RIBAVIRINA AUROBINDO 200mg comprimate filmate prospect medicament

Ribavirin Aurobindo 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține ribavirină 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Ribavirină Aurobindo 200 mg:

Comprimate filmate de culoare roz deschis, de forma unei capsule, marcate cu 'F' pe o față și '10' pe cealaltă față. Dimensiunea este de 13,1 mm x 6,1 mm.

Ribavirină Aurobindo este indicat în combinație cu alte medicamente cu excepția peginterferon alfa-2a și peginterferon alfa-2b, pentru tratamentul hepatitei cronice de tip C

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei cronice de tip C.

Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentele care sunt utilizate în asociere cu Ribavirină Aurobindo pentru tratamentul hepatitei C.

Ribavirină Aurobindo comprimate filmate se administrează oral, divizat în două prize, concomitent cu ingestia de alimente (dimineaţa şi seara). Din cauza potenţialului teratogen al ribavirinei, comprimatele filmate nu trebuie sparte sau sfărâmate. Ribavirină Aurobindo este disponibil în comprimat filmat de 200 mg,

Dozele recomandate

Doza de Ribavirină Aurobindo recomandată depinde de greutatea pacientului, genotipul viral și de medicamentele care sunt utilizate în combinație (vezi Tabelul 1). Ribavirină Aurobindo comprimate filmate se administrează oral, zilnic, divizat în două prize (dimineaţa şi seara), concomitent cu ingestia de alimente.

Tabel 1. Doza de Ribavirină Aurobindo recomandată în accord cu altye medicamente utilizate în combinație

Medicamente utilizate în Doza zilnică de Ribavirină Numărul de comprimate de 200mg combinație Aurobindo

Antivirale ce acționează direct <75kg=1000mg 5 x 200 mg (2 dimineața, 3 seara) (AAD) ≥75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg (3 dimineața, 3 seara)

PegIFN alfa-2a cu DAA <75kg=1000mg 5 x 200 mg (2 dimineața, 3 seara) ≥75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg (3 dimineața, 3 seara)

PegIFN alfa-2a fără DAA Genotipul 2/3 tratament- 4 x 200 mg (2 dimineața, 2 seara) naiv genotip 2/3/4 cu sau coinfecție HIV 800 mg 2 x 400 mg (1 dimineața, 1 seara)

Genotipul 1/4 5 x 200 mg (2 dimineața, 3 seara)

Tratamentul cu genotipul 6 x 200 mg (3 dimineața, 3 seara) 2/3 a suferit o coinfecție cu

HIV în genotipul 1 <= 75 kg 1000mg ≥75 kg = 1200 mg

IFN alfa-2a fără DAA <75kg=1000mg 5 x 200 mg (2 dimineața, 3 seara) ≥75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg (3 dimineața, 3 seara)

PegIFN alfa-2b cu sau fără <65kg= 800 mg 4 x 200mg (2 dimineața, 2 seara) or

DAA 2 x 400(1 dimineața, 1 seara) 65-80kg= 1,000 mg 5 (2 dimineața, 3 seara) 81-105kg= 1,200 mg 6 (3 dimineața, 3 seara) >105kg= 1,400 mg 7 (3 dimineața, 4 seara)

Durata tratamentului depinde de medicamentele cu care este asociat și poate fi influențată de anumite caracteristici ale pacienților sau virale, inclusiv genotipul, stadiul co-infecției , istoricul tratamentelor anterioare, răspunsul la tratament.

Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentele care sunt utilizate în asociere cu Ribavirină Aurobindo.

Modificări ale dozelor ca urmare a reacţiilor adverse apărute

Modificarea dozei de Ribavirină Aurobindo depinde de medicamentele cu care este asociat.

Dacă un pacient prezintă o reacţie adversă severă, posibil asociată cu administrarea de ribavirină, doza de ribavirină trebuie modificată sau administrarea trebuie întreruptă, în funcţie de necesitate, până ce reacţia adversă se remite sau scade în severitate.

Tabelul 2 prezintă recomandări privind modificarea dozei şi întreruperea administrării, în funcţie de concentraţia de hemoglobină şi statusul cardiac al pacientului.

Tabelul 2. Recomandări privind modificarea dozelor pentru tratamentul anemiei determinate de terapie

Rezultate de Reducerea numai a dozei de Ribavirină Întreruperea Ribavirină laborator Aurobindo la [1] [2] dacă: Aurobindo dacă**:

Hemoglobina la < 10 g/dl < 8,5 g/dl pacienţii fără afecţiuni cardiace

Hemoglobina: Scăderea hemoglobinei ≥ 2 g/dl în timpul < 12 g/dl, în pofida

Pacienţi cu oricărei perioade de 4 săptămâni în timpul reducerii dozei timp de 4 antecedente de tratamentului (reducere permanentă a dozei) săptămâni afecţiuni cardiace stabile [1] Pentru pacienții cărora li se administrează o doză de 1000 mg (<75 kg) sau 1200 mg (>75 kg), doza de Ribavirină Aurobindo trebuie redusă la 600 mg/zi (administrată ca un comprimat de 200 mg dimineața și două comprimate de 200 mg sau un comprimat de 400 mg seara). În cazul în care reacția anormală dispare, se poate reveni la doza zilnică de Ribavirină Aurobindo de 600 mg, care poate fi crescută ulterior la 800 mg pe zi în funcție de alegerea medicului curant. Totuși, nu se recomandă revenirea la doze mai ridicate.

[2] Pentru pacienții cărora li se administrează o doză de 800 mg (<65 kg) -1000 mg (65-80 kg) -1200 mg (> 105 kg) sau doza de 1400 mg (> 105 kg), reducerea primei doze de ribavirină este de 200 mg/zi (excepţie fac pacienţii cărora li se administreză 1400 mg, reducerea dozei trebuie să fie de 400 mg/zi). Dacă este necesar, reducerea celei de-a doua doze de ribavirină este cu încă 200 mg/zi. Pacienții a căror doză de ribavirină este redusă la 600 mg zilnic primesc un comprimat de 200 mg dimineața și două comprimate de 200 mg sau un comprimat de 400 mg seara.

Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru peg interferon alfa sau interferon alfa pentru informaţii privind modificarea dozei și/sau întrerupere în cazul apariției unor reacții adverse grave care pot fi asociate cu aceste medicamente.

Utilizarea în insuficienţa renală: La pacienţii cu insuficienţă renală, schemele terapeutice recomandate de ribavirină (ajustate în funcţie de greutate până la 75 kg) au determinat o creştere substanţială a concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei. La pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 50 ml/minut se recomandă reducerea dozei zilnice totale de Ribavirină Aurobindo, aşa cum este prezentată în Tabelul 3 (vezi şi pct. 5.2).

Tabelul 3 Modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală

Clearance-ul creatininei Doza de Ribavirină Aurobindo (zilnică) 30 până la 50 ml/minut Doze alternative de 200 mg o zi cu o zi

Mai mic de 30 ml/minut 200 mg zilnic

Pacienţi hemodializaţi 200 mg zilnic

Tratamentul trebuie început sau continuat (dacă insuficienţa renală a apărut în timpul terapiei) cu prudenţă şi este necesară monitorizarea atentă a hemoglobinemiei, precum şi măsuri corective care trebuie implementate în cursul terapiei, dacă este necesar (vezi pct. 4.4).

Dacă apar reacţii adverse severe sau valori anormale ale rezultatelor testelor de laborator, tratamentul cu Ribavirină Aurobindo trebuie întrerupt, dacă este necesar, până la dispariţia sau atenuarea reacţiilor adverse. Dacă intoleranţa persistă după reiniţierea tratamentului cu Ribavirină Aurobindo, acesta trebuie întrerupt. Nu există date clinice disponibile privind utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală.

Utilizarea în insuficienţa hepatică: Funcţia hepatică nu influenţează farmacocinetica ribavirinei (vezi pct 5.2). De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară nicio ajustare a dozelor de ribavirină.

Utilizarea la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani: La vârstnici, nu s-a dovedit existenţa niciunui efect semnificativ asupra farmacocineticii ribavirinei. Cu toate acestea, ca şi la pacienţii tineri, funcţia renală trebuie evaluată înaintea administrarii de ribavirină.

Utilizarea la pacienţii cu vârsta sub 18 ani: Tratamentul cu ribavirină nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (<18 ani) din cauza insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei C. La copii şi adolescenţi (6-18 ani) în asociere cu peginterferon alfa-2a, sunt disponibile doar date limitate privind siguranţa şi eficacitatea. O evaluare a raportului beneficiu/risc privind utilizarea ribavirinei la copii trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4).

Ribavirină Aurobindo este contraindicată în următoarele cazuri:

- hipersensibilitate la ribavirină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1..

- gravide (vezi pct 4.4). Tratamentul cu ribavirină nu trebuie început, până când nu se obţine un test de sarcină negativ imediat înainte de iniţierea terapiei.

- femei care alăptează (vezi pct 4.6).

- afecţiuni cardiace severe preexistente, inclusiv afecţiuni cardiace instabile sau necontrolate terapeutic în ultimele 6 luni.

- hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie).

Consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentele care sunt utilizate în asociere cu ribavirina pentru contraindicațiile ce au legătura cu acele medicamente.

Ribavirina nu trebuie utilizată în monoterapie.

Terapia asociată de ribavirină și (peg)interferon alfa

Există mai multe reacții adverse severe legate de această terapie cu ribavirină în asociere cu (peg)interferon alfa. Acestea includ:

- Efecte psihiatrice și la nivelul sistemului nervos central severe (precum depresie, idei suicidale, tentativă de suicid și comportament agresiv, etc.)

- Tulburări de vedere severe

- Tulburări dentare şi periodontale

- Inhibare a creșterii la copii și adolescenți care poate fi ireversibilă la unii pacienți

Înainte de inițierea terapiei, vă rugăm să consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru (peg)interferon alfa pentru informaţii suplimentare privind recomandările de monitorizare și management referitoare la aceste reacții adverse.

Teratogenitate: vezi pct 4.6

Înainte de începerea terapiei cu ribavirină, medicul trebuie să informeze pacientul privind riscul teratogen al ribavirinei, necesitatea contracepţiei eficace şi continue, posibilitatea ca metodele de contracepţie să eşueze şi posibilele consecinţe ale apariţiei unei sarcini în timpul terapiei cu ribavirină.

Pentru monitorizarea de laborator a sarcinii vezi Teste de laborator.

Carcinogenitate: În unele studii in vitro şi in vivo asupra genotoxicităţii, ribavirina s-a dovedit a fi mutagenă. Nu poate fi exclus un potenţial efect carcinogen al ribavirinei (vezi pct 5.3).

Hemoliză şi aparat cardiovascular: Până la 15% dintre pacienţii trataţi cu ribavirină în doze de 1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi până la 19% dintre pacienţii trataţi în asociere cu interferon alfa-2a au prezentat o scădere a valorii hemoglobinei la <10 g/dl.

Atunci când ribavirina în doze de 800 mg a fost administrată concomitent cu peginterferon alfa-2a timp de 24 de săptămâni, 3% dintre pacienţi au prezentat o scădere a valorii hemoglobinei la < 10 g/dl. Riscul dezvoltării anemiei este mai mare la femei. Deşi ribavirina nu are efecte directe cardiovasculare, anemia asociată administrării ribavirinei poate determina deteriorarea funcţiei cardiace sau exacerbarea simptomelor afecţiunilor coronariene, sau ambele. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente, Ribavirina trebuie administrată cu prudenţă. Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului şi monitorizată clinic în timpul terapiei; dacă apar modificări, terapia trebuie întreruptă (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sau aritmii cardiace anterioare sau curente trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se recomandă ca la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme înaintea şi în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de obicei, la tratamentul convenţional, dar pot necesita întreruperea tratamentului.

În literatura de specialitate, a fost raportată apariţia pancitopeniei şi supresiei medulare în decurs de 3 până la 7 săptămâni după administrarea ribavirinei şi a peginterferonului concomitent cu azatioprină.

Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni de la întreruperea tratamentului antiviral al VHC şi tratamentului concomitent cu azatioprină şi nu a reapărut după reintroducerea niciunuia dintre tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).

Administrarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a pentru tratamentul pacienţilor cu hepatită C cronică la care tratamentul iniţial a eşuat, nu a fost studiată adecvat la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul anterior ca urmare a reacţiilor adverse hematologice. Medicii care iau în considerare tratamentul la aceşti pacienţi trebuie să evalueze atent riscurile comparativ cu beneficiile unui reiniţierii terapiei.

Hipersensibilitate acută: Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate acută (de exemplu, urticarie, angioedem, bronhoconstricţie, anafilaxie), tratamentul cu ribavirină trebuie înterupt imediat şi trebuie iniţiat tratament adecvat. Nu este necesară întreruperea tratamentului dacă apare erupţie cutanată tranzitorie..

Funcţie hepatică

La pacienţii la care apare decompensare hepatică în timpul tratamentului, administrarea ribavirinei în asociere cu alte medicamente trebuie întreruptă. Tratamentul trebuie întrerupt atunci când creşterea valorilor ALT este progresivă şi semnificativă clinic, deşi dozele au fost reduse sau atunci când este însoţită de creşterea bilirubinei directe.

La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica ribavirinei este modificată din cauza scăderii clearance-ului aparent la aceşti pacienţi. De aceea, se recomandă ca funcţia renală să fie evaluată la toti pacienţii înainte de iniţierea terapiei cu ribavirină, de preferat prin măsurarea clearance-ului plasmatic al creatininei la pacientul respectiv. La pacienţii cu creatininemia ˃ 2 mg/dl sau cu clearance-ului plasmatic al creatininei ˂ 50 ml/minut, s-a observat o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei, de aceea dozele trebuie ajustate la acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2).

În timpul tratamentului, valoarea hemoglobinei trebuie monitorizată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsuri corectoare (vezi pct. 4.2).

Transplant: Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu peginterferon-alfa-2a şi ribavirină nu au fost stabilite la pacienţii cu transplant hepatic şi alte tipuri de transplant. În cazul administrării peginterferon-alfa-2a în monoterapie sau în asociere cu ribavirină a fost raportat rejetul de grefă în transplantul hepatic şi renal.

Infecţie concomitentă HIV/VHC

A se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele antiretrovirale care trebuie administrate în acelaşi timp cu terapia pentru VHC, pentru atenţionări şi managementul toxicităţii specifice fiecărui medicament şi pentru potenţialul de a se suprapune peste toxicitatea ribavirinei și altor medicamente. În studiul NR15961, la pacienţii trataţi concomitent cu stavudină şi interferon, cu sau fără ribavirină, incidenţa pancreatitei şi/sau a acidozei lactice a fost de 3% (12/398).

Pacienţii cu hepatită cronică virală de tip C infectaţi concomitent cu HIV şi cărora li se administrează

Terapie anti-retrovirală cu activitate intensă (HAART) pot prezenta un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse grave (de exemplu, acidoză lactică, neuropatie periferică, pancreatită).

Pacienţii cu infecţie concomitentă care au ciroză avansată şi urmează terapie HAART pot prezenta, de asemenea, un risc crescut de decompensare hepatică şi posibil de deces dacă sunt trataţi cu ribavirină în asociere cu interferon. Variabilele iniţiale la pacienţii cirotici cu infecţie concomitentă care pot fi asociate cu decompensarea hepatică includ: bilirubină serică crescută, hemoglobină scăzută, fosfatază alcalină crescută sau număr scăzut de plachete sanguine, precum şi tratament cu didanozină (ddI). Se recomandă precauţie la asocierea peginterferon alfa-2a şi ribavirină la HAART (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din cauza riscului crescut de apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5).

În timpul tratamentului, pacienţii cu infecţie concomitentă trebuie atent monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de decompensare hepatică (incluzând ascită, encefalopatie, sângerare variceală, afectarea funcţiei de sinteză hepatică; de exemplu, scor Child-Pugh mai mare sau egal cu 7).

Clasificarea Child-Pugh poate fi influenţată de factori legaţi de tratament (de exemplu hiperbilirubinemia indirectă, scăderea albuminemiei) şi nu este neaparat determinată de decompensarea hepatică. Tratamentul cu ribavirină în asociere cu alte medicamente trebuie întrerupt imediat la pacienţii cu decompensare hepatică.

Administrarea asociată de ribavirină şi didanozină nu este recomandată din cauza riscului de toxicitate mitocondrială (vezi pct. 4.5). Mai mult, administrarea asociată de ribavirină şi stavudină trebuie evitată pentru a limita riscul suprapunerii toxicităţilor mitocondriale.

La toţi pacienţii trebuie să se efectueze înainte de iniţierea terapiei teste hematologice standard şi teste biochimice (hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi diferenţial, numărul de trombocite, electroliţi, glucoză, creatininemie, testele funcţiei hepatice, acid uric). Valorile iniţiale acceptabile care pot fi considerate ca reper înainte de iniţierea terapiei cu ribavirină:

Hemoglobina ≥12 g/dl (la femei); ≥13 g/dl (la bărbaţi)

La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-HVC, datele de eficacitate şi siguranţă disponibile sunt limitate (N=51) pentru pacienţii cu un număr de celule CD4 mai mic de 200 celule/μl. Este recomandată precauţie la pacienţii cu număr scăzut de celule CD4.

Evaluările de laborator trebuie efectuate în săptămânile 2 şi 4 de tratament şi apoi periodic, după cum este adecvat clinic.

Pentru femeile de vârstă fertilă: Pacientele trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în timpul tratamentului şi timp de 4 luni după încheierea tratamentului. Partenerele pacienţilor de sex masculin trebuie să efectueze lunar teste de sarcină de rutină în timpul tratamentului şi timp de 7 luni după încheierea tratamentului.

Din cauza hemolizei, acidul uric poate să crească în timpul tratamentului cu Ribavirină Aurobindo, de aceea, pacienţii predispuşi, trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia gutei.

Au fost efectuate studii asupra interacţiunilor dintre ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a, inteferon alfa-2b şi antiacide. Concentraţiile plasmatice ale ribavirinei sunt similare în cazul administrării în monoterapie sau în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2a.

