RIMRIL 0.5mg / 0.4mg capsule prospect medicament

Rimril 0,5 mg/0,4 mg capsule

Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg şi clorhidrat de tamsulosin 0,4 mg (echivalent cu tamsulosin 0,367 mg).

- propilen glicol (E 1520) 112 mg

- urme de lecitină (poate conține ulei de soia)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Rimril se prezintă sub formă de capsule oblongi, numarul '0”, de aproximativ 21.4 mm x 7.4 mm , cu corp de culoare maro şi capac de culoare portocalie,inscripţionate pe capac cu 'C001”cu cerneală neagră.

Fiecare capsulă contine o capsulă gelatinoasă moale, oblongă, de dutasteridă, cu dimensiuni de aproximativ 16,5 x 6,5 mm, de culoare galben deschis, umplută cu lichid transparent și 183,8 mg pelete cu eliberare prelungită de tamsulosin, de culoare albă până la aproape albă.

Tratamentul este indicat la pacienții deja controlați cu tamsulosin și dutasteridă, administrate concomitent , pentru a controla adecvat simptomele moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).

Reducerea riscului de retenție acută de urină (RUA) și a necesității intervențiilor chirurgicale la pacienții cu simptome moderate până la severe de HBP.

Pentru informaţii privind efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi pct. 5.1.

Adulţi (incluzând vârstnici)

Doza recomandată de Rimril este o capsulă (0,5 mg/0,4 mg) zilnic.

Acolo unde este indicat, pentru a simplifica schema terapeutică, Rimril poate fi utilizat pentru a înlocui administrarea asociată (dutasteridă şi clorhidrat de tamsulosin).

Acolo unde este indicat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare schimbarea directă de la monoterapia cu dutasteridă sau clorhidrat de tamsulosin la Rimril.

Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii combinaţiei dutasteridă-tamsulosin. La pacienţii cu insuficienţă renală, nu se preconizează ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii combinaţiei dutasteridă-tamsulosin, de aceea este necesară precauţie în cazul administrării la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, utilizarea Rimril este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pentru administrare orală.

Pacienţii trebuie instruiţi să înghită capsulele întregi, cu aproximativ 30 de minute după aceeaşi masă, în fiecare zi. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise. Contactul cu conţinutul capsulei de dutasteridă din interiorul capsulei cu înveliş tare poate determina iritaţie a mucoasei orofaringiene.

Medicamentul nu trebuie administrat cu alcool (vezi pct. 4.5).

Rimril este contraindicat la:

- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6)

- pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, tamsulosin (incluzând angioedem indus de tamsulosin), soia, arahide sau la oricare dintre ceilalţi excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.

− pacienţi cu antecedente de hipotensiune arterială ortostatică. − pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

Tratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza potenţialului crescut de apariţie a reacţiilor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia.

În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost mai mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu un alfa blocant, în principal tamsulosin, comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat această asociere.

Incidenţa insuficienţei cardiace în cadrul acestor două studii a fost scăzută (≤1%) și variabilă între studii (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra antigenului prostatic specific (PSA) și depistarea neoplasmului de prostată

Înainte de începerea tratamentului cu Rimril, pacienții trebuie examinați pentru a exclude prezența altor afecţiuni care pot determina aceleaşi simptome cu hiperplazia benignă de prostată.

Tuşeul rectal şi dacă este necesar, determinarea antigenului prostatic specific (PSA) trebuie efectuate pacienţilor înaintea tratamentului şi periodic după aceea.

Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în cadrul screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostată. Rimril determină scăderea concentraţiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.

La pacienţii cărora li se administrează Rimril trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6 luni de tratament cu Rimril. Ulterior, se recomandă monitorizarea periodică a valorilor PSA. În timpul tratamentului cu Rimril, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a PSA poate semnala prezenţa neoplasmului de prostată (în special neoplasm cu grad înalt) sau lipsa complianţei la tratamentul cu Rimril şi trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul de valori normale pentru barbaţii la care nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). În scopul interpretării unei valori a PSA pentru un pacient care este tratat cu dutasteridă, trebuie urmărite şi valorile anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.

Tratamentul cu Rimril nu interferează cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea neoplasmului de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială (vezi pct. 5.1).

Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de 6 luni de la întreruperea tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa Rimril.

La bărbaţii la care se administrează Rimril, dacă medicii aleg evaluarea fracţiei libere a PSA în cadrul screening-ului de depistare a neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.

Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt

Rezultatele unui studiu clinic (Studiul REDUCE), la pacienţi cu risc crescut de neoplasm de prostată au relevat o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo. Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmele de prostată. Bărbaţii la care se administrează Rimril trebuie evaluaţi în mod periodic pentru riscul de apariţie a neoplasmului de prostată, inclusiv testarea PSA (vezi pct. 5.1).

Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min) trebuie abordat cu prudenţă, deoarece nu s-au efectuat studii la aceşti pacienţi.

Similar altor antagonişti alfa1-adrenergici, poate apărea o scădere a tensiunii arteriale pe parcursul tratamentului cu tamsulosin, care rarpoate să ducă la apariţia sincopei. Pacienţii trebuie sfătuiţi să se aşeze sau să se întindă la primele semne ale hipotensiunii arteriale ortostatice (ameţeli, slăbiciune), până când simptomele se remit.

