RIBAVIRIN AUROBINDO 200mg capsule prospect medicament

Ribavirin Aurobindo 200 mg capsule

Fiecare capsulă conţine ribavirină 200 mg.

Excipienți cu efect cunoscut: Ribavirin Aurobindo conţine lactoză monohidrat 45 mg .

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsulă, de mărimea 1, cu capac şi corp de culoare albă, inscripţionate cu cerneală neagră cu litera 'E” pe capac şi cu '81” pe corp, umplute cu pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă,.

Ribavirin Aurobindo este indicat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei cronice C (HCC) la adulți (vezi pct.. 4.2, pct. 4.4 și 5.1)

Ribavirin Aurobindo este indicat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei cronice C (HCC) la copii și adolescenți (copii cu vârsta de minimum 3 ani şi adolescenţi) netratați anterior și care nu prezintă decompensare hepatica (vezi pct.. 4.2, pct. 4.4 și 5.1).

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei cronice

C.

Ribavirin Aurobindo trebuie utilizat în terapie asociată așa cum este descris la pct 4.1.

Vă rugăm să consultaţi Rezumatele caracteristicilor produsului (RCP) corespunzătoare medicamentelor utilizate în asociere cu Ribavirin Aurobindo pentru a obţine informaţii suplimentare cu privire la modul de prescriere, specifice medicamentelor respective și pentru recomandări suplimentare de dozaj privind administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Ribavirin Aurobindo.

Ribavirin capsule se administrează zilnic, oral, fracţionat în două prize (dimineaţa şi seara), cu alimente.

Doza recomandată și durata tratamentului cu Ribavirin Aurobindo depind de greutatea corporală a pacientului și de medicamentul administrat concomitent. Vă rugăm să consultaţi Rezumatele caracteristicilor produsului (RCP) corespunzătoare medicamentelor administrate în asociere cu Ribavirin

Aurobindo.

În cazurile în care nu se face nicio recomandare specifică privind doza, următoarea doză va fi administrată: greutatea corporală a pacientului: < 75 kg = 1000 mg și> 75 kg = 1200 mg.

Nu există date disponibile la copiii cu vârsta sub 3 ani.

Notă: Pentru pacienți cu greutate < 47 kg, sau care nu pot înghiți capsulele, vă rugăm să consultați RCP-ul produsului Ribavirin 40mg/ml soluție orală.

Doza de Ribavirin Aurobindo pentru copii și adolescenți este calculată pe baza greutății corporale a pacientului. De exemplu, doza în funcție de greutatea corporală utilizată în asociere cu interferon alfa-2b este prezentată în Tabelul 1. Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare produselor medicamentoase utilizate în asociere cu Ribavirin Aurobindo deoarece unele regimuri combinate nu respectă recomandările cu privire la dozare prezentate în Tabelul 1 pentru Ribavirin Aurobindo.

Tabelul 1. Doza de ribavirină în funcţie de greutatea corporală atunci când este utilizată în asociere cu interferon alfa - 2b la copii și adolescenți

Greutatea corporală a Doza zilnică de ribavirină Număr de capsule a 200 pacientului (kg) mg 47-49 600 mg 3 capsule a 50-65 800 mg 4 capsule b >65 vezi tabelul de doze recomandate pentru adulţi a: 1 dimineaţa, 2 seara b: 2 dimineaţa, 2 seara

Modificări ale dozelor pentru reacții adverse

Modificări ale dozelor la adulți

Reducerea dozei de Ribavirin Aurobindo depinde de doza inițială de Ribavirin Aurobindo care depinde de medicamentul utilizat în asociere cu Ribavirin Aurobindo.

Dacă un pacient manifestă o reacţie adversă severă potențial legată de Ribavirin Aurobindo, doza de

Ribavirin Aurobindo trebuie ajustată sau dacă este cazul, tratamentul întrerupt, până la remiterea sau scăderea în severitate a reacţiei adverse.

Tabelul 2 prezintă recomandări privind modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului pe baza concentrației hemoglobinei, a statusului cardiac și a concentrației bilirubinei indirecte.

Table 2 Gestionarea reacțiilor adverse

Valori ale testelor de laborator Se reduce doza* de Ribavirin Se întrerupe administrarea dacă: Ribavirin dacă

Hemoglobina la pacienți fără < 10 g/dL < 8.5 g/dL boli cardiace

Hemoglobina la pacienţii cu scădere a hemoglobinei ≥ 2 g/dL, < 12 g/dL după 4 săptămâni de antecedente de cardiopatie în timpul oricărei perioade de la reducerea dozelor stabilă 4 săptămâni de tratament (reducere permanentă a dozei)

Bilirubină indirectă > 5 mg/dL > 4 mg/dL (adulți)

*Pentru pacienții care primesc doze de 1000 mg (<75kg) sau 1200 mg (>75kg), doza de ribavirină trebuie redusă la 600 mg/zi (administrate sub forma unei capsule de 200 mg dimineața și două capsule de 200 mg seara). Dacă reacția adversă reapare, administrarea de ribavirină trebuie reluată cu 600 mg zilnic și apoi crescută la 800 mg zilnic, la latitudinea medicului curant. Totuși, o revenire la doze mai mari, nu este recomandată.

Pentru pacienții care primesc doze de 800 mg (< 65 kg) - 1000mg (65-80 kg) - 1200 mg (81-105 kg) sau 1400 mg (>105 kg), prima reducere a dozei de ribavirină este cu 200 mg/zi (cu excepția pacienților care primesc 1400 mg pentru care reducerea dozei trebuie să se efectueze cu 400 mg/zi). Dacă este necesar, o a doua reducere a dozei de ribavirină se va face cu încă 200 mg pe zi. Pacienților ale căror doze de ribavirină sunt reduse la 600 mg zilnic li se va administra o capsulă de 200 mg dimineața și două capsule de 200 mg seara.

În cazul reacțiilor adverse grave, potential legate de medicamentele administrate în asociere cu ribavirina, vă rugăm să consultați RCP-urile medicamentelor respective deoarece unele regimuri combinate nu respectă recomandările de modificare a dozei și/sau întrerupere a tratamentului cu ribavirină așa cum este descris în Tabelul 2

Modificarea dozelor la copii și adolescenti

Reducerea dozelor la copii și adolescenți care nu prezintă cardiopatie urmează aceleași recomandări privind valorile hemoglobinei ca pacienții adulți fără cardiopatie (Tabelul 2).

Nu sunt disponibile date privind copiii și adolescenții cu afecțiuni cardiace (vezi pct 4.4).

Tabelul 3 prezintă recomandări privind întreruperea tratamentului pe baza concentrației de bilirubină indirectă a pacientului.

Table 3 Tratamentul reacțiilor adverse Valori ale testelor de Se întrerupe administrarea Ribavirină dacă: laborator

Bilirubină indirectă > 5 mg/dL (pentru > 4 săptămâni) (copii și adolescenți tratați cu interferon alfa-2b),

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani)

Nu pare sa existe un efect determinat de vârstă asupra farmacocineticii ribavirinei. Totuși, la fel ca la pacienții mai tineri, funcția renală trebuie monitorizată înainte de administrarea ribavirinei (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți (copii cu vârsta de 3 ani și peste și adolescenți.)

Ribavirina poate fi utilizată în asociere cu interferon alfa-2b (vezi pct.4.4).

Alegerea formei farmaceutice de Ribavirină se face în funcţie de caracteristicile individuale ale fiecărui pacient.

La aceşti pacienţi nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea ribavirinei în asociere cu antiviralele cu acțiune directă. .Nu există date disponibile.

Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor utilizate în asociere cu ribavirina pentru recomandări de dozare și administrare concomitentă..

Vă rugăm să consultați RCP-ul corespunzător medicamentelor utilizate în asociere cu ribavirină pentru recomandări suplimentare privind administrarea concomitentă. Insuficienţă renală: Farmacocinetica ribavirinei este modificată la pacienţii cu disfuncţie renală din cauza reducerii clearance-ului aparent (vezi pct. 5.2). De aceea, se recomandă ca înaintea începerii tratamentului cu ribavirină, să fie evaluată funcţia renală la toţi pacienţii. Pacienţii adulți cu insuficiență renală moderată ( clearance-ul creatininei 30- 50 mL/minut) trebuie să primească doze alternative zilnice de 200 mg și de 400 mg. La pacienții adulți cu insuficiență renală severă (clereance-ul creatininei <30mL/min) și pacienții cu Boală Renală in Fază Terminală (BRFT) sau cei care sunt sub hemodializă, trebuie administrat 200mg/zi ribavirină. Tabelul 4 prezintă recomandări . privind modificarea dozelor la pacienții cu disfuncție renală. Pacienții cu insuficiență renală trebuie monitorizați cu mai multă atenție având în vedere apariția anemiei. Nu există date disponibile cu privire la modificările de doză pentru copii și adolescenți cu insuficiență renală.

Tabel 4 - Modificarea dozajului la pacienții adulți cu insuficiență renală

Clearance-ul creatininei Doza de Ribavirin (zilnică) 30 până la 50 mL/min Doze alternative, 200 mg și 400 mg o data la doua zile

Mai puțin de 30 mL/min 200 mg zilnic

Hemodializă (BRST) 200 mg zilnic

Nu există o interacțiune farmacocinetică între ribavirină și funcția hepatică (vezi pct. 5.2). Pentru utilizarea la pacienții cu ciroză decompensată, a se vedea RCP-ul corespunzător pentru produsele medicamentoase administrate în asociere cu ribavirină.

Ribavirin Aurobindo trebuie administrat oral, cu alimente

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct. 6.1.

- Sarcină (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și pct. 5.3). Tratamentul cu ribavirină nu trebuie iniţiat până nu există un test de sarcină negativ, efectuat imediat înaintea începerii terapiei.

