RINVOQ 15mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine upadacitinib hemihidrat, echivalent cu upadacitinib 15 mg.

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine upadacitinib hemihidrat, echivalent cu upadacitinib 30 mg.

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine upadacitinib hemihidrat, echivalent cu upadacitinib 45 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită.

Comprimate cu eliberare prelungită biconvexe, cu formă alungită şi dimensiunea de 14 x 8 mm, de culoare violet, imprimate cu 'a15” pe una dintre feţe.

Comprimate cu eliberare prelungită biconvexe, cu formă alungită şi dimensiunea de 14 x 8 mm, de culoare roşie, imprimate cu 'a30” pe una dintre feţe.

Comprimate cu eliberare prelungită biconvexe, cu formă alungită şi dimensiunea de 14 x 8 mm, de culoare galbenă până la galben-pestriță, imprimate cu 'a45” pe una dintre feţe.

RINVOQ este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide active, moderate până la severe, la pacienţi adulţi care au răspuns inadecvat sau prezintă intoleranţă la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (MARMB). RINVOQ poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu metotrexat.

RINVOQ este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active la pacienţi adulţi care au răspuns inadecvat sau prezintă intoleranţă la unul sau mai multe MARMB. RINVOQ poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu metotrexat.

RINVOQ este indicat pentru tratamentul spondiloartritei axiale active, fără dovadă radiografică, la pacienți adulți cu semne obiective de inflamație, evidențiate prin valori crescute ale proteinei C reactive (PCR) și/sau imagistică prin rezonanță magnetică (IRM), care au răspuns inadecvat la medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

RINVOQ este indicat pentru tratamentul spondilitei anchilozante active la pacienţi adulţi care au răspuns inadecvat la terapia convenţională.

Arterită cu celule gigante

RINVOQ este indicat pentru tratamentul arteritei cu celule gigante la pacienți adulți.

RINVOQ este indicat pentru tratamentul dermatitei atopice moderate până la severe la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani și peste, care sunt candidaţi pentru terapie sistemică.

RINVOQ este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active, moderată până la severă, la pacienți adulți care au avut un răspuns inadecvat, nu au mai răspuns sau au prezentat intoleranță la terapia convențională sau la un medicament biologic.

RINVOQ este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, moderată până la severă, la pacienți adulți care au avut un răspuns inadecvat, nu au mai răspuns sau au prezentat intoleranță la terapia convențională sau la un medicament biologic.

Tratamentul cu upadacitinib trebuie iniţiat şi monitorizat de către medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea afecțiunilor pentru care este indicat upadacitinib.

Doza recomandată de upadacitinib este de 15 mg o dată pe zi.

La pacienţii cu spondiloartrită axială care nu prezintă niciun răspuns clinic după 16 săptămâni de tratament, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. La unii dintre pacienţii cu răspuns parţial iniţial, răspunsul se poate îmbunătăţi prin continuarea tratamentului pe o perioadă mai lungă de 16 săptămâni.

Arterită cu celule gigante

Doza recomandată de upadacitinib este de 15 mg o dată pe zi în asociere cu corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat. Upadacitinib nu trebuie utilizat în monoterapie în tratamentul recidivelor acute (vezi pct. 4.4).

Având în vedere natura cronică a arteritei cu celule gigante, upadacitinib 15 mg o dată pe zi poate fi continuat ca monoterapie după întreruperea administrării de corticosteroizi. Continuarea tratamentului peste durata de 52 de săptămâni trebuie ghidată de activitatea bolii, recomandarea medicului și alegerea pacientului.

Doza recomandată de upadacitinib este de 15 mg sau 30 mg o dată pe zi, în funcţie de prezentarea fiecărui pacient.

* O doză de 15 mg este recomandată pentru pacienții cu risc mai mare de tromboembolism venos (TEV), evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE) și neoplazie (vezi pct. 4.4).

* O doză de 30 mg o dată pe zi poate fi adecvată pentru pacienţii cu activitate crescută a bolii, care nu prezintă un risc mai mare de TEV, MACE și neoplazie (vezi pct. 4.4) sau pentru pacienţii cu răspuns inadecvat la doza de 15 mg o dată pe zi.

* La adolescenții (cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani) cu greutate de cel puțin 30 kg, este recomandată o doză de 15 mg. Dacă pacientul nu răspunde adecvat la 15 mg o dată pe zi, doza poate fi crescută la 30 mg o dată pe zi.

* Pentru menținerea răspunsului, trebuie utilizată doza minimă eficace.

Pentru pacienţii cu vârsta de 65 de ani și peste, se recomandă doza de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Upadacitinib poate fi utilizat cu sau fără corticosteroizi topici. Inhibitorii topici de calcineurină pot fi utilizaţi pentru zonele sensibile, precum faţa, gâtul, zonele intertriginoase şi cele genitale.

La pacienţii care nu prezintă semne de răspuns terapeutic după 12 săptămâni de tratament, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu upadacitinib.

Doza de inducție recomandată pentru upadacitinib este de 45 mg, administrată o dată pe zi, timp de 8 săptămâni. La pacienții care nu obțin un beneficiu terapeutic adecvat până în săptămâna 8, se poate continua administrarea dozei de 45 mg upadacitinib, o dată pe zi, pentru o perioadă de încă 8 săptămâni (vezi pct. 5.1). Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic până în săptămâna 16.

Doza de întreținere recomandată pentru upadacitinib este de 15 mg sau 30 mg, administrată o dată pe zi, în funcție de tabloul clinic al fiecărui pacient:

* O doză de 15 mg este recomandată pentru pacienții cu risc mai mare de TEV, MACE și neoplazie (vezi pct. 4.4).

* La unii pacienți, cum sunt cei cu activitate crescută a bolii sau cei care necesită tratament de inducție de 16 săptămâni și care nu prezintă un risc mai mare de TEV, MACE și neoplazie (vezi pct. 4.4) sau care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la doza de 15 mg o dată pe zi, poate fi adecvată administrarea unei doze de 30 mg o dată pe zi.

* Pentru menținerea răspunsului, trebuie utilizată doza minimă eficace.

La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, se recomandă administrarea dozei de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

În cazul pacienților care au răspuns la tratamentul cu upadacitinib, administrarea de corticosteroizi poate fi redusă și/sau întreruptă conform standardului de îngrijire medicală.

Doza de inducție recomandată pentru upadacitinib este de 45 mg, administrată o dată pe zi, timp de 12 săptămâni. La pacienții care nu au obținut un beneficiu terapeutic adecvat după inducția inițială cu durata de 12 săptămâni, poate fi luată în considerare o inducție prelungită timp de încă 12 săptămâni, cu o doză de 30 mg, o dată pe zi. La acești pacienți, administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul în care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic după 24 de săptămâni de tratament.

Doza de întreținere recomandată pentru upadacitinib este de 15 mg sau 30 mg, administrată o dată pe zi, în funcție de tabloul clinic al fiecărui pacient:

* O doză de 15 mg este recomandată pentru pacienții cu risc mai mare de TEV, MACE și neoplazie (vezi pct. 4.4).

* La unii pacienți, cum sunt cei cu activitate crescută a bolii și care nu prezintă un risc mai mare de TEV, MACE și neoplazie (vezi pct. 4.4) sau care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la doza de 15 mg o dată pe zi, poate fi adecvată administrarea unei doze de 30 mg o dată pe zi.

* Pentru menținerea răspunsului, trebuie utilizată doza minimă eficace.

La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, se recomandă administrarea dozei de întreținere de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

În cazul pacienților care au răspuns la tratamentul cu upadacitinib, administrarea de corticosteroizi poate fi redusă și/sau întreruptă, conform standardului de îngrijire medicală.

La pacienții cu colită ulcerativă și boală Crohn cărora li se administrează inhibitori puternici ai citocromului P450 (CYP) 3A4 (de exemplu ketoconazol, claritromicină), doza de inducție recomandată este de 30 mg o dată pe zi, iar doza de întreținere recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5).

Tratamentul nu trebuie iniţiat la pacienţi cu un număr absolut de limfocite (NAL) < 0,5 x 109 celule/l, un număr absolut de neutrofile (NAN) < 1 x 109 celule/l sau cu valori ale hemoglobinei (Hb) < 8 g/dl (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care pacientul are o infecţie gravă până la obţinerea controlului asupra infecţiei.

Întreruperea administrării poate fi necesară pentru gestionarea valorilor anormale ale analizelor de laborator, așa cum este descris în tabelul 1.

Tabelul 1 Parametri de laborator şi recomandări privind monitorizarea

Parametrul de Acțiune Recomandare privind monitorizarea laborator

Tratamentul trebuie întrerupt Se evaluează la momentul inițial și apoi dacă NAN este nu mai târziu de 12 săptămâni după

Număr absolut de < 1 x 109 celule/l și poate fi inițierea tratamentului. Ulterior, se neutrofile (NAN) reluat odată ce valoarea NAN evaluează în funcție de managementul revine peste acest prag. individual al pacientului.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă NAL este

Număr absolut de < 0,5 x 109 celule/l și poate fi limfocite (NAL) reluat odată ce valoarea NAL revine peste acest prag.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă Hb este < 8 g/dl și poate

Hemoglobină (Hb) fi reluat odată ce valoarea Hb revine peste acest prag.

Tratamentul trebuie întrerupt Se evaluează la momentul iniţial şi temporar dacă se suspectează ulterior, conform managementului uzual

Transaminaze hepatice leziuni hepatice induse de al pacientului.

medicament.

Pacienţii trebuie gestionaţi în Se evaluează timp de 12 săptămâni după conformitate cu ghidurile iniţierea tratamentului şi, ulterior,

Lipide clinice internaţionale pentru conform ghidurilor clinice internaţionale managementul pentru managementul hiperlipidemiei.

hiperlipidemiei.

Poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică și spondiloartrită axială

La pacienții cu vârsta de 75 de ani și peste, sunt disponibile date limitate (vezi pct. 4.4).

Pentru dermatita atopică, nu sunt recomandate doze mai mari de 15 mg o dată pe zi la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Colită ulcerativă și boală Crohn

Pentru colita ulcerativă și boala Crohn, la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, în cazul terapiei de întreținere nu este recomandată administrarea unor doze mai mari de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.8). Siguranța și eficacitatea upadacitinib la pacienții cu vârsta de 75 de ani și peste nu au fost încă stabilite.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Sunt disponibile date limitate în utilizarea upadacitinib la subiecții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2). Upadacitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă, așa cum se descrie în tabelul 2. Nu a fost studiată utilizarea upadacitinib la subiecți cu boală renală în stadiu final și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea sa la acești pacienți.

a

Tabelul 2 Doza recomandată în caz de insuficiență renală severă

Indicație terapeutică Doza recomandată pentru administrare o dată pe zi

Poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică, 15 mg spondiloartrită axială, arterită cu celule gigante, dermatită atopică

Colită ulcerativă, boală Crohn Inducție: 30 mg

Întreținere: 15 mg arata estimată a filtrării glomerulare (eGFR) între 15 și < 30 ml/min/1,73 m2

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasă Child-Pugh A) sau moderată (clasă Child-Pugh B) (vezi pct. 5.2). Upadacitinib nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficiență hepatică (clasă Child-Pugh C) severă (vezi pct. 4.3).

Siguranţa şi eficacitatea RINVOQ la copiii cu dermatită atopică şi vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Siguranţa şi eficacitatea RINVOQ la copii şi adolescenţi cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică, spondiloartrită axială, colită ulcerativă și boală Crohn cu vârsta între 0 și mai puțin de 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

RINVOQ nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația de arterită cu celule gigante.

RINVOQ se utilizează pe cale orală o dată pe zi, cu sau fără alimente și poate fi luat în orice moment al zilei. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, fără a fi divizate, zdrobite sau mestecate, pentru a asigura administrarea corectă a întregii doze.

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Tuberculoză (TBC) activă sau infecţii grave active (vezi pct. 4.4).

* Insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

* Sarcină (vezi pct. 4.6).

Upadacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate pentru pacienții:

- cu vârsta de 65 de ani și peste;

- cu antecedente de boli cardiovasculare aterosclerotice sau alți factori de risc cardiovascular (precum fumătorii actuali sau foștii fumători care au fumat o perioadă îndelungată);

- cu factori de risc pentru malignități (de exemplu, neoplazie curentă sau antecedente de neoplazie);

Utilizarea la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste

Ținând cont de riscul crescut de MACE, neoplazii, infecții grave și de mortalitatea din orice cauză la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, după cum s-a observat într-un studiu extins, randomizat, pentru tofacitinib (un alt inhibitor al kinazei Janus (JAK)), upadacitinib trebuie utilizat la acești pacienți numai dacă nu există o alternativă adecvată de tratament disponibilă.

La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, există un risc crescut de reacții adverse în cazul administrării dozei de 30 mg upadacitinib o dată pe zi. În consecință, doza recomandată pentru utilizare pe termen lung la această populație de pacienți este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Asocierea cu alte medicamente imunosupresoare puternice, cum sunt azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina, tacrolimus, precum şi cu MARMB biologice sau alţi inhibitori ai JAK nu a fost evaluată în studii clinice şi nu este recomandată, deoarece nu se poate exclude riscul de efect imunosupresor adiţional.

La pacienţii trataţi cu upadacitinib au fost raportate cazuri de infecţii grave, uneori letale. Cele mai frecvente infecţii grave raportate asociate cu upadacitinib au fost pneumonia (vezi pct. 4.8) şi celulita.

Au fost raportate cazuri de meningită bacteriană și sepsis la pacienții care au utilizat upadacitinib.

Printre infecţiile oportuniste raportate asociate cu upadacitinib se numără tuberculoza, herpes zoster cu dermatoame multiple, candidoza bucală/esofagiană şi criptococoza.

Tratamentul cu upadacitinib nu trebuie iniţiat la pacienţi care prezintă o infecţie gravă activă, inclusiv infecţii localizate (vezi pct. 4.3).

Înainte de iniţierea administrării upadacitinib, se vor lua în considerare riscurile şi beneficiile tratamentului la pacienţii:

* cu infecţii cronice sau recurente

* care au fost expuşi la tuberculoză

* cu infecţie gravă sau oportunistă în antecedente

* care au locuit sau au călătorit în zone în care tuberculoza sau infecţiile micotice sunt endemice; sau

* cu afecţiuni subiacente care îi pot face susceptibili la infecţii.

Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie pe durata şi ulterior tratamentului cu upadacitinib. Tratamentul cu upadacitinib trebuie întrerupt în cazul apariţiei unei infecţii grave sau oportuniste. Un pacient care dezvoltă o nouă infecție în timpul tratamentului cu upadacitinib trebuie să fie supus testării rapide și complete pentru stabilirea diagnosticului specific unui pacient imunocompromis; trebuie să se inițieze un tratament antimicrobian adecvat, pacientul trebuie monitorizat atent, iar tratamentul cu upadacitinib trebuie întrerupt în cazul în care acesta nu răspunde la tratamentul antimicrobian. Tratamentul cu upadacitinib poate fi reluat în momentul în care infecţia a fost controlată.

O rată mai mare a infecțiilor grave a fost observată în cazul dozei de 30 mg de upadacitinib, comparativ cu cea de 15 mg de upadacitinib.

Deoarece, în general, există o incidență mai mare a infecțiilor la grupele de pacienți vârstnici și la diabetici, trebuie utilizate precauții atunci când sunt tratați vârstnicii și pacienții cu diabet. La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, upadacitinib trebuie utilizat numai dacă nu există o alternativă adecvată de tratament disponibilă. (vezi pct. 4.2).

Pacienţii trebuie testaţi pentru depistarea tuberculozei (TBC) înainte de a începe tratamentul cu upadacitinib. Upadacitinib nu trebuie administrat la pacienţii cu TBC activă (vezi pct. 4.3). În cazul pacienţilor cu TBC latentă netratată anterior sau a pacienților cu factori de risc pentru infecția TB, trebuie luat în considerare tratamentul împotriva tuberculozei înainte de iniţierea tratamentului cu upadacitinib.

Se recomandă consultarea unui medic specializat în tratamentul tuberculozei pentru a lua decizia dacă inițierea tratamentului anti-tuberculoză este adecvată în cazul pacientului respectiv.

Înainte de iniţierea tratamentului, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de tuberculoză, inclusiv pacienţii cu rezultate negative la testul pentru TBC latentă.

În studiile clinice s-a raportat reactivare virală, inclusiv a virusului herpetic (de exemplu, herpes zoster) (vezi pct. 4.8). Riscul de dezvoltare a herpesului zoster pare a fi mai mare la pacienții japonezi cărora li s-a administrat upadacitinib. În cazul în care pacientul dezvoltă herpes zoster, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu upadacitinib până la remiterea episodului.

Anterior iniţierii tratamentului cu upadacitinib şi pe durata acestuia, trebuie efectuate teste de depistare a hepatitei virale şi monitorizare pentru reactivarea virală. Pacienţii cu rezultate pozitive la testul pentru anticorpi ai hepatitei C şi ARN al virusului hepatitic C au fost excluşi din studiile clinice.

Pacienţii cu rezultate pozitive la testul pentru antigenul de suprafaţă al virusului hepatitic B sau ADN al virusului hepatitic B au fost excluşi din studiile clinice. În cazul detectării de ADN viral al virusului hepatitic B pe durata tratamentului cu upadacitinib, trebuie efectuat un consult de către un medic specialist hepatolog.

Nu sunt disponibile date privind răspunsul la imunizarea cu vaccinuri vii la pacienţii trataţi cu upadacitinib. Nu este recomandă utilizarea de vaccinuri vii atenuate pe durata sau în perioada imediat anterioară tratamentului cu upadacitinib. Înainte de inițierea tratamentului cu upadacitinib, se recomandă ca pacienţii să fie aduşi la zi cu toate imunizările, inclusiv vaccinările profilactice împotriva virusului zoster, în conformitate cu recomandările actuale privind imunizarea (vezi pct. 5.1).

Neoplazie

La pacienții tratați cu inhibitori ai JAK, inclusiv cu upadacitinib, au fost raportate limfom și alte neoplazii.

În cadrul unui studiu extins, randomizat, controlat activ, cu tofacitinib (un alt inhibitor al JAK) care a inclus pacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o incidență crescută a neoplaziilor, în special a cancerului pulmonar, limfomului și cancerului de piele de tip non-melanom (CPNM) în cazul tofacitinib, comparativ cu inhibitorii factorului de necroză tumorală (TNF).

O incidență mai mare a neoplaziilor a fost observată în cazul dozei de 30 mg de upadacitinib, comparativ cu cea de 15 mg de upadacitinib.

La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, fumătorii actuali sau foștii fumători care au fumat o perioadă îndelungată sau cu alți factori de risc pentru malignități (de exemplu, neoplazie curentă sau antecedente de neoplazie), upadacitinib ar trebui administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate.

Cancer de piele de tip non-melanom (CPNM)

La pacienţii trataţi cu upadacitinib, au fost raportate cazuri de CPNM (vezi pct. 4.8). O rată mai mare de CPNM a fost observată în cazul dozei de 30 mg de upadacitinib, comparativ cu cea de 15 mg de upadacitinib. Se recomandă examinarea periodică a pielii a tuturor pacienţilor, în special a celor cu factori de risc pentru cancer de piele.

În studiile clinice, la ≤1% dintre pacienţi s-au raportat valori ale numărului absolut de neutrofile (NAN) < 1 x 109 celule/l, ale numărului absolut de limfocite (NAL) < 0,5 x 109 celule/l şi valori ale hemoglobinei < 8 g/dl (vezi pct. 4.8). Tratamentul nu trebuie iniţiat sau trebuie întrerupt temporar în cazul pacienţilor cu valori ale NAN < 1 x 109 celule/l, NAL < 0,5 x 109 celule/l sau valori ale hemoglobinei < 8 g/dl observate pe parcursul supravegherii de rutină a pacientului (vezi pct. 4.2).

Perforații gastro-intestinale

Au fost raportate evenimente de diverticulită și perforații gastro-intestinale în studiile clinice și din surse ulterioare punerii pe piață (vezi pct. 4.8).

Upadacitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții care pot prezenta risc de perforație gastro-intestinală (de exemplu, pacienți cu boală diverticulară, antecedente de diverticulită sau cei care iau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi sau opioide). Pacienții cu boală Crohn activă prezintă un risc crescut de a dezvolta perforație intestinală. Pacienții care prezintă semne și simptome abdominale nou instalate trebuie evaluați imediat pentru identificarea precoce a diverticulitei sau a perforației gastro-intestinale.

Evenimente adverse cardiovasculare majore

În studiile clinice cu upadacitinib au fost înregistrate evenimente de MACE.

În cadrul unui studiu extins, randomizat, controlat activ, cu tofacitinib (un alt inhibitor al JAK) care a inclus pacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o incidență crescută de MACE, definite ca deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic (IM) nefatal și atac cerebral nefatal în cazul tofacitinib, comparativ cu inhibitorii TNF.

Prin urmare, la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, fumătorii actuali sau foștii fumători care au fumat o perioadă îndelungată și pacienții cu antecedente de boli cardiovasculare aterosclerotice sau alți factori de risc cardiovascular, upadacitinib ar trebui administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate.

Tratamentul cu upadacitinib s-a asociat cu creşteri dependente de doză ale parametrilor lipidici, inclusiv colesterolul total, lipoproteinele cu densitate mică (colesterolul LDL) şi lipoproteinele cu densitate mare (colesterolul HDL) (vezi pct. 4.8). Valorile crescute ale colesterolului LDL au scăzut până la valorile anterioare tratamentului, ca urmare a tratamentului cu statine, însă dovezile în acest sens sunt limitate. Nu s-a stabilit care este efectul acestor creşteri ale parametrilor lipidici asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind monitorizarea).

Tratamentul cu upadacitinib a fost asociat cu o incidenţă mai mare a creşterilor valorilor enzimelor hepatice, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8).

Transaminazele hepatice trebuie evaluate la momentul iniţial şi ulterior conform managementului uzual al pacienților. Se recomandă investigarea imediată a cauzei creşterii enzimelor hepatice pentru identificarea eventualelor cazuri de afectare hepatică induse de medicament.

Dacă sunt observate creşteri ale AST sau ALT în timpul managementului de rutină al pacientului şi dacă se suspectează leziuni hepatice induse de medicament, tratamentul cu upadacitinib trebuie întrerupt până la excluderea acestui diagnostic.

În studiile clinice cu upadacitinib au fost înregistrate evenimente de tromboembolism venos profund (TVP) şi de embolie pulmonară (EP).

În cadrul unui studiu extins, randomizat, controlat activ, cu tofacitinib (un alt inhibitor al JAK) care a inclus pacienți cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste și care aveau cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observată o rată mai mare de TEV, inclusiv TVP și EP, dependent de doză, în cazul tofacitinib, comparativ cu inhibitorii TNF.