După întreruperea tratamentului cu ribavirină, din cauza timpului lung de înjumătăţire plasmatică, orice potenţial de interacţiune poate persista până la 2 luni (de 5 ori timpul de înjumătăţire plasmatică al ribavirinei).

Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat preparate microzomale hepatice, atât de la om, cât şi de la şobolan, au indicat că ribavirina nu prezintă metabolizare mediată de enzimele citocromului P450.

Ribavirina nu inhibă enzimele citocromului P450. Studiile de toxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă că ribavirina induce enzimele hepatice. De aceea, există un potenţial minim de interacţiuni la nivelul enzimelor citocromului P450.

După administrarea orală a 600 mg ribavirină, biodisponibilitatea a fost redusă de administrarea concomitentă cu un antiacid conţinând magneziu, aluminiu şi meticonă; ASCtf a scăzut cu 14%. În acest studiu este posibil ca scăderea biodisponibilităţii să apară ca urmare a tranzitului întârziat al ribavirinei sau modificării pH-ului. Această interacţiune nu este considerată semnificativă clinic.

Analogi nucleozidici

Studiile in vitro, au dovedit că ribavirina inhibă fosforilarea zidovudinei şi stavudinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei constatări. Cu toate acestea, aceste constatări in vitro indică posibilitatea ca utilizarea concomitentă a ribavirină și zidovudinei sau stavudinei să determine creşterea viremiei

HIV. De aceea, la pacienţii trataţi cu ribavirină concomitent cu oricare dintre cele două medicamente, se recomandă ca valorile ARN HIV să fie monitorizate atent. Dacă valoarea ARN HIV creşte, trebuie reconsiderată utilizarea ribavirină concomitent cu inhibitori de revers-transcriptază.

Didanozină (ddI)

Administrarea asociată a ribavirinei şi didanozinei nu este recomandată. Expunerea la didanozină sau metaboliţii săi activi (dideoxiadenozin 5’-trifosfat) creşte in vitro, când didanozina este administrată în asociere cu ribavirină. În cazul asocierii cu ribavirină, au fost raportate insuficienţă hepatică letală, precum şi neuropatie periferică, pancreatită şi hiperlactatemie/acidoză lactică simptomatică.

Azatioprină

Prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, ribavirina poate interfera cu metabolizarea azatioprinei putând determina acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP), care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea de ribavirină şi peginterferon alfa-2a concomitent cu azatioprină. În cazurile individuale în care beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandă monitorizarea hematologică atentă în timpul administrării concomitente de azatioprină pentru a identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie oprit (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC

Nu s-au observat dovezi clare de interacţiuni medicamentoase la 47 de pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC care au încheiat un substudiu farmacocinetic cu durata de 12 săptămâni, pentru examinarea efectului ribavirinei asupra fosforilării intracelulare a câtorva inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază (lamivudină şi zidovudină sau stavudină). Totuşi, din cauza variabilităţii foarte mari, intervalul de încredere este relativ larg. Expunerea plasmatică la ribavirină nu pare afectată de administrarea concomitentă de inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT).

Agravarea anemiei ca urmare administrării ribavirinei a fost raportată în cazul în care zidovudina a fost administrată în cadrul schemei terapeutice utilizate pentru tratamentul HIV, deşi mecanismul exact rămâne să fie elucidat. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei, din cauza riscului crescut de apariţie a anemie (vezi pct.4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei în schema terapeutică combinată ART, dacă aceasta este deja stabilită. Acest aspect poate fi important în mod special la pacienţii cu antecedente personale de anemie indusă de zidovudină.

Date preclinice

Pentru ribavirină, a fost demonstrat un potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ la toate speciile de animale la care s-au efectuat studii adecvate, aceste efecte apărând la doze mult mai mici decât cele recomandate la om. Au fost observate malformaţii ale craniului, bolţii palatine, ochilor, maxilarelor, membrelor, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi gravitatea efectelor teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Au fost reduse rata de supravieţuire a fătului şi a nou-născutului.

Pacienţi de sex feminin

La gravide, administrarea ribavirinei este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). La pacienţii de sex feminin sunt necesare precauţii speciale pentru a evita apariţia sarcinii. Tratamentul cu ribavirină nu trebuie iniţiat până când nu se obţine un rezultat negativ la testul de sarcină, imediat înainte de iniţierea terapiei. Orice metodă contraceptivă poate eşua. De aceea, este foarte important ca femeile de vârstă fertilă să utilizeze o metodă de contracepţie eficace, în timpul terapiei şi timp de 4 luni după încheierea tratamentului; în acest timp, trebuie efectuate lunar teste de sarcină, de rutină. Dacă intervine o sarcină în timpul terapiei sau în perioada de 4 luni de la întreruperea terapiei, pacienta trebuie informată asupra riscului teratogen semnificativ al ribavirinei asupra fătului.

Pacienţii de sex masculin şi partenerele lor

Trebuie acordată o deosebită atenţie evitării apariţiei unei sarcini la partenerele pacienţilor de sex masculin care sunt trataţi cu ribavirină. Ribavirina se acumulează la nivel intracelular şi se elimină foarte lent din organism. În studiile efectuate la animale, ribavirina a determinat modificări ale spermei la doze mai mici decât doza administrată la om. Nu se ştie dacă ribavirina conţinută în spermă exercită un efect teratogen asupra fertilizării ovulului. De aceea, pacienţilor de sex masculin sau partenerelor acestora de vârstă fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepţie eficace în timpul tratamentului cu ribavirină şi încă o perioadă de 7 luni după încheierea terapiei. Femeile trebuie să aibă test de sarcină negativ, înainte de începerea tratamentului. Pacienţii de sex masculin ai căror partenere sunt gravide trebuie să fie instruiţi să utilizeze prezervativul pentru a reduce la minimum transportul de ribavirină către parteneră.

Nu se ştie dacă ribavirina este excretată în laptele matern uman. Din cauza reacţiilor adverse potenţiale la sugar, alăptarea trebuie întreruptă înainte de începerea tratamentului.

Ribavirină Aurobindo nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, peginterferon alfa sau interferon alfa, sau alte medicamente, utilizate în asociere cu ribavirină pot să aibă un efect. Pentru informaţii suplimentare a se vedea RCP-ul altor medicamente care sunt utilizate în combinație cu Ribavirină

Aurobindo.

Cea mai mare problemă de siguranță a ribavirinei este anemia hemolitică care apare în primele săptămâni de tratament. Anemia hemolitică asociată terapiei cu ribavirină poate determina deteriorarea funcției cardiace și/sau agravarea bolii cardiace preexistente. La unii pacienți s-a observat, de asemenea, o creștere a valorilor acidului uric și bilirubinei indirecte asociată cu hemoliza (vezi mai jos și pct. 4.4).

Evenimentele adverse listate în această secțiune sunt raportate în studii clinice și/sau evenimente adverse şi rapoarte spontane mai ales atunci când ribavirina a fost utilizată în combinație cu interferon alfa-2a sau peginterferon alfa-2a.

Evenimentele adverse raportate la pacienţii cărora li se administrează ribavirină în asociere cu interferon alfa-2a sunt esenţial aceleaşi cu cele raportate pentru ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a.

În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

A se vedea informaţiile din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentele utilizate în asociere cu Ribavirină Aurobindo, referitor la informaţii suplimentare privind reacţiile adverse pentru fiecare dintre aceste medicamente.

Hepatita cronică C

Cele mai frecvent raportate evenimente adverse în cazul administrării ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a 180 micrograme, au fost, în cea mai mare parte, uşoare până la moderate ca severitate. Marea majoritate au fost rezolvate fără necesitatea modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului.

Tratamentul hepatitei cronice C la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament

În general, profilul de siguranţă pentru ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a a fost similar la pacienţii care nu au răspuns anterior la tratament şi la pacienţii care nu au fost trataţi anterior. În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi care nu au răspuns anterior la tratamentul cu interferon alfa-2b pegilat/ribavirină, expuşi la tratament pentru 48 sau 72 de săptămâni, frecvenţa retragerii din studiu ca urmare a evenimentelor adverse sau a rezultatelor anormale ale testelor de laborator apărute în timpul tratamentului cu ribavirină şi peginterferon alfa-2a a fost de 6%, respectiv 7% în braţele de tratament cu durata de 48 de săptămâni şi de 12%, respectiv 13%, în braţele de tratament cu durata de 72 de săptămâni. Similar, pentru pacienţii cu ciroză sau cu evoluţie clinică spre ciroză, frecvenţa retragerii din studiu în cazul tratamentului cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină a fost mai mare în braţele de tratament cu durata de 72 de săptămâni (13% şi 15%) comparativ cu braţele de tratament cu durata de 48 de săptămâni (6% şi 6%). Pacienţii care s-au retras din studiile anterioare efectuate cu interferon alfa-2b pegilat/ribavirină ca urmare a efectelor toxice hematologice apărute nu au fost înrolaţi în acest studiu clinic.