- Alăptare.

- Afecţiuni cardiace severe în antecedente, incluzând cardiopatie instabilă sau necontrolată, în ultimele şase luni (vezi pct. 4.4).

- Hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie).

Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare produselor medicamentoase administrate în asociere cu ribavirina pentru contraindicațiile specifice acestor medicamente.

Ribavirina trebuie administrată în asociere cu alte medicamente (vezi pct.. 5.1)

Vă rugăm să consultați RCP-ul (peg)interferonului alfa pentru detalii despre recomandări asupra monitorizării și gestionării reacțiilor adverse enumerate mai jos înainte de inițierea tratamentului și alte masuri de precauție associate cu (peg)interferonul alfa.

Există mai multe reacții adverse grave asociate cu tratamentul combinat de Ribavirină cu (peg)interferon alfa.

Acestea includ:

 Efecte SNC și psihice grave (cum ar fi depresie, ideație suicidară, tentative de suicid și comportament agresiv etc)  Inhibiție a creșterii la copii și adolescenți care poate fi ireversibilă la unii pacienți  Creșterea concentraței hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) la copii și adolescenți  Tulburări ocular severe  Tulburări dentale și periodontale

Dacă se decide să nu se întârzie tratamentul asociat cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa - 2b până la vârsta adultă, este important să se ia în considerare faptul că acest tratament asociat induce o inhibare a creșterii ceea ce pentru unii pacienți poate fi ireversibilă. Decizia pentru tratament trebuie luată de la caz la caz.

Hemoliză

În studiile clinice, scăderea valorilor hemoglobinei la < 10 g/dl a fost observată la o proporţie de până la 14 % dintre pacienţii adulţi şi 7 % dintre pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. Deşi ribavirina nu are efecte cardiovasculare directe, anemia asociată cu utilizarea de ribavirină poate determina deteriorarea funcţiei cardiace, exacerbarea simptomelor unei boli coronariene sau ambele. De aceea, ribavirina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu boli cardiace preexistente (vezi pct. 4.3). Funcţia cardiacă trebuie evaluată înaintea începerii tratamentului şi supravegheată pe parcursul acestuia; dacă apar tulburări, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2).

Pacienţii adulţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sau cu aritmii în antecedente sau manifeste trebuie monitorizaţi cu atenţie. Se recomandă ca la pacienţii cu tulburări cardiace preexistente să se efectueze electrocardiograme înaintea şi în timpul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special cele supraventriculare) răspund, de regulă, la terapia uzuală, dar pot impune întreruperea tratamentului. Nu există date referitoare la pacienţii copii sau adolescenţi cu antecedente de boală cardiacă.

Risc teratogenic

Înainte de inițierea tratamentului cu ribavirină medicul trebuie să informeze detaliat atât pacienții de sex masculin cât și feminin despre riscul teratogen al ribavirinei, despre necesitatea contracepției eficiente și continue, despre posibilitatea ca metodele de contracepție să eșueze și despre posibilele consecințe asupra sarcinii care pot să apară în timpul sau în urma tratamentului cu ribavirină (vezi pct. 4.6). Pentru monitorizarea testelor de laborator în timpul sarcinii, vă rugăm să consultați 'Teste de laborator.

Hipersensibilitate acută

În cazul apariţiei unei reacţii acute de hipersensibilitate (de exemplu urticarie, edem angioneurotic, bronhoconstricţie, anafilaxie), tratamentul cu ribavirină trebuie întrerupt imediat şi se instituie tratamentul medical adecvat. Erupţiile cutanate trecătoare nu necesită întreruperea tratamentului.

Funcţie hepatică

Orice pacient care în timpul tratamentului prezintă tulburări semnificative ale funcţiei hepatice trebuie monitorizat cu atenţie. Vă rugăm să consultați RCP-ul corespunzător produselor medicamentoase administrate în asociere cu ribavirină pentru recomandări în ceea ce privește modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului.

Farmacocinetica ribavirinei este modificată la pacienții cu difuncție renală din cauza reducerii clereance-ului aparent la acești pacienți. De aceea, se recomandă ca funcția renală să fie evaluată la toti pacienții înainte de inițierea tratamentului cu ribavirină. Din cauza creșterii substanțiale a concentrației plasmatice a ribavirinei la pacienții cu insuficiență renală severă și moderată, se recomandă ajustarea dozelor de ribavirină la pacienții adulți cu clereance-ul creatininei < 50 mL/min. Nu există date disponibile referitoare la modificarea dozelor pentru pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2 și 5.2)

Concenteațiile de hemoglobină trebuie monitorizate cu atenție în timpul tratamentului și inițiate masuri corective, dacă este necesar (vezi pct .4.2)

Potenţial de exacerbare a imunosupresiei

În literatura de specialitate, a fost raportată apariţia pancitopeniei şi supresia măduvei osoase, în decurs de 3 până la 7 săptămâni după administrarea peginterferonului şi a ribavirinei concomitent cu azatioprina.

Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni după întreruperea tratamentului antiviral al HVC şi a tratamentului concomitent cu azatioprină şi nu a revenit după reintroducerea niciunuia dintre tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).

Infecţie concomitentă cu VHC/HIV:

Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică:

Trebuie luate precauţii speciale în cazul pacienţilor HIV-pozitiv infectaţi concomitent cu VHC trataţi cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT) (mai ales ddI şi d4T) asociat cu interferon alfa sau ribavirină. În cazul pacienţilor HIV-pozitiv care sunt trataţi cu INRT, medicii trebuie să monitorizeze cu atenţie markerii de toxicitate mitocondrială şi acidoza lactică atunci când este asociată şi ribavirina.

Pentru informații suplimentare vezi pct. 4.5

Decompensarea hepatică în cazul pacienţilor infectaţi concomitant cu VHC/HIV cu ciroză avansată

Pacienţii infectaţi concomitent cu ciroză avansată, trataţi prin terapie combinată antiretrovirală TARC)), pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică şi deces. Alţi factori iniţiali, care se pot asocia cu un risc mai mare de decompensare hepatică în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă, sunt tratamentul cu didanozină şi concentraţia plasmatică crescută de bilirubină.

Pacienţii cu infecţie concomitentă care primesc atât tratament antiretroviral (ARV), cât şi tratament antihepatitic, trebuie monitorizaţi atent, prin evaluarea scorului Child-Pugh pe durata tratamentului. Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare produselor medicamentoase administrate în asociere cu ribavirină pentru recomandări în ceea ce privește modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului.La pacienţii care evoluează către decompensare hepatică tratamentul antihepatitic trebuie interrupt imediat, iar tratamentul ARV trebuie reevaluat.

Anomalii hematologice la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV

Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu peginterferon alfa-2b/ribavirină şi cART pot prezenta un risc crescut de a dezvolta anomalii hematologice (cum sunt neutropenie, trombocitopenie şi anemie) în comparaţie cu pacienţii infectaţi numai cu HCV. Deşi majoritatea acestor reacţii pot fi controlate prin reducerea dozelor, în cazul acestui grup de pacienţi trebuie urmat un protocol de monitorizare a parametrilor hematologici (vezi pct. 4.2, precum şi mai jos “Investigaţii de laborator” şi pct. 4.8).

Pacienţii trataţi cu ribavirină şi zidovudină prezintă un risc mai mare de a dezvolta anemie; de aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei şi zidovudinei (vezi pct. 4.5).

Pacienţii cu număr mic de celule CD4

În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, sunt disponibile date limitate (N = 25) în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa în cazul subiecţilor cu CD4 sub 200 celule/μl. Se recomandă astfel prudenţă la administrarea tratamentului în cazul pacienţilor cu număr mic de celule CD4.

Vă rugăm să citiţi şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al celorlalte medicamente antiretrovirale care vor fi administrate în asociere cu terapia VHC, pentru atenţionări privind toxicitatea specifică, precum şi abordarea terapeutică a toxicităţii specifice fiecărui medicament, cât şi a potenţialelor suprapuneri ale efectelor toxice ale ribavirinei..

Înaintea începerii tratamentului, tuturor pacienţilor trebuie să li se efectueze teste hematologice,teste sanguine biochimice standard (hemogramă completă [CBC] şi diferenţială, numărătoarea trombocitelor, electroliţi, creatinină serică, teste funcţionale hepatice, acid uric) și teste de sarcină. Înaintea începerii tratamentului cu ribavirină pot fi considerate ca valori iniţiale acceptabile:

* Hemoglobină Adulţi: ≥ 12 g/dl (sex feminin); ≥ 13 g/dl (sex masculin)

Copii şi adolescenţi: ≥ 11 g/dl (sex feminin); ≥ 12 g/dl (sex masculin)

Testele de laborator trebuie efectuate la 2 şi 4 săptămâni de tratament, apoi periodic, în funcţie de necesităţile clinice. Valorile ARN-VHC trebuie măsurate periodic în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2).

Datorită hemolizei, ribavirina poate creşte concentraţia de acid uric; de aceea, la pacienţii cu predispoziţie trebuie monitorizat cu atenţie potenţialul de a dezvolta gută.

Fiecare capsulă cu ribavirină conţine lactoză 40 mg. Pacienţii suferind de afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Studiile de interacțiune au fost efectuate doar la adulți.

Rezultatele studiilor in vitro care au utilizat preparate microzomale hepatice umane şi de şobolan au indicat că metabolizarea ribavirinei nu este mediată de citocromul P450. Ribavirina nu inhibă enzimele citocromului P450. Studii de toxicitate nu au evidenţiat un efect de inducţie a enzimelor hepatice de către ribavirină. De aceea, potenţialul de interacţiuni dependente de citocromul P450 este minim.