La pacienții cu factori de risc cardiovascular sau de neoplazie (vezi și pct. 4.4 'Evenimente adverse cardiovasculare majore” și 'Neoplazie”) upadacitinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate.

La pacienții cu factori de risc pentru TEV cunoscuți, alții decât factorii de risc cardiovascular sau de neoplazie, upadacitinib trebuie utilizat cu prudență. Factorii de risc pentru TEV, alții decât factorii de risc cardiovascular sau de neoplazie, includ TEV în antecedente, pacienții supuși intervențiilor chirurgicale majore, imobilitate, utilizarea de contraceptive hormonale combinate sau de terapie de substituție hormonală și tulburare de coagulare congenitală. Pacienții trebuie reevaluați periodic pe durata tratamentului cu upadacitinib, pentru a evalua modificările riscului de TEV. Pacienții cu semne și simptome de TEV trebuie evaluați prompt și tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu suspiciune de TEV, indiferent de doză.

La pacienții care au primit upadacitinib au fost raportate reacții de hipersensibilitate grave, precum anafilaxie și angioedem. Dacă apare o reacție de hipersensibilitate semnificativă din punct de vedere clinic, trebuie întrerupt tratamentul cu upadacitinib și trebuie inițiată o terapie corespunzătoare (vezi pct. 4.3 și 4.8).

Hipoglicemie la pacienții care primesc tratament pentru diabet zaharat

Au fost raportate cazuri de hipoglicemie după inițierea tratamentului cu inhibitori JAK, care includ upadacitinib, la pacienți care primesc tratament pentru diabet zaharat. Ajustarea dozei de medicamente antidiabetice poate fi necesară în cazul în care apare hipoglicemia.

Reziduuri de medicament în materiile fecale

Au fost raportate cazuri de reziduuri de medicament în materiile fecale sau în produsul de evacuare a stomei la pacienți tratați cu upadacitinib. Cele mai multe raportări au descris afecțiuni gastrointestinale anatomice (de exemplu, ileostomie, colostomie, rezecție intestinală) sau funcționale cu timpi de tranzit gastrointestinal scurtați. Pacienții trebuie instruiți să contacteze profesionistul din domeniul sănătății dacă observă în mod repetat reziduuri de medicament. Pacienții trebuie monitorizați clinic și trebuie luat în considerare un tratament alternativ dacă există un răspuns terapeutic inadecvat.

Arterită cu celule gigante

Upadacitinib în monoterapie nu trebuie utilizat în tratamentul recidivelor acute, deoarece eficacitatea în această situație nu a fost stabilită. Corticosteroizii trebuie să fie administrați în conformitate cu decizia medicală și ghidurile din practica clinică.

Upadacitinib este metabolizat în principal de către enzima CYP3A4. Din acest motiv, expunerile plasmatice la upadacitinib pot fi afectate de medicamente care sunt inhibitori sau inductori puternici ai

Expunerea la upadacitinib creşte atunci când este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai

CYP3A4 (cum sunt ketoconazolul, itraconazolul, posaconazolul, voriconazolul, claritromicina şi grepfrutul). În cadrul unui studiu clinic, administrarea upadacitinib concomitent cu ketoconazol a determinat creşteri ale valorilor Cmax şi ASC pentru upadacitinib cu 70% şi respectiv cu 75%.

Upadacitinib 15 mg administrat o dată pe zi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care urmează tratamente de lungă durată cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Upadacitinib 30 mg administrat o dată pe zi nu este recomandat pentru pacienţii cu dermatită atopică cărora li se administrează tratament cronic cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Pentru pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn tratați cu inhibitori puternici ai CYP3A4, doza de inducție recomandată este de 30 mg o dată pe zi, iar doza de întreținere recomandată este de 15 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2). Trebuie luate în considerare alternative la inhibitorii puternici de CYP3A4, atunci când aceştia sunt utilizaţi pe termen lung. În timpul tratamentului cu upadacitinib, trebuie evitate alimentele și băuturile care conțin grepfrut.

Expunerea la upadacitinib scade atunci când acesta este administrat concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina şi fenitoina), ceea ce poate determina reducerea efectului terapeutic al upadacitinib. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă a upadacitinib după doze repetate de rifampicină (un inductor puternic al CYP3A4) a determinat scăderi ale valorilor Cmax şi ASC pentru upadacitinib cu 50% şi, respectiv, cu 60%. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru modificări în activitatea bolii în cazul administrării upadacitinib concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4.

Metotrexatul şi medicamentele care modifică pH-ul (de exemplu, antiacidele sau inhibitorii de pompă de protoni) nu au niciun efect asupra expunerilor plasmatice ale upadacitinib.

Administrarea unor doze repetate de 30 mg sau 45 mg upadacitinib o dată pe zi la subiecți sănătoşi a avut un efect limitat asupra expunerilor plasmatice (scădere cu 24-26% a valorilor ASC şi ale Cmax ale midazolamului) ale midazolamului (un substrat sensibil al CYP3A), ceea ce indică faptul că administrarea upadacitinib în doză de 30 mg sau 45 mg o dată pe zi poate avea un efect inductor slab asupra CYP3A. Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, valorile ASC pentru rosuvastatină şi atorvastatină au scăzut cu 33% şi, respectiv, 23%, iar Cmax a rosuvastatinei a scăzut cu 23% în urma administrării mai multor doze de 30 mg de upadacitinib o dată pe zi. Upadacitinib nu a avut efecte relevante asupra valorilor Cmax pentru atorvastatină sau asupra expunerilor plasmatice ale orto-hidroxi-atorvastatinei (metabolitul activ principal al atorvastatinei). Administrarea upadacitinib în doze repetate de 45 mg o dată pe zi la subiecți sănătoși a dus la o creștere limitată a valorilor ASC şi ale

Cmax pentru dextrometorfan (un substrat sensibil al CYP2D6) cu 30% și, respectiv, cu 35%, ceea ce indică faptul că administrarea dozei de 45 mg de upadacitinib o dată pe zi are un efect inhibitor slab asupra CYP2D6. Nu se recomandă nicio ajustare a dozelor de medicamente substrat pentru CYP3A,

CYP2D6, a dozelor de rosuvastatină sau atorvastatină în cazul administrării acestora concomitent cu upadacitinib.

Upadacitinib nu are efecte relevante asupra expunerilor plasmatice ale etinilestradiol, levonorgestrel, metotrexat sau ale medicamentelor care sunt substraturi pentru metabolizare de către CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C9 sau CYP2C19.

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze mijloace contraceptive eficiente pe durata tratamentului şi timp de încă 4 săptămâni după administrarea ultimei doze de upadacitinib. Fetele și adolescentele şi/sau părinţii/persoanele care le îngrijesc trebuie să fie informaţi despre necesitatea de a contacta medicul curant imediat ce pacienta are menarhă în timpul tratamentului cu upadacitinib.

Nu sunt date sau sunt date limitate privind utilizarea upadacitinib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). După expunerea intrauterină, upadacitinib a avut efecte teratogene la şobolani şi iepuri, în cazul fetuşilor de şobolan la nivel osos şi în cazul fetuşilor de iepure la nivel cardiac.

Utilizarea upadacitinib este contraindicată pe durata sarcinii (vezi pct. 4.3).

Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu upadacitinib, părinţii trebuie informaţi cu privire la riscurile posibile pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă upadacitinib/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidenţiat excreţia upadacitinib în lapte (vezi pct. 5.3).

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Upadacitinib nu trebuie utilizat în perioada alăptării. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu upadacitinib, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă.

Efectul upadacitinib asupra fertilităţii la om nu a fost evaluat. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Upadacitinib poate avea o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje deoarece pot apărea amețeli și vertij în timpul tratamentului cu RINVOQ (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice controlate cu placebo în poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică și spondiloartrită axială, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (≥ 2% dintre pacienții care se încadrează la cel puțin una dintre indicațiile, cu cea mai mare rată dintre indicațiile prezentate) la dozele de upadacitinib 15 mg au fost infecţiile la nivelul tractului respirator superior (19,5%), creşterea valorilor creatin-fosfokinazei (CPK) în sânge (8,6%), creșterea valorilor alanin transaminazelor (4,3%), bronșita (3,9%), greața (3,5%), neutropenia (2,8%), tusea (2,2%), creşterea valorilor aspartat transaminazelor (2,2%) și hipercolesterolemie (2,2%).

În studiile clinice controlate cu placebo în dermatita atopică, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 2% dintre pacienți) la dozele de upadacitinib de 15 mg sau 30 mg au fost infecţia căilor respiratorii superioare (25,4%), acneea (15,1%), herpes simplex (8,4%), cefaleea (6,3%), creşterea valorilor CPK în sânge (5,5%), tusea (3,2%), foliculita (3,2%), durere abdominală (2,9%), greață (2,7%), neutropenie (2,3%), pirexie (2,1%) și gripă (2,1%).

În cadrul studiilor clinice controlate cu placebo privind tratamentul de inducție și întreținere pentru colita ulcerativă și boala Crohn, reacțiile adverse cel mai frecvent raportate (≥ 3% dintre pacienți) la upadacitinib în doză de 45 mg, 30 mg sau 15 mg au fost infecțiile la nivelul tractului respirator superior (19,9%), pirexia (8,7%), creșterea CPK sanguine (7,6%), anemia (7,4%), cefaleea (6,6%), acneea (6,3%), herpesul zoster (6,1%), neutropenia (6,0%), erupțiile cutanate tranzitorii (5,2%), pneumonia (4,1%), hipercolesterolemia (4,0%), bronșita (3,9%), creșterea valorilor serice ale aspartat transaminazei (3,9%), fatigabilitatea (3,9%), foliculita (3,6%), creșterea valorilor serice ale alanin transaminazei (3,5%), herpesul simplex (3,2%) și gripa (3,2%).

Cele mai frecvente reacţii adverse grave au fost infecţiile grave (vezi pct. 4.4).

Profilul de siguranţă pentru tratamentul pe termen lung cu upadacitinib a fost, în general, similar cu cel din perioada controlată cu placebo, pentru toate indicaţiile.

Lista următoare de reacții adverse se bazează pe experiența din studiile clinice și experiența post-marketing. Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită pe baza următoarei convenţii: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100).

Frecvenţele din tabelul 3 se bazează pe cea mai mare dintre frecvențele cu care apar reacţiile adverse raportate pentru RINVOQ în studiile clinice pe boli reumatologice (15 mg), dermatită atopică (15 mg și 30 mg), colită ulcerativă (15 mg, 30 mg și 45 mg) sau boală Crohn (15 mg, 30 mg și 45 mg). Atunci când au fost observate diferenţe semnificative de frecvenţă între indicaţii, acestea au fost prezentate în notele de subsol de sub tabel.

Tabelul 3 Reacţii adverse

Clasificare pe aparate, sisteme şi Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente organe

Infecţii şi infestări Infecții de tract Bronşităa,b Candidoză orală respirator superior Herpes zostera Diverticulită (ITRS)a Herpes simplexa Sepsis

Foliculită

Gripă

Infecție a tractului urinar

Pneumoniea,h

Tumori benigne, Cancer de piele de tip maligne și non-melanomf nespecificate (incluzând chisturi și polipi)

Tulburări Anemiea hematologice şi Neutropeniea limfatice Limfopenie

Tulburări ale Urticariec,g Reacții de sistemului imunitar hipersensibilitate gravea,e

Tulburări metabolice Hipercolesterolemiea,b Hipertrigliceridemie şi de nutriţie Hiperlipidemiea,b

Tulburări ale Cefaleea,j sistemului nervos Amețeli

Tulburări acustice şi Vertija vestibulare

Tulburări respiratorii, Tuse toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Dureri abdominalea Perforații gastro-intestinale Greață intestinalei

Clasificare pe aparate, sisteme şi Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente organe

Afecţiuni cutanate şi ale Acneea,c,d,g Erupții cutanate ţesutului subcutanat tranzitoriia

Tulburări generale şi Oboseală la nivelul locului de Pirexie administrare Edem periferica,k

Investigaţii Creștere a CPK diagnostice sanguine

Creștere a ALTb

Creștere a ASTb

Creştere ponderalăg a Prezentat ca termen grupat b În studiile pentru indicația dermatită atopică, bronșita, hipercolesterolemia, hiperlipidemia și creșterea valorilor serice ale ALT și AST au fost mai puțin frecvente. c În studiile pentru indicațiile de boli reumatologice, acneea a fost frecventă și urticaria a fost mai puțin frecventă. d În studiile pentru indicația colită ulcerativă, frecvența de apariție a acneei a fost frecventă. e Reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv reacții anafilactice și angioedem. f Majoritatea evenimentelor au fost raportate ca fiind sub formă de carcinom bazocelular și carcinom cutanat cu celule scuamoase. g În studiile pentru indicația boală Crohn, frecvența de apariție a acneei a fost frecventă iar urticaria și creșterea ponderală au fost mai puțin frecvente. h Pneumonia a fost frecventă în boala Crohn și mai puțin frecventă în alte indicații. i Frecvența este bazată pe studiile clinice în boala Crohn. j Cefaleea a fost foarte frecventă în cadrul studiului privind arterita cu celule gigante. k Frecvența este bazată pe studiul privind arterita cu celule gigante.

În studiile clinice controlate cu placebo în care s-a administrat tratament de fond cu MARMB, frecvenţa infecţiilor pe parcursul a 12/14 săptămâni în grupul tratat cu 15 mg upadacitinib a fost de 27,4%, comparativ cu 20,9% în grupul la care s-a administrat placebo. În studiile clinice controlate cu metotrexat (MTX), frecvenţa infecţiilor pe parcursul a 12/14 săptămâni în grupul tratat cu 15 mg upadacitinib în monoterapie a fost de 19,5%, comparativ cu 24,0% în grupul la care s-a administrat

MTX. Rata totală a infecţiilor pe termen lung pentru grupul tratat cu 15 mg upadacitinib în toate cele cinci studii clinice de fază 3 (2 630 pacienţi) a fost de 93,7 evenimente la 100 pacient-ani.

În studiile clinice controlate cu placebo în care s-a administrat tratament de fond cu MARMB, frecvenţa infecţiilor grave pe parcursul a 12/14 săptămâni în grupul tratat cu 15 mg upadacitinib a fost de 1,2%, comparativ cu 0,6% în grupul la care s-a administrat placebo. În studiile clinice controlate cu

MTX, frecvenţa infecţiilor grave pe parcursul a 12/14 săptămâni în grupul tratat cu 15 mg upadacitinib în monoterapie a fost de 0,6%, comparativ cu 0,4% în grupul la care s-a administrat MTX. Rata totală a infecţiilor grave pe termen lung pentru grupul tratat cu 15 mg upadacitinib în toate cele cinci studii clinice de fază 3 a fost de 3,8 evenimente la 100 pacient-ani. Cea mai frecventă infecţie gravă a fost pneumonia. Rata infecţiilor grave s-a menţinut stabilă în contextul expunerii pe termen lung.

În studiile clinice controlate cu placebo în care s-a administrat tratament de fond cu MARMB, frecvenţa infecţiilor oportuniste pe parcursul a 12/14 săptămâni în grupul tratat cu 15 mg upadacitinib a fost de 0,5%, comparativ cu 0,3% în grupul la care s-a administrat placebo. În studiile clinice controlate cu MTX nu a fost înregistrat niciun caz de infecţii oportuniste pe parcursul a 12/14 săptămâni în grupul tratat cu 15 mg upadacitinib în monoterapie, comparativ cu 0,2% în grupul la care s-a administrat MTX. Rata totală a infecţiilor oportuniste pe termen lung pentru grupul tratat cu 15 mg upadacitinib în toate cele cinci studii clinice de fază 3 a fost de 0,6 evenimente la 100 pacient-ani.

Rata totală pe termen lung a infecţiilor cu herpes zoster pentru grupul tratat cu upadacitinib 15 mg în toate cele cinci studii clinice de fază 3 a fost de 3,7 evenimente la 100 pacient-ani. Majoritatea evenimentelor de herpes zoster au implicat un singur dermatom şi nu au fost grave.

În studiile clinice controlate cu placebo în care s-a administrat tratament de fond cu MARMB pe o perioadă de până la 12/14 săptămâni, au fost observate creşteri ale alanin transaminazei (ALT) şi aspartat transaminazei (AST) care au depăşit de ≥ 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) la cel puţin o determinare, la 2,1% şi 1,5% dintre pacienţii trataţi cu 15 mg upadacitinib, comparativ cu 1,5% şi, respectiv, 0,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Din cele 22 de cazuri de creșteri ale transaminazelor hepatice, majoritatea au fost asimptomatice şi temporare.

În studiile clinice controlate cu MTX, pe o perioadă de până la 12/14 săptămâni, au fost observate creşteri ale ALT şi AST de ≥ 3 ori LSVN la cel puţin o determinare, la 0,8% şi 0,4% dintre pacienţii trataţi cu 15 mg upadacitinib, comparativ cu 1,9% şi, respectiv, 0,9% dintre pacienţii trataţi cu MTX.

Tipul şi incidenţa creşterilor ALT/AST s-au menţinut stabile în timp, inclusiv în extensiile studiilor pe termen lung.

Tratamentul cu upadacitinib în doză de 15 mg s-a corelat cu creşteri ale parametrilor lipidici, inclusiv ale colesterolului total, trigliceridelor, LDL-colesterolului şi HDL-colesterolului. Raportul LDL/HDL nu s-a modificat. Creşterile au fost observate după 2 până la 4 săptămâni de tratament şi s-au menţinut stabile în timpul tratamentului pe termen lung. În rândul pacienţilor din studiile controlate având valori iniţiale sub limitele specificate au fost observate, cel puţin o dată pe parcursul a 12/14 săptămâni, următoarele frecvenţe ale creşterilor peste limitele specificate (inclusiv pacienţii care au avut valori crescute izolate):

* Colesterol total ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% comparativ cu 31%, în grupul cu upadacitinib 15 mg şi, respectiv, cel cu placebo

* LDL-colesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% comparativ cu 19%, în grupul cu upadacitinib 15 mg şi, respectiv, cel cu placebo

* HDL-colesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% comparativ cu 61%, în grupul cu upadacitinib 15 mg şi, respectiv, cel cu placebo

* Trigliceride ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% comparativ cu 15%, în grupul cu upadacitinib 15 mg şi, respectiv, cel cu placebo

În studiile clinice controlate cu placebo în care s-a administrat tratament de fond cu MARMB pe o perioadă de până la 12/14 săptămâni, au fost observate creşteri ale valorilor creatinfosfokinazei (CPK).

Au fost raportate creşteri ale CPK de > 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) la 1,0% şi la 0,3% dintre pacienţi pe parcursul celor 12/14 săptămâni în grupul tratat cu 15 mg upadacitinib şi, respectiv, în grupul la care s-a administrat placebo. În majoritatea cazurilor, creşterile > 5 ori LSVN au fost temporare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Valorile medii ale CPK au crescut după 4 săptămâni, înregistrându-se o creştere medie de 60 U/l la 12 săptămâni, şi apoi s-au menţinut la o valoare crescută, inclusiv în timpul tratamentului prelungit.

În studiile clinice controlate cu placebo în care s-a administrat tratament de fond cu MARMB pe o perioadă de până la 12/14 săptămâni, au fost înregistrate scăderi ale numărului de neutrofile sub 1 x 109 celule/l la cel puţin o determinare la 1,1% şi <0,1% dintre pacienţii grupului tratat cu 15 mg upadacitinib şi, respectiv, ai grupului la care s-a administrat placebo. În studiile clinice, tratamentul a fost întrerupt ca urmare a scăderii NAN < 1 x 109 celule/l (vezi pct. 4.2). Valoarea medie a numărului de neutrofile a scăzut în decurs de 4 până la 8 săptămâni. În timp, scăderile numărului de neutrofile s-au stabilizat la valori mai mici față de cele iniţiale, inclusiv în timpul tratamentului prelungit.

În general, profilul de siguranţă observat la pacienţii cu artrită psoriazică activă trataţi cu upadacitinib 15 mg, a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă observat la pacienţii cu poliartrită reumatoidă. La pacienţii trataţi cu upadacitinib în asociere cu terapie MTX, au fost observate o frecvență mai mare a infecţiilor grave (2,6 evenimente la 100 pacient-ani şi 1,3 evenimente la 100 pacient-ani) şi creşteri ale transaminazelor hepatice (creşteri ale ALT de gradul 3 şi frecvențe mai mari de 1,4% şi, respectiv, 0,4%), comparativ cu pacienţii trataţi în monoterapie.

În general, profilul de siguranţă observat la pacienţii cu spondiloartrită axială activă trataţi cu upadacitinib 15 mg a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă observat la pacienţii cu poliartrită reumatoidă. Nu au fost identificate date noi privind siguranţa.

Arterită cu celule gigante

În ansamblu, profilul de siguranță observat la pacienții cu arterită cu celule gigante tratați cu upadacitinib 15 mg a fost, în general, în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru upadacitinib.

În cadrul studiului clinic controlat cu placebo, frecvența infecțiilor grave pe parcursul a 52 de săptămâni a fost de 5,7% în grupul tratat cu 15 mg upadacitinib și de 10,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Rata pe termen lung a infecțiilor grave pentru grupul tratat cu 15 mg upadacitinib a fost de 2,9 evenimente per 100 pacient-ani.

Infecții oportuniste (cu excepția tuberculozei)

În cadrul studiului clinic controlat cu placebo, frecvența infecțiilor oportuniste (cu excepția tuberculozei și a herpesului zoster) pe parcursul a 52 de săptămâni a fost de 1,9% în grupul tratat cu upadacitinib 15 mg și de 0,9% în grupul la care s-a administrat placebo. Rata pe termen lung a infecțiilor oportuniste (excluzând tuberculoza și herpesul zoster) pentru grupul tratat cu upadacitinib 15 mg a fost de 0,6 evenimente per 100 pacient-ani.

În cadrul studiului clinic controlat cu placebo, frecvența infecțiilor cu herpes zoster pe parcursul a 52 de săptămâni a fost de 5,3% în grupul tratat cu upadacitinib 15 mg și de 2,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Rata pe termen lung a infecțiilor cu herpes zoster pentru grupul tratat cu upadacitinib 15 mg a fost de 4,1 evenimente per 100 pacient-ani.

În perioada controlată a studiilor clinice cu placebo frecvenţa infecţiilor pe parcursul a 16 săptămâni în grupurile tratate cu upadacitinib 15 mg şi 30 mg a fost de 39%, respectiv 43% comparativ cu 30% în grupul la care s-a administrat placebo. Rata pe termen lung a infecţiilor pentru grupurile tratate cu upadacitinib 15 mg şi 30 mg a fost de 98,5, respectiv 109,6 evenimente pe 100 pacient-ani.

În studiile clinice controlate cu placebo frecvenţa infecţiilor grave pe parcursul a 16 săptămâni în grupurile tratate cu upadacitinib 15 mg şi 30 mg a fost de 0,8%, respectiv 0,4% comparativ cu 0,6% în grupul la care s-a administrat placebo. Rata pe termen lung a infecţiilor grave pentru grupurile tratate cu upadacitinib 15 mg şi 30 mg a fost de 2,3, respectiv 2,8 evenimente pe 100 pacient-ani.