Se recomandă precauţie atunci când se administrează alfa-blocante adrenergice cum sunt tamsulosin, în asociere cu inhibitori ai fosfodiesterazei 5 ( inhibitori 5-PDE ca de ex. sildenafil) pentru că administrarea concomitentă de medicamente aparţinând acestor două clase poate duce la apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.5).

Sindromul de Iris Flasc Intraoperator

Sindromul de Iris Flasc Intraoperator (IFIS, o variantă de sindrom cu micşorarea pupilei) a fost observat în timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă în cazul unor pacienţi trataţi anterior cu tamsulosin sau care utilizează tratament cu tamsulosin. IFIS poate creşte riscul complicaţiilor la nivel ocular în timpul şi după intervenţie.

Drept urmare, iniţierea tratamentului cu Rimril la pacienţii programaţi pentru o intervenţie chirurgicală pentru cataractă nu este recomandată. În timpul evaluării preoperatorii, chirurgii care operează cataracta şi echipele de oftalmologie trebuie să ia în considerare dacă pacienţilor programaţi pentru intervenţia chirurgicală pentru cataractă li s-a administrat sau utilizează tratament cu Rimril, pentru a se asigura că vor avea la îndemână toate măsurile necesare pentru abordarea terapeutică a unui posibil IFIS în timpul intervenţiei.

Se consideră a fi utilă întreruperea tratamentului cu tamsulosin cu 1-2 săptămâni înainte de operaţia pentru cataractă, dar beneficiul şi durata întreruperii tratamentului înainte de intervenţia pentru cataractă nu au fost încă stabilite.

Capsule care prezintă scurgeri

Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează contactul cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.

Inhibitori ai izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2D6

Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin cu inhibitori puternici ai CYP3A4 și

CYP2D6 poate creşte expunerea la tamsulosin (vezi pct. 4.5).

Rimril nu a fost studiat la pacienţii cu afecțiune hepatică. Se recomandă precauţie în cazul administrării Rimril la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Neoplasm de sân

Neoplasmul de sân a fost raportat la pacienţii de sex masculin la care s-a administrat dutasteridă în timpul studiilor clinice (vezi pct. 5.1) şi în perioada după punerea pe piaţă. Medicii trebuie să instruiască pacienţii să raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, cum este turgescenţa sânilor sau scurgeri ale mameloanelor. Cu toate acestea nu este clar dacă există o relație cauzală între apariţia neoplasmului de sân la pacienţii de sex masculin și utilizarea pe termen lung a dutasteridei.

Acest medicament conține propilen glicol (E 1520) 112 mg pefiecare capsulă, care este echivalent cu 1,6 mg/kg și zi.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per capsulă, adică este practic “lipsit de sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu alte medicamente pentru Rimril. Afirmaţiile următoare reflectă informaţiile disponibile pentru fiecare componentă în parte.

Dutasteridă

Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpultratamentului cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea cancerului de prostată, vezi pct. 4.4.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei

Utilizarea împreună cu inhibitori ai CYP3A4 și/sau inhibitori ai glicoproteinei P:

Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această metabolizare este catalizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii de interacţiune specifică cu inhibitori potenţiali ai CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 până la respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P) decât la alţi pacienţi.

Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu medicamente care sunt inhibitori potenți ai izoenzimei

CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu este probabilă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei în cazul expunerilor crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei.

Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul lung de înjumătăţire plasmatică poate fi prelungit suplimentar şi pot trece mai mult de 6 luni de tratament concomitent până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru.

Administrarea a 12 g colestiramină cu o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a influenţat farmacocinetica dutasteridei.

Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente

În cadrul unui studiu restrâns (n=24), cu durata de două săptămâni, efectuat la voluntari sănătoşi, dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului.

De asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.

Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei sau digoxinei. Aceasta indică faptul că dutasterida nu inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,

CYP2C19 sau CYP3A4.

Tamsulosin

Se recomandă precauție la administrarea concomitentă de tamsulosin cu medicamente care pot reduce tensiunea arterială (de exemplu anestezice, inhibitori ai 5-PDE şi alţi antagonişti alfa1-adrenergici.

Combinaţia dutasteridă-tamsulosin nu trebuie utilizată în asociere cu alţi antagonişti alfa1-adrenergici.

Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin cu inhibitori puternici ai CYP3A4 a determinat o creştere a expunerii la clorhidratul de tamsulosin. Administrarea concomitentă de ketoconazol (cunoscut ca un inhibitor puternic al CYP3A4) a determinat o creştere a Cmax şi a ASC pentru clorhidratul de tamsulosin cu un factor de 2,2 şi, respectiv 2,8.

Clorhidratul de Tamsulosin nu trebuie administrat în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 la pacienții cu fenotip metabolizat scăzut CYP2D6 .

Clorhidratul de tamsulosin trebuie utilizat cu precauție în asociere cu inhibitori puternici și moderați ai CYP3A4. Administrarea concomitentă de clorhidrat de tamsulosin cu paroxetină, un puternic inhibitor al CYP2D6, a determinat o creştere a Cmax şi a ASC pentru clorhidratul de tamsulosin cu un factor de 1,3 şi, respectiv 1,6, dar aceste creșteri nu sunt considerate relevante clinic.