Ribavirina, prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, poate interfera cu metabolizarea azatioprinei ducând posibil la acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6- MTIMP), care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienţii trataţi cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea interferonilor alfa pegilaţi şi a ribavirinei concomitent cu azatioprina. În cazurile individuale în care beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depăşeşte riscul potenţial, se recomandă ca monitorizarea hematologică atentă să fie realizată în timpul administrării concomitente de azatioprină, pentru a identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile ribavirinei cu alte medicamente, exceptând peginterferonul alfa-2b, interferonul alfa-2b şi antiacidele.

Într-un studiu farmacocinetic cu doze repetate, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b.

Biodisponibilitatea ribavirinei 600 mg a fost diminuată prin administrarea concomitentă a unui antiacid conţinând magneziu, aluminiu şi simeticonă; ASCtf a scăzut la 14 %. Este posibil ca biodisponibilitatea scăzută semnalată în acest studiu să fi fost determinată de tranzitul întârziat al ribavirinei sau de pH-ul modificat. Această interacţiune nu este considerată ca relevantă clinic.

Analogi nucleozidici

Utilizarea analogilor nucleozidici în monoterapie sau în asociere cu alte nucleozide determină acidoză lactică. Farmacologic, ribavirina determină creşterea metaboliţilor fosforilaţi ai purinelor nucleozidice in vitro. Această acţiune poate creşte riscul de acidoză lactică indusă de analogii nucleozidici purinici (de exemplu didanozină sau abacavir). Nu se recomandă administrarea concomitentă de ribavirină şi didanozină. Au fost raportate cazuri de toxicitate mitocondrială, în special acidoză lactică şi pancreatită, uneori letale (vezi pct. 4.4).

A fost raportată exacerbarea anemiei determinate de ribavirină, atunci când zidovudina face parte din regimul terapeutic al HIV, deşi mecanismele exacte rămân încă neelucidate. Utilizarea concomitentă a ribavirinei cu zidovudina nu este recomandată datorită unui risc crescut de anemie (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei într-un tratament combinat antiretroviral (TAR), dacă acesta a fost stabilit deja. Acest fapt este important în special în cazul pacienţilor cu antecedente cunoscute de anemie indusă de zidovudină.

Datorită timpului de înjumătăţire îndelungat posibilitatea interacţiunilor medicamentoase poate persista până la două luni (de cinci ori timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ribavirină) după oprirea tratamentului cu ribavirină (vezi pct. 5.2).

Nu există dovezi că ribavirina interacţionează cu inhibitorii de revers transcriptază non-nucleozidici sau inhibitorii de protează.

În literatura de specialitate sunt prezentate date discordante în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de abacavir şi ribavirină. Unele date sugerează că pacienţii cu infecţii concomitente

HIV/HCV, cărora li se administrează TAR care cuprinde abacavir, pot prezenta risc pentru o rată scăzută de răspuns la terapia cu interferon pegilat/ribavirină. Se impune precauţie atunci când cele două medicamente se administrează în asociere.

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile paciente: Ribavirina nu trebuie utilizată de femeia gravidă (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3). Se recomandă grijă extremă pentru a evita sarcina la paciente (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu ribavirină nu trebuie început până nu se obţine imediat înainte un test de sarcină negativ. În timpul tratamentului şi patru luni după terminarea acestuia, atât femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze un mijloc contraceptiv eficace; în această perioadă trebuie efectuate lunar, de rutină, teste de sarcină. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului sau al celor patru luni după oprirea acestuia, pacienta trebuie prevenită asupra riscului teratogen semnificativ al ribavirinei asupra fătului.(vezi pct..4.4)

Barbaţii pacienţi şi partenerele

Este necesară o grijă extremă din partea pacienţilor bărbaţi trataţi cu ribavirină pentru a evita sarcina la partenere (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.3). Ribavirina se acumulează intracelular şi se elimină foarte lent din organism. Nu se ştie dacă ribavirina care este prezentă în spermă exercită efectele teratogene potenţiale sau genotoxice asupra embrionului sau fătului uman. Deşi datele de la aproximativ 300 naşteri urmărite prospectiv care prezentau expunere paternă la ribavirină nu au arătat un risc crescut de malformaţii congenitale comparativ cu populaţia generală şi niciun tip specific de malformaţie congenitală, pacienţii şi partenerele lor aflaţi la vârsta fertilă trebuie sfătuiţi să utilizeze fiecare un contraceptiv eficient pe durata tratamentului cu ribavirină şi timp de şapte luni după tratament. Bărbaţii ale căror partenere sunt gravide trebuie instruiţi să folosească prezervativul pentru a minimiza ajungerea ribavirinei la partener.

Utilizarea Ribavirinei este contraindicată în timpul sarcinii. În studiile preclinice s-a demonstrat că ribavirina are efect teratogen și genotoxic (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Alăptarea: Nu se ştie dacă ribavirina se excretă în laptele uman. Datorită riscului de reacţii adverse la sugari alăptarea trebuie întreruptă înaintea începerii tratamentului.

Date preclinice:

- Fertilitate: În studiile la animale, ribavirina a produs efecte reversibile asupra spermatogenezei (vezi pct. 5.3).

- Teratogenicitatea: La toate speciile de animale la care au fost efectuate studii adecvate s-a demonstrat că ribavirina are potenţial teratogen şi/sau embriocid semnificativ, la doze de douăzeci de ori mai mici decât cele recomandate la om (vezi pct. 5.3).

- Genotoxicitatea: Ribavirina induce genotoxicitate (vezi pct. 5.3).

Ribavirina nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; cu toate acestea, alte produse medicamentoase utilizate în asociere cu ribavirina pot avea un efect. De aceea, pacienţii care prezintă oboseală, somnolenţă sau stare de confuzie în timpul tratamentului trebuie avertizaţi să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Cea mai mare problemă de siguranță a ribavirinei este apariția anemiei hemolitice în primele săptămâni de la inițierea tratamentului. Anemia hemolitică asociată cu terapia cu ribavirină poate duce la deteriorarea funcției cardiace și/sau înrăutățirea bolilor cardiace pre-existente. La unii pacienți a fost observată o creștere a acidului uric și a bilirubinei indirecte asociată cu hemoliza.

Aceste reacții adverse enumerate la acest capitol sunt în principal derivate din studiile clinice și/sau reacții adverse din raportările spontane atunci când Ribavirina este utilizată în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa -2b.

Vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare medicamentelor care sunt utilizate în asociere cu

Ribavirin pentru reacții adverse suplimentare raportate pentru aceste medicamente.

Terapia dublă cu peginterferon alfa-2b și interferon alfa-2b

Siguranţa administrării ribavirinei capsule a fost evaluată din datele furnizate de patru studii clinice efectuate la pacienţi care nu au fost expuşi anterior la interferon (pacienţi cărora nu li s-a administrat interferon): în două studii s-a evaluat ribavirina administrată în asociere cu interferon alfa-2b, iar în alte două studii s-a analizat ribavirina în asociere cu peginterferon alfa-2b.

În cazul pacienţilor care sunt trataţi cu interferon alfa-2b şi ribavirină după o recădere anterioară după administrarea unei terapii cu interferon sau a celor care primesc tratament o perioadă mai scurtă de timp există o mai mare probabilitate să se obţină un profil de siguranţă mai bun decât cel descris mai jos.

Lista tabelară a reacțiilor adverse la adulți

Reacţiile adverse enumerate în Tabelul 5 se bazează pe experienţa din studiile clinice la pacienţi adulţi, cărora nu li s-a administrat anterior tratament, trataţi timp de un an şi pe utilizarea după punerea pe piaţă.

O parte din reacţiile adverse, atribuite, în general, terapiei cu interferon dar care au fost raportate în contextul tratamentului hepatitei C (în asociere cu ribavirina) sunt, de asemenea, enumerate pentru referinţă în Tabelul 5. Pentru reacţiile adverse atribuibile monoterapiei cu interferon vă rugăm să consultaţi RCP-urile peginterferon alfa-2b şi interferon alfa-2b. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 5 Reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice sau după punerea pe piaţă, privind ribavirina cu interferon alfa-2b sau interferon alfa-2b pegilat

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse

Foarte frecvente: Infecţii virale, faringită

Frecvente: Infecţie bacteriană (incluzând septicemie), infecţie fungică, gripă, infecţia tractului respirator, bronşită, herpes simplex, sinuzită, otită medie, rinită, infecţie de tract urinar

Mai puţin frecvente: Infecţia tractului respirator inferior

Rare: Pneumonie*

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Frecvente: Neoplasm nespecificat

Foarte frecvente: Anemie, neutropenie

Frecvente: Anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie, limfadenopatie, limfopenie

Foarte rare: Anemie aplastică*

Cu frecvenţă necunoscută: Aplazie exclusivă a liniei eritrocitare, purpură trombocitopenică idiopatică, purpură trombotică trombocitopenică

Mai puţin frecvente: Hipersensibilitate la medicament

Rare: Sarcoidoză*, poliartrită reumatoidă (nou diagnosticată sau agravată)

Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematos sistemic, vasculită, reacţii acute de hipersensibilitate incluzând urticarie, angioedem, bronhoconstricţie, anafilaxie

Frecvente: Hipotiroidism, hipertiroidism

Foarte frecvente: Anorexie

Frecvente: Hiperglicemie, hiperuricemie, hipocalcemie, deshidratare, creşterea apetitului alimentar

Mai puţin frecvente: Diabet zaharat, hipertrigliceridemie*

Foarte frecvente: Depresie, anxietate, labilitate emoţională, insomnie

Frecvente: Ideaţie suicidară, psihoză, comportament agresiv, confuzie, agitaţie, furie, tulburări ale dispoziţiei, comportament anormal, nervozitate, tulburări de somn, libidou scăzut, apatie, vise anormale, plâns