În perioada controlată a studiilor clinice cu placebo toate infecţiile oportuniste raportate (exceptând tuberculoza şi herpes zoster) au constat în eczemă herpetică. Frecvenţa eczemei herpetice pe parcursul a 16 săptămâni în grupurile tratate cu upadacitinib 15 mg şi 30 mg a fost de 0,7%, respectiv 0,8% comparativ cu 0,4% în grupul la care s-a administrat placebo. Rata pe termen lung a eczemei herpetice pentru grupurile tratate cu upadacitinib 15 mg şi 30 mg a fost de 1,6, respectiv 1,8 evenimente pe 100 pacient-ani. S-a raportat un caz de candidoză esofagiană în grupul tratat cu upadacitinib 30 mg.

Rata pe termen lung a infecţiilor cu herpes zoster pentru grupurile tratate cu upadacitinib 15 mg şi 30 mg a fost de 3,5, respectiv 5,2 evenimente pe 100 pacient-ani. Majoritatea evenimentelor de herpes zoster au implicat un singur dermatom şi nu au fost grave.

Modificările dependente de doză ale creşterii valorilor serice ale ALT şi/sau AST (≥ 3 x LSVN), ale parametrilor lipidici, valorilor CPK (> 5 x LSVN) şi neutropeniei (NAN < 1 x 109 celule/l) asociate tratamentului cu upadacitinib au fost similare cu cele observate în studiile clinice referitoare la boli reumatologice.

În studiile referitoare la dermatita atopică, s-au observat mici creşteri ale colesterolului LDL după săptămâna 16. În săptămâna 52, creșterea medie a colesterolului LDL față de valoarea inițială a fost de 0,41 mmol/l pentru upadacitinib 15 mg și 0,56 mmol/l pentru upadacitinib 30 mg.

Profilul global de siguranță observat la pacienții cu colită ulcerativă a fost, în general, în concordanță cu cel observat la pacienții cu poliartrită reumatoidă.

O frecvență mai mare a herpes zoster a fost observată în cazul unei perioade a tratamentului de inducție de 16 săptămâni, față de 8 săptămâni.

În cadrul studiilor controlate cu placebo, privind inducția, frecvența infecțiilor pe parcursul a 8 săptămâni în grupul tratat cu upadacitinib în doză de 45 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, a fost de 20,7% și, respectiv, de 17,5%. În cadrul studiului controlat cu placebo, privind tratamentul de întreținere, frecvența infecțiilor pe parcursul a 52 săptămâni în grupurile tratate cu upadacitinib în doză de 15 mg și 30 mg a fost de 40,4% și, respectiv, de 44,2%, comparativ cu 38,8% în grupul la care s-a administrat placebo. Frecvența pe termen lung a infecțiilor pentru upadacitinib 15 mg și 30 mg a fost de 64,5 și, respectiv, 77,8 evenimente la 100 pacient-ani.

În cadrul studiilor controlate cu placebo, privind inducția, frecvența infecțiilor grave pe parcursul a 8 săptămâni atât în grupul tratat cu upadacitinib 45 mg, cât și în grupul la care s-a administrat placebo a fost de 1,3%. Nu au fost observate infecții grave suplimentare pe durata tratamentului extins de 8 săptămâni cu upadacitinib în doză de 45 mg. În cadrul studiului controlat cu placebo, privind tratamentul de întreținere, frecvența infecțiilor grave pe parcursul a 52 de săptămâni în grupurile tratate cu upadacitinib în doze de 15 mg și 30 mg a fost de 3,6% și, respectiv, de 3,2%, comparativ cu 3,3% în grupul la care s-a administrat placebo. Frecvența pe termen lung a infecțiilor grave pentru grupurile tratate cu upadacitinib în doză de 15 mg și 30 mg a fost de 3,0 și, respectiv, de 4,6 evenimente la 100 pacient-ani. Cea mai frecvent raportată infecție gravă în fazele de inducție și de întreținere a fost pneumonia asociată COVID-19.

În cadrul studiilor controlate cu placebo, privind inducția, pe parcursul a 8 săptămâni, frecvența infecțiilor oportuniste (excluzând tuberculoza și herpes zoster) în grupul tratat cu upadacitinib în doză de 45 mg a fost de 0,4% și de 0,3% în grupul la care s-a administrat placebo. Nu au fost observate infecții oportuniste suplimentare (excluzând tuberculoza și herpes zoster) pe durata tratamentului extins de 8 săptămâni cu upadacitinib 45 mg. În cadrul studiului controlat cu placebo, privind tratamentul de întreținere, pe parcursul a 52 de săptămâni, frecvența infecțiilor oportuniste (excluzând tuberculoza și herpes zoster) în grupurile tratate cu upadacitinib în doze de 15 mg și 30 mg a fost de 0,8% și, respectiv, de 0,8%, comparativ cu 0,8% în grupul la care s-a administrat placebo. Frecvența pe termen lung a infecțiilor oportuniste (excluzând tuberculoza și herpes zoster) pentru grupurile tratate cu upadacitinib în doze de 15 mg și 30 mg a fost de 0,3 și, respectiv, de 0,6 evenimente la 100 pacient-ani.

În cadrul studiilor controlate cu placebo, privind inducția, pe parcursul a 8 săptămâni, frecvența herpes zoster în grupul tratat cu upadacitinib în doză de 45 mg a fost de 0,6% și de 0% în grupul la care s-a administrat placebo. Frecvența herpes zoster a fost de 3,9% pe durata tratamentului de 16 săptămâni cu upadacitinib în doză de 45 mg. În cadrul studiului controlat cu placebo, privind tratamentul de întreținere, pe parcursul a 52 de săptămâni, frecvența herpes zoster în grupurile tratate cu upadacitinib în doze de 15 mg și 30 mg a fost de 4,8% și, respectiv, de 5,6%, comparativ cu 0% în grupul la care s-a administrat placebo. Frecvența pe termen lung a infecțiilor cu herpes zoster pentru grupurile tratate cu upadacitinib în doze de 15 mg și 30 mg a fost de 4,5 și, respectiv, de 7,2 evenimente la 100 pacient-ani.

Perforații gastro-intestinale

În cadrul perioadei de întreținere controlate cu placebo, perforația gastro-intestinală a fost raportată la 1 pacient căruia i s-a administrat placebo (1,5 la 100 pacient-ani) și la niciun pacient tratat cu upadacitinib 15 mg sau 30 mg. În cadrul studiului de extensie pe termen lung, 1 pacient tratat cu upadacitinib 15 mg (0,1 la 100 pacient-ani) și 1 pacient tratat cu upadacitinib 30 mg (<0,1 la 100 pacient-ani) au raportat evenimente.

În cadrul studiilor clinice privind inducția și tratamentul de întreținere, modificările parametrilor de laborator privind creșteri ale ALAT și/sau ASAT (≥ 3 x LSVN), creșteri ale valorilor CPK (> 5 x LSVN) și neutropenie (NAN < 1 x 109 celule/l) asociate tratamentului cu upadacitinib au fost, în general, similare cu cele observate în studiile clinice pentru boli reumatologice și dermatită atopică.

Au fost observate modificări dependente de doză ale acestor parametri de laborator, asociate cu tratamentul cu upadacitinib în doze de 15 mg și 30 mg.

În cadrul studiilor controlate cu placebo, privind inducția, cu durata de până la 8 săptămâni, scăderea numărului de limfocite sub 0,5 x 109 celule/l la cel puțin o determinare a apărut la 2,0% și, respectiv, 0,8% dintre pacienții din grupul tratat cu upadacitinib 45 mg și din cel la care s-a administrat placebo.

În cadrul studiului controlat cu placebo, privind tratamentul de întreținere, cu durata de până la 52 de săptămâni, scăderea numărului de limfocite sub 0,5 x 109 celule/l la cel puțin o determinare a avut loc la 1,6%, 1,2% și, respectiv, 0,8% dintre pacienții din grupurile tratate cu upadacitinib 15 mg, 30 mg și, respectiv, din cel la care s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice, tratamentul a fost întrerupt ca răspuns la valori ale NAL < 0,5 x 109 celule/l (vezi pct. 4.2). Nu au fost observate modificări medii notabile ale numărului de limfocite în timpul tratamentului cu upadacitinib de-a lungul timpului.

Creșteri ale parametrilor lipidici au fost observate după 8 săptămâni de tratament cu upadacitinib în doză de 45 mg, iar valorile au rămas, în general, stabile în cazul tratamentului cu o durată mai lungă cu upadacitinib în doze de 15 mg și 30 mg. La pacienții din cadrul studiilor controlate cu placebo, privind inducția, care au avut valori inițiale sub limitele specificate, s-a observat că au trecut peste limitele specificate cel puțin o dată pe parcursul a 8 săptămâni (inclusiv pacienții care au avut o valoare crescută izolat) cu următoarele frecvențe:

* Colesterol total ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% în grupul cu upadacitinib 45 mg, comparativ cu 11% în cel cu placebo

* LDL-colesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% în grupul cu upadacitinib 45 mg, comparativ cu 9% în cel cu placebo

* HDL-colesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% în grupul cu upadacitinib 45 mg, comparativ cu 36% în cel cu placebo

* Trigliceride ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% în grupul cu upadacitinib 45 mg, comparativ cu 4% în cel cu placebo

În general, profilul de siguranță observat la pacienții cu boală Crohn tratați cu upadacitinib a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al upadacitinib.

În cadrul studiilor controlate cu placebo privind inducția, frecvența infecțiilor grave pe parcursul a 12 săptămâni în grupul tratat cu upadacitinib 45 mg și în grupul la care s-a administrat placebo a fost de 1,9% și, respectiv, 1,7%. În studiul controlat cu placebo privind tratamentul de întreținere, frecvența infecțiilor grave pe parcursul a 52 de săptămâni în grupurile tratate cu upadacitinib în doze de 15 mg și 30 mg a fost de 3,2% și, respectiv, 5,7%, comparativ cu 4,5% în grupul la care s-a administrat placebo. Incidența pe termen lung a infecțiilor grave pentru grupurile tratate cu upadacitinib în doze de 15 mg și 30 mg la pacienții care au răspuns la upadacitinib 45 mg ca tratament de inducție a fost de 5,1 și, respectiv, 7,3 evenimente la 100 pacient-ani. Infecțiile grave raportate cel mai frecvent în studiile privind inducția și tratamentul de întreținere au fost infecțiile gastro-intestinale.

Perforații gastro-intestinale

În timpul perioadei de inducție din cadrul studiilor de fază 3 controlate cu placebo, perforația gastro-intestinală a fost raportată la 1 pacient (0,1%) tratat cu upadacitinib 45 mg și la niciun pacient căruia i s-a administrat placebo, pe parcursul a 12 săptămâni. Dintre toți pacienții tratați cu upadacitinib 45 mg (n=938) în timpul perioadei de inducție din cadrul studiilor, perforația gastro-intestinală a fost raportată la 4 pacienți (0,4%).

În cadrul perioadei controlate cu placebo pe termen lung, perforația gastro-intestinală a fost raportată la câte 1 pacient din grupul cu administrare de placebo (0,7 la 100 pacient-ani), upadacitinib 15 mg (0,4 la 100 pacient-ani) și upadacitinib 30 mg (0,4 la 100 pacient-ani). Dintre toți pacienții tratați cu doza de terapie de salvare upadacitinib 30 mg (n=336), perforația gastro-intestinală a fost raportată la 3 pacienți (0,8 la 100 pacient-ani) în timpul tratamentului pe termen lung.

În cadrul studiilor clinice privind inducția și tratamentul de întreținere, modificările parametrilor de laborator privind creșteri ale valorilor serice ale ALT și/sau AST (≥ 3 x LSVN), valorilor CPK (> 5 x LSVN), neutropenia (NAN < 1 x 109 celule/l) și modificări ale parametrilor lipidici, asociate tratamentului cu upadacitinib au fost, în general, similare cu cele observate în studiile clinice pentru boli reumatologice, dermatită atopică și colită ulcerativă. Au fost observate modificări dependente de doză ale acestor parametri de laborator, asociate cu tratamentul cu upadacitinib în doze de 15 mg și 30 mg.

În cadrul studiilor controlate cu placebo, privind inducția, cu durata de până la 12 săptămâni, scăderea numărului de limfocite sub 0,5 x 109 celule/l la cel puțin o determinare a apărut la 2,2% și, respectiv, 2,0% dintre pacienții din grupul tratat cu upadacitinib 45 mg și din cel la care s-a administrat placebo.

În cadrul studiului controlat cu placebo, privind tratamentul de întreținere, cu durata de până la 52 de săptămâni, scăderea numărului de limfocite sub 0,5 x 109 celule/l la cel puțin o determinare a avut loc la 4,6%, 5,2% și 1,8% dintre pacienții din grupurile tratate cu upadacitinib 15 mg, 30 mg și, respectiv, din cel la care s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice, tratamentul a fost întrerupt ca urmare a apariției unor valori ale NAL < 0,5 x 109 celule/l (vezi pct. 4.2). Nu au fost observate modificări medii notabile ale numărului de limfocite pe parcursul tratamentului cu upadacitinib de-a lungul timpului.

În cadrul studiilor controlate cu placebo, privind inducția, cu durata de până la 12 săptămâni, scăderea concentrației de hemoglobină la valori sub 8 g/dl la cel puțin o determinare a apărut la 2,7% și, respectiv, 1,4% dintre pacienții din grupul tratat cu upadacitinib 45 mg și din cel la care s-a administrat placebo. În cadrul studiului controlat cu placebo, privind tratamentul de întreținere, cu durata de până la 52 de săptămâni, scăderea concentrației hemoglobinei la valori sub 8 g/dl la cel puțin o determinare a avut loc la 1,4%, 4,4% și 2,8% dintre pacienții din grupurile tratate cu upadacitinib 15 mg, 30 mg și, respectiv, din cel la care s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice, tratamentul a fost întrerupt ca urmare a apariției valorilor hemoglobinei < 8 g/dl (vezi pct. 4.2). Nu au fost observate modificări medii notabile ale concentrației hemoglobinei pe parcursul tratamentului cu upadacitinib de-a lungul timpului.

Pe baza unor date limitate provenite de la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, cu dermatită atopică, colită ulcerativă și boală Crohn, frecvenţa reacțiilor adverse globale a fost mai mare în cazul dozei de upadacitinib de 30 mg, decât în cazul dozei de 15 mg (vezi pct. 4.4).

În total, 541 de adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi 17 ani cu dermatită atopică au fost trataţi în cadrul studiilor globale de fază 3 (n=343) și în substudiile suplimentare pentru adolescenți (n=198), dintre care 264 au fost expuși la doza de 15 mg și 265 au fost expuși la doza de 30 mg. Profilul de siguranţă pentru upadacitinib administrat în doză de 15 mg și 30 mg la adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi. În cazul expunerii pe termen lung, reacția adversă la medicament de papilom cutanat a fost raportată la 3,4% și 6,8% dintre pacienții adolescenți cu dermatită atopică din grupurile de tratament cu upadacitinib 15 mg și, respectiv, 30 mg.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În studii clinice, upadacitinib a fost administrat până la doze echivalente cu ASC zilnică pentru 60 mg cu eliberare prelungită o dată pe zi. Reacțiile adverse au fost comparabile cu cele observate la administrarea unor doze mai mici şi nu au fost identificate toxicităţi specifice. Aproximativ 90% din cantitatea de upadacitinib prezentă în circulaţia sistemică este eliminată în decurs de 24 de ore de la administrare (în intervalul dozelor evaluate în studiile clinice). În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru apariția semnelor şi simptomelor reacţiilor adverse. Pacienţilor care manifestă reacţii adverse, trebuie să li se administreze tratament corespunzător.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai kinazelor Janus (JAK), cod ATC: L04AF03

Upadacitinib este un inhibitor selectiv şi reversibil al kinazei Janus (JAK). JAK sunt enzime intracelulare care transmit semnalele mediate de citokine sau factori de creştere, semnale implicate într-o gamă largă de procese celulare, inclusiv răspunsurile inflamatorii, hematopoieza şi supravegherea imună. Familia enzimelor JAK include patru membri, JAK1, JAK2, JAK3 şi TYK2, care acţionează în perechi pentru a fosforila şi activa transductori de semnal şi activatori ai transcripţiei (TSAT). Această fosforilare, la rândul său, modulează expresia genelor şi funcţia celulară.

JAK1 este important în semnalele citokinelor inflamatorii, în timp ce JAK2 este important în procesul de maturare al globulelor roşii, iar semnalele JAK3 joacă un rol în supravegherea imunității şi a funcţiei limfocitare.

În testele celulare umane, upadacitinib inhibă preferențial semnalizarea de către JAK1 sau JAK1/3 cu selectivitate funcțională asupra receptorilor de citokine care semnalizează prin perechi de JAK2.

Dermatita atopică este provocată de citokinele pro-inflamatorii (inclusiv IL-4, IL-13, IL-22, TSLP,

IL-31 şi IFN-γ) care transmit semnale pe calea JAK1. Inhibarea JAK1 cu upadacitinib reduce semnalele a numeroşi mediatori care provoacă semnele şi simptomele dermatitei atopice, precum leziunile eczematoase ale pielii şi pruritul. Citokinele pro-inflamatorii (în principal IL-6, IL-7, IL-15 și

IFN-γ) transduc semnalele pe calea JAK1 și sunt implicate în patologia bolilor intestinale inflamatorii.

Inhibarea JAK1 de către upadacitinib modulează semnalizarea citokinelor dependente de JAK, care stau la baza problemelor inflamatorii și a semnelor și simptomelor de boli intestinale inflamatorii.

Administrarea de upadacitinib (formularea cu eliberare imediată) la voluntari sănătoşi a determinat inhibare dependentă de doză şi de concentraţie a fosforilării TSAT3 induse a IL-6 (JAK1/JAK2) şi a fosforilării TSAT5 induse a IL-7 (JAK1/JAK3) în sângele integral. Inhibiţia maximă a fost observată la 1 oră după administrarea dozei și revine la valorile apropiate de cele iniţiale până la sfârşitul intervalului de administrare a dozei.

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, tratamentul cu upadacitinib a fost asociat cu o creştere mică, temporară a valorilor medii ale NAL faţă de cele iniţiale până în săptămâna 36, ulterior valorile revenind treptat la sau aproape de nivelurile iniţiale în tratamentul continuu.

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, tratamentul cu upadacitinib a fost asociat cu scăderi ale nivelurilor medii de PCRsî faţă de cele iniţiale încă din săptămâna 1 de tratament, acestea menţinându-se în tratamentul continuu.

Studiile privind vaccinurile

Influența upadacitinib asupra răspunsului umoral în urma administrării vaccinului recombinant herpes zoster cu glicoproteina E ca adjuvant, a fost evaluată la 93 de pacienți cu poliartrită reumatoidă care urmau tratament stabil cu upadacitinib 15 mg. La momentul inițial, 98% dintre pacienți primeau concomitent metotrexat și 49% dintre pacienți primeau corticosteroizi orali. Criteriul principal de evaluare a fost procentul de pacienți cu un răspuns umoral satisfăcător definit ca o creștere de ≥ 4 ori a concentrației pre-vaccinare a nivelurilor titrului anti-glicoproteina E în săptămâna 16 (4 săptămâni după vaccinarea cu doza 2). Vaccinarea pacienților tratați cu upadacitinib 15 mg a avut ca rezultat un răspuns umoral satisfăcător la 79/90 [88% (95% IÎ: 81,0, 94,5)] dintre pacienți în săptămâna 16.

Influența upadacitinib asupra răspunsului umoral după administrarea vaccinului pneumococic polizaharidic conjugat inactivat (13-valent, absorbit) a fost evaluată la 111 pacienți cu poliartită reumatoidă ce urmau tratament stabil cu upadacitinib 15 mg (n=87) sau 30 mg (n=24). 97% dintre pacienți (n=108) urmau concomitent tratament cu metotrexat. Criteriul principal de evaluare a fost procentul de pacienți ce au avut răspuns umoral satisfăcător definit ca o creștere de ≥ 2 ori a titrului de anticorpi de la momentul inițial până la săptămâna 4 pentru cel puțin 6 din 12 antigene pneumococice (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F și 23F). Rezultatele din săptămâna 4 au demonstrat un răspuns umoral satisfăcător la 67,5% (IÎ 95%: 57,5; 77,5) și la 56,5% (IÎ 95%: 36,3; 76,8) dintre pacienții tratați cu upadacitinib 15 mg și, respectiv, 30 mg.

Eficacitatea şi siguranţa upadacitinib administrat în doză de 15 mg o dată pe zi a fost evaluată în cadrul a cinci studii de fază 3 randomizate, dublu-orb, multicentrice, la pacienţi cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă, care îndeplineau criteriile de clasificare ACR/EULAR 2010 (vezi tabelul 4). Au fost eligibili pentru participare pacienţii cu vârste de 18 ani și peste. O condiţie necesară la înrolare a fost prezenţa a cel puţin 6 articulaţii dureroase şi a 6 articulaţii inflamate, precum şi dovada inflamaţiei sistemice indicată de creşterea nivelului PCRsî. Patru studii au inclus faze de extensie pe termen lung cu o durată de până la 5 ani, iar un studiu (SELECT-COMPARE) a inclus o fază de extensie pe termen lung cu o durată de până la 10 ani.

Analiza principală pentru fiecare dintre aceste studii a inclus toţi pacienţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin 1 doză de upadacitinib sau placebo, iar metoda imputării non-respondenţilor s-a utilizat pentru obiectivele finale explicite.

Pe parcursul studiilor de fază 3, eficacitatea dozei de 15 mg upadacitinib o dată pe zi a fost, în general, similară cu cea a dozei de 30 mg upadacitinib o dată pe zi.