În cadrul unui alt studiu clinic, pacienţii cu fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratament (scorul Ishak cuprins între 3 şi 6) şi numărul iniţial al trombocitelor nu mai mic de 50000/mm3 au fost trataţi timp de 48 de săptămâni. Rezultatele anormale hematologice ale testelor de laborator, observate în cursul primelor 20 de săptămâni ale studiului clinic, au inclus anemie (26% dintre pacienţi au prezentat hemoglobinemia <10 g/dl), neutropenie (30% din pacienţi au prezentat numărul absolut al neutrofilelor (NAN) <750/mm3) şi trombocitopenie (13% din pacienţi au prezentat un număr de trombocite <50000/ mm3) (vezi pct. 4.4).

Infecţia concomitentă cu virusul hepatitei cronice C şi virusul imunodeficienţei umane

La pacienţii infectaţi concomitent cu HIV-VHC, profilurile evenimentelor adverse clinice raportate pentru peginterferon alfa-2a ca monoterapie sau în asociere cu ribavirină au fost similare celor observate la pacienţii infectaţi numai cu VHC. La pacienţii infectaţi cu HIV-VHC, cărora li se administrează terapie asociată cu ribavirină şi peginterferon alfa-2a, au fost raportate la ≥1% până la ≤2% dintre pacienţi alte reacţii adverse: hiperlactacidemie/acidoză lactică, gripă, pneumonie, labilitate emoţională, apatie, tinitus, durere faringo-laringiană, cheilită, lipodistrofie dobândită şi cromaturie.

Tratamentul cu peginterferon alfa-2a a fost asociat cu scăderea numărului absolut de celule CD4+ în cursul primelor 4 săptămâni, fără reducerea procentajului de celule CD4+. Scăderea numărului de celule CD4+ a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea terapiei. Utilizarea peginterferon alfa-2a nu a avut impact negativ observabil asupra controlului viremiei HIV în timpul terapiei sau ulterior. La pacienţii cu infecţie concomitentă, cu număr de celule CD4+ ≤ 200/μl sunt disponibile date de siguranţă limitate (vezi RCP peginterferon alfa-2a).

În tabelul 4 sunt prezentate reacţiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.

Tabelul 5. Reacţii adverse raportate la pacienţii infectaţi cu VHC, trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2ª sau interferon alfa 2-a

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu sisteme şi frecvente ≥1/100 şi frecvente ≥1/10000 şi rare frecvență organe ≥1/10 <1/10 ≥1/1000 şi <1/1000 <1/1000 necunoscut<1/100 0 ă *

Infecţii şi Infecţii ale Infecţii ale Endocardită, infestări tractului tractului Otită externă respirator respirator superior, inferior, bronşită, infecţii ale candidoză tractului orală, herpes urinar,infecţii simplex cutanate

Tulburări Anemie, Trombocitope Pancitopenie Anemie Aplazie a hematologice şi neutropenie nie, aplastică celulelor limfatice limfadenopati roșii e

Tulburări ale Sarcoidoză, Anafilaxie, Purpură Respingere sistemului tiroidită lupus tromboci a grefei imunitar eritematos topenică renale si a sistemic, idiopatic ficatului, poliartrită ă sau Sindrom reumatoidă tromboti Vogt-că Koyanagi- Harada

Tulburări Hipotiroidism, Diabet endocrine hipertiroidism zaharat

Tulburări Anorexie Deshidratare metabolice şi de nutriţie

Tulburări Depresie, Schimbări de Ideaţie Suicid, Manie, psihice insomnie dispoziţie, suicidară, tulburări Tulburări tulburări halucinaţii, psihotice bipolare, emoţionale, furie Ideație anxietate, ucigaș agresivitate, ă nervozitate, scăderea libidoului

Tulburări ale Cefalee, Tulburări de Neuropatie Comă, Ischemi sistemului ameţeli, memorie, periferică convulsii, e nervos dificultăţi de sincopă, paralizie cerebrală concentra slăbiciune, facială re migrenă, hipoestezie, hiperestezie, parestezie, tremor, modificarea gustului, coşmaruri, somnolenţă

Tulburări Vedere Hemoragie Neuropatie Pierdere Dezlipire oculare înceţoşată, retiniană optică, edem a vederii de retină durere , papilar, gravă oculară, tulburări inflamaţie vasculare oculară, retiniene, xeroftalmie retinopatie, ulcer cornean

Tulburări Vertij, otalgii, Surditate acustice şi țiuituri vestibulare

Tulburări Tahicardie, Infarct cardiace palpitaţii, miocardic, edeme insuficienţă periferice cardiacă congestivă, angină pectorală, tahiaritmie supraventriculară, fibrilaţie atrială, pericardită

Tulburări Hiperemie, Hipertensiune Hemoragie vasculare hipotensiune arterială cerebrală, vasculite

Tulburări Dispnee, tuse Dispnee de Wheezing Pneumonită respiratorii, efort, interstiţială toracice şi epistaxis, cu evoluţie mediastinale rinofaringită, letală, congestia embolism sinusurilor, pulmonar congestie nazală, rinită, durere faringiană

Tulburări Diaree, Vărsături, Sângerări Ulcer peptic, Colite gastro- greaţă, durere dispepsie, gastro- pancreatită ischemice, intestinale abdomina disfagie, intestinale, colite lă ulceraţii orale, cheilită, ulcerative, sângerări gingivită pigmentaregingivale, a limbii glosită, stomatită, flatulenţă, constipaţie, xerostomie

Tulburări Disfuncţie Insuficienţă hepatobiliare hepatică hepatică, colangită, steatoză hepatică

Afecţiuni Alopecie, Erupţie Necroliz cutanate şi ale dermatită, cutanată ă ţesutului prurit, tranzitorie, epidermisubcutanat xerodermie transpiraţie că abundentă, toxică, psoriazis, sindrom urticarie, Stevens-eczeme, Johnson, manifestări angioedecutanate, m, reacţii de eritem fotosensibilitat polimorf e, transpiraţii nocturne

Tulburări Mialgie, Dureri Miozită Rabdomiolimusculo- artralgie lombare, ză scheletice şi artrită, ale ţesutului slăbiciune conjunctiv musculară, dureri osoase, dureri cervicale, dureri musculoscheletice, crampe musculare

Tulburări Insuficiență renale și ale renală,sindrcăilor urinare om nefrotic

Tulburări ale Impotență aparatului genital şi ale sânului

Tulburări Pirexie, Dureri toracice, generale şi la frisoane, sindrom nivelul locului durere, astenie, pseudo-gripal, de fatigabilitate, stare generală administrare iritabilitate de rău, letargie, bufeuri, sete

Investigaţii Scădere în greutate

Leziuni, Supradozaj intoxicaţii

* Identificate în experiența după punerea pe piață

Rezultatele analizelor de laborator

În studiile clinice care au evaluat administrarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a, majoritatea cazurilor de modificări ale rezultatelor analizelor de laborator au fost tratate prin ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2). În cazul tratamentului asociat cu peginterferon alfa-2a şi ribavirină, până la 2% dintre pacienţi au prezentat valori crescute ale ALT care au determinat modificarea dozei sau întreruperea tratamentului.

Hemoliza este reacţia adversă care limitează doza în cazul tratamentului cu ribavirină. Până la 15% dintre pacienţii trataţi cu ribavirină în doze de 1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a şi până la 19% dintre pacienţii trataţi în asociere cu interferon alfa-2a au prezentat o scădere a hemoglobinemiei la valori <10 g/dl. În majoritatea cazurilor, scăderea valorilor hemoglobinei a apărut în prima perioadă a tratamentului şi s-a stabilizat odată cu o creştere compensatorie a reticulocitelor.

Majoritatea cazurilor de anemie, leucopenie şi trombocitopenie au fost uşoare (gradul 1 OMS).

Modificări ale rezultatelor testelor de laborator de gradul 2 OMS au fost raportate pentru hemoglobină (4% dintre pacienţi), leucocite (24% dintre pacienţi) şi trombocite (2% dintre pacienţi). La 24% (216/887) şi respectiv 5% (41/887) dintre pacienţii cărora li s-a administrat ribavirină în doze de 1000/1200 mg timp de 48 de săptămâni în asociere cu peginterferon alfa-2a au fost observate neutropenie moderată (numărul absolut de neutrofile (NAN): 0,749-0,5 x 109/l) şi severă (NAN: <0,5 x 109/l).

La unii pacienţi trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a s-a observat o creştere a valorilor acidului uric şi a bilirubinemiei indirecte asociată cu hemoliză, iar valorile au revenit la nivelul iniţial într-o perioadă de 4 săptămâni după încheierea tratamentului. În cazuri rare (2/755), acestea au fost asociate cu manifestări clinice (episod acut de gută).