Mai puţin frecvente: Tentative de suicid, atacuri de panică, halucinaţii

Rare: Tulburare bipolară*

Foarte rare: Sinucidere*

Cu frecvenţă necunoscută: Ideaţie de omucidere*, manie*, tulburări ale statusului mental

Foarte frecvente: Cefalee, ameţeli, uscăciunea mucoasei bucale, tulburări de concentrare

Frecvente: Amnezie, afectarea memoriei, sincopă, migrenă, ataxie, parestezii, disfonie, pierderea gustului, hipoestezii, hiperestezii, hipertonie, somnolenţă, afectarea atenţiei, tremor, disgeuzie

Mai puţin frecvente: Neuropatie, neuropatie periferică

Rare: Convulsii*

Foarte rare: Hemoragie cerebrovasculară*, ischemie cerebrovasculară*, encefalopatie*, polineuropatie*

Cu frecvenţă necunoscută: Pareză facială, mononeuropatii

Frecvente: Tulburări de vedere, vedere înceţoşată, conjunctivită, iritaţie oculară, durere oculară, tulburări de vedere, tulburări ale glandei lacrimale, uscăciune oculară

Rare: Hemoragii retiniene*, retinopatii (incluzând edem macular)*, ocluzia arterei retiniene*, ocluzia venei retiniene*, nevrită optică*, edem papilar*, pierderea acuităţii vizuale sau defecte de câmp vizual*, exsudate retiniene

Frecvente: Vertij, afectarea/pierderea auzului, tinitus, otalgii

Frecvente: Palpitaţii, tahicardie

Mai puţin frecvente: Infarct miocardic

Rare: Cardiomiopatie*, aritmie cardiacă*

Foarte rare: Ischemie cardiacă*

Cu frecvenţă necunoscută: Exsudat pericardic*, pericardită*

Frecvente: Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, eritem facial

Rare: Vasculită

Foarte rare: Ischemie periferică*

Foarte frecvente: Dispnee, tuse

Frecvente: Epistaxis, tulburări respiratorii, congestia tractului respirator, congestie sinuzală, congestie nazală, rinoree, secreţii abundente în căile aeriene superioare, durere faringo-laringiană, tuse neproductivă

Mai puţin frecvente: Infiltrate pulmonare*, pneumonită*, pneumonită interstiţială*

Foarte frecvente: Diaree, vărsături, greaţă, dureri abdominale

Frecvente: Stomatită ulcerativă, stomatită, ulceraţii bucale, colită, durere la nivelul cadranului superior drept, dispepsie, reflux gastroesofagian*, glosită, cheilită, distensie abdominală, sângerări gingivale, gingivită, scaune moi, afecţiuni ale dinţilor, constipaţie, meteorism

Mai puţin frecvente: Pancreatită, dureri bucale

Rare: Colită ischemică

Foarte rare: Colită ulcerativă*

Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări periodontale, afecţiuni dentare, pigmentarea limbii Pigmentarea limbii

Foarte frecvente: Hepatomegalie, icter, hiperbilirubinemie*

Foarte rare: Hepatotoxicitate (incluzând letală)*

Foarte frecvente: Alopecie, prurit, uscăciune cutanată, erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente: Psoriazis, agravarea psoriazisului, eczeme, reacţii de fotosensibilitate, erupţie maculopapulară, erupţie eritematoasă, transpiraţii nocturne, hiperhidroză, dermatită, acnee, furuncule, eritem, urticarie, afecţiuni cutanate, echimoze, hipersudoraţie, textură anormală a părului, afecţiuni ale unghiilor*

Rare: Sarcoidoză cutanată

Foarte rare: Sindrom Stevens Johnson*, necroliză epidermică toxică*, eritem polimorf*

Foarte frecvente: Artralgie, mialgie, durere musculoscheletică

Frecvente: Artrită, durere de spate, spasm muscular, dureri ale extremităţilor

Mai puţin frecvente: Durere osoasă, slăbiciune musculară

Rare: Rabdomioliză*, miozită*

Frecvente: Micţiuni frecvente, poliurie, anomalii ale urinei

Rare: Disfuncţie renală, insuficienţă renală*

Foarte rare: Sindrom nefrotic*

Frecvente: Femei: amenoree, menoragie, tulburări menstruale, dismenoree, mastodinie, tulburări ovariene, tulburări vaginale. Bărbaţi: impotenţă, prostatită, disfuncţie erectilă

Disfuncţie sexuală (neprecizată)*

Foarte frecvente: Oboseală, frisoane, febră, afecţiuni pseudogripale, astenie, iritabilitate

Frecvente: Durere toracică, disconfort toracic, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie de anormalitate, sete

Mai puţin frecvente: Edem facial

Foarte frecvente: Scădere în greutate

Frecvente: Murmur cardiac

*Deoarece ribavirina este prescrisă întotdeauna cu un interferon alfa şi reacţiile adverse medicamentoase enumerate incluzând cele din experienţa de după punerea pe piaţă nu permit cuantificarea exactă a frecvenţei, frecvenţa raportată mai sus provine din studiile clinice care au utilizat ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b (pegilat sau non-pegilat)

La 30 % din pacienţii trataţi cu ribavirină şi peginterferon alfa-2b şi la 37 % din cei trataţi cu ribavirină şi interferon alfa-2b s-a observat o scădere a concentraţiei de hemoglobină cu > 4 g/dl. Valorile hemoglobinei au scăzut sub 10 g/dl la o proporţie de până la 14 % din pacienţii adulţi şi 7 % din copiii şi adolescenţii trataţi cu ribavirină asociată fie cu peginterferon alfa-2b (numai la adulţi), fie cu interferon alfa-2b.

Cele mai multe cazuri de anemie, neutropenie şi trombocitopenie au fost uşoare (OMS gradele 1 sau 2).

Au existat câteva cazuri de neutropenie mai severă la pacienţii trataţi cu ribavirină asociată cu peginterferon alfa-2b (OMS gradul 3: 39 din 186 [21 %]; şi OMS gradul 4: 13 din 186 [7 %]; leucopenie gradul 3 OMS a fost raportată, de asemenea, la 7 % dintre pacienţii din acest grup de tratament).

La unii pacienţi trataţi cu ribavirină utilizată în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b în studiile clinice, s-a observat o creştere a valorilor acidului uric şi bilirubinei indirecte asociate cu hemoliză, dar s-a revenit la valorile iniţiale la patru săptămâni după terminarea tratamentului. Printre aceşti pacienţi cu valori ridicate ale acidului uric, numai câţiva pacienţi care au primit tratamentul combinat au dezvoltat gută, niciunul necesitând modificarea tratamentului sau retragerea din studiile clinice.

Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV

În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV cărora li se administrează tratament cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b, alte reacţii adverse (care nu au fost raportate în cadrul grupului de pacienţi cu mono-infecţie) care au fost raportate în studii cu o frecvenţă > 5 % au fost: candidoza orală (14 %), lipodistrofia dobândită (13 %), scăderea numărului de limfocite CD4 (8 %), inapetenţă (8 %), creşterea gama-glutamil transferazei (9 %), dorsalgii (5 %), creşterea amilazemiei (6 %), creşterea valorii acidului lactic în sânge (5 %), citoliză hepatică (6 %), creşterea lipazei (6 %) şi dureri la nivelul membrelor (6 %).

Toxicitate mitocondrială

Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică au fost raportate în cazul pacienţilor HIV-pozitivi cărora li s-a administrat regim INRT în asociere cu ribavirină pentru infecţia concomitentă cu VHC (vezi pct. 4.4).

Valori ale parametrilor de laborator la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV

Deşi efectele toxice hematologice cum sunt neutropenia, trombocitopenia şi anemia au apărut mai frecvent în rândul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV, majoritatea au putut fi controlate prin modificarea dozelor şi rar au necesitat o întrerupere prematură a tratamentului (vezi pct. 4.4).

Anomaliile hematologice au fost raportate mai frecvent printre pacienţii cărora li s-a administrat ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b, în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b. În Studiul 1 (vezi pct. 5.1), scăderea numărului absolut de neutrofile sub 500 celule/mm3 a fost observată la 4 % (8/194) din pacienţi şi scăderea numărului de trombocite sub 50000 celule/mm3 a fost observată la 4 % (8/194) din pacienţii cărora li s-a administrat ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b. Anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) a fost raportată la 12 % (23/194) din pacienţii trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b.

Scăderea numărului limfocitelor CD4

Tratamentul cu ribavirină capsule în asociere cu peginterferon alfa-2b a fost asociat cu scăderea numărului absolut de celule CD4+ în primele 4 săptămâni, fără a fi însoţit şi de o scădere a procentului de celule CD4+. Scăderea numărului absolut de celule CD4+ a fost reversibilă în urma reducerii dozelor sau întreruperii tratamentului. Utilizarea ribavirinei în asociere cu peginterferon alfa-2b nu a avut un impact negativ observabil asupra controlului viremiei HIV pe perioada tratamentului sau a minitorizării după tratament. Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte siguranţa (N = 25) în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu număr de celule CD4+ < 200/μl (vezi pct. 4.4).

Vă rugăm să citiţi şi RCP-ul celorlalte medicamente antiretrovirale care vor fi administrate în asociere cu terapia pentru VHC, pentru atenţionări privind toxicitatea specifică, precum şi abordarea terapeutică a toxicităţii specifice fiecărui medicament, cât şi a potenţialelor suprapuneri ale efectelor toxice ale ribavirinei în asociere cu alte medicamente.