Tabelul 4 Rezumat al studiilor clinice

Denumirea Populaţie de Parametri principali de evaluare a studiului pacienţi (n) Braţe de tratament rezultatelor

SELECT-EARLY Netrataţi * Upadacitinib * Criteriul de evaluare principal: anterior cu 15 mg remisia clinică (DAS28-PCR) în

MTXa * Upadacitinib săptămâna 24 (947) 30 mg * Nivel scăzut de activitate a bolii

* MTX (DAS28-PCR) * ACR50

Monoterapie * Progresie radiologică (SSTm)

* Funcţia fizică (HAQ-DI)

* SF-36 PCS

SELECT- RI-MTXb * Upadacitinib * Criteriul de evaluare principal: nivel

MONOTHERAPY (648) 15 mg scăzut de activitate a bolii * Upadacitinib (DAS28-PCR) în săptămâna 14 30 mg * Remisia clinică [DAS28-PCR]

* MTX * ACR20 * Funcţia fizică (HAQ-DI)

Monoterapie * SF-36 PCS

* Redoare matinală

Denumirea Populaţie de Parametri principali de evaluare a studiului pacienţi (n) Braţe de tratament rezultatelor

SELECT-NEXT RI- * Upadacitinib * Criteriul de evaluare principal: nivel

MARMBscc 15 mg scăzut de activitate a bolii (661) * Upadacitinib (DAS28-PCR) în săptămâna 12 30 mg * Remisia clinică [DAS28-PCR]

* Placebo * ACR20 * Funcţia fizică (HAQ-DI)

Terapie de fond cu * SF-36 PCS

MARMBsc * Activitate scăzută a bolii (CDAI)

* Redoare matinală

* FACIT-F

SELECT- RI-MTXd * Upadacitinib * Criteriul de evaluare principal:

COMPARE (1629) 15 mg remisie clinică (DAS28-PCR) în * Placebo săptămâna 12

* Adalimumab * Nivel scăzut de activitate a bolii 40 mg (DAS28-PCR) * ACR20

Tratament de fond cu * Nivel scăzut de activitate a bolii

MTX (DAS28-PCR) comparativ cu adalimumab

* Progresie radiologică (SSTm)

* Funcţia fizică (HAQ-DI)

* SF-36 PCS

* Activitate scăzută a bolii (ICAB)

* Redoare matinală

* FACIT-F

SELECT- RI-MARMBbe * Upadacitinib * Criteriul de evaluare principal: nivel

BEYOND (499) 15 mg scăzut de activitate a bolii * Upadacitinib (DAS28-PCR) în săptămâna 12 30 mg * ACR20

* Placebo * Funcţia fizică (HAQ-DI) * SF-36 PCS

Tratament de fond cu

MARMBsc

Abrevieri: ACR20 (sau 50) = American College of Rheumatology ameliorare cu ≥ 20% (sau ≥ 50%);

MARMBb = medicamente antireumatice modificatoare de boală din categoria biologicelor, PCR = proteina

C reactivă, DAS28 = scor de activitate a bolii pe baza a 28 de articulaţii, SSTm = scor Sharp Total modificat, MARMBsc = medicamente antireumatice modificatoare de boală sintetice convenţionale,

HAQ-ID = Indexul de dizabilitate al chestionarului de evaluare a sănătăţii, SF-36 PCS = Sumarul componentei fizice din Chestionarul de evaluare a sănătăţii (SF-36), Formular Prescurtat (36), CDAI=Index al activității bolii din punct de vedere clinic, FACIT-F = Evaluare funcțională a tratamentului în boli cronice - scor privind fatigabilitatea, RI = răspuns inadecvat, MTX = metotrexat, n = număr randomizat

a. Pacienţii nu au fost trataţi anterior cu MTX sau li s-au administrat cel mult 3 doze de MTX săptămânal b Pacienţi cu răspuns inadecvat la MTX c Pacienţi cu răspuns inadecvat la MARMBsc; pacienţii expuşi anterior la cel mult un MARMBb au fost eligibili (în limita a 20% din numărul total de pacienţi) dacă, fie au avut o expunere limitată (<3 luni), fie au întrerupt tratamentul cu MARMBb din cauza intoleranţei d Pacienţi care au avut răspuns inadecvat la MTX; pacienţii expuşi anterior la cel mult un MARMBb (cu excepţia adalimumab) au fost eligibili (în limita a 20% din numărul total al pacienţilor din studiu) dacă, fie au avut o expunere limitată (<3 luni), fie au întrerupt tratamentul cu MARMBb din cauza intoleranţei e Pacienţi cu răspuns inadecvat sau intoleranţă la cel puţin un MARMBb

În studii, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi a atins atât un nivel scăzut de activitate a bolii (DAS28-PCR ≤ 3,2) şi remisia clinică (DAS28-PCR < 2,6) în grupul tratat cu 15 mg upadacitinib comparativ cu placebo, MTX sau adalimumab (tabelul 5). În studiul SELECT-COMPARE, comparativ cu adalimumab, au fost obţinute procente mai mari ale nivelului scăzut de activitate a bolii în săptămâna 12. În general, ratele de activitate scăzută a bolii şi de remisie clinică au fost consecvente la nivelul populaţiilor de pacienţi, indiferent de utilizarea sau nu a tratamentului cu MTX. La 3 ani, în cadrul studiului SELECT-COMPARE, 297/651 (45,6%) și 111/327 (33,9%) dintre pacienți au rămas cu tratamentul inițial, atribuit prin randomizare, cu upadacitinib în doză de 15 mg sau, respectiv, cu adalimumab, iar în cadrul studiului SELECT-EARLY, 216/317 (68,1%) și 149/315 (47,3%) dintre pacienți au rămas cu tratamentul ințial, atribuit prin randomizare, cu upadacitinib în doză de 15 mg sau, respectiv, cu MTX în monoterapie. La pacienții care au rămas cu tratamentul alocat inițial, nivelul scăzut de activitate a bolii și remisiunea clinică s-au menținut pe durata a 3 ani.

În toate studiile, mai mulți pacienţi au obţinut răspunsuri ACR209, ACR50 şi ACR70 după 12 săptămâni în grupul tratat cu 15 mg upadacitinib, comparativ cu placebo, MTX sau adalimumab (tabelul 5). Timpul până la instalarea eficacității a fost rapid conform parametrilor de evaluare, cu răspunsuri semnificativ mai mari încă din săptămâna 1 pentru ACR20. Au fost înregistrate rate de răspuns durabil (cu sau fără tratament cu MTX), răspunsurile ACR20/50/70 menţinându-se timp de 3 ani la pacienții care au rămas cu tratamentul alocat inițial.

Tratamentul cu 15 mg upadacitinib, în monoterapie sau concomitent cu MARMBsc, a avut ca rezultat îmbunătăţiri la nivelul componentelor ACR individuale, incluzând evaluarea numărului de articulaţii dureroase și tumefiate, evaluările globale efectuate de pacient şi medic, HAQ-DI, evaluarea durerii şi valorile PCRsî.

Tabelul 5 Răspuns şi remisie

SELECT SELECT SELECT SELECT SELECT

EARLY MONO NEXT COMPARE BEYOND

Netrataţi RI-MTX RI- RI-MTX RI-anterior cu MARMBsc MARMBb

Studiul MTX

MTX UPA MTX UPA PBO UPA PBO UPA ADA PBO UPA 15mg 15mg 15mg 15mg 40mg 15mg

N 314 317 216 217 2221 651 651 327 169 164

Săptămâna

LDA DAS28-PCR ≤3,2 (% de pacienţi) 12a/14b 28 53g 19 45e 17 48e 14 45e,h 29 14 43e 24c/26d 32 60f 18 55g,h 39 48 39 59g 50h 35

RC DAS28-PCR <2,6 (% de pacienţi) 12a/14b 14 36g 8 28e 10 31e 6 29e,h 18 9 29g 24c/26d 18 48e 9 41g,h 27 48 29 49g 38i 28

ACR20 (% de pacienţi) 12a/14b 54 76g 41 68e 36 64e 36 71e,j 63 28 65e 24c/26d 59 79g 36 67g,i 57 48 57 74g 65i 54

SELECT SELECT SELECT SELECT SELECT

EARLY MONO NEXT COMPARE BEYOND

Netrataţi RI-MTX RI- RI-MTX RI-anterior cu MARMBsc MARMBb

Studiul MTX

ACR50 (% de pacienţi) 12a/14b 28 52g 15 42g 15 38g 15 45g,h 29 12 34g 24c/26d 33 60e 21 54g,h 42 48 43 63g 49i 40

ACR70 (% de pacienţi) 12a/14b 14 32g 3 23g 6 21g 5 25g,h 13 7 12 24c/26d 18 44g 10 35g,h 23 48 29 51g 36h 23

CDAI ≤ 10 (% de pacienţi) 12a/14b 30 46g 25 35l 19 40e 16 40e,h 30 14 32g 24c/26d 38 56g 22 53g,h 38 48 43 60g 47h 34

Abrevieri: ACR20 (sau 50 sau 70) = îmbunătăţire de ≥20% (sau ≥50% sau ≥70%) conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie (ACR); ADA = adalimumab; CDAI = Indexul clinic de activitate a bolii; RC = remisiune clinică; PCR = Proteina C Reactivă, DAS28 = scorul de activitate a bolii pe baza a 28 de articulaţii; RI = răspuns inadecvat; LDA = activitate scăzută a bolii; MTX = metotrexat; PBO = placebo; UPA= upadacitinib a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e valoare p cu control al multiplicității ≤ 0,001 pentru comparaţia dintre upadacitinib și placebo sau comparaţia cu MTX f valoare p cu control al multiplicității ≤ 0,01 pentru comparaţia dintre upadacitinib și placebo sau comparaţia cu MTX g valoare p nominală ≤ 0,001 pentru comparaţia dintre upadacitinib și placebo sau comparaţia cu

MTX h valoare p nominală ≤ 0,001 pentru comparaţia dintre upadacitinib și adalimumab i valoare p nominală ≤ 0,01 pentru comparaţia dintre upadacitinib și adalimumab j valoare p nominală ≤ 0,05 pentru comparaţia dintre upadacitinib și adalimumab k valoare p nominală ≤ 0,01 pentru comparaţia dintre upadacitinib și placebo sau MTX l valoare p nominală <0,05 pentru comparaţia dintre upadacitinib și MTX

Notă: Datele din Săptămâna 48 derivate din analiza Setului Complet de Analize (FAS) în grupul randomizat utilizând metoda Non-Responder Imputation

Inhibiţia progresiei radiologice a leziunilor articulare a fost evaluată cu ajutorul scorului Sharp Total modificat (SSTm) şi a componentelor acestuia, scorul de eroziune articulară şi scorul de îngustare a spaţiului intraarticular în săptămânile 24/26 şi în săptămâna 48 în studiile SELECT-EARLY şi

SELECT-COMPARE.

Tratamentul cu 15 mg upadacitinib a avut ca rezultat o inhibiţie semnificativ mai mare a progresiei leziunilor articulare comparativ cu placebo, atunci când a fost administrat concomitent cu MTX în studiul SELECT-COMPARE și administrat în monoterapie comparativ cu MTX în studiul

SELECT-EARLY (tabelul 6). Analiza scorurilor de eroziune şi de îngustare a spaţiului intraarticular au fost în concordanță cu scorurile generale. În ambele studii, procentul pacienţilor fără progresie radiologică (modificare a scorului SSTm ≤ 0) a fost semnificativ mai mare în grupurile tratate cu 15 mg upadacitinib. În cadrul ambelor studii, inhibarea progresiei leziunilor structurale articulare s-a menținut până în săptămâna 96 la pacienții care au rămas cu tratamentul alocat inițial, cu upadacitinib în doză de 15 mg (pe baza rezultatelor disponibile, provenite de la 327 pacienți din studiul

SELECT-COMPARE și 238 pacienți din studiul SELECT-EARLY).

Tabelul 6 Modificări radiologice

SELECT SELECT

Studiul EARLY COMPARE

Netrataţi anterior cu MTX RI-MTX

UPA UPA ADA

Grupul de tratament MTX 15 mg PBOa 15 mg 40 mg

Scor Sharp total modificat, variaţie medie faţă de valorile iniţiale

Săptămâna 24b/26c 0,7 0,1f 0,9 0,2g 0,1

Săptămâna 48 1,0 0,03e 1,7 0,3e 0,4 d

Procentul pacienţilor fără progresie radiologică

Săptămâna 24b/26c 77,7 87,5f 76,0 83,5f 86,8

Săptămâna 48 74,3 89,9e 74,1 86,4e 87,9

Abrevieri: ADA = adalimumab; RI = răspuns inadecvat; MTX = metotrexat; PBO = placebo;

UPA = upadacitinib a Toate datele pentru placebo în săptămâna 48 au fost derivate prin extrapolare liniară b SELECT-EARLY c SELECT-COMPARE d Absenţa progresiei a fost definită ca modificare a SSTm ≤ 0 e valoare p nominală ≤ 0,001 pentru comparaţia dintre upadacitinib și placebo sau comparaţia cu MTX f valoare p cu control al multiplicității ≤ 0,01 pentru comparaţia dintre upadacitinib și placebo sau comparaţia cu MTX g valoare p cu control al multiplicității ≤ 0,01 pentru comparaţia dintre upadacitinib și placebo sau comparaţia cu MTX

Tratamentul cu 15 mg upadacitinib, în monoterapie sau concomitent cu MARMBsc, a avut ca rezultat ameliorarea semnificativ mai mare a funcţiei fizice în raport cu toţi agenţii comparatori, conform evaluării pe baza HAQ-DI (vezi tabelul 7). Conform rezultatelor disponibile, provenite din cadrul studiilor SELECT-COMPARE și SELECT-EARLY, îmbunătățirea valorilor HAQ-DI s-a menținut timp de 3 ani la pacienții care au rămas cu tratamentul alocat inițial, cu upadacitinib în doză de 15 mg.

a,b

Tabelul 7 Modificare medie faţă de valorile iniţiale a scorului HAQ-DI

Studiul SELECT SELECT SELECT SELECT SELECT

EARLY MONO NEXT COMPARE BEYOND

Netrataţi cu RI-MTX RI-MARMBsc RI-MTX RI-BIO

MTX

Grupul de UPA UPA UPA UPA ADA UPA tratament MTX 15mg MTX 15mg PBO 15mg PBO 15mg 40mg PBO 15mg

N 313 317 216 216 220 216 648 644 324 165 163

Scor iniţial, 1,6 1,6 1,5 1,5 1,4 1,5 1,6 1,6 1,6 1,6 1,7 valoare medie

Săptămâna c d -0,5 -0,8h -0,3 -0,7g -0,3 -0,6g -0,3 -0.6g,i -0,5 -0,2 -0,4g 12 /14

Săptămâna

- 0,6 -0,9ge f -0,3 -0.7h,i -0,6 24 /26

Abrevieri: ADA = adalimumab; HAQ-DI = Indexul de dizabilitate al chestionarului de evaluare a sănătăţii; RI = răspuns inadecvat; MTX = metotrexat; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a Datele prezentate sunt valori medii b Indexul de dizabilitate al chestionarului de evaluare a sănătăţii (HAQ-DI): 0=cel mai bun, 3=cel mai slab; 20 întrebări; 8 categorii: îmbrăcare şi îngrijire, ridicare, mâncat, mers, igienă personală, întindere, apucarea unor obiecte şi activităţi.

c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND d SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-EARLY f SELECT-COMPARE g valoare p cu control al multiplicității ≤ 0,001 pentru comparaţia dintre upadacitinib și placebo sau comparaţia cu MTX h valoare p nominală ≤ 0,001 pentru comparaţia dintre upadacitinib și placebo sau comparaţia cu MTX i valoare p nominală ≤ 0,01 pentru comparaţia dintre upadacitinib și adalimumab

În studiile SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT și SELECT-COMPARE, tratamentul cu 15 mg upadacitinib a determinat îmbunătăţire semnificativ mai mare a duratei medii a redorii articulațiilor dimineața, comparativ cu placebo sau MTX.

În studiile clinice, pacienţii trataţi cu upadacitinib au raportat îmbunătăţiri semnificative ale calităţii vieţii raportate de către pacienți, evaluată pe baza sumarului componentei fizice din Chestionarul de evaluare a sănătăţii (SF-36), Formular Prescurtat (36) comparativ cu placebo și MTX. În plus, pacienții tratați cu upadacitinib au raportat ameliorări importante ale fatigabilităţii, măsurată pe baza scorului Evaluării funcţionale a tratamentului în boli cronice - scor privind fatigabilitatea (FACIT-F), în comparaţie cu placebo.

Eficacitatea şi siguranţa upadacitinib administrat în doză de 15 mg o dată pe zi au fost evaluate în cadrul a două studii de fază 3 randomizate, în regim dublu-orb, multicentrice, controlate cu placebo, la pacienţi cu vârsta de 18 ani sau peste, cu artrită psoriazică activă moderată până la severă. Toţi pacienţii au avut artrită psoriazică activă timp de cel puţin 6 luni pe baza criteriilor de clasificare pentru artrita psoriazică (CASPAR), cel puţin 3 articulaţii sensibile şi cel puţin 3 articulaţii umflate şi psoriazis în plăci activ sau antecedente de psoriazis în plăci. Pentru ambele studii, criteriul de evaluare principal a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR20 în săptămâna 12.

SELECT-PsA 1 a fost un studiu de 24 de săptămâni care a inclus 1705 pacienţi cu un răspuns inadecvat sau intoleranţă la cel puţin un MARMB non-biologic. La momentul iniţial, 1393 (82%) dintre pacienţi erau trataţi cu cel puţin un MARMB non-biologic concomitent; 1084 (64%) dintre pacienţi au primit doar MTX concomitent; iar 311 (18%) dintre pacienţi au primit tratament în monoterapie. Pacienţii au primit upadacitinib administrat în doză de 15 mg sau de 30 mg o dată pe zi, adalimumab sau placebo. În săptămâna 24, toţi pacienţii randomizaţi să primească placebo au trecut la upadacitinib administrat în doză de 15 mg sau 30 mg o dată pe zi în regim orb. Studiul

SELECT-PsA 1 a inclus o fază de extensie pe termen lung de până la 5 ani.

SELECT-PsA 2 a fost un studiu de 24 de săptămâni care a inclus 642 de pacienţi cu un răspuns inadecvat sau intoleranţă la cel puţin un MARMB biologic. La momentul iniţial, 296 (46%) dintre pacienţi erau trataţi cu cel puţin un MARMB non-biologic concomitent; 222 (35%) dintre pacienţi au primit doar MTX concomitent; iar 345 (54%) dintre pacienţi au primit tratament în monoterapie.

Pacienţii au primit upadacitinib administrat în doză de 15 mg sau 30 mg o dată pe zi sau placebo. În săptămâna 24, toţi pacienţii randomizaţi să primească placebo au trecut la upadacitinib administrat în doză de 15 mg sau 30 mg o dată pe zi în regim orb. Studiul SELECT-PsA 2 a inclus o fază de extensie pe termen lung de până la 3 ani.

În ambele studii, un procent semnificativ mai mare din punct de vedere statistic de pacienţi trataţi cu upadacitinib 15 mg au obţinut un răspuns ACR20 comparativ cu placebo în săptămâna 12 (tabelul 8).

Timpul până la instalarea eficacității a fost rapid conform parametrilor de evaluare, cu răspunsuri semnificativ mai mari încă din săptămâna 2 pentru ACR20.

Tratamentul cu upadacitinib 15 mg a avut ca rezultat îmbunătățiri la nivelul componentelor ACR individuale, incluzând numărul de articulaţii sensibile/dureroase şi tumefiate, evaluările globale efectuate de pacient şi medic, HAQ-DI, evaluarea durerii şi valorile PCRsî comparativ cu placebo.

În cadrul studiului SELECT-PsA 1, upadacitinib 15 mg a obţinut un răspuns de non-inferioritate comparativ cu adalimumab la procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR20 în săptămâna 12; cu toate acestea, superioritatea faţă de adalimumab nu a putut fi demonstrată.

În ambele studii, au fost observate răspunsuri consecvente în monoterapie sau în asociere cu metotrexat pentru criteriile de evaluare principale şi secundare cheie.

Eficacitatea upadacitinib 15 mg a fost demonstrată indiferent de subgrupurile evaluate, inclusiv IMC iniţial, PCRsî iniţial şi numărul de MARMB non-biologice anterioare (≤ 1 sau > 1).

Tabelul 8 Răspunsul clinic în studiile SELECT-PsA 1 şi SELECT-PsA 2

Studiul SELECT-PsA 1 SELECT-PsA 2

RI-MARMB non-biologic RI-MARMBb

Grupul de PBO UPA ADA PBO UPA tratament 15 mg 40 mg 15 mg

N 423 429 429 212 211

ACR20, % de pacienţi (IÎ 95%)

Săptămâna 12 36 (32, 41) 71 (66, 75)f 65 (61, 70) 24 (18, 30) 57 (50, 64)

Diferenţă faţă de - 35 (28, 41)d,e 33 (24, 42)d,e placebo (IÎ 95%)

Săptămâna 24 45 (40, 50) 73 (69, 78) 67 (63, 72) 20 (15, 26) 59 (53, 66)

Săptămâna 56 74 (70, 79) 69 (64, 73) 60 (53, 66)

ACR50, % de pacienţi (IÎ 95%)

Săptămâna 12 13 (10, 17) 38 (33, 42) 38 (33, 42) 5 (2, 8) 32 (26, 38)

Săptămâna 24 19 (15, 23) 52 (48, 57) 44 (40, 49) 9 (6, 13) 38 (32, 45)

Săptămâna 56 60 (55, 64) 51 (47, 56) 41 (34, 47)

ACR70, % de pacienţi (IÎ 95%)

Săptămâna 12 2 (1, 4) 16 (12, 19) 14 (11, 17) 1 (0, 1) 9 (5, 12)

Săptămâna 24 5 (3, 7) 29 (24, 33) 23 (19, 27) 1 (0, 2) 19 (14, 25)

Săptămâna 56 41 (36, 45) 31 (27, 36) 24 (18, 30)

AMB, % de pacienţi (IÎ 95%)

Săptămâna 12 6 (4, 9) 25 (21, 29) 25 (21, 29) 4 (2, 7) 17 (12, 22)

Săptămâna 24 12 (9, 15) 37 (32, 41)e 33 (29, 38) 3 (1, 5) 25 (19, 31)e

Săptămâna 56 45 (40, 50) 40 (35, 44) 29 (23, 36) a

Rezolvarea entezitei (LEI = 0), % de pacienţi (IÎ 95%)

Săptămâna 12 33 (27, 39) 47 (42, 53) 47 (41, 53) 20 (14, 27) 39 (31, 47)

Săptămâna 24 32 (27, 39) 54 (48, 60)e 47 (42, 53) 15 (9, 21) 43 (34, 51)

Săptămâna 56 59 (53, 65) 54 (48, 60) 43 (34, 51)

Studiul SELECT-PsA 1 SELECT-PsA 2

RI-MARMB non-biologic RI-MARMBb b

Rezolvarea dactilitei (LDI = 0), % de pacienţi (IÎ 95%)

Săptămâna 12 42 (33, 51) 74 (66, 81) 72 (64, 80) 36 (24, 48) 64 (51, 76)

Săptămâna 24 40 (31, 48) 77 (69, 84) 74 (66, 82) 28 (17, 39) 58 (45, 71)

Săptămâna 56 75 (68, 82) 74 (66, 82) 51 (38, 64) c

PASI75, % de pacienţi (IÎ 95%)

Săptămâna 16 21 (16, 27) 63 (56, 69)e 53 (46, 60) 16 (10, 22) 52 (44, 61)e

Săptămâna 24 27 (21, 33) 64 (58, 70) 59 (52, 65) 19 (12, 26) 54 (45, 62)

Săptămâna 56 65 (59, 72) 61 (55, 68) 52 (44, 61) c

PASI90, % de pacienţi (IÎ 95%)

Săptămâna 16 12 (8, 17) 38 (32, 45) 39 (32, 45) 8 (4, 13) 35 (26, 43)

Săptămâna 24 17 (12, 22) 42 (35, 48) 45 (38, 52) 7 (3, 11) 36 (28, 44)

Săptămâna 56 49 (42, 56) 47 (40, 54) 41 (32, 49)

Abrevieri: ACR20 (sau 50 sau 70) = îmbunătăţire de ≥ 20% (sau ≥ 50% sau ≥ 70%) conform criteriilor

Colegiului American de Reumatologie (ACR), ADA = adalimumab; MARMBb = medicament antireumatic modificator de boală biologic; RI = răspuns inadecvat; AMB = activitate minimă a bolii;

PASI75 (sau 90) = îmbunătăţire ≥ 75% (sau ≥ 90%) a Indicelui de severitate şi extindere a psoriazisului; PBO = placebo; UPA = upadacitinib

Pacienţii care au întrerupt tratamentul randomizat sau cărora le-au lipsit date în săptămâna de evaluare au fost imputaţi ca non-respondenţi în analize. Pentru AMB, rezolvarea entezitei şi rezolvarea dactilitei în săptămâna 24/56, subiecţii salvaţi în săptămâna 16 au fost imputaţi ca non-respondenţi în analize.

a La pacienţii cu entezită la momentul iniţial (n = 241, 270 şi, respectiv, 265 pentru SELECT-PsA 1 şi n = 144 şi, respectiv, 133 pentru SELECT-PsA 2) b La pacienţii cu dactilită la momentul iniţial (n = 126, 136 şi, respectiv, 127 pentru SELECT-PsA 1 şi n = 64 şi, respectiv, 55 pentru SELECT-PsA 2) c La pacienţii cu psoriazis BSA ≥ 3% la momentul iniţial (n = 211, 214 şi, respectiv, 211 pentru

SELECT-PsA 1 şi n = 131 şi, respectiv, 130 pentru SELECT-PsA 2) d criteriul de evaluare principal e valoare p cu control al multiplicității ≤ 0,001 pentru comparaţia dintre upadacitinib și placebo f valoare p cu control al multiplicității ≤ 0,001 pentru comparaţia dintre upadacitinib și adalimumab (test de non-inferioritate)

În cadrul studiului SELECT-PsA 1, inhibarea progresiei leziunilor structurale a fost evaluată radiografic şi exprimată ca o schimbare faţă de valoarea iniţială în scorul Sharp Total modificat (SSTm) şi componentele sale, scorul de eroziune şi scorul de îngustare a spaţiului intraarticular, în săptămâna 24.

