale, au identificat drept principale organe ţintă ficatul, retina, glanda tiroidă şi rinichii. Modificările hepatice au implicat structuri hepatocelulare, biliare şi fagocitare şi au fost însoţite de creşteri ale enzimelor hepatice. Hiperplazia epiteliului pigmentar retinian (EPR) şi degenerescenţa retiniană s-au observat în toate studiile cu ritonavir efectuate la rozătoare, dar nu s-au observat la câine. Dovezi histologice sugerează că aceste modificări retiniene pot fi secundare fosfolipidozei. Cu toate acestea, studiile clinice nu au evidenţiat modificări oculare induse de ritonavir la om. Toate modificările tiroidiene au fost reversibile după întreruperea administrării ritonavir. Investigaţiile clinice la om nu au evidenţiat modificarea semnificativă a testelor funcţiei tiroidiene. La şobolan s-au observat modificări renale, incluzând degenerescentă tubulară, inflamaţie cronică şi proteinurie, care pot fi atribuite unei afecţiuni spontane specifice speciei. Mai mult, în studiile clinice nu s-au observat tulburări renale semnificative clinic.

Toxicitatea asupra dezvoltării observată la şobolan (moartea embrionului, scăderea greutăţii fetale şi întârzierea osificării şi modificările viscerale, inclusiv întârzierea coborârii testiculelor) are loc în principal la doze toxice materne. Toxicitatea asupra dezvoltării la iepure (moartea embrionului, scăderea dimensiunilor puiului de iepure abia fătat şi scăderea greutăţii fătului) are loc la doze toxice materne.

Într-o serie de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames folosind S.

typhimurium şi Escherichia coli, testul limfomului la şoarece, al micronucleilor la şoarece şi testele aberaţiilor cromozomiale pe limfocite umane, ritonavir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen.

Studiile de carcinogenitate de lungă durată, efectuate la şoarece şi şobolan, au evidenţiat potenţialul tumorigen specific pentru aceste specii, care este însă considerat lipsit de relevanţă pentru om.

Comprimat:

Copovidonă (valoare K 25-30)

Laurat de sorbitan

Hidrogenofosfat de calciu

Hidrogenofosfat de calciu dihidrat

Celuloză pulbere

Amidon de porumb

Manitol

Celuloză microcristalină silicificată Grad-90

Celuloză microcristalină tip 102

Fumurat stearil de sodiu

Hipromeloză HPMC 2910

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Macrogol 6000

Macrogol 400

Polisorbat 80

Nu este cazul.

2 ani

După prima deschidere a flaconului: 90 zile

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

Ritonavir Aurobindo comprimate filmate sunt disponibile în cutii cu blistere transparente din PVC-PE-

PVdC/Al și flacon alb opac din PEÎD închis cu capac alb din polipropilenă, vată si sistem de etanșare prin inducție.

Mărimi de ambalaj: 30 comprimate.

Fără cerinţe speciale Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Complex Baneasa Business & Technology Park

Sectorul 1, Şoseaua Bucureşti-Ploiești 42-44

Bucureşti-013696

România

14093/2021/01-02

Data primei autorizări - Septembrie 2021

Septembrie 2021