În asociere cu peginterferon alfa-2b

Într-un studiu clinic cu 107 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani) cărora li s-a administrat tratament în asociere cu peginterferon alfa-2b şi ribavirină, au fost necesare modificări ale dozei la 25% dintre pacienţi, cel mai frecvent din cauza scăderii în greutate, anemiei şi neutropeniei. În general, profilul reacţiilor adverse la copii şi adolescecenţi a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitoare la inhibarea creşterii. În timpul tratamentului în asociere cu ribavirină şi interferon pegilat alfa-2b pentru o perioadă de până la 48 de săptămâni, a fost observată inhibarea creşterii,care a avut ca rezultat o înălțime redusă la unii pacienți. (vezi pct. 4.4). Scăderea în greutate şi inhibarea creşterii au fost observate foarte frecvent în timpul tratamentului (la terminarea tratamentului, scădere medie faţă de debut a percentilelor greutăţii şi înălţimii au fost de 15 percentile, respectiv de 8 percentile) iar viteza de creştere a fost inhibată (<3 percentile la 70% dintre pacienţi).

Nouăzeci și patru din 107 copii au fost înscriși în studiu de lungă durată de 5 ani. Efectele asupra creșterii au fost mai scăzute la acei copii tratați timp de 24 de săptămâni decât la cei tratați timp de 48 de săptămâni. Începând de la pre-tratament și până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung , în rândul copiilor tratați timp de 24 sau 48 săptămâni , procentele de înălțime în funcție de vârstă au scăzut la 1.3 respectiv 0.9 %. Douzeci și patru la sută (11/46) dintre copiii tratați timp de 24 de săptămâni și 40% dintre copiii (19/48) tratați timp de 48 de săptămâni au prezentat o scădere a procentului corespunzător vîrstei mai mare cu 15 % începînd de la pre-tatament până la sfârșitul perioadei de 5 ani de urmărire pe termen lung în comparație cu procentul din faza pre-tratament. La 11% dintre copiii (5/46) tratați timp de 24 de săptămâni și la 13% dintre copiii (6/48) tratați timp de 48 de săptămâni s-a observat o scădere față de valorile inițiale pre-tratament mai mare cu 30 % a procentului de înălțime funcție de vârstă pâna la sfârșitul perioadei de 5 ani de urmărire pe termen lung. Referitor la greutate, începând de la pre-tratament până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung procentele de greutate funcție de vârstă au scăzut cu 1,3 respectiv 5,5 % între copiii tratați timp de 24 de săptămâni respectiv 48 de săptămâni.

Referitor la IMC, începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung, percentilele IMC-ului corespunzător vârstei au scăzut cu 1,8 și 7,5 percentile în rândul copiilor tratați timp de 24 săptămâni, respectiv 48 săptămâni. Scăderea valorii medii a percentilei creşterii în înălţime la 1 an din perioada de urmărire pe termen lung a fost mai evidentă la copiii de vârstă prepubertară. Scăderile scorului Z pentru înălțime, greutate și IMC observate în timpul fazei de tratament în comparație cu populația standard nu au revenit în întregime la valorile normale la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung în cazul copiilor tratați timp de 48 săptămâni (vezi pct. 4.4). (vezi pct. 4.4).

În faza de tratament a acestui studiu, cele mai frecvente reacţii adverse la toţi subiecţii au fost febra (80%), cefaleea, (62%), neutropenia (33%), oboseala (30%), anorexia (29%) şi eritemul la locul injectării (29%). Numai 1 pacient a întrerupt tratmentul ca urmare a unei reacţii adverse (trombocitopenia).

Majoritatea reacţiilor adverse raportate în acest studiu au fost de intensitate uşoară sau moderată. Reacţiile adverse severe au fost raportate la 7% (8/107) din toţi pacienţii şi au inclus durere la locul injectării (1%), durere în extremităţi (1%), cefalee (1%), neutropenie (1%) şi febră (45). Reacţiile adverse importante ca urmare a tratamentului care au apărut la această populaţie de pacienţi au fost nervozitatea (8%), agresivitatea (3%), mânia (2%), depresia/starea depresivă (4%) şi hipotiroidismul (3%) şi 5 pacienţi au fost trataţi cu levotiroxină pentru hipotiroidism/valori crescute ale TSH.

În asociere cu interferon alfa-2b

În studii clinice din 118 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani, cărora li s-a administrat tratament în asociere cu interferon alfa-2b şi ribavirină, 6 % au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse. În general, profilul reacţiilor adverse la populaţia de copii şi adolescenţi limitată studiată a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitor la inhibarea creşterii, cum sunt stagnarea percentilei înălţimii (scădere medie a percentilei de 9) şi a percentilei greutăţii (scădere medie de 13), care au fost observate pe durata tratamentului. În perioada de monitorizare de 5 ani după tratament, copiii şi adolescenţii au avut o creştere medie a înălţimii de 44 percentile, care este sub media populaţiei standard şi mai puţin decât creşterea iniţială medie (48 percentile). Douăzeci şi unu (21%) din 97 copii şi adolescenţi au avut o scădere >15 percentile a ratei de creştere în înălţime, dintre care, 10 din 20 de copii au avut o scădere >30 percentile a ratei de creştere în înălţime de la debutul tratamentului până la terminarea perioadei de monitorizare (până la 5 ani).

Înălțimea finală a adultui a fost disponibilă pentru 14 din acei copii și s-a demonstrat că 12 dintre copii au continuat să prezinte deficiențe de înălțime mai mari cu 15%, la 10 pâna la 12 ani după terminarea tratamentului. Pe durata tratamentului de asociere cu interferon alfa-2b şi ribavirină pentru o perioadă de până la 48 de săptămâni, a fost observată inhibarea creşterii, care a avut ca rezultat o înălțime redusă la unii pacienți. În special, scăderea valorii medii a percentilei de creştere în înălţime de la valorile iniţiale până la terminarea perioadei de monitorizare a fost mai proeminentă la copiii de vârstă prepubertară (vezi pct. 4.4).

În plus, ideile suicidare sau tentativa de suicid au fost raportate mai frecvent comparativ cu pacienţii adulţi (2,4 % faţă de 1 %) pe durata tratamentului şi timp de 6 luni de monitorizare după tratament. Ca şi la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au manifestat şi alte evenimente adverse psihice (de exemplu: depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă) (vezi pct. 4.4). În plus, reacţiile de la locul de injectare, febra, anorexia, vărsăturile şi labilitatea emoţională au apărut mai frecvent la copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi. La 30 % din pacienţi au fost necesare modificări ale dozelor, cel mai frecvent pentru anemie şi neutropenie.

Lista tabelară a reacțiilor adverse la populația pediatrică

Reacţiile adverse enumerate în Tabelul 6 se bazează pe experienţa din două studii clinice multicentrice la copii şi adolescenţi utilizând ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 6 Reacţiile adverse raportate foarte frecvent, frecvent şi mai puţin frecvent în cursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi privind ribavirina în asociere cu interferon alfa-2b sau peginterferon alfa-2b

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse

Foarte frecvente: Infecţii virale, faringită

Frecvente: Infecţie fungică, infecţii bacteriene, infecţii pulmonare, nazofaringită, faringită streptococică, otită medie, sinuzită, abcese dentare, gripă, herpes oral, herpes simplex, infecţii de tract urinar, vaginită, gastroenterită

Mai puţin frecvente: Pneumonie, ascaridoză, enterobiază, herpes zoster, celulită

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Frecvente: Neoplasm nespecificat

Foarte frecvente: Anemie, neutropenie

Frecvente: Trombocitopenie, limfadenopatie

Foarte frecvente: Hipotiroidism

Frecvente: Hipertiroidism, virilism

Foarte frecvente: Anorexie, creşterea apetitului alimentar, scăderea apetitului alimentar

Frecvente: Hipertrigliceridemie, hiperuricemie

Foarte frecvente: Depresie, insomnie, labilitate emoţională

Frecvente: Ideaţie suicidară, agresivitate, confuzie, tulburări de afect, tulburări de comportament, agitaţie, somnambulism, anxietate, alterarea dispoziţiei, nelinişte nervozitate, tulburări de somn, vise anormale, apatie

Mai puţin frecvente: Comportament anormal, stare depresivă, tulburări emoţionale, frică, coşmaruri

Foarte frecvente: Cefalee, ameţeli

Frecvente: Hiperkinezie, tremor, disfonie, parestezie, hipoestezie, hiperestezie, tulburări de concentrare, somnolenţă, tulburări ale atenţiei, calitate slabă a somnului

Mai puţin frecvente: Nevralgia, letargie, hiperactivitate psihomotorie

Frecvente: Conjunctivită, durere oculară, tulburări de vedere, tulburări ale glandei lacrimale

Mai puţin frecvente: Hemoragie conjuctivală, prurit ocular, keratită, înceţoşarea vederii, fotofobie

Tulburări ale auzului şi de echilibru

Frecvente: Vertij

Frecvente: Tahicardie, palpitaţii

Frecvente: Paloare, eritem facial

Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială

Frecvente: Dispnee, tahipnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, iritaţie nazală, rinoree, strănut, durere faringolaringiană

Mai puţin frecvente: Wheezing, disconfort nazal

Foarte frecvente: Dureri abdominale, dureri abdominale superioare, vărsături, diaree, greaţă

Frecvente: Ulceraţii bucale, stomatită ulcerativă, tomatită, stomatită aftoasă, dispepsie, cheiloză, glosită, reflux gastroesofagian, tulburări rectale, tulburări gastro-intestinale, constipaţie, scaune moi, durere de dinţi, afecţiuni dentare, discomfort gastric, durere orală

Mai puţin frecvente: Gingivită

Frecvente: Anomalii ale funcţiei hepatice

Mai puţin frecvente: Hepatomegalie

Foarte frecvente: Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie

Foarte rare: Prurit, reacţii de fotosensibilitate, erupţie maculopapulară, eczeme, hiperhidroză, acnee, afecţiuni cutanate, afecţiuni ale unghiilor, modificări de culoare ale pielii, prurit, xerodermie, eritem, echimoze