Tratamentul cu upadacitinib 15 mg a dus la o inhibare semnificativ mai mare din punct de vedere statistic a progresiei leziunilor articulare structurale comparativ cu placebo în săptămâna 24 (tabelul 9). Scorurile de eroziune şi de îngustare a spaţiului intraarticular au fost în concordanţă cu scorurile generale. Procentul de pacienţi fără progresie radiologică (modificare a scorului SSTm ≤ 0,5) a fost mai mare cu upadacitinib 15 mg în comparaţie cu placebo în săptămâna 24.

Tabelul 9 Modificări radiografice în SELECT-PsA 1

Grupul de tratament PBO UPA ADA 15 mg 40 mg

Scor Sharp total modificat, variaţie medie faţă de valorile iniţiale (IÎ 95%)

Săptămâna 24 0,25 (0,13, 0,36) -0,04 (-0,16, 0,07)c 0,01 (-0,11, 0,13)

Săptămâna 56a 0,44 (0,29, 0,59) -0,05 (-0,20, 0,09) -0,06 (-0,20, 0,09) b

Procentul de pacienţi fără progresie radiologică , % (IÎ 95%)

Săptămâna 24 92 (89, 95) 96 (94, 98) 95 (93, 97)

Săptămâna 56a 89 (86, 92) 97 (96, 99) 94 (92, 97)

Abrevieri: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a Toate datele pentru placebo în săptămâna 56 au fost derivate prin extrapolare liniară b Absenţa progresiei a fost definită ca modificare a SSTm ≤ 0,5 c valoare p cu control al multiplicității ≤ 0,001 pentru comparaţia dintre upadacitinib și placebo

În cadrul studiului SELECT-PsA 1, pacienţii trataţi cu upadacitinib 15 mg au prezentat o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic faţă de valoarea iniţială a funcţiei fizice, astfel cum a fost evaluată prin HAQ-DI în săptămâna 12 (-0,42 [IÎ 95%: -0,47, -0,37]) comparativ cu placebo (-0,14 [IÎ 95%: -0,18, -0,09]); ameliorarea la pacienţii trataţi cu adalimumab a fost de -0,34 (IÎ 95%: -0,38, -0,29). În cadrul studiului SELECT-PsA 2, pacienţii trataţi cu upadacitinib 15 mg au prezentat o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic faţă de valoarea iniţială astfel cum a fost evaluată prin HAQ-DI în săptămâna 12 (-0,30 [IÎ 95%: -0,37, -0,24]) comparativ cu placebo (-0,10 [IÎ 95%: -0,16, -0,03]). Ameliorarea funcţiei fizice s-a menţinut până în săptămâna 56 în ambele studii.

Calitatea vieţii legată de sănătate a fost evaluată prin SF-36v2. În cadrul ambelor studii, pacienţii cărora li s-a administrat upadacitinib 15 mg au prezentat o îmbunătățire semnificativ mai mare din punct de vedere statistic faţă de valoarea iniţială a scorului Rezumatului componentelor fizice comparativ cu placebo în săptămâna 12. Ameliorările faţă de valoarea iniţială s-au menţinut până în săptămâna 56 în ambele studii.

Pacienţii cărora li s-a administrat upadacitinib 15 mg au prezentat o ameliorare semnificativă a fatigabilității față de momentul inițial din punct de vedere statistic, măsurată prin scorul FACIT-F, în săptămâna 12, comparativ cu placebo în ambele studii. Ameliorările faţă de valoarea iniţială s-au menţinut până în săptămâna 56 în ambele studii.

La momentul iniţial, spondilita psoriazică a fost raportată la 31% şi 34% dintre pacienţii din

SELECT-PsA 1 şi, respectiv, din SELECT-PsA 2. Pacienţii cu spondilită psoriazică trataţi cu upadacitinib 15 mg au prezentat ameliorări faţă de valoarea iniţială a scorurilor BASDAI (Indicele de activitate al bolii în spondilita anchilozantă Bath) comparativ cu placebo în săptămâna 24.

Ameliorările faţă de valoarea iniţială s-au menţinut până în săptămâna 56 în ambele studii.

Eficacitatea și siguranța upadacitinib administrat în doză de 15 mg o dată pe zi au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo, la pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mult, cu spondiloartrită axială activă, fără dovadă radiografică. Studiul SELECT-AXIS 2 (SpA ax nr) a fost un studiu cu durata de 52 de săptămâni, controlat cu placebo, efectuat la 314 pacienți cu spondiloartrită axială activă, fără dovadă radiografică, cu un răspuns inadecvat la cel puțin două medicamente AINS sau cu intoleranță sau contraindicații la medicamentele AINS. Pacienții trebuiau să fi avut semne obiective de inflamație, evidențiate prin valori crescute ale proteinei C reactive (PCR) (definite ca > limita superioară a valorilor normale) și/sau sacroileită detectată cu ajutorul imagisticii prin rezonanță magnetică (IRM), și fără o dovadă radiologică caracteristică deteriorării structurale a articulațiilor sacroiliace. Pacienții aveau boală activă, așa cum este definită printr-o valoare ≥ 4 a Indicelui Bath pentru activitatea bolii în spondilita anchilozantă (Bath

Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index BASDAI) și printr-o valoare ≥ 4 la scorul total al evaluării de către pacient a durerii de spate, pe baza unei scale numerice de evaluare (NRS) de la 0 la 10, în cadrul vizitelor de selecție și de la momentul inițial. La momentul inițial, pacienții aveau simptome de spondiloartrită axială, fără dovadă radiografică, în medie, timp de 9,1 ani, iar 29,1% dintre pacienți erau tratați concomitent cu MARMBsc. 32,9% dintre pacienți aveau un răspuns inadecvat sau prezentau intoleranță la terapia cu MARMBb. Pacienților li s-a administrat upadacitinib în doză de 15 mg o dată pe zi sau placebo. În săptămâna 52, toți pacienții randomizați să li se administreze placebo au fost trecuți la upadacitinib administrat în doză de 15 mg o dată pe zi. Criteriul final principal de evaluare a fost procentul de pacienți care au obținut un răspuns conform evaluării

Assessment of SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) în săptămâna 14. Studiul a inclus o fază de extensie pe termen lung, timp de până la 2 ani. Dintre pacienții care au fost randomizați inițial la upadacitinib, 75% (117/156) în SELECT-AXIS 2 (SpA ax nr) au continuat tratamentul timp de 2 ani.

În cadrul SELECT-AXIS 2 (SpAax nr), un procent semnificativ mai mare de pacienți tratați cu upadacitinib 15 mg a obținut un răspuns ASAS40, comparativ cu placebo, în săptămâna 14 (tabelul 10).

O diferență numerică între grupurile de tratament a fost observată în toate momentele de evaluare, începând cu săptămâna 2 și până în săptămâna 14.

Tratamentul cu upadacitinib în doză de 15 mg a determinat îmbunătățiri ale componentelor ASAS individuale (evaluarea globală de către pacient a activității bolii, evaluarea durerii totale de spate, inflamația și funcționalitatea) și ale altor indicatori ai activității bolii, inclusiv PCRsî, comparativ cu placebo, în săptămâna 14.

Eficacitatea upadacitinib în doză de 15 mg a fost demonstrată la nivel de subgrupuri, inclusiv sexul,

IMC inițial, durata simptomelor de spondiloartrită axială fără dovadă radiografică, PCRsî inițial, sacroileita la IRM și utilizarea anterioară de MARMBb.

Tabelul 10: Răspunsul clinic în SELECT-AXIS 2 (SpAax nr)

Grupul de tratament PB O UPA 1 5 mg

N 157 156 a

ASAS40, % de pacienți (IÎ 95%)

Săptămâna 14 22,5 (16,0, 29,1) 44,9 (37,1, 52,7)

Diferența față de placebo 22,2 (12,1, 32,3)b (IÎ 95%)

Săptămâna 52 42,7 (34,9, 50,4) 62,8 (55,2, 70,4)d a

ASAS20, % de pacienți (IÎ 95%)

Săptămâna 14 43,8 (36,0, 51,5) 66,7 (59,3, 74,1)b

Remisie parţială ASAS, % de pacienți (IÎ 95%)

Săptămâna 14 7,6 (3,5, 11,8) 18,6 (12,5, 24,7)c

BASDAI 50, % de pacienți (IÎ 95%)

Săptămâna 14 22,1 (15,5, 28,6) 42,3 (34,6, 50,1)b

Modificarea față de valoarea inițială a ASDAS-CRP (IÎ 95%)

Săptămâna 14 -0,71 (-0,85, -0,56) -1,36 (-1,50, -1,21)b

Boală inactivă ASDAS, % de pacienți (IÎ 95%)

Săptămâna 14 5,2 (1,7, 8,7) 14,1 (8,6, 19,6)c

Activitate scăzută a bolii ASDAS, % de pacienți (IÎ 95%)

Săptămâna 14 18,3 (12,2, 24,4) 42,3 (34,6, 50,1)b

Abrevieri: ASAS20 (sau ASAS40) = îmbunătățire ≥ 20% (sau ≥ 40%) conform criteriilor

Societății Internaționale pentru Evaluarea Spondilartritei; ASDAS-CRP = scorul activității bolii în spondilita anchilozantă - proteina C reactivă; BASDAI = Indicele Bath pentru activitatea bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity

Index); PBO = placebo; UPA= upadacitinib a Un răspuns ASAS20 (ASAS40) este definit ca o îmbunătățire ≥ 20% (≥ 40%) și o îmbunătățire absolută față de valoarea inițială ≥ 1 (≥ 2) unitate(unități) (interval cuprins între 0 și 10) în ≥ 3 din 4 domenii (evaluarea globală de către pacient, durerea de spate totală, funcționalitate și inflamație) și nicio agravare în domeniul potențial rămas (definită ca o agravare ≥ 20% și ≥ 1 unitate pentru ASAS20 sau definită ca o agravare > 0 unități pentru

ASAS40). b valoare p cu control al multiplicității ≤ 0,001 pentru comparația dintre upadacitinib și placebo c valoare p cu control al multiplicității ≤ 0,01 pentru comparația dintre upadacitinib și placebo d Valoarea p nominală ≤0.001 pentru comparația dintre upadacitinib și placebo, conform secvenței de testare controlate prin multiplicitate prespecificată

Pentru criteriile finale binare de evaluare, rezultatele se bazează pe analiza imputării non-respondenților în conjuncție cu imputarea multiplă. Pentru criteriile finale continue de evaluare, rezultatele se bazează pe modificarea medie prin metoda celor mai mici pătrate față de valoarea inițială, utilizând analiza determinărilor repetate prin modele de efecte mixte.

Eficacitatea s-a menținut pe parcursul a 2 ani, conform evaluării pe baza criteriilor finale de evaluare prezentate în tabelul 10.

Pacienții tratați cu upadacitinib administrat în doză de 15 mg au prezentat o ameliorare semnificativă a funcției fizice față de valoarea inițială, comparativ cu placebo, conform evaluării pe baza BASFI la săptămâna 14.

Pacienții tratați cu upadacitinib administrat în doză de 15 mg au prezentat ameliorări semnificative ale durerii totale de spate și ale durerii de spate nocturne, comparativ cu placebo, la săptămâna 14.

Pacienții tratați cu upadacitinib administrat în doză de 15 mg au prezentat ameliorări semnificative ale calității vieții legată de starea de sănătate și ale stării generale de sănătate, conform determinărilor efectuate cu ajutorul ASQoL și, respectiv, al indicelui privind sănătatea ASAS, comparativ cu placebo, la săptămâna 14.

Ameliorările BASFI, ale durerii totale și nocturne de spate, ASQoL și indicelui privind sănătatea

ASAS s-au menținut pe parcursul a 2 ani.

Semnele de inflamație au fost evaluate prin intermediul IRM și exprimate ca o modificare față de momentul inițial a scorului Consorțiului Canadian de Cercetare a Spondiloartritei (SPARCC) pentru articulațiile sacroiliace. La săptămâna 14, s-a observat o ameliorare semnificativă a semnelor inflamatorii de la nivelul articulațiilor sacroiliace la pacienții tratați cu upadacitinib 15 mg, comparativ cu placebo. Ameliorarea inflamației, conform evaluării prin IRM, s-a menținut timp de 2 ani.

Eficacitatea şi siguranța upadacitinib administrat în doză de 15 mg o dată pe zi au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, multicentrice, controlate cu placebo, la pacienţi cu vârsta de 18 ani sau mai mult cu spondilită anchilozantă activă pe baza Indicelui de activitate al bolii în spondilita anchilozantă Bath (BASDAI) ≥ 4 şi evaluarea de către pacient a scorului total al durerii de spate ≥ 4.

Ambele studii au inclus o fază de extensie pe termen lung, de până la 2 ani.

SELECT-AXIS 1 a fost un studiu de 14 săptămâni, controlat cu placebo, care a inclus 187 de pacienţi cu spondilită anchilozantă, cu un răspuns inadecvat la cel puţin două medicamente AINS sau intoleranţă sau contraindicaţii pentru AINS şi care nu au avut o expunere anterioară la MARMB biologice. La momentul iniţial, pacienţii prezentau simptome de spondilită anchilozantă de 14,4 ani în medie şi aproximativ 16% dintre pacienţi erau trataţi concomitent cu MARMBsc. Pacienţii au primit upadacitinib 15 mg o dată pe zi sau placebo. În săptămâna 14, toţi pacienţii randomizaţi să primească placebo au trecut la upadacitinib administrat în doză de 15 mg o dată pe zi. Criteriul de evaluare principal a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns în ceea ce priveşte Criteriile de

Clasificare ale Societăţii Internaţionale pentru Evaluarea Spondilartritei 40 (ASAS40) în săptămâna 14.

SELECT-AXIS 2 (AS) a fost un studiu cu durata de 14 săptămâni, controlat cu placebo, care a inclus 420 de pacienți cu spondilită anchilozantă, cu expunere anterioară la MARMBb (77,4% au prezentat lipsa eficacității fie la un inhibitor al TNF, fie la un inhibitor de interleukină 17 (iIL-17); 30,2% au avut intoleranță; 12,9% au avut expunere anterioară, dar nu și lipsa eficacității la două MARMBb). La momentul inițial, pacienții prezentau simptome de spondilită anchilozantă de 12,8 ani, în medie, și aproximativ 31% dintre pacienți erau tratați concomitent cu MARMBsc. Pacienților li s-a administrat upadacitinib în doză de 15 mg o dată pe zi sau placebo. În săptămâna 14, toți pacienții randomizați pentru a li se administra placebo au fost trecuți la upadacitinib administrat în doză de 15 mg o dată pe zi. Criteriul final principal de evaluare a fost procentul de pacienți care au obținut un răspuns conform evaluării Assessment of SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) în săptămâna 14.

Dintre pacienții care au fost randomizați inițial la upadacitinib, 72% (67/93) în SELECT-AXIS 1 și 77% (163/211) în SELECT-AXIS 2 (AS) au continuat tratamentul timp de 2 ani.

În ambele studii, un procent semnificativ mai mare din punct de vedere statistic de pacienţi trataţi cu upadacitinib 15 mg a obţinut un răspuns ASAS40 comparativ cu placebo în săptămâna 14 (tabelul 11).

O diferenţă numerică între grupurile de tratament a fost observată începând cu săptămâna 2 în studiul

SELECT-AXIS 1 și cu săptămâna 4 în studiul SELECT-AXIS 2 (AS) pentru ASAS40.

Tratamentul cu upadacitinib 15 mg a dus la îmbunătăţiri ale componentelor ASAS individuale (evaluarea globală de către pacient a activităţii bolii, evaluarea durerii totale de spate, inflamaţie şi funcţie) şi alţi indicatori ai activităţii bolii, inclusiv PCRsî, în săptămâna 14 comparativ cu placebo.

Eficacitatea upadacitinib 15 mg a fost demonstrată, indiferent de subgrupurile evaluate, incluzând sexul, IMC iniţial, durata simptomelor SA, PCRsî iniţial și utilizarea anterioară de MARMBb.

Tabelul 11 Răspunsul clinic

Studiu SELECT-AXIS 1 SELECT-AXIS 2 (AS)

Netratați anterior cu MARMBb RI-MARMBb

Grupul de PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg tratament

N 94 93 209 211

ASAS40, % de pacienţi (IÎ 95%)a,b

Săptămâna 14 25,5 (16,7, 51,6 (41,5, 61,8) 18,2 (13,0, 23,4) 44,5 (37,8, 51,3) 34,3)

Diferenţa faţă 26,1 (12,6, 39,5)c 26,4 (17,9, 34,9)c de placebo (ÎI 95%)

ASAS20, % de pacienţi (IÎ 95%)a

Săptămâna 14 40,4 (30,5, 64,5 (54,8, 74,2)e 38,3 (31,7, 44,9) 65,4 (59,0, 71,8)c 50,3)

Remisie parţială ASAS, % de pacienţi (IÎ 95%)

Săptămâna 14 1,1 (0,0, 3,1) 19,4 (11,3, 27,4)c 4,3 (1,6, 7,1) 17,5 (12,4, 22,7)c

BASDAI 50, % de pacienţi (IÎ 95%)

Săptămâna 14 23,4 (14,8, 45,2 (35,0, 55,3)d 16,7 (11,7, 21,8) 43,1 (36,4, 49,8)c 32,0)

Modificarea faţă de valoarea iniţială a ASDAS-CRP (IÎ 95%)

Săptămâna 14 -0,54 (-0,71, - -1,45 (-1,62, -1,28)c -0,49 (-0,62, -0,37) -1,52 (-1,64, -1,39)c 0,37)

Boală inactivă ASDAS, % de pacienţi (IÎ 95%)

Săptămâna 14 0 16,1 (8,7, 23,6)e 1,9 (0,1, 3,8) 12,8 (8,3, 17,3)c

Activitate scăzută a bolii ASDAS, % de pacienţi (IÎ 95%)

Săptămâna 14 10,6 (4,4, 16,9) 49,5 (39,3, 59,6)f 10,1 (6,0, 14,2) 44,1 (37,4, 50,8)c

Îmbunătăţire majoră ASDAS, % de pacienţi (IÎ 95%)

Săptămâna 14 5,3 (0,8, 9,9) 32,3 (22,8, 41,8)e 4,8 (1,9, 7,7) 30,3 (24,1, 36,5)e a Un răspuns ASAS20 (ASAS40) este definit ca o îmbunătăţire ≥ 20% (≥ 40%) şi o îmbunătăţire absolută faţă de valoarea iniţială ≥ 1 (≥ 2) unitate (unităţi) (interval cuprins între 0 şi 10) în ≥ 3 din 4 domenii (evaluarea globală de către pacient, durerea de spate totală, funcţie şi inflamaţie) şi nicio agravare în domeniul potenţial rămas (definită ca o agravare ≥ 20% şi ≥ 1 unitate pentru ASAS20 sau definită ca o agravare > 0 unităţi pentru ASAS40). b criteriu de evaluare principal c valoare p cu control al multiplicității ≤ 0,001 pentru comparaţia dintre upadacitinib și placebo d valoare p cu control al multiplicității ≤ 0,01 pentru comparaţia dintre upadacitinib și placebo e comparaţie fără control al multiplicității f analiză post-hoc pentru SELECT-AXIS 1, fără control al multiplicității

Pentru criteriile de evaluare binare, rezultatele din săptămâna 14 se bazează pe analiza imputării non-respondenţilor (SELECT-AXIS 1) și pe analiza imputării non-respondenților în conjuncție cu imputarea multiplă (SELECT-AXIS 2 [AS]). Pentru criteriile de evaluare continue, rezultatele din săptămâna 14 se bazează pe modificarea medie prin metoda celor mai mici pătrate faţă de valoarea iniţială, utilizând modele mixte pentru analiza determinărilor repetate.

În ambele studii, eficacitatea s-a menținut pe parcursul a 2 ani, conform evaluării pe baza criteriilor finale de evaluare prezentate în tabelul 11.

În ambele studii, pacienţii trataţi cu upadacitinib administrat în doză de 15 mg au prezentat o ameliorare semnificativă a funcţiei fizice faţă de valoarea iniţială, comparativ cu placebo, conform evaluării pe baza Indicelui Bath al funcționalității în spondilita anchilozantă (BASFI) la săptămâna 14.

Ameliorarea BASFI s-a menținut pe parcursul a 2 ani.