Rezultatele analizelor de laborator la pacienţi cu infecţie concomitentă HIV-VHC

Chiar dacă toxicitatea hematologică, reprezentată de neutropenie, trombocitopenie şi anemie, apare mai frecvent la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV-VHC, majoritatea cazurilor pot fi controlate prin modificarea dozei şi utilizarea factorilor de creştere sau, mai puţin frecvent, prin întreruperea prematură a tratamentului. Scăderea numărului absolut al neutrofilelor sub 500 celule/mm3 a fost observată la 13% şi 11% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în terapie combinată. Scăderea numărului trombocitelor sub 50000/mm3 a fost observată la 10% şi 8% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în terapie combinată. Anemia (hemoglobina <10 g/dl) a fost raportată la 7% şi 14% dintre pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2a în monoterapie, respectiv în terapie combinată.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

În studiile clinice nu a fost raportat nici un caz de supradozaj cu ribavirină. Hipocalcemia şi hipomagnezemia au fost observate la pacienţii cărora li s-a administrat o doză de patru ori mai mare decât doza maximă recomandată. În cele mai multe cazuri, ribavirina s-a administrat intravenos.

Datorită volumului mare de distribuţie, cantităţi semnificative de ribavirină nu sunt eliminate eficient prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: nucleozide şi nucleotide (exclusiv inhibitori de reverstranscriptază), codul

ATC: J05AP01.

Mecanism de acţiune: Ribavirina este un analog nucleozidic de sinteză care are activitate in vitro împotriva unor virusuri ARN şi ADN. Nu este cunoscut mecanismul prin care ribavirina îşi manifestă efectele împotriva VHC.

Nivelurile ARN VHC scad bifazic la pacienţii cu hepatită de tip C care au răspuns la tratament şi cărora li s-au administrat 180 µg peginterferon alfa-2a. Prima fază a scăderii apare la 24 până la 36 de ore de la administrarea primei doze de peginterferon alfa-2a şi este urmată de a doua fază de scădere care continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienţii cu răspuns susţinut. Ribavirina nu a avut efecte semnificative asupra cineticii virale iniţiale în primele 4 - 6 săptămâni la pacienţii trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.

În mai multe studii clinice a fost investigată administrarea orală a ribavirinei în monoterapie pentru tratamentul hepatitei cronice de tip C. Rezultatele acestor studii au arătat că ribavirina administrată în monoterapie nu are efect în eliminarea virusului hepatitic (ARN VHC) sau în ameliorarea histologiei hepatice după 6 - 12 luni de tratament şi 6 luni de monitorizare.

Ribavirina în asociere cu AAD

Vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru medicamentele antivirale cu acţiune directă, corespunzătoare, pentru o descriere completă a datelor clinice cu o astfel de asociere. Acest RCP detaliază numai descrierea utilizării Ribavirină Aurobindo în asociere cu (peg)interferon.

Ribavirina în asociere cu peginterferon alfa-2a

Predictibilitatea răspunsului

Vă rugăm să consultați RCP peginterferon alfa-2a.

Rezultatele studiilor clinice în cazul pacienţilor care nu au fost trataţi anterior

Eficacitatea și siguranța asocierii dintre ribavirină și peginterferon alfa-2a au fost stabilite în două studii pivot (NV15801 + NV15942), incluzând un total de 2405 pacienți. Populația de studiu a inclus pacienți netratați anterior cu interferon cu CHC confirmat de niveluri detectabile ale ARN-ului VHC seric, niveluri ridicate de ALT și o biopsie hepatică compatibilă cu infecția cronică cu virus hepatitic

C. Numai pacienții coinfectați cu HIV-HCV au fost incluși în studiul NR15961 (vezi Tabelul 143).

Acești pacienți aveau o boală HIV stabilă, iar numărul mediu de celule T de CD4 a fost de aproximativ 500 celule/μl.

Studiul NV 15801(1121 pacienţi trataţi) a comparat eficacitatea tratamentului timp de 48 de săptămâni cu peginterferon alfa-2a (180 mcg o dată pe săptămână) şi ribavirină (1000-1200 mg/zi) faţă de peginterferon alfa-2a monoterapie sau terapie combinată, interferon alfa-2b şi ribavirină. Asocierea peginterferon alfa-2a şi ribavirină a fost semnificativ mai eficientă decât asocierea interferon alfa-2b şi ribavirină sau peginterferon alfa-2a monoterapie.

Studiul NV15942 (1284 pacienţi trataţi) a comparat eficacitatea în funcţie de durata tratamentului (24 de săptămâni sau 48 de săptămâni) pentru două tipuri de doze de ribavirină (800 mg şi 1000/1200 mg).

A se vedea Tabelele 5 și 6, pentru pacienţii numai cu infecţie VHC și pacienți coinfectați cu HIV-

HCV, pentru schemele de tratament, durata tratamentului şi rezultatele studiului în tabelul 5 și 6,7 si respectiv 13. Răspunsul virologic a fost definit ca ARN VHC nedetectabil la testul VHC COBAS

AMPLICORTM versiunea 2.0 (limita de detectare 100 copii/ml echivalent cu 50 Unităţi

Internaţionale/ml) şi răspunsul susţinut reprezentat de un test negativ la aproximativ 6 luni după întreruperea tratamentului.

Tabelul 5. Răspunsul virologic în populaţia generală (incluzând pacienţi cu sau fără ciroză) Studiul NV15942 Studiul NV 15801 Ribavirină Ribavirină Ribavirină 1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg şi şi şi

Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a Interferon alfa-2b 180 micrograme 180 µg 3 milioaneUI (N=436) (N=453) (N=444) 48 de săptămâni 48 de săptămâni 48 de săptămâni

Răspunsul la încheierea 68% 69% 52% tratamentului

Răspunsul general susţinut 63% 54%* 45%*

*95% pentru diferenţă: 3% până la 16%; valoarea p (analiză stratificată Cochran-Mantel-Haenszel) =0,003

Răspunsurile virologice la pacienţii numai cu infecţie VHC, trataţi cu ribavirină şi peginterferon alfa-2a, în combinație pe baza genotipului și încărcăturii virale anterioare tratamentului și în legătură cu genotipul, încărcarea virală dinaintea tratamentului și răspunsul virologic rapid în săptămâna 4 sunt prezentate în Tabelul 6 si respectiv tabelul 7.

Rezultatele studiului NV15942 prezintă raționamentul de recomandare a regimurilor de tratament bazate pe genotip, încărcătura virală de bază și răspunsul virologic în săptămâna 4 (vezi tabelele 1, 6 și 7).

Diferența dintre regimurile de tratament nu a fost, în general, influențată de prezența/absența cirozei; deci recomandările de tratament pentru genotipul 1, 2 sau 3 sunt independente de această caracteristică de bază

Tabelul 6. Răspunsul virologic susţinut în funcție de genotip şi încărcătura virală anterioară tratamentului după terapia combinată ribavirină cu peginterferon alfa-2a Studiul NV15942 Studiul NV15801 Ribavirină Ribavirină Ribavirină Ribavirină Ribavirină Ribavirină 800 mg 1000/1200 800 mg 1000/1200 mg 1000/1200 1000/1200 şi mg şi şi mg mg

PEG-IFN şi PEG-IFN PEG-IFN şi şi alfa-2a PEG-IFN alfa-2a alfa-2a PEG-IFN Interferon 180 µg alfa-2a 180 µg 180 µg alfa-2a alfa-2b 48 de 180 µg 48 de 48 de 180 µg 3MUI săptămâni 48 de săptămâni săptămâni 48 de 48 de săptămâni săptămâni săptămâni

Genotip 1 29% 42% 41%(102/250) 52% 45% 36%

Încărcătură (29/101) (49/118)† * (142/271)*† (134/298) (103/285) virală mică 41 % 52 % 55% (33/60) 65% (55/85) 53% (61/115) 44 %

Încărcătură (21/51) (37/71) 36% 47% (87/186) 40% (73/182) (41/94) virală mare 16 % 26 % (69/190) 33% (62/189)(8/50) (12/47)

Genotip 2/3 84 % 81% 79 % 80 % 71 % 61% (88/145)

Încărcătură (81/96) (117/144) (78/99) (123/153) (100/140) 65 % virală mică 85 % 83 % 88 % 77 % (37/48) 76% (28/37) (34/52)

Încărcătură (29/34) (39/47) (29/33) 82 % (86/105) 70% (72/103) 58 % virală mare 84 % 80 % 74 % (54/93) (52/62) (78/97) (49/66)

Genotip 4 0 % (0/5) 67 % 63 % (5/8) 82 % (9/11) 77 % (10/13) 45 % (5/11) (8/12)

Încărcătura virală mică= ≤ 800000 UI/ml; Încărcătura virală mare = > 800000 UI/ml

* Ribavirină 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 μg, 48 g față de Ribavirin 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 μg, 48%: Raportul cotelor (IC 95%) = 1,52 (1,07 - 2,17)valoare-p ( test

Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020 † Ribavirină 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 μg, 48 mg față de Ribavirin 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 pg, 24 w: Raportul cotelor (IC 95%) = 2,12 (1,30 până la 3,46) valoarea-p (testul Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002

Pentru posibilitatea de a lua în considerare scurtarea duratei tratamentului la 24 de săptămâni la genotipul 1 și 4 pacienții au fost examinati pe baza unui răspuns virologic rapid susținut observat la pacienții cu răspuns virologic rapid în săptămâna 4 în studiile NV15942 și ML17131 (vezi Tabelul 7).