Etanolul poate crește cantitatea de tamsulosin disponibilă în organism și probabilitatea apariției reacțiilor adverse. De aceea, se recomandă să nu administrați acest medicament cu alcool.

Nu au fost observate interacţiuni atunci când clorhidratul de tamsulosin a fost administrat concomitent fie cu atenolol, enalapril sau teofilină. Administrarea concomitentă de cimetidină determină o creștere a nivelului plasmatic al tamsulosinului, în timp ce furosemidul determină scăderea acestuia, dar deoarece nivelurile rămân în intervalul normal, nu este necesară ajustarea dozei.

In vitro,fracţia liberă de tamsulosin din plasma umană nu este modificată de diazepam, propranolol, triclormetiazidă, clormadinonă, amitriptilină, diclofenac, glibenclamidă, simvastatină și warfarină.

Nici tamsulosinul nu modifică fracţia liberă de diazepam, propranolol, triclormetiazidă şi clormadinonă.

Cu toate acestea, diclofenacul și warfarina pot crește viteza de eliminare a tamsulosinului.

Este contraindicată administrarea Rimril la femei. Nu există studii pentru determinarea efectului

Rimril asupra sarcinii, alăptării şi fertilităţii. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile din studiile efectuate cu fiecare componentă în parte (vezi pct. 5.3).

Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în dihidrotestosteron şi în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în sperma pacienţilor la care s-a administrat dutasteridă. Nu se cunoaşte dacă un făt de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care este mai mare în timpul primelor16 săptămâni de sarcină).

Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate deveni gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui prezervativ.

Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele gestante de şobolan şi la femelele gestante de iepure nu a demonstrat vreun efect nociv asupra fetusului.

Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.

La om, nu se cunoaşte dacă dutasteridasau tamsulosinulseeliminăîn laptele matern.

Există raportări care indică faptul că administrarea de dutasteridă afectează caracteristicile spermei (reducere anumărului de spermatozoizi, a volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţii sănătoşi (vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

Efectele clorhidratului de tamsulosin asupra numărului de spermatozoizi sau a funcţiilor acestora nu au fost evaluate.

Dutasteridă:

Pe baza proprietăților farmacodinamice, nu este de așteptat ca tratamentul cu dutasteridă să interfere cu capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Tamsulosin:

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pacienții trebuie informați despre posibilitatea de apariție a amețelilor.

Dutasterida în combinație cu alfa blocantul tamsulosin

Datele din studiul CombAT cu durata de 4 ani, o comparaţie între administrarea unei doze de dutasteridă 0,5 mg (n=1623) cu o doză de tamsulosin 0,4 mg (n=1611) o dată pe zi, în monoterapie sau în combinație (n=1610), au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care investigatorul l-a considerat asociat medicamentului pe parcursul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% şi 2% pentru terapia cu combinaţia dutasteridă/tamsulosin, de 15%, 6%, 3% şi 2% pentru monoterapia cu dutasteridă şi de 13%, 5%, 2% şi 2% pentru monoterapia cu tamsulosin. Incidenţa mai mare a reacţiilor adverse în cadrul grupului cu tratament asociat în primul an de tratament a fost determinată de incidenţa mai mare a tulburărilor la nivelul aparatului genital, în special tulburări de ejaculare.

Evenimentele adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în Studiul CombAT ; incidența acestor evenimente adverse în timpul celor 4 ani de tratament este prezentată în tabelul de mai jos.

Reacții adverse Incidența în timpul perioadei de tratament An 1 An 2 An 3 An 4 (n=1200

Aparate, sisteme Combinațiea (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) ) şi organe (n=1200

Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) ) (n=1112

Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) )

Ameţeli

Tulburări ale Combinațiea 1.4% 0.1% <0.1% 0.20% sistemului nervos Dutasteridă 0.7% 0.1% <0.1% <0.1%

Tamsulosin 1.3% 0.4% <0.1% 0%

Insuficiență cardiacă(criteriu compozit b)

Tulburări cardiace Combinațiea 0.2% 0.4% 0.2% 0.2%

Dutasteridă <0.1% 0.1% <0.1% 0%

Tamsulosin 0.1% <0.1% 0.4% 0.2%

Impotențăc

Tulburări ale aparatului genital Combinațiea 6.3% 1.8% 0.9% 0.4% şi sânului Dutasteridă 5.1% 1.6% 0.6% 0.3% Tamsulosin 3.3% 1.0% 0.6% 1.1%

Modificarea(scaderea) libidouluic

Combinațiea 5.3% 0.8% 0.2% 0%

Dutasteridă 3.8% 1.0% 0.2% 0%

Tamsulosin 2.5% 0.7% 0.2% <0.1%

Tulburări de ejacularec

Combinațiea 9.0% 1.0% 0.5% <0.1%

Dutasteridă 1.5% 0.5% 0.2% 0.3%

Tamsulosin 2.7% 0.5% 0.2% 0.3%

Tulburări la nivelul sânilord

Combinațiea 2.1% 0.8% 0.9% 0.6%

Dutasteridă 1.7% 1.2% 0.5% 0.7%

Tamsulosin 0.8% 0.4% 0.2% 0% a Asociere = dutasteridă 0.5 mg o data pe zi plus tamsulosin 0.4 mg o data pe zi. b Criteriul compozit de 'insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă ventriculară stângă acută,insuficienţă ventriculară dreaptă,insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă. c Aceste evenimente adverse de natură sexuală sunt asociate cu administrarea dutasteridei (incluzând administrarea în monoterapieşi administrarea în asociere cu tamsulosin).Aceste evenimente adverse pot persista după întreruperea tratamentului.Nu se cunoaşte rolul dutasteridei în cazul acestei persistenţe. d Include sensibilitatea sânilor și mărirea sânilor. În plus, efectele nedorite ale componentei individuale se bazează pe informațiile disponibile public. Frecvența evenimentelor adverse poate crește atunci când se utilizează terapia combinată.