În studiul SELECT-AXIS 2 (AS), pacienții tratați cu upadacitinib administrat în doză de 15 mg au prezentat ameliorări semnificative ale durerii totale de spate și ale durerii de spate nocturne, comparativ cu placebo, la săptămâna 14. Ameliorările durerii totale de spate și ale durerii de spate nocturne s-au menținut pe parcursul a 2 ani.

În studiul SELECT-AXIS 2 (AS), pacienții tratați cu upadacitinib administrat în doză de 15 mg au prezentat ameliorări semnificative ale calității vieții legată de starea de sănătate și ale stării generale de sănătate, conform determinărilor efectuate cu ajutorul ASQoL și, respectiv, al Indicelui privind sănătatea ASAS, comparativ cu placebo, la săptămâna 14. Ameliorările ASQoL și indicelui privind sănătatea ASAS s-au menținut pe parcursul a 2 ani.

În studiul SELECT-AXIS 2 (AS), pacienții cu entezită preexistentă (n=310) tratați cu upadacitinib administrat în doză de 15 mg au prezentat o ameliorare semnificativă a entezitei comparativ cu placebo, conform măsurătorii bazate pe modificarea față de momentul inițial a scorului Maastricht privind entezita în spondilita anchilozantă (MASES) la săptămâna 14. Ameliorarea entezitei s-a menținut pe parcursul a 2 ani.

În studiul SELECT-AXIS 2 (AS), pacienții tratați cu upadacitinib administrat în doză de 15 mg au prezentat o ameliorare semnificativă a mobilității coloanei vertebrale comparativ cu placebo, conform măsurătorii bazate pe modificarea față de momentul inițial a indicelui metrologic Bath pentru spondilita anchilozantă (BASMI) la săptămâna 14. Ameliorarea BASMI s-a menținut pe parcursul a 2 ani.

Semnele de inflamaţie au fost evaluate prin efectuarea IRM şi exprimate ca o modificare faţă de valoarea iniţială în scorul SPARCC pentru coloana vertebrală. În ambele studii, la săptămâna 14, s-a observat o ameliorare semnificativă a semnelor inflamatorii la nivelul coloanei vertebrale la pacienţii trataţi cu upadacitinib 15 mg, comparativ cu placebo. Ameliorarea inflamației, conform evaluării prin

IRM, s-a menținut timp de 2 ani.

Arterita cu celule gigante

Eficacitatea și siguranța upadacitinib administrat în doză de 15 mg o dată pe zi au fost evaluate în cadrul SELECT-GCA, un studiu de fază 3 randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo, la pacienți cu vârsta de 50 de ani și peste, cu arterită cu celule gigante cu debut nou sau recidivantă.

SELECT-GCA a fost un studiu cu durata de 52 de săptămâni în care 428 pacienți au fost randomizați într-un raport 2:1:1 și au primit o doză de upadacitinib 15 mg, upadacitinib 7,5 mg sau placebo o dată pe zi. Toți pacienții au primit tratament de fond cu corticosteroizi (prednison sau prednisolon).

Grupurile tratate cu upadacitinib au urmat o schemă pre-specificată de tratament cu corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat, care a urmărit atingerea unei doze de 0 mg la 26 de săptămâni; grupul care a primit placebo a urmat o schemă de tratament cu corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat, care a urmărit atingerea unei doze de 0 mg la 52 de săptămâni.

Obiectivul primar a fost procentul de pacienți care au obținut o remisiune susținută la săptămâna 52, definită prin absența semnelor și simptomelor de arterită cu celule gigante de la săptămâna 12 până la săptămâna 52, și aderența la schema de tratament cu corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat definită în protocol. Pacienții care au întrerupt prematur tratamentul de studiu (upadacitinib sau placebo) sau care au avut o evaluare lipsă, au fost clasificați ca non-respondenți.

Studiul a inclus o extensie de 52 de săptămâni pentru o durată totală a studiului de până la 2 ani.

Tratamentul cu upadacitinib 15 mg și corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat pe parcursul a 26 de săptămâni a demonstrat superioritate în atingerea remisiunii susținute fără corticosteroizi la săptămâna 52, comparativ cu placebo și corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat pe parcursul a 52 de săptămâni (tabelul 12). Rezultatele pentru fiecare componentă a remisiunii susținute și remisiunea completă susținută la săptămâna 52 au fost în concordanță cu cele ale obiectivelor compuse. Pentru remisiunea susținută la săptămâna 52 (obiectivul primar), un procent similar de pacienți din fiecare braț de tratament au fost clasificați ca non-respondenți din cauza întreruperii premature a tratamentului de studiu (placebo: 19,6%; upadacitinib 15 mg: 20,1%) sau din cauza unei evaluări lipsă (placebo: 0,9%; upadacitinib 15 mg: 0,5%).

Efectele tratamentului în subgrupuri (sex, vârstă, rasă, utilizare anterioară a unui inhibitor de interleukină 6, arterită cu celule gigante cu debut nou sau recidivantă, tratament de întreținere cu corticosteroizi și arterită cu celule gigante cu sau fără polimialgie reumatică) au fost în concordanță cu rezultatele din populația generală a studiului.

O proporție semnificativ mai mică de pacienți tratați cu upadacitinib 15 mg și corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat pe parcursul a 26 de săptămâni a avut cel puțin un episod acut de arterită cu celule gigante, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo și corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat pe parcursul a 52 de săptămâni până la săptămâna 52. În plus, riscul de apariție a episoadelor acute în brațul tratat cu upadacitinib a fost semnificativ mai mic decât în brațul cu placebo, conform măsurătorilor timpului până la primul episod acut, până la săptămâna 52 (tabelul 12).

Tabelul 12 Răspunsul clinic în studiul SELECT-GCA

Grupul de tratament PBO + corticosteroizi UPA 15 mg + corticosteroizi Diferență de administrați în doze administrați în doze care sunt tratament (IÎ 95%) care sunt scăzute scăzute treptat pe parcursul a treptat pe parcursul a 26 săptămâni 52 săptămâni N = 209

N = 112

Remisiune susținută 29,0% 46,4% 17,1%e la săptămâna 52a (6,3, 27,8)

Remisiune completă 16,1% 37,1% 20,7%f susținută la (11,3, 30,2) săptămâna 52b

Remisiune completă 19,6% 50,2% 30,3%f la săptămâna 52c (20,4, 40,2)

Remisiune completă 36,1% 57,2% 20,8%f la săptămâna 24c (9,7, 31,9)

Timpul până la 0,57e,g primul episod acut (0,399, 0,826) de ACG până la săptămâna 52d

Pacienți cu unul sau 55,6% 34,3% 0,47e,h mai multe episoade (0,29, 0,74) acute de ACG până la săptămâna 52d

Abrevieri: VSH = viteza de sedimentare a hematiilor; ACG = arterită cu celule gigante;

PCRsî = proteina C reactivă cu sensibilitate înaltă; PBO = placebo; UPA = upadacitinib a Remisiunea susținută este definită prin obținerea atât a absenței semnelor și simptomelor ACG de la săptămâna 12 până la săptămâna 52 cât și a aderenței la schema de tratament definită în protocol cu corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat.

b Remisiunea completă susținută este definită prin obținerea absenței semnelor și simptomelor ACG de la săptămâna 12 până la săptămâna 52, normalizarea VSH (până la ≤ 30 mm/oră; dacă

VSH > 30 mm/oră și creșterea nu se poate atribui ACG, acest criteriu poate fi încă îndeplinit) de la săptămâna 12 până la săptămâna 52, normalizarea PCRsî până la < 1 mg/dl fără creștere până la ≥ 1 mg/dl (la 2 vizite consecutive) de la săptămâna 12 până la săptămâna 52 și aderența la schema de tratament definită în protocol cu corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat c Remisiunea completă este definită prin obținerea absenței semnelor și simptomelor ACG, normalizarea VSH (până la ≤ 30 mm/oră; dacă VSH > 30 mm/oră și creșterea nu se poate atribui

ACG, acest criteriu poate fi încă îndeplinit), normalizarea PCRsî până la < 1 mg/dl și aderența la schema de tratament definită în protocol cu corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat d Un episod acut de ACG se definește ca un eveniment care reprezintă o recurență a semnelor și simptomelor de ACG sau o valoare măsurată a VSH > 30 mm/oră (care poate fi atribuită ACG) și care necesită o creștere a dozei de corticosteroizi, și este luat în considerare doar după ce sunt îndeplinite toate cele 3 criterii următoare: absența recurenței semnelor și simptomelor ACG, normalizarea VSH și nicio creștere a dozei de corticosteroizi. Subiecții a căror evaluare nu îndeplinește toate cele 3 criterii se consideră ca având un episod acut de ACG la momentul inițial.

Tipul până la primul episod acut de ACG este calculat de la momentul îndeplinirii tuturor celor 3 criterii de mai sus. Subiecții care îndeplinesc toate cele 3 criterii de mai sus dar nu manifestă niciodată un episod acut de ACG sunt cenzurați la ultima evaluare.

e p ≤ 0,01 f p ≤ 0,001 g Risc relativ h Probabilitate relativă

Doza cumulativă de corticosteroizi

Dintre pacienții care au finalizat 52 de săptămâni de urmărire, expunerea cumulativă la corticosteroizi la săptămâna 52 a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu upadacitinib 15 mg și corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat pe parcursul a 26 de săptămâni față de placebo și corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat pe parcursul a 52 de săptămâni (mediană de 1 615 mg față de 2 882 mg). Comparația între doza cumulativă de corticosteroizi din brațul tratat cu upadacitinib și brațul cu placebo este afectată de regimurile diferite pre-specificate ale schemelor de tratament cu corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat din brațul tratat cu upadacitinib față de brațul cu placebo.

Rezultate corelate cu starea de sănătate

Fatigabilitatea a fost evaluată folosind scorul FACIT privind fatigabilitatea. Pacienții tratați cu upadacitinib 15 mg și corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat pe parcursul a 26 de săptămâni au avut o îmbunătățire semnificativ mai mare față de momentul inițial față de cei tratați cu placebo și corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat pe parcursul a 52 de săptămâni, în ceea ce privește scorul FACIT privind fatigabilitatea, la săptămâna 52 (4,0, IÎ 95%: 1,33, 6,76).

Calitatea vieții din punct de vedere al stării de sănătate a fost evaluată folosind SF-36. Pacienții care au primit upadacitinib 15 mg și corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat pe parcursul a 26 de săptămâni au avut o îmbunătățire semnificativ mai mare față de momentul inițial, față de cei tratați cu placebo și corticosteroizi administrați în doze care sunt scăzute treptat pe parcursul a 52 de săptămâni, în ceea ce privește scorul pentru Sumarul componentei fizice din SF 36, la săptămâna 52 (3,75, IÎ 95%: 1,39, 6,11).

Eficacitatea şi siguranţa dozelor zilnice de upadacitinib de 15 mg şi 30 mg au fost evaluate în cadrul a trei studii de fază 3 randomizate, dublu-orb, multicentrice (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 şi AD

UP) pe un total de 2782 de pacienţi (cu vârsta de 12 ani și peste). Upadacitinib a fost evaluat pe 542 (344 în analiza primară) de pacienţi adolescenţi şi 2240 de pacienţi adulţi cu dermatită atopică (DA) moderată până la severă, necontrolată adecvat cu medicamente topice. La momentul inițial, pacienţii trebuiau să dispună de toate elementele de mai jos: un scor de evaluare globală efectuată de investigator (vIGA-AD) ≥ 3 în evaluarea generală a DA (eritem, induraţie/formare de papule şi secreţii/formarea de cruste) pe o scală crescătoare a severității de la 0 la 4, un scor al Indicelui de extindere şi severitate a eczemei (EASI) ≥ 16 (scor compus care evaluează extinderea şi severitatea eritemului, edemului/formare de papule, zgârieturilor şi lichenificării în 4 zone diferite ale corpului), o afectare minimă a suprafeţei corporale (BSA) de ≥ 10% şi un scor mediu săptămânal pe Scala numerică de evaluare a intensității maxime a pruritului (NRS) ≥ 4.

În toate cele trei studii, pacienţii au primit doze zilnice de upadacitinib de 15 mg ori 30 mg sau un placebo corespunzător timp de 16 săptămâni. În studiul AD UP, pacienţii au primit, de asemenea, concomitent corticosteroizi topici (CST). După încheierea perioadei de regim dublu orb, pacienţii randomizaţi iniţial în grupurile tratate cu upadacitinib urmau să continue tratamentul cu aceeaşi doză până în săptămâna 260. Pacienţii din grupul placebo au fost randomizaţi din nou, într-un raport 1:1, pentru a primi doze de upadacitinib de 15 mg sau 30 mg până în săptămâna 260.

În studiile pe monoterapie (MEASURE UP 1 şi 2), 50,0% dintre pacienţi au avut, la nivelul de referinţă, scorul vIGA-AD 3 (moderat), iar 50,0% au avut, la nivelul de referinţă, scorul vIGA-AD 4 (sever). Scorul EASI mediu la nivelul de referinţă a fost de 29,3, iar scorul mediu NRS săptămânal pentru pruritul cu intensitate maximă a fost de 7,3. În studiul cu tratament concomitent cu CST (AD

UP), 47,1% dintre pacienţi au avut, la nivelul de referinţă, scorul vIGA-AD 3 (moderat), iar 52,9% au avut, la nivelul de referinţă, scorul vIGA-AD 4 (sever). Scorul EASI mediu la nivelul de referinţă a fost de 29,7, iar scorul mediu NRS săptămânal pentru pruritul cu intensitate maximă a fost de 7,2.

O proporţie semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu upadacitinib de 15 mg sau 30 mg a atins scorul vIGA-AD 0 sau 1, răspuns EASI 75 sau o îmbunătăţire de ≥ 4 puncte a scorului NRS pentru prurit de intensitate maximă în comparaţie cu grupul placebo în săptămâna 16. De asemenea, au fost obținute îmbunătățiri rapide ale curățării pielii și ale pruritului (vezi tabelul 13).

Figura 1 prezintă proporţia de pacienţi care au prezentat un răspuns EASI 75 și modificarea procentuală medie faţă de scorul de referinţă pe scala de evaluare a intensității maxime a pruritului (NRS), respectiv până în săptămâna 16 pentru studiile MEASURE UP 1 și 2.

Tabelul 13 Rezultate privind eficacitatea upadacitinib

Studiu MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP

Grup de PBO UPA UPA PBO UPA UPA PBO + UPA UPA tratament 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg CST 15 mg 30 mg + + CST CST

Număr de subiecţi 28885 278 276 282 304 300 297 randomizaţi

Criterii de evaluare în săptămâna 16, % de subiecţi cu răspuns (IÎ 95%) vIGA-AD 8 48d 62d 5 39d 52d 11 40d 59d 0/1a,b (5,12) (42,54) (56,68) (2,7) (33,45) (46,58) (7,14) (34,45) (53,64) (co-primar)

EASI 75a 16 70d 80d 13 60d 73d 26 65d 77d (co-primar) (12,21) (64,75) (75,84) (9,17) (54,66) (68,78) (21,31) (59,70) (72,82)

Studiu MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP

EASI 90a 8 53d 66d 5 42d 58d 13 43d 63d (5,11) (47,59) (60,71) (3,8) (37,48) (53,64) (9,17) (37,48) (58,69)

EASI 100a 2 17d 27d 4d 19d 2e 23d (0,3) (12,21) (22,32) (0,2) (10,18) (14,23) (0,3) (8,16) (18,27)

NRS prurit 12 52d 60d 9 42d 60d 15 52d 64d intensitate (8,16) (46,58) (54,66) (6,13) (36,48) (54,65) c (11,19) (46,58) (58,69) max.

(îmbunătăţire ≥ 4 puncte)

Criterii de evaluare constând în debut timpuriu, % de subiecţi cu răspuns (IÎ 95%)

EASI 75a 4 38d 47d 4 33d 44d 7 31d 44d (Săptămâna 2) (1,6) (32,44) (42,53) (1,6) (27,39) (38,50) (4,10) (26,36) (38,50)

NRS prurit 0 15d 20d 1 7d 16d 3 12d 19d intensitate (0,1) (11,19) (15,24) (0,2) (4,11) (11,20) (1,5) (8,16) (15,24) max.

(îmbunătăţire ≥ 4 puncte)c,f

Abrevieri: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo

Subiecţii cărora li s-a administrat medicaţie de salvare sau pentru care nu există date au fost consideraţi subiecţi fără răspuns. În grupurile cu placebo, upadacitinib 15 mg și, respectiv, upadacitinib 30 mg numărul și procentul de subiecți imputați ca non-responsivi pentru EASI 75 și vIGA-AD 0/1 la săptămâna 16, din cauza utilizării terapiei de salvare, au fost 132 (47,0%), 31 (11,0%), 16 (5,6%) în studiul MEASURE UP 1, 119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) în studiul MEASURE UP 2 și 78 (25,7%), 15 (5,0%), 14 (4,7%) în studiul AD UP. a Pe baza numărului de subiecţi randomizaţi b Un subiect cu răspuns a fost definit ca pacient cu vIGA-AD 0 sau 1 ('fără simptome cutanate” sau 'dispariţie aproape completă a simptomelor cutanate”), cu o scădere de ≥ 2 puncte pe o scală ordinală de la 0 la 4 c Rezultatele prezentate pentru subsetul de pacienţi eligibili pentru evaluare (pacienţi care aveau inițial un scor ≥ 4 pe scala numerică de evaluare a intensității maxime a pruritului (NRS)) d Semnificativ statistic comparativ cu placebo, cu p < 0,001 e p < 0,001 vs placebo, fără control al multiplicităţii f Ameliorări semnificative din punct de vedere statistic, faţă de placebo, au fost observate încă din ziua 1 după iniţierea tratamentului cu upadacitinib 30 mg şi la 2 zile după iniţierea tratamentului cu upadacitinib 15 mg în studiile MEASURE UP 1 şi 2

Figura 1 Proporţia pacienţilor cu răspuns EASI 75 și modificarea procentuală medie față de nivelul inițial a scorului NRS pentru prurit de intensitate maximă în studiile MEASURE UP 1 și

MEASURE UP 2

Proporţia pacienţilor cu răspuns EASI 75 Modificarea procentuală medie față de scorul inițial NRS pentru prurit de intensitate maximă loo - 0 N 0T. T T T go - -10- 1 T '°- T so - -2o l 'o- T T I T T 'I 1 70- -30 60- -40

T . 50- -50 * T.

* T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T 40- -80 1 T. 1

T T T T T T T T T T T T 70. 30- -70 i 20- -80 10 - -90

- -100 0 10 12 14 16 Săptămâni Săptămâni Placebo Placebo + CST RINVOQ 15 mg QD RINVOQ 15 mg QD + CST

- A- RINVOQ 30 mg QD RINVOQ 30 mg QD + CST

*: p < 0,001 vs placebo, fără control al multiplicităţii

**: semnificativ statistic comparativ cu placebo, cu p < 0,001

Efectele tratamentului în subgrupuri (greutate, vârstă, sex, rasă şi tratament sistemic anterior cu imunosupresoare) au fost în concordanţă cu rezultatele din populaţia generală a studiului.

Rezultatele din săptămâna 16 s-au menţinut până în săptămâna 52 la pacienţii trataţi cu upadacitinib de 15 mg sau 30 mg.

Tabelul 14 Rezultatele raportate de pacienţi pentru upadacitinib în săptămâna 16

Studiu MEASURE UP 1 MEASURE UP 2

Grup de tratament PBO UPA UPA PBO UPA UPA 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg

Număr de subiecţi 28885 278 276 282 randomizaţi % de subiecţi cu răspuns (IÎ 95%)

Aderm-SS Dureri cutanate 15 54e 63e 13 49e 65e (îmbunătăţire ≥ 4 puncte)a (10,20) (47,60) (57,69) (9,18) (43,56) (59,71)

Aderm-IS Somn 13 55e 66e 12 50e 62e (îmbunătăţire ≥ 12 puncte) a,b (9,18) (48,62) (60,72) (8,17) (44,57) (56,69)

DLQI 0/1c 4 30e 41e 5 24e 38e (2,7) (25,36) (35,47) (2,7) (19,29) (32,44)

Rata răspunsului (%) și interval de încredere 95%

Modificare procentuală față de valorile inițiale (%) și interval de încredere 95%

HADS pentru anxietate < 8 14 46%e 49e 11 46e 56e şi HADS pentru depresie (8,20) (37,54) (41,57) (6,17) (38,54) (48,64) < 8d

Abrevieri: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo; DLQI = Indexul dermatologic de calitate a vieţii; HADS = Scala de evaluare a anxietăţii şi a depresiei în mediu spitalicesc

Subiecţii cărora li s-a administrat medicaţie de salvare sau pentru care nu există date au fost consideraţi subiecţi fără răspuns.

Valorile pragurilor specificate corespund diferenţei minime importante clinic (DMIC) şi au fost utilizate pentru determinarea răspunsului. a Rezultatele prezentate pentru subsetul de pacienţi eligibili pentru evaluare (pacienţi cu scor de evaluare > DMIC la nivelul de referinţă) b Aderm-IS Somn evaluează dificultatea de a adormi, impactul somnului şi trezirea cauzată de

DA în timpul nopţii. c Rezultatele prezentate pentru subsetul de pacienţi eligibili pentru evaluare (pacienţi cu scor

DLQI > 1 la nivelul de referinţă). d Rezultatele prezentate pentru subsetul de pacienţi eligibili pentru evaluare (pacienţi cu scor

HADS pentru anxietate ≥ 8 sau scorul HADS pentru depresie ≥ 8 la nivelul de referință) e Semnificativ statistic comparativ cu placebo, cu p < 0,001

Eficacitatea și siguranța upadacitinib au fost evaluate în cadrul a trei studii clinice de fază 3, multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo: două studii replicate privind inducția, UC-1 (U-ACHIEVE Induction) și UC-2 (U-ACCOMPLISH), și un studiu privind tratamentul de întreținere

UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). În plus, siguranța și eficacitatea upadacitinib au fost evaluate într-un studiu de extensie pe termen lung, UC-4 (U-ACTIVATE).

Activitatea bolii s-a bazat pe scorul Mayo adaptat (aMS - adapted Mayo score, sistem de evaluare

Mayo care exclude evaluarea globală efectuată de medic), cu valori de la 0 la 9, și care are trei sub-scoruri, fiecare cu valori de la 0 (normal) la 3 (cel mai sever): un sub-scor pentru frecvența scaunului (stool frequency subscore - SFS), un sub-scor pentru sângerarea rectală (rectal bleeding subscore - RBS) și un sub-scor pentru endoscopie analizată central (endoscopy subscore - ES).