Tabelul 7 Răspunsul virologic susţinut bazat pe răspunsul rapid viral în săptămâna 4 pentru genotipul 1 și 4 după tratamentul cu combinație cu Ribavirină cu peginterferon alfa-2a la pacienții cu VHC Studiul NV15942 Studiul ML17131 Ribavirină 1000/1200 Ribavirină 1000/1200 Ribavirină 1000/1200 mg mg mg şi şi şi

PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN alfa-2a alfa-2a alfa-2a 180 µg 180 µg 180 µg 24 de săptămâni 24 de săptămâni 24 de săptămâni

Genotip 1 RVR 90% (28/31) 92% (47/51) 77% (59/77)

Incărcătură virală 93% (25/27) 96% (26/27) 80% (52/65) scăzută

Incărcătură virală 75% (3/4) 88% (21/24) 58% (7/12) crescută

Genotip 1 non RVR 24% (21/87) 43% (95/220) -

Incărcătură virală 27% (12/44) 50% (31/62) - scăzută

Incărcătură virală 21% (9/43) 41% (64/158) - crescută

Genotip 4 RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24)

Genotip 4 non RVR (3/6) (4/6) -

Incărcătură virală mică = ≤ 800,000 UI/ml; Incărcătură virală mare => 800.000 UI/ml

RVR = răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) în săptămâna 4 și ARN VHC nedetectabil în săptămâna 24

Deși datele limitate au arătat că scurtarea tratamentului la 24 săptămâni poate fi asociată cu un risc mai mare de recădere (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8 Recidiva răspunsului virologic la sfârșitul tratamentului pentru populația de răspuns rapid virologic Studiul NV15942 Studiul NV15801 Ribavirină 1000/1200 Ribavirină 1000/1200 Ribavirină 1000/1200 mg mg mg şi şi şi

PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN alfa-2a alfa-2a alfa-2a 180 µg 180 µg 180 µg 24 de săptămâni 48 de săptămâni 48 de săptămâni

Genotip 1 RVR 6.7% (2/30) 4.3% (2/47) 0% (0/24)

Incărcătură virală 3.8% (1/26) 0% (0/25) 0% (0/17) scăzută 25% (1/4) 9,1% (2/22) 0% (0/7)

Incărcătură virală crescută

Genotip 4 RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4)

Posibilitatea scurtarii duratei tratamentului la 16 săptămâni la genotipul 2 sau 3 pacienții au fost examinati pe baza răspunsului virologic rapid susținut observat la pacienții cu răspuns virologic rapid în săptămâna 4 în studiul NV17317 (vezi Tabelul 9).

În studiul NV17317 la pacienții infectați cu genotipul viral 2 sau 3, toți pacienții au primit peginterferon alfa-2a 180 μg sc qw și o doză de ribavirină de 800 mg și au fost randomizați la tratament timp de 16 sau 24 de săptămâni. Tratamentul total de 16 săptămâni a determinat un răspuns viral mai scăzut (65%) decât tratamentul timp de 24 de săptămâni (76%) (p <0,0001).

Răspunsul viral susținut obținut cu 16 săptămâni de tratament și cu 24 de săptămâni de tratament a fost, de asemenea, examinat într-o analiză retrospectivă a subgrupului de pacienților care au fost ARN

VHC negativi până în săptămâna 4 și au prezentat LVL la momentul inițial (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9 Răspunsul virologic susținut total și pe baza răspunsului viral rapid la săptămâna 4 pentru genotipul 2 sau 3 după administrarea de ribavirină combinată cu peginterferon alfa-2a la pacienții cu VHC Studiul NV17317

Ribavirină 800 Ribavirină 800 Diferența de tratament Valoarea mg mg 95% IÎ p şi şi PEG-IFN PEG-IFN alfa-2a alfa-2a 180 µg 180 µg 16 săptămâni 24 de săptămâni

Genotip 2 sau 3 65% (443/679) 76% (478/630) -10.6% [-15.5% ; -0.06%] p<0,0001

Genotip 2 sau 3 82% (378/461) 90% (370/410) -8.2% [-12.8% ; -3.7%] p=0,0006

RVR

Incărcătură virală scăzută 89% (147/166) 94% (141/150) -5.4% [-12% ; 0.9%] p=0,11

Incărcătură 78% (231/295) 88% (229/260) -9.7% [-15.9% ; -3.6%] p=0,002 virală crescută

Incărcătură virală mică = ≤ 800000 UI/ml la momentul inițial; Incărcătură virală mare => 800000

UI/ml la momentul inițial

RVR = răspuns viral rapid (VHC negativ la HCV) până în săptămâna 4

În prezent, nu este clar dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu, 1000/1200 mg/zi pe baza greutății corporale) are ca rezultat rate de SVR mai mari decât 800 mg/zi, când tratamentul este scurtat la 16 săptămâni.

Datele au indicat că scurtarea tratamentului la 16 săptămâni este asociată cu un risc mai mare de recădere (vezi Tabelul 10)

Tabelul 10 Recidivă a răspunsului virologic după terminarea tratamentului la pacienții cu genotip 2 sau 3 cu răspuns rapid viral

Studiul NV17317

Ribavirină 800 Ribavirină 800 Diferența de tratament Valoarea mg mg 95% IÎ p şi şi PEG-IFN PEG-IFN alfa-2a alfa-2a 180 mcg 180 µg 16 săptămâni 24 de săptămâni

Genotip 2 sau 3 15% (67/439) 6% (23/386) 9,3% [5,2% ; 13,6%] p<0,0001

RVR

Incărcătură 6% (10/155) 1% (2/141) 5% [0,6% ; 10,3%] p=0,04 virală mică

Incărcătură 20% (57/284) 9% (21/245) 11,5% [5,6% ; 17,4%] p=0,0002 virală mare

Pacienții cu hepatită cronică C care nu au răspuns la tratament si au fost tratați anterior,

În studiul MV17150, pacienții care nu au răspuns la terapia anterioară cu interferon alfa-2b pegilat plus ribavirină au fost randomizați în patru tratamente diferite:

* peginterferon alfa-2a 360 μg/săptămână timp de 12 săptămâni, urmată de 180 μg/săptămână timp de încă 60 de săptămâni

* peginterferon alfa-2a 360 μg/săptămână timp de 12 săptămâni, urmată de 180 μg/săptămână timp de încă 36 de săptămâni

* peginterferon alfa-2a 180 μg/săptămână timp de 72 de săptămâni

* peginterferon alfa-2a 180 μg/săptămână timp de 48 de săptămâni

Toți pacienții au primit ribavirină (1000 sau 1200 mg/zi) în asociere cu peginterferon alfa-2a. Toate brațele de tratament au urmat 24 de săptămâni fără tratament.

Analizele multiple de regresie și de grupare care au evaluat influența duratei tratamentului și utilizarea dozării inducției au identificat clar o durată de tratament de 72 de săptămâni ca motor principal pentru realizarea unui răspuns virologic susținut. Diferențele în răspunsul virologic susținut (SVR) pe baza duratei tratamentului, a datelor demografice și a celor mai bune răspunsuri la tratamentul anterior sunt prezentate în Tabelul 11.

Tabelul 11 Săptămâna 12 Răspunsul virologic (VR) și răspunsul virologic susținut (SVR) la pacienții cu răspuns virologic în săptămâna 12 după tratamentul cu ribavirină și terapia asociată cu peginterferon alfa-2a la pacienții care nu răspund la peginterferon alfa-2b plus ribavirină

Ribavirină 1000/1200 Ribavirină 1000/1200 Ribavirină 1000/1200 şi şi şi

PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN alfa-2a alfa-2a alfa-2a 360/180 sau 180 µg 360/180 sau 180 µg 360/180 sau 180 µg 72 sau 48 de săptămâni 72 de săptămâni 48 săptămâni (N = 942) (N = 469)

Pts cu VR la săpt. 12 a (N = 473) SVR în Pts cu VR la (N = 876) SVR în Pts cu VR la săpt. 12 b (N = 57) săpt. 12 b (N = 100)

Total

Incărcătură virală 18% (157/876) 57% (57/100) 35% (20/57) scăzută 35% (56/159) 63% (22/35) 38% (8/21)

Incărcătură virală 14% (97/686) 54% (34/63) 32% (11/34) crescută

Genotip 1/4

Incărcătură virală 17% (140/846) 55% (52/94) 35% (16/46) scăzută 35% (54/154) 63% (22/35) 37% (7/19)

Incărcătură virală 13% (84/663) 52% (30/58) 35% (9/26) crescută

Genotip 2/3

Incărcătură virală 58% (15/26) (4/5) (3/10) scăzută (2/5) — (1/2)

Incărcătură virală (11/19) (3/4) (1/7) crescută

Statut ciroză 8% (19/239) (6/13) (3/6)

Cu ciroză 22% (137/633) 59% (51/87) 34% (17/50)

Fără ciroză

Cel mai bun răspuns în timpul tratamentului anterior ≥2log10 scădere a 28% (34/121) 68% (15/22) (6/12)

HCV RNA <2log10 scădere a 12% (39/323) 64% (16/25) (5/14)

HCV RNA

Cele mai bune răspunsuri la 19% (84/432) 49% (26/53) 29% (9/31) tratamentul anterior

Incărcătură virală mare => 800000 UI/ml, Incărcătură virală mică = ≤ 800000 UI/ml.

a Pacienții care au obținut supresie virală (ARN VHC nedetectabil, <50 UI/ml) în săptămâna 12 au fost considerați a avea un răspuns virologic în săptămâna 12. Pacienții care au avut rezultatele negative

ARN VHC în săptămâna 12 au fost excluși din analiză.

bPacienții care au obținut supresie virală în săptămâna 12, dar au avut rezultate negative ARN-ului

VHC la sfârșitul urmăririi au fost considerați a nu avea răspuns la tratament.