Frecvenţa reacţiilor adverse identificate în studiile clinice:

Frecvente ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100; rare ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare <1/10000. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii în interiorul fiecărei grupări pe Aparate, Sisteme, Organe.

Aparate, sisteme și b

Reacții adverse Dutaste ridăa organe Tamsulos in

Tulburări ale sistemului Sincopă - Rare nervos Amețeli - Frecvente Cefalee Mai puțin frecvente

Insuficiență cardiacă Mai puțin

Tulburări cardiace c (criteriu compozit ) frecvente

Palpitații Mai puțin frecvente

Hipotensiune

Tulburări vasculare Mai puțin frecvente arterială ortostatică

Tulburări respiratorii,

Rinită Mai puțin frecvente toracice și mediastinale

Constipație Mai puțin frecvente

Diaree Mai puțin frecvente

Greață Mai puțin frecvente

Vărsături Mai puțin frecvente

Angioedem Rare

Sindrom Stevens- Foarte rare

Afecțiuni cutanate și ale Johnson țesutului subcutanat Urticarie Mai puțin frecvente

Eritem Mai puțin frecvente

Prurit Mai puțin frecvente

Priapism Foarte rare

Impotență Frecvente -

Modificarea

Tulburări ale aparatului 3 Frecvente - (scăderea) libidouluigenital şi sânului Tulburări de Frecvente

Frecvente ejaculare3

Tulburări la nivelul 2 Frecvente sânilor

Tulburări generale și la

Mai puțin frecvente nivelul locului de Astenie administrare a Dutasteridă: din studiile clinice monoterapie pentru HBP.

B Tamsulosin: din Profilul de Siguranţă UE al tamsulosin. c Studiul REDUCE (vezi pct. 5.1).

1 Criteriul compozit de 'insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă ventriculară stângă acută,insuficienţă ventriculară dreaptă,insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă. 2 Include sensibilitatea sânilor și mărirea sânilor. 3 Aceste evenimente adverse de natură sexuală sunt asociate cu administrarea dutasteridei (incluzând administrarea în monoterapieşi administrarea în asociere cu tamsulosin).Aceste evenimente adverse pot persista după întreruperea tratamentului.Nu se cunoaşte rolul dutasteridei în cazul acestei persistenţe.

Alte date

Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 -10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii asociaţi studiului.

În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie adversă: neoplasm de sân la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).

Date obţinute după punerea pe piaţă

Evenimentele adverse rezultate din experienţa la nivel mondial de după punerea pe piaţă a medicamentului provin din raportările spontane după punerea pe piaţă; prin urmare, incidenţa reală nu este cunoscută.

Dutasteridă:

Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii alergice, incluzând erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie, edem localizat şi angioedem.

Cu frecvenţă necunoscută: Depresie

Mai puţin frevente: Alopecie (în principal căderea părului de pe suprafaţa corpului), hipertricoză.

Cu frecvenţă necunoscută: Durere şi edem la nivelul testiculelor.

Tamsulosin:

Experiența după punerea pe piață:În plus față de efectele adverse menționate mai sus, în asociere cu administrarea tamsulosinului au fost raportate fibrilaţie atrială, aritmie, tahicardie și dispnee.

Deoarece acestea sunt raportări spontane rezultate din experienţa la nivel mondial de după punerea pe piaţă , frecvența și rolul tamsulosinului în apariţia acestor evenimente adverse nu au putut fi determinate.

În cursul supravegherii de după punerea pe piaţă, cazurile de Sindrom de Iris Flasc Intraoperator (IFIS), o variantă de sindrom cu pupilă mică, apărute în timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă, au fost asociate cu utilizarea tamsulosin (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu sunt disponibile date cu privire la supradozajul cu Rimril. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile cu privire la fiecare componentă în parte.

Dutasteridă

În cadrul studiilor efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de dutasteridă de până la 40 mg pe zi (de 80 ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate zilnic doze de 5 mg,timp de 6 luni,fără să fie observate alte reacţii adverse decât cele observate la dozele terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament adecvat simptomatic şi de susţinerea funcţiilor vitale.

Tamsulosin

Supradozajul cu clorhidrat de tamsulosin poate duce la efecte hipotensive severe. Efecte hipotensive severe au fost observate la diferite niveluri de supradozaj.

În cazul hipotensiunii arteriale acute apărute după supradozaj, trebuie luate măsuri de susţinerea funcţiei cardiovasculare. Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă pot fi readuse la valorile normale dacă pacientul este aşezat în clinostatism. Dacă această manevră nu este de ajutor, pot fi administrate substanţe care să crească volemia şi, dacă este necesar, pot fi utilizate medicamente vasopresoare.