Mai puţin frecvente: Tulburări de pigmentare, dermatită atopică, exfoliere cutanată

Foarte frecvente: Artralgie, mialgie, durere musculoscheletică

Frecvente: Dureri la extremităţi, dorsalgie, contractură musculară

Frecvente: Enurezis, tulburări micţionale, incontinenţă urinară, proteinurie

Frecvente: Femei: amenoree, menoragie, tulburări menstruale, tulburări vaginale. Bărbaţi: durere testiculară

Mai puţin frecvente: Femei: dismenoree

Foarte frecvente: eritem la locul injectării, durere la locul injectării, oboseală, frisoane, febră, boală pseudogripală, stare generală de rău, iritabilitate

Frecvente: Durere toracică, edeme, senzaţie de frig

Mai puţin frecvente: Disconfort toracic, durere facială,

Foarte frecvente: Scăderea vitezei de creştere (înălţime şi/sau greutate scăzută pentru vârstă)

Frecvente: Creşterea nivelului sanguin al hormonului hipofizar tireostimulator bazal, creşterea tiroglobulinei

Mai puţin frecvente: Valori pozitive ale anticorpilor antitiroidieni

Frecvente: Laceraţii cutanate

Mai puţin frecvente: Contuzii

Cele mai multe dintre modificările valorilor de laborator în studiile clinice cu ribavirină/peginterferon alfa-2b au fost uşoare sau moderate. Scăderea valorilor hemoglobinei, a celulelor albe, plachetelor sanguine, neutrofilelor şi creşterea bilirubinei pot necesita reducerea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului (vezi pct. 4.2). În timp ce modificări ale valorilor de laborator au fost observate la anumiţi pacienţi trataţi cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b în studiile clinice, acestea au revenit la valorile iniţiale în câteva săptămâni de la terminarea tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

În studiile clinice efectuate cu ribavirină utilizată în asociere cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b, supradoza maximă raportată a fost de 10 g ribavirină (50 x 200 mg capsule) şi 39 milioane UI de interferon alfa-2b (13 injecţii subcutanate a câte 3 milioane UI fiecare), administrată într-o singură zi, de către un pacient într-o tentativă suicidară. Pacientul a fost ţinut sub observaţie timp de două zile în serviciul de urgenţă, timp în care nu a fost semnalată nicio reacţie adversă datorată supradozei.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, nucleozide şi nucleotide (exclusiv inhibitori de revers transcriptază), codul ATC: J05AP01.

Ribavirina este un analog nucleozidic de sinteză care a demonstrat activitate in vitro împotriva unor virusuri ARN şi ADN. Nu se cunoaşte mecanismul prin care ribavirina în asociere cu alte medicamente îşi exercită efectele împotriva VHC. În cadrul mai multor studii clinice, preparatele orale de ribavirină administrate în monoterapie au fost investigate în tratarea hepatitei cronice C. Rezultatele acestor studii au arătat că monoterapia cu ribavirină nu a avut efect asupra eliminării virusului hepatitei (ARN-VHC) sau nu a produs ameliorarea histologiei hepatice după 6 până la 12 luni de tratament şi 6 luni de monitorizare consecutivă.

Ribavirina în asociere cu medicamente antivirale cu acțiune directă (AAD)

Vă rugăm să consultați RCP-ul corespunzător AAD pentru descrierea completă a datelor clinice cu privire la o asemenea combinație..

Doar descrierea modului de utilizare al Ribavirinei din dezvoltarea inițială cu interferon alfa-2b este detailată în RCP-ul curent:

Terapia dublă cu interferon alfa-2b:

Utilizarea asocierii terapeutice ribavirină şi interferon alfa-2b a fost evaluată într-un număr de studii clinice. Pacienţii eligibili pentru includerea în aceste studii prezentau hepatită cronică C confirmată printr-o valoare pozitivă la testul reacţiei în lanţ a polimerazei ARN-VHC (PCR) (> 30 UI/ml), o biopsie hepatică care concorda cu un diagnostic histologic de hepatită cronică, în absenţa unei alte cauze pentru hepatita cronică, şi prezentau valori serice anormale ale ALT.

Într-un număr de trei studii s-a analizat utilizarea interferonului la pacienţii netrataţi anterior, două dintre acestea s-au referit la ribavirină + interferon alfa-2b (C95-132 şi I95-143), iar unul la ribavirină + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). În toate cazurile, tratamentul a avut o durată de un an, urmat de o perioadă de monitorizare a pacienţilor de şase luni. Răspunsul susţinut la sfârşitul perioadei de monitorizare a fost semnificativ mai mare prin asocierea ribavirinei la tratamentul cu interferon alfa-2b (41 % faţă de 16 %, p < 0,001).

În studiile clinice C95-132 şi I95-143, asocierea terapeutică ribavirină + interferon alfa-2b s-a dovedit semnificativ mai eficace decât monoterapia cu interferon alfa-2b (o dublare a răspunsului susţinut).

Terapia asociată a diminuat, totodată, rata recăderii. Acest aspect a fost valabil în cazul tuturor genotipurilor VHC.

În studiul clinic C/I98-580 au fost trataţi 1530 pacienţi netrataţi anterior timp de un an cu una din următoarele scheme terapeutice:

* ribavirină (800 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână) (n = 511).

* ribavirină (1000/1200 mg pe zi) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână, timp de o lună, urmate de 0,5 micrograme/kg şi săptămână, timp de 11 luni) (n = 514).

* ribavirină (1000/1200 mg pe zi) + interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) (n = 505).

În acest studiu, asocierea terapeutică de ribavirină şi peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg şi săptămână) a fost semnificativ mai eficace decât asocierea terapeutică de ribavirină + interferon alfa-2b, în special la pacienţii infectaţi cu Genotip 1. Răspunsul susţinut a fost evaluat prin rata de răspuns la şase luni după terminarea tratamentului.

Genotipul VHC şi încărcătura virală iniţială sunt factori de prognostic care sunt cunoscuţi că afectează ratele de răspuns. Cu toate acestea, ratele de răspuns în acest studiu au fost dependente şi de doza de ribavirină asociată cu peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b. La acei pacienţi care au fost trataţi cu > 10,6 mg/kg ribavirină (800 mg pentru un pacient de 75 kg), indiferent de genotip sau încărcătură virală, ratele de răspuns au fost semnificativ mai mari decât la pacienţii trataţi cu ≤ 10,6 mg/kg ribavirină (Tabel 7), în timp ce ratele de răspuns la pacienţii care au fost trataţi cu > 13,2 mg/kg ribavirină au fost chiar mai mari.

Tabel 7 Ratele de răspuns susţinut cu ribavirină + peginterferon alfa-2b (în funcţie de doza de ribavirină [mg/kg], de genotip şi de încărcătura virală)

Genotip VHC Doza de ribavirină P 1,5/R P 0,5/R I/R (mg/kg)

Toate genotipurile Toate 54 % 47 % 47 % ≤ 10,6 50 % 41 % 27 % > 10,6 61 % 48 % 47 %

Genotip 1 Toate 42 % 34 % 33 % ≤ 10,6 38 % 25 % 20 % > 10,6 48 % 34 % 34 %

Genotip 1 ≤ 600000 Toate 73 % 51 % 45 %

UI/ml ≤ 10,6 74 % 25 % 33 % > 10,6 71 % 52 % 45 %

Genotip 1 > 600000 Toate 30 % 27 % 29 %

UI/ml ≤ 10,6 27 % 25 % 17 % > 10,6 37 % 27 % 29 %

Genotip 2/3 Toate 82 % 80 % 79 % ≤ 10,6 79 % 73 % 50 % > 10,6 88 % 80 % 80 %

P1,5/R Ribavirină (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 micrograme/kg)

P0,5/R Ribavirină (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 până la 0,5 micrograme/kg)

I/R Ribavirină (1000/1200 mg) + interferon alfa-2b (3 milioane UI)

Pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV

Au fost efectuate două studii la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC şi HIV. Răspunsul la tratament în ambele studii este prezentat în Tabelul 8. Studiul 1 (RIBAVIC; P01017) a fost un studiu randomizat, multicentric, în care au fost înrolaţi 412 pacienţi adulţi, netrataţi anterior, cu hepatită C cronică, care aveau infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleator, unii fiind trataţi cu ribavirină (800 mg pe zi) plus peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg şi săptămână), iar ceilalţi cu ribavirină (800 mg pe zi) plus interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) timp de 48 săptămâni, cu o perioadă de monitorizare după tratament de 6 luni. Studiul 2 (P02080) a fost un studiu randomizat, monocentric, în care au fost înrolaţi 95 pacienţi adulţi, netrataţi anterior, cu hepatită C cronică care aveau infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleator, unii fiind trataţi cu ribavirină (800-1200 mg pe zi în funcţie de greutate) plus peginterferon alfa-2b (100 sau 150 μg pe săptămână în funcţie de greutate), iar ceilalţi cu ribavirină (800-1200 mg pe zi, în funcţie de greutate) plus interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână). Tratamentul a durat 48 săptămâni, iar perioada de monitorizare după tratament a fost de 6 luni, cu excepţia pacienţilor infectaţi cu genotipurile 2 sau 3 şi cu încărcătură virală < 800000

UI/ml (Amplicor) cărora li s-a administrat tratament timp de 24 săptămâni cu o perioadă de monitorizare după tratament de 6 luni.