În studiul HALT-C, pacienții cu hepatită cronică C și fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratamentul anterior cu interferon alfa sau interferon alfa pegilat, monoterapie sau în asociere cu ribavirină, au fost tratați cu peginterferon alfa-2a 180 μg/săptămână și ribavirină 1000/1200 mg zilnic. Pacienții care au atins niveluri nedetectabile de ARN VHC după 20 de săptămâni de tratament au rămas pe terapia combinată peginterferon alfa-2a plus ribavirină timp de 48 de săptămâni în total și au fost monitorizaţi timp de 24 de săptămâni după terminarea tratamentului. Probabilitatea răspunsului virologic susținut a variat în funcție de regimul anterior de tratament (vezi Tabelul 12).

Tabelul 12 Răspunsul virologic susținut în HALT-C prin regimul anterior de tratament în populația care nu a avut răspuns la tratament

Ribavirină 1000/1200 şi

PEG-IFN alfa-2a

Tratament anterior 180 µg 48 de săptămâni

Interferon 27% (70/255)

Interferon pegilat 34% (13/38)

Interferon plus ribavirina 13% (90/692)

Interferon pegilat plus ribavirina 11% (7/61)

Pacienți cu VHC cu ALT normal

În studiul NR16071, pacienții cu VHC cu valori normale ALT au fost randomizați pentru a primi peginterferon alfa-2a 180 micrograme/săptămână cu o doză de ribavirină de 800 mg/zi pentru 24 sau 48 de săptămâni, urmată de o perioadă de urmărire gratuită de 24 de săptămâni sau grupul de control netratat timp de 72 săptămâni. SVR raportate în brațele de tratament ale acestui studiu au fost similare cu brațele de tratament corespunzătoare din studiul NV15942.

În studiul CHIPS sponsorizat de investigator (COPD), 65 de copii și adolescenți (cu vârste între 6-18 ani) cu infecție cronică cu VHC au fost tratați cu peginterferon alfa-2a 100 μg/m2 sc o dată pe săptămână și ribavirină 15 mg/kg/zi, timp de 24 săptămâni (genotipurile 2 și 3) sau 48 săptămâni (toate celelalte genotipuri). Datele preliminare și limitate privind siguranța nu au demonstrat o abatere evidentă din profilul de siguranță cunoscut al combinației la adulții cu infecție cronică cu VHC, dar, important, impactul potențial asupra creșterii nu a fost raportat. Rezultatele privind eficacitatea au fost similare cu cele raportate la adulți.

Pacienți infectați concomitent cu HIV-HCV

Răspunsurile virologice ale pacienților tratați cu terapie combinată cu ribavirină și peginterferon alfa-2a în ceea ce privește genotipul și încărcătura virală dinaintea tratamentului pentru pacienții infectați concomitent cu HIV-HCV sunt rezumați mai jos în Tabelul 13.

Tabelul 13 Răspunsul virologic susținut, bazat pe genotip și încărcătura virală dinaintea tratamentului după tratamentul combinat cu ribavirină cu peginterferon alfa-2a la pacienții infectați concomitent cu HIV-HCV Studiul NR15961 Interferon alfa-2a PEG-IFN alfa-2a PEG-IFN alfa-2a 3 MIU & 180 µg & 180 µg &

Ribavirin 800 mg Placebo Ribavirin 800 mg 48 săptămâni 48 săptămâni 48 săptămâni

Toţi pacienţii 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)*

Genotip 1 7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176)

Incărcătură 19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46) virală scăzută

Incărcătură 3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130) virală crescută

Genotip 2-3 20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95)

Incărcătură 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28) virală scăzută

Incărcătură 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67) virală crescută

Incărcătură virală mică = ≤ 800000 UI/ml; Incărcătură virală mare => 800000 UI/ml

* Peginterferon alfa-2a 180 μg Ribavirină 800 mg comparativ cu interferon alfa-2a 3 MIU + ribavirină 800 mg: Raportul cotelor (II 95%) = 5,40 (3,42 până la 8,54), valoarea P (testul Cochran-Mantel-

Haenszel) = <0,0001

* Peginterferon alfa-2a 180 μg + Ribavirină 800 mg față de peginterferon alfa-2a 180 μg: raportul cotelor (II 95%) = 2,89 (1,93 până la 4,32); valoarea P (testul Cochran-Mantel-Haenszel) = <0,0001

* Interferon alfa-2a 3 MIU + Ribavirină 800 mg față de peginterferon alfa-2a 180 μg: raportul cotelor (II 95%) = 0,53 (0,33 până la 0,85); valoarea P (testul Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,0084.

Un studiu ulterior (NV18209) la pacienții infectați concomitent cu VHC genotipul 1 și HIV a comparat tratamentul cu peginterferon alfa-2a cu 180 μg săptămânal și fie cu ribavirină 800 mg sau 1000 mg (<75 kg/1200 mg (≥ 75 kg) Studiile nu au fost luate în considerare pentru eficacitate.

Profilurile de siguranță din ambele grupuri de ribavirină au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al tratamentului combinat cu peginterferon alfa-2a plus ribavirină și nu au indicat diferențe relevante, cu excepția unei ușoare creșteri de anemie în brațul cu doze mari de ribavirină.

Ribavirina în asociere cu interferon alfa-2a

În studiile clinice la pacienţi netrataţi anterior şi la pacienţi cu recăderi care au avut hepatită cronică de tip C documentată virologic, biochimic şi histologic, a fost comparată eficacitatea terapeutică a interferonului alfa-2a în monoterapie şi în asociere cu ribavirina administrată oral. La şase luni de la sfârşitul tratamentului au fost evaluate răspunsurile susţinute biochimic şi virologic, precum şi ameliorarea histologică.

La pacienţii cu recăderi a fost observată o creştere semnificativă statistic de 10 ori (de la 4% la 43%; p<0,01) a răspunsului virologic susţinut şi a răspunsului biochimic susţinut (M23136; N=99). De asemenea, profilul favorabil al tratamentului combinat a fost reflectat în ratele de răspuns în funcţie de genotipul VHC sau de încărcătura virală iniţială. În braţele cu terapie combinată şi, respectiv, monoterapie cu interferon, ratele de răspuns susţinut la pacienţii cu VHC genotipul 1 au fost de 28% faţă de 0% şi pentru genotipurile non-1 au fost de 58% faţă de 8%. În plus, ameliorarea histologică favorizează tratamentul combinat. Într-un studiu publicat, restrâns, la pacienţii netrataţi anterior (N=40), în cazul administrării concomitente de interferon alfa-2a (3 milioane UI de 3 ori pe săptămână) cu ribavirină, au fost raportate rezultate favorabile (monoterapie faţă de tratament combinat; 6% faţă de 48%, p<0,04).

După administrarea orală a unei doze unice de ribavirină, ribavirina este rapid absorbită (Tmax median = 1-2 ore). După administrarea de doze unice de ribavirină, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază într-un interval cuprins între 140 şi 160 de ore. Datele din literatură cu privire la ribavirină demonstrează că absorbţia se face în proporţie mare, aproximativ 10% din doza marcată radioactiv regăsindu-se în materiile fecale. Cu toate acestea, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 45%-65%, ceea ce pare a se datora metabolizării la primul pasaj hepatic. După administrarea dozelor unice de 200-1200 mg ribavirină există o relaţie aproximativ liniară între doză şi

ASCtf. După administrarea ribavirină în doze unice de 600 mg, clearance-ul plasmatic aparent mediu al ribavirinei este cuprins în intervalul 22 - 29 litri/oră. După administrarea ribavirină, volumul de distribuţie este de aproximativ 4500 litri. Ribavirina nu se leagă de proteinele plasmatice.

S-a dovedit că după administrarea orală de doze unice de ribavirină, ribavirina are o mare variabilitate farmacocinetică inter- şi intra-subiecţi (variabilitate intra-subiecţi de <25% atât pentru ASC, precum şi pentru Cmax), care se poate datora metabolizării în proporţie mare la primul pasaj hepatic şi distribuţiei în interiorul şi în afara compartimentului sanguin.

Transportul ribavirinei în compartimentele non-plasmatice a fost cel mai intens studiat în eritrocite şi s-a identificat a se efectua, în primul rând, pe calea unui transportor nucleozidic echilibrant de tipul es.

Acest tip de transportor este practic prezent la nivelul tuturor tipurilor de celule şi poate fi responsabil pentru volumul mare de distribuţie al ribavirinei. Raportul concentraţie sanguină: concentraţie plasmatică a ribavirinei este de aproximativ 60:1; excesul de ribavirină în sânge se găseşte sub formă de nucleotide de ribavirină sechestrate în eritrocite.