Funcţia renală trebuie monitorizată şi trebuie aplicate măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale. Este puţin probabil ca dializa să fie de ajutor, deoarece tamsulosinul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Se pot lua măsuri pentru a împiedica absorbţia, ca de exemplu inducerea vărsăturilor. În cazul ingerării unor cantităţi mari, poate fi efectuat lavaj gastric şi pot fi administrate cărbune activat şi laxative osmotice, cum este sulfatul de sodiu.

Grupa farmacoterapeutică: urologice, medicamente utilizate în hipertrofia benignă de prostată, tamsulosin și dutasteridă, codul ATC: G04CA52

Dutasteridă-tamsulosin este o combinaţie între două medicamente: dutasteridă, un inhibitor al ambelor izoenzime ale 5-alfareductazei (5 ARI) şi clorhidrat de tamsulosin, un antagonist al receptorilor adrenergici α1aşi α1d. Aceste medicamente au mecanisme de acţiune complementare,care ameliorează rapid simptomele, debitul urinar,reduc riscul retenţiei acute de urină(RAU) şi necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP.

Dutasterida reduce nivelurile circulante ale dihidrotestosteronului (DHT) prin inhibarea atât a izoenzimelor de tip 1 cât și de tip 2, 5-reductază care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.

Tamsulosina se leagă selectiv și în mod competitiv de adrenoceptorii α 1 postinaptici, în special de subtipurile α 1A și α 1D. Aceasta provoacă relaxarea mușchiului neted prostatic și uretral.

Dutasterida în combinație cu tamsulosin

Nu au fost efectuate studii non-clinice și clinice la pacienți tratați cu Rimril.

Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile privind administrarea concomitentă a dutasteridei cu tamsulosin.

Studiile clinice care au examinat terapia combinată cu inhibitorul 5 α -reductazei dutasteridă și tamsulosina antagonistă α1-adrenergică au arătat îmbunătățiri semnificative de la nivelul inițial comparativ cu medicamentul singur.

În cadrul unui studiu cu durata de 4 ani, multicentric, multinaţional, randomizat, dublu orb, efectuat pe grupuri paralele, au fost evaluate administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pezi (n=1611)sau administrarea concomitentă de dutasteridă 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1610) la pacienţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP,care au avut volumul prostatei≥ 30 ml şi valori ale PSA cuprinse în intervalul 1,5-10ng/ml. Aproximativ 53% dintre pacienţi fuseseră trataţi anterior cu inhibitori de 5-alfa reductază sau cu antagonişti alfa1-adrenergici. Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament a fost modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (IPSS),un instrument de măsurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriul secundar final de eficacitate la 2 ani a inclus debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Administrarea concomitentă a atins semnificaţie statistică pentru IPSS începând cu Luna 3 în comparaţie cu dutasterida şi începând cu Luna 9 în comparaţie cu tamsulosinul. Pentru Qmax administrarea concomitentă a atins semnificaţie statistică începând cu Luna 6 în comparaţie cu dutasterida şi cu tamsulosinul.

Criteriul principal final de eficacitate la 4 ani de tratament a fost intervalul de timp până la primul eveniment de RAU sau până la necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP. După 4 ani de tratament, terapia cu administrare concomitentă a redus semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (reducerea riscului cu 65,8% p<0,001 [IÎ95%:54,7% până la 74,1%]) în comparaţie cu tamsulosin în monoterapie. Incidenţa RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP până în Anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul cu administrare concomitentă şi de 11,9% pentru tamsulosin (p<0,001). În comparaţie cu dutasterida în monoterapie, tratamentul cu administrare concomitentă a redus riscul RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP cu 19,6% (p=0,18[IÎ 95%: 10,9% până la 41,7%]).Incidenţa RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP până în Anul 4 a fost de 5,2% pentru dutasteridă.

Criteriul secundar final de eficacitate după 4 ani de tratament a inclus timpul până la evoluţia clinică (definită ca o combinaţie a: deteriorare IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU corelate cu HBP, incontinenţă, infecţie a tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificarea Scorului

Internaţional al Simptomelor Prostatei (IPSS), debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei.

IPSS este un instrument de măsurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Rezultatele după4ani de tratament sunt prezentate mai jos:

Parametru Momentul evaluării Combinația Dutasteridă Tamsulosin

RAU sau necesitatea intervenţiei Incidența l a Luna 48 4.2 5.2 11.9a chirurgicale pentru

HBP%

Evoluţia clinică* Luna 48 12.6 17.8b 21.5a (%) [Valoarea iniţială] [16.6] [16.4] [16.4]

IPSS (unități) Luna 48 (Modificare față

- 6.3 -5.3b -3.8a de valoarea inițială) [Valoarea iniţială] [10.9] [10.6] [10.7]

Qmax (mL/sec) Luna 48 (Modificare față 2.4 2.0 0.7a de valoarea inițială)[Valoarea iniţială]

Volumul Luna 48 (Modificare [54.7] [54.6] [55.8] prostatei (ml) procentuală față de valoarea -27.3 -28.0 +4.6a inițială)

Volumul zonei de [Valoarea iniţială] tranziţie a Luna 48 (Modificare [27.7] [30.3] [30.5] prostatei procentuală față de valoarea -17.9 -26.5 18.2a (ml)# inițială)

Indexul HPB [Valoarea iniţială] (BHP Impact [5.3] [5.3] [5.3]

Luna 48 (Modificare față

Index-BII) -2.2 -1.8b -1.2a de valoarea inițială) (unităţi)

IPSS Întrebarea 8 [Valoarea iniţială] [3.6] [3.6] [3.6] (starea de Luna 48 (Modificare față

- 1.5 -1.3b -1.1a sănătate raportată de valoarea inițială) la HPB) (unităţi)

Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii ajustate.