Tabelul 8 Răspunsul virologic susţinut, în funcţie de genotip, după administrarea de ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV Studiul 11 Studiul 22 Ribavirină Ribavirină Ribavirină (800- Ribavirină (800 mg pe zi) (800 mg pe zi) 1200 mg pezi)d (800-1200 + + + mg pe zi)d + peginterferon interferon peginterferon interferon alfa-2b alfa-2b (3 Valoarea alfa-2b (100 alfa-2b Valoarea (1,5 μg/kg şi milioane UI de pa sau 150c μg pe (3 milioane pb săptămână) trei ori săptămână) UI de trei ori pe săptămână) pe săptămână)

Toate 27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017 genotipurile

Genotip 1, 4 17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007

Genotip 2, 3 44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730

Milioane UI = milioane unităţi internaţionale. a: valoarea p calculată pe baza testului chi pătrat al lui Cochran-Mantel Haenszel. b: valoarea p calculată pe baza testului chi pătrat. c: pacienţii < 75 kg au fost trataţi cu 100 μg pe săptămână peginterferon alfa-2b şi pacienţii ≥ 75 kg au fost trataţi cu 150 μg pe săptămână peginterferon alfa-2b. d: doza de ribavirină a fost de 800 mg pentru pacienţii < 60 kg, 1000 mg pentru pacienţii între 60-75 kg şi 1200 mg pentru pacienţii > 75 kg. 1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Răspuns histologic

Au fost obţinute biopsii hepatice înainte şi după tratament în Studiul 1 şi au fost disponibile pentru 210 din cei 412 subiecţi (51 %). Atât scorul Metavir, cât şi gradul Ishak au scăzut printre subiecţii cărora li s-a administrat tratament cu ribavirină în asociere cu peginterferon alfa-2b. Această scădere a fost semnificativă printre cei care au răspuns la tratament (-0,3 pentru Metavir şi -1,2 pentru Ishak) şi stabilă (-0,1 pentru Metavir şi -0,2 pentru Ishak) printre cei care nu au răspuns la tratament. Privind activitatea, aproximativ o treime dintre cei care au prezentat un răspuns susţinut au arătat o ameliorare şi niciunul dintre pacienţi nu a arătat o agravare a bolii. Nu s-a observat o ameliorare a fibrozei în acest studiu. Steatoza s-a ameliorat semnificativ la pacienţii infectaţi cu VHC genotipul 3.

Retratamentul pacienţilor cu recădere, cu ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b

În două studii a fost examinată utilizarea asocierii terapeutice ribavirină + interferon alfa-2b la pacienţii cu recăderi (C95-144 şi I95-145); 345 pacienţi cu hepatită cronică care au avut o recădere după tratament anterior cu interferon au fost trataţi timp de şase luni şi au fost urmăriţi alte şase luni. Terapia asociată ribavirină + interferon alfa-2b a avut drept rezultat un răspuns virologic susţinut, de zece ori mai mare decât cel produs de interferon alfa-2b administrat în monoterapie (49 % faţă de 5 %, p < 0,0001). Acest beneficiu terapeutic s-a menţinut indiferent de factorii standard de predicţie a răspunsului la interferon alfa-2b, cum sunt valoarea viremiei, genotipul VHC şi stadializarea histologică.

Date privind eficacitatea pe termen lung - Adulţi

În două studii mari pe termen lung, de monitorizare, au fost înrolaţi 1071 pacienţi şi 567 pacienţi după un tratament în studii anterioare cu interferon alfa-2b nonpegilat (cu sau fără ribavirină), respectiv interferon alfa-2b pegilat (cu sau fără ribavirină). Scopul acestor studii a fost de a evalua durabilitatea răspunsului virologic susţinut (RVS) şi de a evalua impactul persistenţei negativării viremiei asupra evoluţiilor clinice. Au fost completaţi cel puţin 5 ani de monitorizare de lungă durată după tratamentul a 462 pacienţi, respectiv a 327 pacienţi. În cadrul studiilor, doisprezece din 492 răspunsuri susţinute, respectiv doar 3 din 366 răspunsuri susţinute au prezentat recăderi.

Estimarea Kaplan-Meier pentru răspunsul susţinut continuu pe o perioadă de 5 ani este de 97 % (IÎ 95 %: 95 - 99 %) pentru pacienţii cărora li s-a administrat interferon alfa-2b nonpegilat (cu sau fără ribavirină) şi de 99 % (IÎ 95 %: 98 - 100 %) pentru pacienţii cărora li s-a administrat interferon alfa-2b pegilat (cu sau fără ribavirină).

RVS după tratamentul VHC cronic cu interferon alfa-2b (pegilat şi non-pegilat, cu sau fără ribavirină) are ca rezultat eliminarea pe termen lung a virusului, oferind o vindecare a infecţiei hepatice şi o vindecare clinică a VHC. Totuşi, aceasta nu exclude apariţia unor evenimente hepatice la pacienţii cu ciroză (inclusiv carcinom hepatocelular).

Ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b

Pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani cu hepatită cronică C, compensată, şi valori detectabile ARN-VHC (evaluate prin laboratorul central utilizând un test de cercetare TC- PCR), au fost înrolaţi în două studii multicentrice şi au fost trataţi cu ribavirină 15 mg/kg şi zi şi interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe săptămână timp de 1 an urmat de 6 luni de monitorizare. Un total de 118 pacienţi au fost înrolaţi: 57 % de sex masculin, 80 % caucazieni şi 78 % genotip 1,64 % cu vârsta ≤ 12 ani. Populaţia înrolată a constat în principal din copii cu hepatită cronică C uşoară spre moderată. În cele două studii clinice multicentrice, ratele de răspuns virusologic susţinut la copii şi adolescenţi au fost similare cu cele ale adulţilor. Datorită lipsei datelor din aceste două studii clinice multicentrice la copii cu progresie severă a bolii şi potenţialului reacţiilor adverse, raportul beneficiu/risc al asocierii de ribavirină şi interferon alfa-2b trebuie evaluat cu atenţie la această populaţie de pacienţi (vezi pct. 4.1, pct. 4.4 şi 4.8).

Rezultatele studiului sunt sumarizate în Tabelul 9.

Tabelul 9. Răspunsul virologic susţinut la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior Ribavirină 15 mg/kg şi zi + interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2 de 3 ori pe săptămână

Răspuns Globala (n=118) 54 (46 %)*

Genotip 1 (n=92) 33 (36 %)*

Genotip 2/3/4 (n=26) 21 (81 %)*

* Număr (%) de pacienţi a Definit ca ARN-VHC sub limita de detecţie utilizând un test de cercetare TC-PCR la sfârşitul tratamentului şi pe perioada de monitorizare

Date privind eficacitatea pe termen lung

Ribavirina în asociere cu interferon alfa -2b

Un studiu observaţional de monitorizare pe termen lung cu durata de 5 ani a înrolat 97 de pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C după tratament în două studii multicentrice menţionate anterior.

Şaptezeci la sută (68/97) dintre subiecţii înrolaţi au terminat acest studiu, dintre care 75% (42/56) au avut răspuns susţinut. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua anual durabilitatea răspunsului virologic susţinut (RVS) şi de a estima impactul negativităţii virale continue asupra rezultatelor clinice pentru pacienţii care au avut răspuns susţinut la 24 săptămâni după tratamentul de 48 de săptămâni cu asocierea interferon alfa-2b şi ribavirină. Toţi, cu excepţia unui pacient pediatric, au rămas în categoria cu răspuns virologic susţinut în timpul perioadei de monitorizare pe termen lung după terminarea tratamentului cu interferon alfa-2b plus ribavirină. Valoarea estimată Kaplan-Meier pentru răspunsul virologic susţinut pe o perioadă de 5 ani este 98% [IÎ 95%: 95%, 100%], pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu interferon alfa-2b şi ribavirină. În plus, 98% dintre pacienţi (51/52) cu niveluri ALT normale la săptămâna 24 de monitorizare au menţinut niveluri ALT normale la ultima vizită.

RVS după tratamentul infecţiei cronice cu VHC cu interferon alfa-2b non-pegilat asociat cu ribavirină determină îndepărtarea pe termen lung a virusului, asigurând rezolvarea infecţiei hepatice şi “vindecarea” clinică a infecţiei cronice cu VHC. Totuşi, aceasta nu elimină apariţia evenimentelor hepatice la pacienţi cu ciroză (incluzând carcinomul hepatic).

Într-un studiu încrucișat, cu ribavirină în doză unică, efectuat la subiecți adulți sănătoși, soluția orală și capsulelele s-au dovedit a fi bioechivalente.

Ribavirina se absoarbe rapid după administrarea orală a unei singure doze (valoarea medie a Tmax = 1,5 ore), urmând o distribuire rapidă şi faze de eliminare prelungite (timpii de înjumătăţire în cazul unei singure doze, pentru absorbţie, distribuţie şi eliminare sunt de 0,05, 3,73, respectiv, 79 ore). Absorbţia este foarte bună; aproximativ 10 % dintr-o doză de compus radioactiv se excretă prin scaun. Totuşi, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 45-65 %, probabil datorită metabolizării la primul pasaj hepatic. Există o relaţie liniară între doză şi ASCtf după doze unice de 200-1200 mg ribavirină. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 5000 l. Ribavirina nu se leagă de proteinele plasmatice.

Transportul ribavirinei în compartimentele non-plasmatice a fost studiat mai ales la nivelul hematiilor şi a fost identificat ca fiind realizat în principal prin intermediul unui transportor nucleozidic de echilibrare de tip es. Acest tip de transportor este prezent practic pe aproape toate tipurile de celule şi poate fi responsabil de volumul mare de distribuţie al ribavirinei. Raportul dintre concentraţiile de ribavirină din sângele integral:plasmă este de aproximativ 60:1; ribavirina se găseşte în exces în sângele integral sub forma de nucleotide ale ribavirinei sechestrate în eritrocite.