Ribavirina se metabolizează pe două căi: 1) o cale de fosforilare reversibilă, 2) o cale de degradare care implică deribozilare şi hidroliză a amidelor care determină formarea unui metabolit triazol-carboxiacid. Ribavirina, precum şi ambii săi metaboliţi triazol-carboxamidă şi triazol-acid carboxilic sunt excretaţi pe cale renală.

Conform datelor din literatură, după administrarea de mai multe doze, ribavirina se acumulează extensiv în plasmă, ASC12h fiind de şase ori mai mare decât cea de după administrarea de doze unice.

După administrarea orală de doze de 600 mg ribavirină de două ori pe zi, starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ 4 săptămâni, cu o valoare medie a concentraţiilor plasmatice în faza de platou de aproximativ 2200 ng/ml. După întreruperea administrării, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 300 ore, ceea ce reflectă, probabil, eliminarea lentă din compartimentele non-plasmatice.

După administrarea unei doze unice de ribavirină 600 mg concomitent cu ingestia unei mese cu conţinut mare de lipide, biodisponibilitatea a fost crescută. În cazul în care ribavirină a fost administrat concomitent cu un mic-dejun cu conţinut mare de lipide faţă de situaţia în care a fost administrat à jeun, parametrii de expunere la ribavirină reprezentaţi de ASC (0-192 h) şi Cmax au crescut cu 42%, respectiv 66%. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate obţinute într-un studiu cu doză unică. Expunerea la ribavirină după administrarea de doze multiple concomitent cu ingestia de alimente a fost comparabilă la pacienţii cărora li s-au administrat peginterferon alfa-2a şi ribavirină şi la cei cărora li s-au administrat interferon alfa-2b şi ribavirină. Pentru obţinerea unor concentraţii plasmatice optime ale ribavirinei, se recomandă ca ribavirina să fie administrată concomitent cu ingestia de alimente.

Clearance-ul aparent al ribavirinei este redus la pacienţii cu clearance-ului creatininei ≤ 50 ml/minut, inclusiv la pacienţii cu BRST, trataţi prin hemodializă cronică, prezentând aproximativ 30% din valoarea constatată la pacienţii cu funcţia renală normală. Într-un studiu restrâns efectuat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/minut) care au primit doze zilnice reduse de 600 mg şi, respectiv 400 mg ribavirină, s-a constatat că expunerea plasmatică la ribavirină (ASC) este mai ridicată cu 20-30% comparativ cu pacienţii cu funcţia renală normală (clearance-ul creatininei > 80 ml/minut) care primesc doza standard de ribavirină. La pacienţii cu

BRST, trataţi prin hemodializă cronică şi cărora li s-au administrat doze zilnice de 200 mg ribavirină, s-a constatat expunere medie la ribavirină (ASC) cu aproximativ 20% mai mică din valoarea constatată la pacienţii cu funcţie renală normală, cărora li s-au administrat doze zilnice standard de ribavirină de 1000/1200 mg. Ribavirina plasmatică este eliminată prin hemodializă, cu un raport de extracţie de aproximativ 50%; totuşi, datorită volumului de distribuţie mare, prin hemodializă nu se elimină eficient cantităţi semnificative de ribavirină. A fost observată o incidenţă crescută a reacţiilor adverse la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă cărora li s-au administrat dozele stabilite în acest studiu.

Rezultatele modelării şi simulării farmacocinetice recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă (vezi pct. 4.2). Se estimează că aceste doze ajustate vor determina niveluri de expunere plasmatică comparabile celor obţinute la pacienţii cu funcţie renală normală trataţi cu doza standard de ribavirină. Majoritatea dozelor recomandate au fost derivate din modelări și simulări farmacocinetice și nu au fost analizate în studii clinice.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh A, B sau C), după administrarea de doze unice, parametrii farmacocinetici ai ribavirinei sunt similari cu cei la subiecţii martor normali.

Utilizarea la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani

La vârstnici, nu s-au efectuat evaluări farmacocinetice specifice. Cu toate acestea, într-un studiu de farmacocinetică publicat, vârsta nu a fost un factor cheie în cinetica ribavirinei; funcţia renală este factorul determinant.

Pacienţii cu vârsta sub 18 ani

Consultaţi RCP-ul pentru medicamentele care sunt indicate să fie utilizate în asociere cu ribavirină la aceast grup de pacienţi.

La pacienţii cu vârsta sub 18 ani, analiza farmacocinetică a ribavirinei nu a fost efectuată.

Farmacocinetica la diferite grupe populaţionale

A fost efectuată o analiză a farmacocineticii la diferite grupe populaţionale utilizând valori ale concentraţiilor plasmatice ale ribavirinei din cinci studii clinice. În timp ce greutatea şi rasa au fost covariabile semnificative statistic pentru modelul de clearance plasmatic al ribavirinei, numai efectul greutăţii a fost semnificativ clinic. Clearance-ul plasmatic al ribavirinei a crescut în funcţie de greutate şi a fost prezis a varia de la 17,7 la 24,8 l/oră, într-un interval de greutate de la 44 la 155 kg.

Clearance-ul creatininei (mai mare decat 34 ml/minut) nu a afectat clearance-ul plasmatic al ribavirinei.

Transferul în lichidul seminal:

A fost studiat transferul seminal al ribavirinei. Concentraţiile ribavirinei în lichidul seminal sunt de aproximativ două ori mai mari comparativ cu cele din plasmă. Cu toate acestea, expunerea sistemică la ribavirina în cazul unei partenere de sex feminin după un raport sexual cu un pacient tratat a fost estimată si a ramas extrem de limitată comparativ cu concentraţia plasmatică terapeutică a ribavirinei.

La toate speciile la care au fost efectuate studii adecvate cu doze mult mai mici decât doza recomandată la om, ribavirina este embriotoxică şi/sau teratogenă. Au fost remarcate malformaţii ale craniului, bolţii palatine, ochilor, obrajilor, feţei, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi gravitatea efectelor teratogene cresc odată cu creşterea dozelor. Supravieţuirea fătului şi a nou-născutului sunt reduse.

În studiile efectuate la animale, inclusiv la câine şi maimuţă, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au fost eritrocitele. La scurt timp după iniţierea terapiei a apărut anemia, care este rapid reversibilă după întreruperea tratamentului. Într-un studiu subcronic, la şobolan, după administrarea de doze mai mari de 160 mg ribavirină/kg şi zi, a fost observată anemie hipoplastică.

În cadrul studiilor de toxicitate cu doze repetate efectuate la rozătoare şi câine s-au observat leucopenie şi/sau limfopenie constantă după administrarea de ribavirină şi aceleaşi modificări, însă tranzitorii, la maimuţă după administrarea de ribavirină în cadrul unui studiu subcronic. Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolan au arătat depleţie limfo-timică şi/sau depleţia ariilor timus-dependente ale splinei (tecile limfoide periarteriolare, pulpa albă) şi ale ganglionului limfatic mezenteric. La câine, după administrarea de doze repetate de ribavirină, s-a constatat dilataţiei/necroză extinsă a criptelor intestinale ale duodenului, precum şi inflamaţia cronică a intestinului subţire şi eroziunea ileonului.

La şoarece, în studiile cu doze repetate pentru evaluarea efectelor induse de ribavirină asupra testiculelor şi spermei, au apărut modificări ale spermei la doze mult mai mici decât cele terapeutice.

După întreruperea tratamentului, pe parcursul unuia sau a două cicluri spermatogene, a apărut refacerea esenţială totală a toxicităţii testiculare induse de ribavirină.

Studiile de genotoxicitate au demonstrat că ribavirina exercită activitate genotoxică. Ribavirina a fost activă într-un test de transformare in vitro. Activitatea genotoxică a fost observată in vivo prin analiza micronucleilor la şoarece. La şobolan, evaluarea efectului letal a furnizat rezultate negative, indicând faptul că, dacă au apărut mutaţii la şobolan, acestea nu au fost transmise prin gameţii masculini.

Ribavirina este un posibil carcinogen uman.

La maimuţă, administrarea de ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2a nu determină niciun efect toxic neprevăzut. Modificarea majoră datorată tratamentului a fost anemia reversibilă, uşoară până la moderată, a cărei severitate a fost mai mare decât cea produsă de oricare dintre substanţele active administrate în monoterapie.

Celuloză microcristalină

Amidon de porumb pregelatinizat

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Povidonă K-30

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

200 mg:

Hipromeloză (15cP)

Dioxid de titan (E 171)

Triacetină

Oxid roșu de fier (E 172)

Oxid galben de fier (E 172)

Etil celuloză 10cP

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Ribavirină Aurobindo comprimate filmate sunt disponibile în ambalaj transparent de tip blister

PVC/Al și flacoane din PEÎD cu capac din polipropilenă

Blister: 14, 20, 28, 42, 56, 84, 112, 140 și 168 de comprimate filmate

Flacon din PEÎD: 200 mg: 28, 42, 56, 112, 168 și 500 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma România SRL

Șos. București-Ploiești, nr. 42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2,

Complex Băneasa Business&Technology Park, sector 1, București, România

12558/2019/01-15

Data primei autorizări: Noiembrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2019

Noiembrie 2019