*Evoluţia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorare IPSS cu ≥4 puncte, evenimente de

RAU corelate cu HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală. #Măsurat în situaţii selecţionate (13% din pacienţii randomizaţi)

a. Administrarea concomitentă atinge semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu tamsulosin la luna 48

b. Administrarea concomitentă atinge semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu dutasteridă la luna 48

Eficacitatea clinică și siguranța dutasteridei

În trei studii de eficacitate primară, dublu-orb, controlate cu placebo, multinaţionale, multicentrice, cu durata de 2 ani,a fost evaluată administrarea de dutasterida 0,5 mg pe zi cu administrarea placebo la 4325 subiecţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥ 30 ml şi valori ale PSA cuprinse în intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-au administrat aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. După 4 ani au rămas în studiu 37% dintre pacienţii randomizaţi iniţial la care s-a administrat placebo şi 40% dintre pacienţii randomizaţi iniţial la care s-a administrat dutasteridă. Majoritatea (71%) dintre cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani, până la sfârşitul studiului.

Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei

Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index -AUA-SI), debitul urinar maxim (Qmax) şi incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru

HBP.

AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte, referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35.

La momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament, grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul tratat cu Avodart a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic.Ameliorarea observată în cadrul

AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a menţinutşi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Qmax (debitul urinar maxim):

Iniţial, valoarea medie a Qmax a fost de aproximativ 10 ml/sec (valoare normală Qmax≥15 ml/sec).

După unul şi doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8 respectiv 0,9 ml/sec, iar în cazul grupului tratat cu Avodart cu 1,7 respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24.

Creşterea debitului urinar maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a menţinutşi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale

După 2 ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu Avodart (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (IÎ95%:30-73) trebuie trataţi timp de 2 ani pentru a evita un caz de RAU.

După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu Avodart (reducerea riscului cu 48%).

Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.

Distribuţia pilozităţii

În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa reductazei pot reduce căderea în exces a părului şi pot induce creşterea părului.

Funcţia tiroidiană

Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile TSH au fost variabile, intervalele medii ale TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida influenţează în mod negativ funcţia tiroidiană.

Neoplasmul de sân

În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi/an, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm de sân la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo.

În cadrul studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 17489 pacienţi/an şi o expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi/an, nu s-a raportat niciun caz de neoplasm de sân în niciunul dintre grupele de tratament.

Nu a fost stabilită o relaţie cauză-efect între apariţia neoplasmului de sân la pacienţii de sex masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.

Efecte asupra fertilităţii masculine

Efectele dutasteridei (0,5mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de spermatozoizi, a volumului spermei şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă comparativ cu valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate.

După 24 de săptămâni de urmărire după tratament, în grupul de tratament cu dutasteridă valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au prezentat scăderi ale numărului de spermatozoizi mai mari de 90% comparativ cu valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

Insuficiența cardiacă:

Evenimente adverse cardiovasculare

Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării dutasteridei în combinaţie cu tamsulosin la 4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul grupului la care s-a administrat tratament cu această combinaţie (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte grupuri la care s-a administrat separat fie monoterapie cu dutasteridă (4/1623, 0,2%), fie monoterapie cu tamsulosin (10/1611, 0,6%).

Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilorcu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg dutasteridă în doză unică zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii trataţi cu placebo (16/4126, 0,4%).O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii la care se administrează concomitent dutasteridă şi un alfa blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiecţii trataţi doar cu dutasteridă, fără administrare de alfa blocant (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei trataţi cu placebo şi un alfa blocant (1/1399, <0,1%) sau cu placebo, fără administrare de alfa blocant(15/2727, 0,6%).

Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt

Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasteridă şi de placebo, efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin puncţie pentru neoplasm de prostată (în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul determinării scorului Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu neoplasm de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea cazurilor de neoplasm de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).

În grupul tratat cu dutasteridă a fost observată o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15).În primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numărul de subiecţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul tratat cu placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri de neoplasm scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul tratat cu placebo (n=1,< 0,1%)(p=0,0035).

Nu sunt disponibile date referitoarela bărbaţii cu risc de neoplasm de prostate trataţi cu dutasteridă pe o perioadă mai mare de 4 ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost consistent în decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu dutasteridă (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul tratat cu placebo, procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu(<0,1%) decât în anii 1-2 de studiu (0,5%)(vezi pct. 4.4). Nu a fost observată nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa neoplasmelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).

Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de studiu şi toate diagnosticele de neoplasm de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, ratele de apariţie ale neoplasmului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul tratamentului cu dutasteridă, (0,7%,n=11) în cazul tratamentului cu tamsulosin şi (0,3% ,n=5) în cazul dutasteridei administrată concomitent cu tamsulosin.

Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad înalt.

Eficacitatea clinică și siguranța tamsulosinului

Tamsulosinul creşte rata debitului urinar maxim. Tamsulosinul ameliorează obstrucţia prin relaxarea musculaturii netede de la nivelul prostatei şi uretrei, îmbunătăţind astfel simptomatologia legată de golirea vezicii urinare. De asemenea, tamsulosinul ameliorează simptomele de umplere în cadrul cărora instabilitatea vezicii joacă un rol important. Aceste efecte asupra simptomelor de umplere şi de golire a vezicii se menţin pe parcursul tratamentului de lungă durată. Necesitatea tratamentului chirurgical sau cateterizării este semnificativ amânată.

Antagoniştii alfa-1 adrenergici pot reduce tensiunea arterială prin reducerea rezistenţei periferice. În timpul studiilor cu tamsulosin nu a fost observată o reducere semnificativă clinic a tensiunii arteriale.

Biodisponibilitatea comparativă între Rimril și administrarea concomitentă a capsulelor individuale care conţin dutasteridă respectiv tamsulosin, a fost demonstrată prin trei studii diferite efectuate la voluntari sănătoși.

Studiul de bioechivalenţă cu doză unică a fost efectuat atât pentru administrarea înainte de masă, cât şi după masă. A fost observată o reducere <50% a Cmaxpentru componenta tamsulosin a combinaţiei dutasteridă-tamsulosin în cazul administrării după masă, comparativ cu administrarea înainte de masă. Alimentele au avut un efect minor (<10%) asupra ASC pentru tamsulosin.

Studiul de biodisponibilitate comparativă cu doze multiple a demonstrat că Rimril a prezentat o rată echivalentă și o măsură de absorbție a produselor de referință la subiecți sănătoși în stare de echilibru, în condiții de alimentare.

Dutasteridă

După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influenţatăde ingestia de alimente.

Tamsulosin

Tamsulosinul este absorbit din intestin şi este biodisponibil aproape în întregime. Atât viteza,cât şi gradul de absorbţie ale tamsulosinului sunt reduse în cazul administrării la 30 de minute după masă.

Uniformitatea absorbţiei poate fi îmbunătăţită dacă pacientul utilizează întotdeauna Rimril după aceeaşi masă. În cazul tamsulosinului există o relaţie de proporţionalitate între doză şi expunerea plasmatică.

În cazul administrării unei doze unice de tamsulosin după masă, concentraţiile plasmatice maxime de tamsulosin sunt atinse în aproximativ 6 ore, iar la starea de echilibru, care este atinsă în a cincea zi de administrări repetate, Cmaxmedie la starea de echilibru este cu aproximativ două treimi mai mare decât cea atinsă în cazul administrării unei doze unice. Deşi acest lucru a fost observat în cazul vârstnicilor,e de aşteptat ca aceeaşi constatare să fie valabilă şi în cazul pacienţilor mai tineri.

Dutasteridă

Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (>99,5%). Ca urmare a administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obţinute după 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnică.

Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.

Tamsulosin

La om, tamsulosinul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este mic (de aproximativ 0,2 l/kg).

Dutasteridă

In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.

La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie 5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale.

Cantitatea rămasă este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7% din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).

Tamsulosin

Tamsulosin are un efect de trecere primară scăzut, fiind metabolizat lent. Tamsulosin este prezent majoritar în plasmă sub formă de substanță activă nemodificată. Este metabolizat în ficat.

La șobolani, aproape că nu s-a observat nicio inducere a enzimelor hepatice microzomale cauzate de tamsulosin. Rezultatele in vitro indică faptul că CYP3A4 și CYP2D6 sunt implicate în metabolizarea tamsulosin, precum și o participare minoră a altor izoenzime CYP. Inhibarea hepatică a enzimelor metabolizante CYP3A4 and CYP2D6 ale medicamentului poate duce la expunerea crescută la tamsulosin (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Niciunul dintre metaboliții nu este mai activ decât compusul original.

Dutasteridă

Dutasteridul este metabolizat intens in vivo. In vitro, dutasterida este metabolizată prin citocromul P450 3A4 și 3A5 până la trei metaboliți monohidroxilați și un metabolit dihidroxilat.

După administrarea orală a 0,5 mg dutasteridei/zi la starea de echilibru, 1,0% până la 15,4% (în medie 5,4%) din doza administrată este excretată ca dutasteridă nemodificată în materiile fecale. Restul este excretat în materiile fecale sub formă de 4 metaboliți majori cuprinzând 39%, 21%, 7% și 7% fiecare din materialul legat de medicament și 6 metaboliți minori (mai puțin de 5% fiecare). Doar urme de dutasteridă nemodificată (mai puțin de 0,1% din doză) sunt detectate în urina umană.

Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare paralele, una care este saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă. La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie. Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare scurt, de 3până la 9 zile.

La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de eliminare mai lentă, liniară este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3-5 săptămâni.

Tamsulosin

Tamsulosinul şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal în urină, 9% din doză fiind eliminată sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost raportat ca fiind ăntre 4 și 5,5 ore.

Dutasteridă

După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36 voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic la grupul cu vârsta cuprinsă între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârsta mai mare de 70 ani.