Ribavirina prezintă două căi de metabolizare: 1) o cale de fosforilare reversibilă; 2) o cale de degradare, implicând deribozilarea şi hidroliza amidică, cu formarea unui metabolit de tip triazol carboxiacid.

Ribavirina, cât şi metaboliţii săi triazol carboxamid şi triazol acid carboxilic, sunt excretaţi, de asemenea, renal.

Ribavirina prezintă o variabilitate farmacocinetică mare inter şi intraindividuală după administrarea unor doze orale unice (variabilitatea intraindividuală fiind de aproximativ 30%, atât în ceea ce priveşte ASC, cât şi Cmax), ceea ce se poate datora metabolizării extensive la primul pasaj şi transferului în interiorul şi în afara compartimentului intravascular.

La doze multiple, ribavirina se acumulează extensiv în plasmă, cu un raport ASC12h pentru doze multiple de şase ori mai mare faţă de valoarea ariei pentru doza unică. În cazul administrării orale a 600 mg de două ori pe zi, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ patru săptămâni, valoarea medie a acesteia fiind de aproximativ 2200 ng/ml. După întreruperea administrării, timpul de înjumătăţire a fost de aproximativ 298 ore, ceea ce reflectă, probabil, eliminare lentă din compartimentele non-plasmatice.

Transfer în lichidul seminal

A fost studiat transferul ribavirinei în lichidul seminal. Concentraţia de ribavirină în lichidul seminal este de aproximativ două ori mai mare comparativ cu cea din ser. Cu toate acestea, a fost estimată expunerea sistemică la ribavirină a partenerei unui pacient tratat, după un act sexual penetrant, şi s-a dovedit a fi extrem de limitată comparativ cu concentraţia plasmatică terapeutică a ribavirinei.

Biodisponibilitatea unei doze unice de ribavirină administrată pe cale orală a fost crescută prin administrarea concomitentă a unor alimente bogate în lipide (atât ASCtf, cât şi Cmax au crescut cu 70 %.).

Este posibil ca biodisponibilitatea crescută observată în acest studiu să se fi datorat tranzitului întârziat al ribavirinei sau pH-ului modificat. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a rezultatelor acestui studiu cu doză unică. În cadrul studiilor pivot privind eficacitatea clinică, pacienţii au fost instruiţi să îşi administreze ribavirina împreună cu alimentele pentru a atinge concentraţia plasmatică maximă de ribavirină.

Funcţie renală

Conform datelor publicate, parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină au fost modificaţi (ASCtf şi Cmax crescute) la pacienţii cu disfuncţie renală, în comparaţie cu cei din grupul martor (clearance al creatininei > 90 ml/minut). Valoarea medie ASCtf a fost de trei ori mai mare la subiecții cu clereance-ul creatininei între 10 și 30 mL/min în comparație cu subiecții controlați. La subiecții cu clereance-ul creatininei între 30 și 50 mL/min ASCtf a fost de două ori mai mare în comparație cu subiecții controlați. Acest fenomen pare să fie datorat diminuării clearance-ului aparent la aceşti pacienţi. Concentraţiile de ribavirină nu sunt modificate esenţial de hemodializă.

Funcţie hepatică

Parametrii farmacocinetici după administrarea dozelor unice de ribavirină la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh A, B sau C) sunt similari cu cei de la grupul martor.

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional, vârsta nu a constituit factorul cheie în cinetica ribavirinei; funcţia renală este factorul determinant.

Analize farmacocinetice populaţionale au fost efectuate utilizând valori ale concentraţiilor serice aleatoriu alese din patru studii clinice controlate. Modelul de clearance rezultat a arătat că greutatea corporală, sexul, vârsta şi valoarea creatininei serice au fost principalele variabile concomitente. La bărbaţi, clearance-ul a fost cu aproximativ 20 % mai mare decât la femei. Clearance-ul a crescut în funcţie de greutatea corporală şi a fost mai mic pentru vârste peste 40 ani. Efectele acestor variabile concomitente asupra clearance-lui ribavirinei par să aibă o semnificaţie clinică limitată datorită variabilităţii reziduale substanţiale pe care modelul nu le include.

Ribavirină în asociere cu interferon alfa-2b

Proprietăţile farmacocinetice în cazul administrării de doze repetate de ribavirină capsule şi interferon alfa-2b la pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C cu vârsta cuprinsă între 5 şi 16 ani sunt prezentate pe scurt în Tabelul 10. Farmacocinetica ribavirinei şi interferon alfa-2b (normalizare doze) sunt similare la adulţi şi copii sau adolescenţi.

Tabelul 10. Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici după doze repetate (VC %) pentru interferon alfa-2b şi ribavirină când sunt administrate la pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C

Parametri Ribavirină 15 mg/kg şi zi Interferon alfa-2b 3 milioane UI/m2 fracţionat în 2 doze (n = 17) de 3 ori pe săptămână (n = 54)

Tmax (h) 1,9 (83) 5,9 (36)

Cmax (ng/ml) 3,275 (25) 51 (48)

ASC* 29,774 (26) 622 (48)

Clearance aparent l/h şi kg 0,27 (27) Nu s-a efectuat

*ASC12 (ngxh/ml) pentru ribavirină; ASC0-24 (UIxh/ml) pentru interferon alfa-2b

Ribavirina

La toate speciile de animale la care s-au efectuat studii, s-a observat că ribavirina este embriotoxică sau teratogenă, la doze cu mult sub cele recomandate la om. S-au observat malformaţii ale craniului, palatului, ochilor, maxilarului, membrelor, scheletului şi tractului gastro-intestinal. Incidenţa şi severitatea efectelor teratogene au crescut cu creşterea dozei de ribavirină. Supravieţuirea fătului şi puilor a fost scăzută.

Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă efectuat la şobolan, s-a demonstrat că puii la care s-au administrat doze de 10, 25 şi 50 mg/kg de ribavirină în perioada postnatală, în zilele 7 până la 63, au dezvoltat o scădere dependentă de doză a creşterii globale, care s-a manifestat în consecinţă printr-o scădere uşoară a greutăţii corporale, a distanţei vertex-coccis şi a lungimii osului. La sfârşitul perioadei de recuperare, modificările de la nivelul tibiei şi femurului au fost minime, deşi în ansamblu semnificative statistic, comparativ cu grupul de control la masculi la toate mărimile de doză, iar la femele la cele mai mari două doze, comparativ cu grupul de control. Nu au fost observate efecte histopatologice asupra osului. Nu au fost observate efecte ale ribavirinei privind dezvoltarea neuro- comportamentală sau reproductivă. Concentraţiile plasmatice atinse la puii de şobolan au fost mai mici decât concentraţiile plasmatice înregistrate la om la doze terapeutice.

În studiile efectuate la animale, principala ţintă a toxicităţii ribavirinei au fost eritrocitele. Anemia apare la scurt timp de la iniţierea tratamentului, dar este rapid reversibilă după încetarea sa.

În cadrul unor studii cu o durată de 3 şi 6 luni la şoarece în scopul investigării efectelor induse de ribavirină asupra testiculelor şi spermei, s-au observat anomalii spermatice în cazul administrării unor doze de 15 mg/kg şi zi şi mai mari. La animale, aceste doze produc expuneri sistemice cu mult sub cele obţinute la om prin administrarea unor doze terapeutice. După întreruperea tratamentului, recuperarea practic totală faţă de toxicitatea testiculară a ribavirinei s-a produs în decurs de 1-2 cicluri de spermatogeneză (vezi pct. 4.6).

Studiile privind genotoxicitatea au demonstrat că ribavirina are o oarecare acţiune genotoxică. Ribavirina s-a dovedit activă în testul de transformare in vitro Balb/3T3. Acţiunea genotoxică a fost observată în testul limfomului la şoarece şi, la doze de 20-200 mg/kg, în testul micronucleilor la şoarece. Testarea letalităţii dominante la şobolan a fost negativă, ceea ce arată că dacă se produc mutaţii, acestea nu se transmit prin gameţii masculini.

Studii convenţionale de carcinogenitate la rozătoare, cu expuneri mici - comparativ cu expunerea umană în condiţii terapeutice (factor 0,1 la şobolan şi 1 la şoarece), nu au arătat un potenţial carcinogen al ribavirinei. În plus, într-un studiu de carcinogenitate de 26 săptămâni, care a folosit modelul de şoarece heterozigot p53 (+/-) ribavirina nu a indus tumori la doza maximă tolerată de 300 mg/kg (factorul de expunere plasmatică de aproximativ 2,5 comparativ cu expunerea umană). Aceste studii sugerează că este puţin probabil ca ribavirina să aibă un potenţial carcinogen la oameni.

Ribavirină plus interferon

Administrarea asocierii ribavirină şi peginterferon alfa-2b sau interferon alfa-2b nu au produs nici o manifestare toxică neaşteptată faţă de administrarea fiecărui medicament în parte. Modificarea majoră produsă de tratament a fost o anemie uşoară până la moderată reversibilă, a cărei severitate a fost mai mare decât cea produsă de fiecare dintre substanţele active administrate în monoterapie.

Conţinutul capsule:

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Povidonă K30

Stearat de magneziu

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Laurilsulfat de sodiu

Cerneala pentru inscripţionarea capsulelor:

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Ribavirin Aurobindo este disponibil ambalaje din blister din PVC-PE-PVdC/Al şi flacon din PEÎD.

Blister din PVC-PE-PVdC/Al: 84, 112, 140 şi 168 capsule

Flacon din PEÎD: 42 şi 500 capsule

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Sos. Bucureşti- Ploieşti nr.42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2,

Complex Băneasa Business & Technology Park S.A sector 1, Bucureşti, România

8623/2016/01-06

Data primei autorizări: August 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2016

Ianuarie 2021