În cadrul studiilor UC-1 și UC-2, 988 de pacienți (473 și, respectiv, 515 pacienți) au fost randomizați pentru a li se administra upadacitinib în doză de 45 mg o dată pe zi sau placebo timp de 8 săptămâni, cu un raport de alocare a tratamentului de 2:1, care au fost incluși în analiza eficacității. Toți pacienții înrolați au avut colită ulcerativă activă moderată până la severă, definită printr-un scor aMS de la 5 la 9, cu o valoare a ES de 2 sau 3 și eșec demonstrat la tratamentul anterior, inclusiv răspuns inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranță la tratamentul convențional și/sau biologic anterior. Eșecul terapeutic anterior la cel puțin 1 tratament biologic (eșec biologic anterior) a fost observat la 52% (246/473) și, respectiv, la 51% (262/515) dintre pacienți. Eșecul terapeutic anterior la tratamentul convențional, însă nu cu un medicament biologic (fără eșec biologic anterior), a fost observat la 48% (227/473) și, respectiv, 49% (253/515) dintre pacienți.

La momentul inițial din studiile UC-1 și UC-2, 39% și 37% dintre pacienți au fost tratați cu corticosteroizi, 1,1% și 0,6% dintre pacienți au fost tratați cu metotrexat, iar 68% și 69% dintre pacienți au fost tratați cu aminosalicilați. Administrarea concomitentă de tiopurină nu a fost permisă în timpul studiilor. Activitatea bolii pacienților a fost moderată (aMS ≥ 5, ≤ 7) la 61% și la 60% dintre pacienți și severă (aMS > 7) la 39% și la 40% dintre pacienți.

Criteriul final principal de evaluare a fost remisiunea clinică, conform scorului aMS în săptămâna 8.

Tabelul 15 prezintă criteriile finale principale și criteriile finale secundare cheie de evaluare, inclusiv răspunsul clinic, vindecarea mucoaselor, vindecarea mucoasei observată histologic-endoscopic și vindecarea mucoasei în profunzime.

Tabelul 15 Proporția pacienților care întrunesc criteriile finale principale și secundare cheie de evaluare a eficacității în săptămâna 8, în cadrul studiilor privind inducția UC-1 și UC-2

UC-1 UC-2 (U-ACHIEVE) (U-ACCOMPLISH)

Criteriu final de Diferență Diferență evaluare UPA de UPA de PBO 45 mg tratament PBO 45 mg tratament N = 154 N = 319 (IÎ 95%) N = 174 N = 341 (IÎ 95%) a

Remisiune clinică 4,8% 26,1% 21,6%* 4,1% 33,5% 29,0%* (15,8; 27,4) (23,2; 34,7)

Eșec biologic anterior+ 0,4% 17,9% 17,5% 2,4% 29,6% 27,1%

Fără eșec biologic 9,2% 35,2% 26,0% 5,9% 37,5% 31,6% anterior+ b

Răspuns clinic 27,3% 72,6% 46,3%* 25,4% 74,5% 49,4%* (38,4; 54,2) (41,7; 57,1)

Eșec biologic anterior+ 12,8% 64,4% 51,6% 19,3% 69,4% 50,1%

Fără eșec biologic 42,1% 81,8% 39,7% 31,8% 79,8% 48,0% anterior+ c

Vindecarea mucoasei 7,4% 36,3% 29,3%* 8,3% 44,0% 35,1%* (22,6; 35,9) (28,6; 41,6)

Eșec biologic anterior+ 1,7% 27,0% 25,3% 4,8% 37,1% 32,3%

Fără eșec biologic 13,2% 46,8% 33,6% 12,0% 51,2% 39,2% anterior+

Vindecarea mucoasei 6,6% 30,1% 23,7%* 5,9% 36,7% 30,1%* observată histologic- (17,5; 30,0) (24,1; 36,2) dendoscopic

Eșec biologic anterior+ 1,4% 22,7% 21,3% 4,6% 30,7% 26,1%

Fără eșec biologic 11,8% 38,2% 26,4% 7,2% 42,9% 35,7% anterior+

Vindecarea mucoasei în 1,3% 10,7% 9,7%* 1,7% 13,5% 11,3%* eprofunzime (5,7; 13,7) (7,2; 15,3)

Eșec biologic anterior+ 0 6,5% 6,5% 1,1% 9,2% 8,1%

Fără eșec biologic 2,6% 15,4% 12,8% 2,4% 17,9% 15,5% anterior+

Abrevieri: PBO = placebo; UPA = upadacitinib; aMS - adapted Mayo score, bazat pe sistemul de evaluare Mayo (care exclude evaluarea globală efectuată de medic), cu valori de la 0 la 9 și care are trei sub-scoruri, fiecare cu valori de la 0 (normal) la 3 (cel mai sever): un sub-scor pentru frecvența scaunului (stool frequency subscore - SFS), un sub-scor pentru sângerarea rectală (rectal bleeding subscore - RBS) și un sub-scor pentru endoscopie analizată central (endoscopy subscore - ES).+Numărul de pacienți cu 'Eșec biologic anterior” din studiile UC-1 și UC-2 este de 78 și 89 în grupul la care s-a administrat placebo și, respectiv, de 168 și 173 în grupul tratat cu upadacitinib 45 mg; numărul de pacienți 'Fără eșec biologic anterior” din studiile UC-1 și UC-2 este de 76 și 85 în grupul la care s-a administrat placebo și, respectiv, de 151 și 168 în grupul tratat cu upadacitinib 45 mg.

* p < 0,001, diferență de tratament ajustată (IÎ 95%)a Per aMS: SFS ≤ 1 și nu mai mare decât la momentul inițial, RBS = 0, ES ≤ 1 fără friabilitate b

Per aMS: scădere ≥ 2 puncte și ≥ 30% față de momentul inițial și o scădere a RBS ≥ 1 față de momentul inițial sau un RBS absolut ≤ 1. c ES ≤ 1 fără friabilitate d ES ≤ 1 fără friabilitate și scor Geboes ≤ 3,1 (indicând infiltrarea de neutrofile în < 5% dintre cripte, fără distrugerea criptelor și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație). e ES = 0, scor Geboes < 2 (ceea ce indică absența neutrofilelor în cripte sau în lamina propria și nicio creștere a eozinofilelor, absența distrugerii criptelor și a eroziunilor, ulcerațiilor sau țesutului de granulație)

Scorul Mayo adaptat parțial (partial adapted Mayo score - paMS) este compus din SFS și RBS.

Răspunsul privind simptomele conform scorului paMS este definit ca o scădere ≥ 1 punct și ≥ 30% față de momentul inițial și o scădere a RBS ≥ 1 sau un RBS absolut ≤ 1. O ameliorare semnificativă statistic comparativ cu placebo, conform paMS, a fost observată încă din săptămâna 2 (UC-1: 60,1% față de 27,3% și UC-2: 63,3% față de 25,9%).

Un total de 125 de pacienți din studiile UC-1 și UC-2 la care nu s-a obținut răspuns clinic după 8 săptămâni de tratament cu upadacitinib în doză de 45 mg o dată pe zi au fost incluși într-o perioadă de inducție extinsă, în regim deschis, cu durata de 8 săptămâni. După încă 8 săptămâni (16 săptămâni în total) de tratament cu upadacitinib în doză de 45 mg o dată pe zi, 48,3% dintre pacienți au avut răspuns clinic conform aMS. Dintre pacienții care au răspuns la tratamentul de 16 săptămâni cu upadacitinib în doză de 45 mg o dată pe zi, la 35,7% și 66,7% dintre pacienți s-a menținut răspunsul clinic conform aMS, iar 19,0% și 33,3% dintre pacienți au atins remisiune clinică conform aMS, în săptămâna 52, cu un tratament de întreținere cu upadacitinib în doză de 15 mg și, respectiv, de 30 mg o dată pe zi.

Studiul privind tratamentul de întreținere (UC-3)

Analiza eficacității pentru studiul UC-3 a fost efectuată la 451 de pacienți care au atins un răspuns clinic conform aMS după 8 săptămâni de tratament de inducție cu upadacitinib în doză de 45 mg o dată pe zi. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra o dată pe zi upadacitinib 15 mg, 30 mg sau placebo, timp de până la 52 de săptămâni.

Criteriul final principal de evaluare a fost remisiunea clinică, conform aMS, în săptămâna 52.

Tabelul 16 prezintă criteriile finale secundare cheie de evaluare, inclusiv menținerea remisiunii clinice, remisiunii clinice fără administrare de corticosteroizi, vindecării mucoasei, vindecării mucoasei observată histologic-endoscopic și vindecării mucoasei în profunzime.

Tabelul 16 Proporția pacienților care întrunesc criteriile finale principale și secundare cheie de evaluare a eficacității în săptămâna 52, în cadrul studiului privind tratamentul de întreținere

UC-3

Diferență de Diferență de

UPA UPA tratament

PBO tratament 15 mg 30 mg 30 mg față de

N = 149 15 mg față de

N = 148 N = 154 PBO PBO (IÎ 95%) (IÎ 95%) a Remisiune clinică 12,1% 42,3% 51,7% 30,7%* 39,0%* (21,7; 39,8) (29,7; 48,2)

Eșec biologic anterior+ 7,5% 40,5% 49,1% 33,0% 41,6%

Fără eșec biologic anterior+ 17,6% 43,9% 54,0% 26,3% 36,3% b N = 54 N = 47 N = 58 37,4%* 47,0%*

Menținerea remisiunii clinice 22,2% 59,2% 69,7% (20,3; 54,6) (30,7; 63,3)

N = 22 N = 17 N = 20

Eșec biologic anterior 62,8% 59,4% 13,6% 76,5% 73,0%

N = 32 N = 30 N = 38

Fără eșec biologic anterior 21,3% 39,9% 28,1% 49,4% 68,0%

Remisiune clinică fără N = 54 N = 47 N = 58 35,4%* 45,1%* administrare de 22,2% 57,1% 68,0% (18,2; 52,7) (28,7; 61,6) ccorticosteroizi

Eșec biologic anterior N = 22 N = 17 N = 20 57,0% 59,4% 13,6% 70,6% 73,0%

Fără eșec biologic anterior N = 32 N = 30 N = 38 21,3% 37,2% 28,1% 49,4% 65,4% d

Vindecarea mucoasei 14,5% 48,7% 61,6% 34,4%* 46,3%* (25,1; 43,7) (36,7; 55,8)

Eșec biologic anterior+ 7,8% 43,3% 56,1% 35,5% 48,3%

Fără eșec biologic anterior+ 22,5% 53,6% 66,6% 31,1% 44,1%

Vindecarea mucoasei 11,9% 35,0% 49,8% 23,8%* 37,3%* observată histologic- (14,8; 32,8) (27,8; 46,8) eendoscopic

Eșec biologic anterior+ 5,2% 32,9% 47,6% 27,7% 42,4%

Fără eșec biologic anterior+ 20,0% 36,9% 51,8% 16,9% 31,8%

Vindecarea mucoasei în 4,7% 17,6% 19,0% 13,0%* 13,6%* fprofunzime (6,0; 20,0) (6,6; 20,6)

Eșec biologic anterior+ 2,5% 17,2% 16,1% 14,7% 13,6%

Fără eșec biologic anterior+ 7,5% 18,0% 21,6% 10,6% 14,2%

Abrevieri: PBO = placebo; UPA = upadacitinib; aMS - adapted Mayo score, bazat pe sistemul de evaluare

Mayo (care exclude evaluarea globală efectuată de medic), cu valori de la 0 la 9 și care are trei sub-scoruri, fiecare cu valori de la 0 (normal) la 3 (cel mai sever): un sub-scor pentru frecvența scaunului (stool frequency subscore - SFS), un sub-scor pentru sângerarea rectală (rectal bleeding subscore - RBS) și un sub-scor pentru endoscopie analizată central (endoscopy subscore - ES). +Numărul de pacienți cu 'Eșec biologic anterior” este de 81, 71 și 73 în grupurile cu placebo, upadacitinib 15 mg și, respectiv, 30 mg. Numărul de pacienți 'Fără eșec biologic anterior” este de 68, 77 și 81 în grupurile cu placebo, upadacitinib 15 mg și, respectiv, 30 mg.

* p < 0,001, diferență de tratament ajustată (IÎ 95%) a Per aMS: SFS ≤ 1 și nu mai mare decât la momentul inițial, RBS = 0, ES ≤ 1 fără friabilitate b Remisiune clinică conform aMS în săptămâna 52 la pacienții care au atins remisiune clinică la finalul tratamentului de inducție. c Remisiune clinică conform aMS în săptămâna 52 și fără corticosteroizi timp de ≥ 90 de zile imediat înainte de săptămâna 52 la pacienții care au atins remisiune clinică la finalul tratamentului de inducție. d ES ≤ 1 fără friabilitate e ES ≤ 1 fără friabilitate și scor Geboes ≤ 3,1 (ceea ce indică infiltrarea de neutrofile în < 5% dintre cripte, fără distrugerea criptelor și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație). f ES = 0, scor Geboes < 2 (ceea ce indică absența neutrofilelor în cripte sau lamina propria și nicio creștere a eozinofilelor, absența distrugerii criptelor și a eroziunilor, ulcerațiilor sau țesutului de granulație).

Remisiunea privind simptomele conform paMS, definită ca SFS ≤ 1 și RBS = 0, a fost atinsă în timp, până în săptămâna 52, de mai mulți pacienți tratați cu upadacitinib în doză de 15 mg sau 30 mg o dată pe zi, comparativ cu placebo (figura 2).

Figura 2 Proporția pacienților cu remisiune privind simptomele conform scorului Mayo adaptat parțial de-a lungul timpului, în cadrul studiului UC-3 privind tratamentul de întreținere 100-90-80-70- 64,5 60-57,4 50- I 40-30- .1 . 20- ................. ..................1 . ................I 10- .............. i 11 7,5 0-

O 4 8 12 20 28 36 44 52

Săptămâni o Placebo (N=149) UPA 15 mg o dată pe zi (N=148) - A - UPA 30 mg o dată pe zi (N=154)

Remisiunea endoscopică (normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei) a fost definită printr-un ES de 0. În săptămâna 8, o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu upadacitinib în doză de 45 mg o dată pe zi, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo, au atins remisiune endoscopică (UC-1: 13,7%, comparativ cu 1,3%, UC-2: 18,2%, comparativ cu 1,7%). În cadrul studiului UC-3, o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu upadacitinib în doză de 15 mg și 30 mg o dată pe zi, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo, au atins remisiune endoscopică în săptămâna 52 (24,2% și 25,9%, comparativ cu 5,6%). Menținerea vindecării mucoasei în săptămâna 52 (ES ≤ 1 fără friabilitate) a fost observată la o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu upadacitinib în doză de 15 mg și 30 mg o dată pe zi, comparativ cu placebo (61,6% și 69,5%, comparativ cu 19,2%), la pacienții care au prezentat vindecarea mucoasei la sfârșitul inducției.

Pacienții tratați cu upadacitinib în doză de 45 mg o dată pe zi au demonstrat o ameliorare semnificativ mai mare și relevantă clinic a calității vieții din punct de vedere al stării de sănătate, măsurată cu ajutorul scorului total la Chestionarul privind bolile inflamatorii intestinale (Inflammatory Bowel

Disease Questionnaire - IBDQ), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Au fost observate ameliorări ale scorurilor pentru toate cele 4 domenii: simptome sistemice (inclusiv fatigabilitate), funcție socială, funcție emoțională și simptome intestinale (inclusiv durere abdominală și nevoie imperioasă de defecație). Modificările scorului total IBDQ în săptămâna 8 față de momentul inițial în grupul tratat cu upadacitinib 45 mg o dată pe zi, comparativ cu placebo, au fost de 55,3 și 21,7 în studiul UC-1 și, respectiv, de 52,2 și 21,1 în studiul UC-2. Modificările scorului total IBDQ în săptămâna 52, față de momentul inițial, au fost de 49,2, 58,9 și 17,9 la pacienții cărora li s-a administrat o dată pe zi upadacitinib 15 mg, 30 mg și, respectiv, placebo.

Studiul de extensie pe termen lung (UC-4)

Pacienții care au atins o remisiune clinică în UC-3 per aMS la 1 an au fost eligibili să continue cu aceeași doză în studiul de extensie (UC-4). La intrarea în UC-4, au fost 96 și 146 pacienți în remisiune clinică și 49 și 82 pacienți în remisiune endoscopică cu upadacitinib 15 mg și respectiv, 30 mg.

Această populație de studiu se suprapune parțial, dar nu în întregime, cu populația prezentată în tabelul de mai sus care prezintă procentul de pacienți care au îndeplinit obiectivele la săptămâna 52 în studiul de întreținere UC-3. Dintre pacienții care au obținut remisiune în UC-3 per aMS la 1 an și au avut date disponibile la 96 săptămâni, 55/70 (78,6%) și 75/89 (84,3%) au menținut remisiunea clinică și 22/34

Procent subiecți cu răspuns și interval de încredere 95% (64,7%) și 40/54 (74,1%) au menținut remisiunea endoscopică după 96 săptămâni de tratament adițional cu upadacitinib 15 mg și respectiv, 30 mg.

La pacienții care au intrat în studiul de extensie după încheierea UC-3 (1 an) și care au avut date disponibile la 96 săptămâni, îmbunătățirile în scorurile totale IBDQ și în scorurile de domeniu IBDQ au fost menținute până la săptămâna 96 a UC-4.

Profilul de siguranță al upadacitinib în tratamentul pe termen lung a fost în concordanță cu cel din perioada controlată cu placebo.

Eficacitatea și siguranța upadacitinib au fost evaluate în cadrul a trei studii clinice de fază 3, multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo: două studii privind inducția, CD-1 (U-EXCEED) și

CD-2 (U-EXCEL), urmate de un studiu de extensie pe termen lung privind tratamentul de întreținere, cu durata de 52 de săptămâni, CD-3 (U-ENDURE). Criteriile de evaluare co-principale au fost remisiunea clinică și răspunsul endoscopic în săptămâna 12 pentru CD-1 și CD-2 și în săptămâna 52 pentru CD-3.

Pacienții înrolați aveau vârsta cuprinsă între 18 și 75 de ani, cu boală Crohn (CD) activă, moderată până la severă, definită drept frecvența medie zilnică a scaunelor foarte moi sau lichide (stool frequency - SF) ≥ 4 și/sau scor mediu zilnic al durerii abdominale (abdominal pain score - APS) ≥ 2, și un scor endoscopic simplu pentru boala Crohn (Simple Endoscopic Score for CD - SES-CD) revizuit la nivel central de ≥ 6 sau ≥ 4 pentru boala ileală izolată, excluzând componenta de îngustare.

Pacienții cu stricturi intestinale simptomatice au fost excluși din studiile privind boala Crohn.

Studiile privind inducția (CD-1 și CD-2)

În cadrul studiilor CD-1 și CD-2, 21 de pacienți (495 și, respectiv, 526 pacienți) au fost randomizați pentru a li se administra upadacitinib în doză de 45 mg o dată pe zi sau placebo timp de 12 săptămâni, cu un raport de alocare a tratamentului de 2:1.

În CD-1, toți pacienții au avut un răspuns inadecvat sau au prezentat intoleranță la tratamentul cu una sau mai multe terapii biologice (eșec biologic anterior). Dintre acești pacienți, 61% (301/495) au avut un răspuns inadecvat sau au prezentat intoleranță la două sau mai multe terapii biologice.

În CD-2, 45% (239/526) pacienți au avut un răspuns inadecvat sau au prezentat intoleranță la tratamentul cu una sau mai multe terapii biologice (eșec biologic anterior), iar 55% (287/526) au avut un răspuns inadecvat sau au prezentat intoleranță la tratamentul cu terapii convenționale, dar nu la terapie biologică (fără eșec biologic anterior).

La momentul inițial din studiile CD-1 și CD-2, 34% și 36% dintre pacienți au fost tratați cu corticosteroizi, 7% și 3% dintre pacienți au fost tratați cu imunomodulatoare, iar 15% și 25% dintre pacienți au fost tratați cu aminosalicilați.

În ambele studii, pacienții cărora li s-au administrat corticosteroizi la momentul inițial au început o schemă de reducere treptată a corticosteroizilor începând cu săptămâna 4.

Ambele studii au inclus o perioadă de tratament extinsă cu durata de 12 săptămâni cu upadacitinib 30 mg o dată pe zi la pacienții cărora li s-a administrat upadacitinib 45 mg o dată pe zi și nu au obținut răspuns clinic în ceea ce privește SF/APS (scădere ≥ 30% a valorii zilnice medii a SF pentru scaunele foarte moi sau lichide și/sau scădere ≥ 30% a valorii zilnice medii a APS și niciuna mai mare decât valoarea inițială) în săptămâna 12.

Activitatea clinică a bolii și simptomele

În CD-1 și CD-2, o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu upadacitinib 45 mg a atins criteriul de evaluare co-principal al remisiunii clinice în săptămâna 12, comparativ cu placebo (tabelul 17). Debutul eficacității a fost rapid și a fost atins încă din săptămâna 2 (tabelul 17).

În ambele studii, pacienții cărora li s-a administrat upadacitinib 45 mg au prezentat o ameliorare semnificativ mai mare a fatigabilității față de momentul inițial, măsurată prin scorul FACIT-F în săptămâna 12, comparativ cu placebo.

Evaluarea endoscopică

În CD-1 și CD-2, o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu upadacitinib 45 mg a atins criteriul de evaluare co-primar al răspunsului endoscopic în săptămâna 12, comparativ cu placebo (tabelul 17). În CD-1 și CD-2, o proporție mai mare de pacienți tratați cu upadacitinib 45 mg (14% și, respectiv, 19%), comparativ cu placebo (0% și, respectiv, 5%), au atins SES-CD 0-2.