Tamsulosin

Vârsta crescută diminuează clearance-ul intrinsec al tamsulosinului, ceea ce duce la o eliminare ușor prelungită a medicamentului la pacienții vârstnici. Timpul de înjumătățire plasmatică de eliminare a tamsulosinei cu eliberare modificată în doză de 0,4 mg este estimat la 14-15 ore la pacienții vârstnici.

După o doză unică de tamsulosin 0,4 mg administrate după masă, nivelurile plasmatice maxime ale tamsulosinului se obțin în aproximativ 6 ore și, în stare de echilibru, care este atinsă în ziua a 5-a de doza multiplă, Cmax la pacienți este cu aproximativ două treimi mai mare decât cel atins după o singură doză. Deși acest lucru a fost observat la pacienții vârstnici, același rezultat este de așteptat și la cei tineri.

Dutasteridă

Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasterideinu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din dozade 0,5 mg dutasteridăla starea de echilibru, astfel încât nu se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Tamsulosin

Tratamentul pacienților cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min) trebuie abordat cu precauție, deoarece acești pacienți nu au fost studiați.

Dutasteridă

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principalprin metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Tamsulosin

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (vezi și pct. 4. 3)

Nu au fost efectuate studii preclinice cu Rimril. . Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile cu privire la fiecarecomponentă în parte.

Dutasteridă

La om, studiile actuale privind toxicitatea generală, genotoxicitatea şi carcinogenitatea nu au evidenţiat niciun risc special.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolanii masculi au demonstrat scăderea greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea indicelui de fertilitate(determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei).

Semnificaţia clinică a acestor modificări nu este cunoscută.

În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La şobolanii femelă, după împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, dutasterida a fost regăsită în sânge. În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în spermă la om. Este puţin probabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ în urma distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.

Tamsulosin

La om, studiile privind toxicitatea generală şi genotoxicitatea nu au evidenţiat niciun risc special,în afara celor determinate de proprietăţile farmacologice ale tamsulosinului.

Clorhidratul de tamsulosin nu a demonstrat potențial mutagen in vitro , în testul de mutație inversă

Ames, testul de limfom timidin kinază la șoareci, testul de sinteză de reparare a ADN-ului neprogramat (unscheduled DNA repair synthesis ) și testele de aberație cromozomială în celulele de ovar de hamster chinezesc. Nu au existat efecte mutagene in testul in vivo ” sister chromatid exchange and mouse micronucleus ”.

Un studiu a examinat efectele antifertilității tamsulosinei , un antagonist selectiv al receptorilor adrenergici α1, la șobolani masculi,. Medicamentul a fost administrat subcutanat sub formă de doză unică (0,15 mg kg-1). Medicamentul a determinat o reducere semnificativă a fertilității (măsurată după numărul de implanturi uterine, sarcina cuantică și indicele de fertilitate). Efectul antifertilitate a fost de scurtă durată și rapid, atât la debut (nu mai târziu de șapte ore de administrare), cât și în recuperare (în decurs de șapte zile). Libidoul și performanța de împerechere au rămas în esență neinhibate. Pe de altă parte, efectul antifertilitate a fost însoțit de afectarea semnificativă a competenței ejaculatoare și de îmbunătățirea pierderilor pre-implantare. Pe baza rezultatelor acestui studiu și a studiilor noastre anterioare, s-a ajuns la concluzia că blocarea adrenoceptorului α1 are un efect puternic de antifertilitate la șobolani masculi.

Studiile efectuate la șobolani femele au evidențiat reduceri semnificative ale fertilității după o doză unică sau multiplă cu 300 mg/kg/zi de izomer R sau cu amestecul racemic de clorhidrat de tamsulosin. La șobolani, reducerea fertilității după doze unice a fost considerată a fi asociată cu deficiențe de fertilizare.

Doza multiplă cu 10 sau 100 mg/kg/zi a amestecului racemic nu a modificat semnificativ fertilitatea la șobolanii de sex feminin.

Oxid negru de fer (E 172)

Oxid roșu de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Gelatină( tip B, indice Bloom 150)

Conținutul capsulei moi:

Monocaprilat de propilenglicol Tip II

Butilhidroxitoluen (E 321)

Capsula moale:

Gelatină

Glicerol

Dioxid de titan (E 171)

Trigliceride cu lanț mediu

Lecitină dinsoia.

Peletede tamsulosin cu eliberare modificată:

Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil 1:1, dispersie 30% care contine

Celuloză microcristalină

Sebacat de dibutil

Polisorbat 80

Siliciu coloidal, hidratat

Stearat de calciu

Laurilsulfat de sodiu

Cerneală neagră de inscripţionare:

Shellac

Oxid negru de fer (E 172)

Amoniac concentrat, solutie

Hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

2 ani

După prima deschidere a flaconului: conținutul trebuie utilizat în termen de 90 de zile de la deschidere.

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Flacon PEID cu capac din polipropilenă, cu inel de siguranţă si capsula cu desicant de silicagel în capac.

- flacon de capacitate 35ml care contine 7 capsule

- flacon de capacitate 100 ml care contine 30 capsule

- flacon de capacitate 250ml care contine 90 capsule

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri. Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Heaton k.s.

Na Pankráci 332/14

Nusle, Praga 4, 140 00

Republica Cehă

13352/2020/01-02-03

Data primei autorizări: Iulie 2020

Iulie 2020