Tabelul 17 Proporția pacienților care întrunesc criteriile primare și suplimentare de evaluare a eficacității, în cadrul studiilor privind inducția CD-1 și CD-2

Studiul CD-1 CD-2 (U-EXCEED) (U-EXCEL)

Diferență Diferență

UPA UPA

Grupul de tratament PBO de PBO de 45 mg 45 mg N = 171 tratament N = 176 tratament

N = 324 N = 350 (IÎ 95%) (IÎ 95%)

Criterii de evaluare co-principale în Săptămâna 12 a

Remisiune clinică 14% 40% 26% 22% 51% 29% *(19, 33) (21, 36)*

Eșec biologic anterior N=78 N=161 33% 14% 47% (22, 44)

Fără eșec biologic N=98 N=189 26% anterior 29% 54% (14, 37) b

Răspuns endoscopic 4% 35% 31% 13% 46% 33%

*(25, 37) (26, 40)*

Eșec biologic anterior N=78 N=169% 9% 38% (19, 39)

Fără eșec biologic N=98 N=189 36% anterior 16% 52% (25, 46)

Criterii de evaluare suplimentare în Săptămâna 12

Remisiune clinică, 21% 39% 18% 29% 49% 21% cconform CDAI *(10, 26) (13, 29)*

Răspuns clinic 27% 51% 23% 37% 57% 20% d(CR-100) *(14, 31) (11, 28)*

Remisiune clinică fără N=60 N=108 30% N=64 N=126 33% administrarea de 7% 37% (19, 41)* 13% 44% (22, 44)* a,ecorticosteroizi f

Remisiune endoscopică 2% 19% 17% 7% 29% 22%

*(12, 22) (16, 28)* g

Vindecarea mucoasei N=171 N= 322 17% N=174 N=349 20% 0% 17% (13, 21)*** 5% 25% (14, 25)***

Criterii de evaluare cu debut precoce

Remisiune clinică în 9% 32% 23% 15% 36% 21% a

Săptămâna 4 (17, 30)* (14, 28)* d

CR-100 în Săptămâna 2 12% 33% 21% 20% 32% 12%

*(14, 28) (4, 19)**

Abrevieri: PBO = placebo; UPA = upadacitinib

* Valoare p < 0,001, diferența de tratament ajustată (IÎ 95%)

** Valoare p < 0,01, diferența de tratament ajustată (IÎ 95%)

*** Valoare p nominală < 0,001 pentru comparația dintre UPA și PBO, diferența de tratament ajustată (IÎ 95%) a Valoarea zilnică medie a SF ≤ 2,8 și APS ≤ 1,0 și niciuna mai mare decât valoarea inițială b Scădere a scorului SES-CD > 50% față de valoarea inițială din cadrul studiului privind inducția (sau, pentru pacienții cu un scor SES-CD de 4 la momentul inițial al studiului privind inducția, o reducere de cel puțin 2 puncte față de valoarea inițială din cadrul studiului privind inducția) c CDAI < 150 d Scădere cu cel puțin 100 de puncte a scorului CDAI față de valoarea inițială e Întreruperea tratamentului cu steroizi și obținerea remisiunii clinice în rândul pacienților tratați cu steroizi la momentul inițial f SES-CD ≤ 4 și o reducere de cel puțin 2 puncte față de valoarea inițială și niciun subscor > 1 în orice variabilă individuală g Subscorul suprafeței ulcerate SES-CD de 0 la pacienții cu subscorul suprafeței ulcerate SES-CD ≥ 1 la momentul inițial

Studiul privind tratamentul de întreținere (CD-3)

Analiza eficacității pentru studiul CD-3 a fost efectuată la 502 pacienți care au atins un răspuns clinic conform SF/APS cu tratamentul de inducție de 12 săptămâni cu upadacitinib în doză de 45 mg o dată pe zi. Pacienții au fost randomizați din nou pentru a li se administra o schemă de întreținere fie cu upadacitinib 15 mg sau 30 mg sau cu placebo o dată pe zi, până la 52 de săptămâni.

Activitatea clinică a bolii și simptomele

O proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu upadacitinib 15 mg și 30 mg au atins criteriul de evaluare co-primar al remisiunii clinice în săptămâna 52, comparativ cu placebo (figura 3, tabelul 18).

Figura 3 Proporția pacienților care au atins remisiunea clinică în cadrul studiului CD-3 privind tratamentul de întreținere 100 - 90 - 80 - 70 - 60 - 50 - 40 - 30 - 20 - 10 - 0 O 4 12 22 32 42 52

Săptămâni

O Placebo (N=165) UPA 15 mg o dată pe zi (N=169) UPA 30 mg o dată pe zi (N=168)

Pacienții cărora li s-a administrat upadacitinib 30 mg au prezentat o ameliorare semnificativ mai mare a fatigabilității față de momentul inițial, măsurată prin scorul FACIT-F în săptămâna 52, comparativ cu placebo.

Procent subiecți cu răspuns și interval de încredere 95%

Tabelul 18 Proporția pacienților care întrunesc criteriile primare și suplimentare de evaluare a eficacității în săptămâna 52, în cadrul studiului privind tratamentul de întreținere CD-3

Grupul de tratament UPA UPA Diferență de Diferență de +

PBO 15 mg 30 mg tratament tratament

N = 165 N = 169 N = 168 15 mg față de 30 mg față de PBO (IÎ 95%) PBO (IÎ 95%)

Criterii de evaluare co-primare a Remisiune clinică 22% 32% 14% 36% 46% (14, 30)* (23, 40)*

Eșec biologic anterior N=126 N=124 N=127 24% 34% 9% 32% 43% (14, 33) (24, 44)

Fără eșec biologic anterior N=39 N=45 N=42% 26% 33% 44% 59% (-9, 33) (5, 47) b 21% 34%

Răspuns endoscopic 7% 28% 40% (14, 28)* (26, 41)*

N=126 N=124 N=127 19% 35%

Eșec biologic anterior 4% 23% 39% (11, 27) (26, 44)

N=39 N=45 N=42% 26%

Fără eșec biologic anterior 18% 40% 44% (3, 41) (7, 45)

Criterii de evaluare suplimentare

Remisiune clinică, conform 24% 33% c 15% 37% 48%

CDAI (15, 32)* (24, 42)* d

Răspuns clinic (CR-100) 27% 36% 15% 41% 51% (18, 36)* (28, 45)*

Remisiune clinică fără 21% 30% administrarea de 14% 35% 45% a,e (13, 30) * (21, 39)* corticosteroizi

Menținerea remisiunii N=101 N=105 N=105 32% 40% a,fclinice 20% 50% 60% (20, 44)* (28, 52)* g

Remisiune endoscopică 14% 24% 5% 19% 29% (8, 21)* (16, 31)* h

Vindecarea mucoasei N=164 N=167 N=168 10% 21% 4% 13% 24% (4, 16)*** (14, 27)*** a,i

Remisiune profundă 10% 18% 4% 14% 23% (4, 16)** (11, 25)*

Abrevieri: PBO = placebo; UPA = upadacitinib + Grupul la care s-a administrat placebo a fost format din pacienți care au obținut un răspuns clinic conform

SF/APS cu upadacitinib 45 mg la încheierea studiului privind inducția și au fost randomizați pentru a li se administra placebo la începutul tratamentului de întreținere

* Valoare p < 0,001, diferența de tratament ajustată (IÎ 95%)

** Valoare p < 0,01, diferența de tratament ajustată (IÎ 95%)

*** Valoare p nominală < 0,001 pentru comparația dintre UPA și PBO, diferența de tratament ajustată (IÎ 95%) a Valoarea zilnică medie a SF ≤ 2,8 și APS ≤ 1,0 și niciuna mai mare decât valoarea inițială b Scădere a scorului SES-CD > 50% față de valoarea inițială din cadrul studiului privind inducția (sau, pentru pacienții cu un scor SES-CD de 4 la momentul inițial al studiului privind inducția, o reducere de cel puțin 2 puncte față de valoarea inițială din cadrul studiului privind inducția) c CDAI < 150 d Scăderea CDAI ≥ 100 puncte față de valoarea inițială e Fără administrare de corticosteroizi timp de 90 de zile înainte de săptămâna 52 și atingerea remisiunii clinice. În subgrupul de pacienți care au fost tratați cu corticosteroizi la momentul inițial al studiului privind inducția, 38% (N=63) din grupul tratat cu upadacitinib 15 mg, 38% (N=63) din grupul tratat cu upadacitinib 30 mg și 5% (N=61) din grupul la care s-a administrat placebo nu au primit corticosteroizi timp de 90 de zile înainte de săptămâna 52 și au fost în remisiune clinică f Definit drept atingerea remisiunii clinice în săptămâna 52 la pacienții care au obținut remisiune clinică la intrarea în studiul privind tratamentul de întreținere g SES-CD ≤ 4 și o reducere de cel puțin 2 puncte față de valoarea inițială și niciun subscor > 1 în orice variabilă individuală h Subscorul suprafeței ulcerate SES-CD de 0 la pacienții cu subscorul suprafeței ulcerate SES-CD ≥ 1 la momentul inițial i Remisiune clinică și remisiune endoscopică

Pacienților care nu au obținut un răspuns clinic conform SF/APS la inducția cu upadacitinib în săptămâna 12 din cadrul CD-1 și CD-2 (122 de pacienți) li s-a administrat upadacitinib 30 mg o dată pe zi timp de încă 12 săptămâni. Dintre acești pacienți, 53% au obținut răspuns clinic în săptămâna 24.

Dintre pacienții care au răspuns la perioada extinsă de tratament și li s-a administrat în continuare tratament de întreținere cu upadacitinib 30 mg, 25% au obținut remisiune clinică și 22% au obținut răspuns endoscopic în săptămâna 52.

În CD-3, o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu upadacitinib 15 mg și 30 mg au atins criteriul de evaluare co-primar al răspunsului endoscopic în săptămâna 52, comparativ cu placebo (tabelul 18). În plus față de criteriile de evaluare endoscopice descrise în tabelul 18, o proporție mai mare de pacienți tratați cu upadacitinib 15 mg și 30 mg (11% și, respectiv, 21%), comparativ cu placebo (3%), au atins SES-CD 0-2 în săptămâna 52. Remisiunea endoscopică fără administrarea de corticosteroizi în rândul pacienților tratați cu steroizi la momentul inițial a fost obținută la o proporție mai mare de pacienți tratați cu upadacitinib 15 mg și 30 mg (17% și, respectiv, 25%), comparativ cu placebo (3%), în săptămâna 52.

Rezolvarea manifestărilor extraintestinale

Rezolvarea manifestărilor extraintestinale a fost observată la o proporție mai mare de pacienți tratați cu upadacitinib 15 mg (25%) și o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu upadacitinib 30 mg (36%), comparativ cu placebo (15%), în săptămâna 52.

Tratamentul de salvare

În CD-3, pacienții care au avut un răspuns inadecvat sau au prezentat pierderea răspunsului în timpul tratamentului de întreținere au fost eligibili pentru a li se administra tratament de salvare cu upadacitinib 30 mg. Dintre pacienții care au fost randomizați în grupul de upadacitinib 15 mg și cărora li s-a administrat tratament de salvare cu upadacitinib 30 mg timp de cel puțin 12 săptămâni, 84% (76/90) au obținut răspuns clinic în ceea ce privește SF/APS și 48% (43/90) au obținut remisiune clinică la 12 săptămâni după începerea administrării tratamentului de salvare.

Rezultate privind calitatea vieții din punct de vedere al stării de sănătate

Pacienții tratați cu upadacitinib au demonstrat o ameliorare mai mare a calității vieții din punct de vedere al stării de sănătate (HRQOL), măsurată cu ajutorul scorului total al Chestionarului privind bolile inflamatorii intestinale (IBDQ), comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Au fost observate ameliorări ale scorurilor pentru toate cele 4 domenii: simptome sistemice (inclusiv fatigabilitate) și simptome intestinale (inclusiv durere abdominală și nevoie imperioasă de defecație), precum și funcția socială și cea emoțională. Modificările scorului total IBDQ în săptămâna 12 față de momentul inițial în grupul tratat cu upadacitinib 45 mg o dată pe zi, comparativ cu placebo, au fost de 46,0 și 21,6 în studiul CD-1 și, respectiv, de 46,3 și 24,4 în studiul CD-2. Modificările scorului total

IBDQ în săptămâna 52, față de momentul inițial, au fost de 59,32, 64,5 și 46,4 la pacienții cărora li s-a administrat o dată pe zi upadacitinib 15 mg, 30 mg și, respectiv, placebo.

În total, 542 de adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani, cu dermatită atopică moderată până la severă, au fost randomizaţi în cadrul a trei studii globale de fază 3, dintre care 344 au fost evaluați pentru analiza primară. Adolescenții din analiza primară au fost randomizați pentru a li se administra fie upadacitinib 15 mg (N = 114), fie upadacitinib 30 mg (N = 114), fie placebo corespunzător (N = 116), în monoterapie sau asociere cu corticosteroizi cu administrare topică.

Eficacitatea a fost concordantă între adolescenţi şi adulţi. În general, profilul de siguranță la adolescenţi a fost similar cu cel la adulţi, cu creșteri dependente de doză ale frecvenței anumitor evenimente adverse, care includ neutropenia și herpes zoster. Pentru ambele doze, frecvența neutropeniei a fost ușor crescută la adolescenți, comparativ cu cea la adulți. Pentru ambele doze, frecvența herpes zoster a fost mai crescută la adulți comparativ cu cea observată la adolescenți.

Tabelul 19 Rezultate privind eficacitatea upadacitinib la adolescenţi în săptămâna 16

Studiu MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP

Grup de PBO UPA UPA PBO UPA UPA PBO + UPA UPA tratament 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg CST 15 mg 30 mg + + CST CST

Număr de subiecţi 40 42 42 36 33 35 40 39 37 adolescenţi randomizaţi % subiecţi cu răspuns (IÎ 95%) vIGA-AD 0/1 a,b 8 38 69 3 42 62 8 31 65 (0,16) (23,53) (55,83) (0,8) (26,59) (46,79) (0,16) (16,45) (50,80)

EASI 75a 8 71 83 14 67 74 30 56 76 (0,17) (58,85) (72,95) (3,25) (51,83) (59,90) (16,44) (41,72) (62,90)

Scor NRS 15 45 55 3 33 50 13 42 55 pentru (4,27) (30,60) (40,70) (0,8) (16,50) (33,67) (2,24) (26,58) (38,72) evaluarea intensității maxime a prurituluic (îmbunătăţire ≥ 4 puncte)

Abrevieri: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo

Subiecţii cărora li s-a administrat medicaţie de salvare sau pentru care nu există date au fost consideraţi non-responsivi. a Pe baza numărului de subiecţi randomizaţi b Un subiect responsiv a fost definit ca pacient cu vIGA-AD 0 sau 1 ('fără simptome cutanate” sau 'dispariţie aproape completă a simptomelor cutanate”), cu o scădere ≥ 2 puncte pe o scală ordinală de la 0 la 4 c Rezultatele prezentate pentru subsetul de pacienţi eligibili pentru evaluare (pacienţi care aveau inițial un scor ≥ 4 pe scala numerică de evaluare a intensității maxime a pruritului (NRS))

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu RINVOQ la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în artrita idiopatică cronică (incluzând poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică, spondiloartrita şi artrita idiopatică juvenilă), dermatita atopică, colita ulcerativă și boala Crohn (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Expunerile plasmatice ale upadacitinib sunt proporţionale cu doza în intervalul dozei terapeutice.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în 4 zile cu acumulare minimă după mai multe administrări o dată pe zi.

După administrarea pe cale orală a formei farmaceutice cu eliberare prelungită de upadacitinib, acesta este absorbit într-un interval median Tmax de 2 până la 4 ore. Administrarea concomitentă cu alimente bogate în grăsimi nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerilor de upadacitinib (creştere a valorilor ASC cu 29% şi a Cmax cu 39% până la 60%) În studiile clinice, upadacitinib a fost administrat indiferent de orarul meselor (vezi pct. 4.2). In vitro, upadacitinib este substrat pentru transportorii de eflux, glicoproteina P (P-gp) şi proteina de rezistenţă în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP).

Upadacitinib se leagă în proporţie de 52% de proteinele plasmatice. Upadacitinib se distribuie în mod similar între componentele celulare plasmatice şi sanguine, după cum o indică valoarea raportului sânge-plasmă de 1,0.

Metabolizarea upadacitinib este mediată de enzima CYP3A4, cu o posibilă contribuţie minoră a

CYP2D6. Activitatea farmacologică a upadacitinib este atribuită moleculei parentale. Într-un studiu cu radiotrasor la om, upadacitinib nemodificat a reprezentat 79% din radioactivitatea plasmatică totală, în timp ce metabolitul său principal (rezultat prin monooxidare, urmată de glucuronidare) a reprezentat 13% din radioactivitatea totală la nivel plasmatic. Nu au fost identificaţi metaboliţi activi pentru upadacitinib.

După administrarea unei singure doze de soluţie cu eliberare imediată de upadacitinib marcat-[C14], upadacitinib a fost eliminat preponderent sub forma substanţei parentale nemodificate în urină (24%) şi în materii fecale (38%). Aproximativ 34% din doza de upadacitinib a fost excretată sub formă de metaboliţi. Timpul mediu final de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru upadacitinib a variat între 9 şi 14 ore.

Valoarea ASC a upadacitinib a fost cu 18%, 33% şi 44% mai mare la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (rata estimată a filtrării glomerulare între 60 şi 89 ml/min/1,73 m2), moderată (rata estimată a filtrării glomerulare între 30 şi 59 ml/min/1,73 m2) şi, respectiv, severă (rata estimată a filtrării glomerulare între 15 şi 29 ml/min/1,73 m2), comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală.

Valoarea Cmax a upadacitinib a fost similară la subiecţii cu funcţie renală normală şi cei cu insuficiență renală. Insuficienţa renală uşoară sau moderată nu a avut efecte relevante clinic asupra expunerii la upadacitinib (vezi pct. 4.2).

Insuficienţa hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) şi moderată (clasa Child-Pugh B) nu au efecte relevante clinic asupra expunerii la upadacitinib. Valoarea ASC a upadacitinib a fost cu 28% şi 24% mai mare la subiecţii cu insuficienţă hepatică ușoară şi, respectiv, moderată, comparativ cu subiecţii care aveau funcţie hepatică normală. Valoarea Cmax pentru upadacitinib nu s-a modificat la pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară şi a fost cu 43% mai mare la subiecţii cu insuficiență hepatică moderată, faţă de cei cu funcţie hepatică normală. Upadacitinib nu a fost studiat la pacienţi cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C).

Farmacocinetica upadacitinib nu a fost încă evaluată la copii și adolescenți cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică, spondiloartrită axială, colită ulcerativă și boală Crohn (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica şi concentraţiile la starea de echilibru pentru upadacitinib sunt similare la adulţi şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani, cu dermatită atopică. La adolescenţi cu greutate cuprinsă între 30 kg și mai mică de 40 kg, dozele au fost determinate prin modelarea şi simularea farmacocineticii populaţionale. Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la adolescenții cu greutatea < 40 kg.

Farmacocinetica upadacitinib la copii (vârstă < 12 ani) cu dermatită atopică nu a fost stabilită.

Vârsta, sexul, greutatea corporală, rasa şi etnia nu au avut efecte relevante clinic asupra expunerii la upadacitinib. Farmacocinetica upadacitinib este consecventă între pacienţii cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică, spondiloartrită axială, arterită cu celule gigante, dermatită atopică, colită ulcerativă și boală Crohn.

Pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om.

În studiul privind carcinogenitatea cu durata de 2 ani, efectuat pe şobolani Sprague-Dawley, upadacitinib nu a fost carcinogen la expunerile (pe baza ASC) de aproximativ 4 şi 10 ori mai mari decât doza clinică de 15 mg, de 2 şi 5 ori mai mari decât doza clinică de 30 mg și de 1,7 și 4 ori mai mari decât doza clinică de 45 mg la masculii și, respectiv, la femelele de șobolani Sprague-Dawley.

Upadacitinib nu a fost carcinogen în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 26 de săptămâni efectuat la şoareci CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic-transgenici.

Upadacitinib nu a avut efecte mutagene sau genotoxice, conform rezultatelor testelor realizate in vitro şi in vivo pentru identificarea mutaţiilor genice şi aberaţiilor cromozomiale.

Upadacitinib nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele la expuneri de până la aproximativ 17 și 34 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om (DMRO) de 45 mg, la bărbat şi la femeie, pe baza ASC, într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie. În acest studiu privind fertilitatea la șobolan, creşterile legate de doză ale cazurilor de resorbţie fetală, asociate cu avort post-nidaţie, au fost atribuite efectelor asupra dezvoltării/efectelor teratogene ale upadacitinib. Nu s-au observat efecte adverse la expuneri mai mici decât expunerea clinică (pe baza ASC). Avorturile post-nidație au fost observate la expuneri de 9 ori mai mari decât expunerea clinică la DMRO de 45 mg (pe baza ASC).

În studiile referitoare la dezvoltarea embrio-fetală la animal, upadacitinib a avut efecte teratogene atât la şobolan, cât şi la iepure. Upadacitinib a dus la creșteri ale malformațiilor scheletice la șobolan pentru expuneri de 1,6, 0,8 și 0,6 ori mai mari decât expunerea clinică (pe baza ASC) la doze de 15 mg, 30 mg și, respectiv, 45 mg (DMRO). La iepure, s-a observat o incidență crescută a malformațiilor cardiovasculare pentru expuneri de 15, 7,6 și 6 ori mai mari decât expunerea clinică la dozele de 15 mg, 30 mg și, respectiv, 45 mg (pe baza ASC).

După administrarea de upadacitinib la femelele de şobolan în perioada de lactaţie, concentraţiile de upadacitinib în lapte în timp au fost, în general, în concordanță cu cele plasmatice, cu valori de aproximativ 30 de ori mai mari ale concentraţiilor din lapte comparativ cu expunerea plasmatică maternă. Aproximativ 97% din upadacitinib din lapte a fost reprezentată de molecula nemodificată, upadacitinib.

Celuloză microcristalină

Hipromeloză

Manitol

Acid tartric

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Macrogol

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fer (E172) (numai concentraţia de 15 mg)

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172) (numai concentraţia de 45 mg)

Nu este cazul.

Comprimate cu eliberare prelungită în blistere: 2 ani

Comprimate cu eliberare prelungită în flacoane: 3 ani

Comprimate cu eliberare prelungită în blistere: 2 ani

Comprimate cu eliberare prelungită în flacoane: 3 ani

RINVOQ 45 mg comprimate cu eliberare prelungită 2 ani

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale pentru păstrare.

A se păstra în blisterul sau flaconul original, pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis.

Blistere calendaristice din aluminiu-clorură de polivinil/polietilenă/policlortrifluoretilenă, în cutii cu 28 sau 98 comprimate cu eliberare prelungită sau ambalaj multiplu cu 84 comprimate filmate (3 cutii a câte 28 comprimate).

Cutie cu flacoane din PEÎD, cu desicant şi capac din polipropilenă, cu 30 comprimate cu eliberare prelungită.

Mărimea ambalajului: 1 flacon (30 comprimate cu eliberare prelungită) sau 3 flacoane (90 comprimate cu eliberare prelungită).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Blistere calendaristice din aluminiu-clorură de polivinil/polietilenă/policlorotrifluoroetilenă, în cutii cu 28 sau 98 comprimate cu eliberare prelungită.

Cutie cu flacoane din PEÎD, cu desicant şi capac din polipropilenă, cu 30 comprimate cu eliberare prelungită.

Mărimea ambalajului: 1 flacon (30 comprimate cu eliberare prelungită) sau 3 flacoane (90 comprimate cu eliberare prelungită).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Blistere calendaristice din aluminiu-clorură de polivinil/polietilenă/policlorotrifluoroetilenă, în cutii cu 28 comprimate cu eliberare prelungită.

Cutie cu flacoane din PEÎD, cu desicant și capac din polipropilenă, cu 28 comprimate cu eliberare prelungită.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse 67061 Ludwigshafen

Germania

EU/1/19/1404/001

EU/1/19/1404/002

EU/1/19/1404/003

EU/1/19/1404/004

EU/1/19/1404/005

EU/1/19/1404/006

EU/1/19/1404/007

EU/1/19/1404/008

EU/1/19/1404/009

EU/1/19/1404/010

EU/1/19/1404/011

Data primei autorizări: 16 decembrie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 septembrie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.