REYATAZ 200mg capsule prospect medicament

REYATAZ 100 mg capsule

REYATAZ 150 mg capsule

REYATAZ 200 mg capsule

REYATAZ 300 mg capsule

REYATAZ 100 mg capsule

Fiecare capsulă conţine atazanavir 100 mg (sub formă de sulfat).

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 54,79 mg pe capsulă.

REYATAZ 150 mg capsule

Fiecare capsulă conţine atazanavir 150 mg (sub formă de sulfat).

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 82,18 mg pe capsulă.

REYATAZ 200 mg capsule

Fiecare capsulă conţine atazanavir 200 mg (sub formă de sulfat).

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 109,57 mg pe capsulă.

REYATAZ 300 mg capsule

Fiecare capsulă conţine atazanavir 300 mg (sub formă de sulfat).

Excipient cu efect cunoscut: lactoză 164,36 mg pe capsulă.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

REYATAZ 100 mg capsule

Capsulă opacă, de culoare albastru şi alb, inscripţionată cu cerneală albă şi albastră, pe o jumătate cu 'BMS 100 mg” şi pe cealaltă cu '3623”.

REYATAZ 150 mg capsule

Capsulă opacă, de culoare albastru şi albastru pudrat, inscripţionată cu cerneală albă şi albastră, pe o jumătate cu 'BMS 150 mg” şi pe cealaltă cu '3624”.

REYATAZ 200 mg capsule

Capsulă opacă, de culoare albastru, inscripţionată cu cerneală albă, pe o jumătate cu 'BMS 200 mg” şi pe cealaltă cu '3631”.

REYATAZ 300 mg capsule

Capsulă opacă, de culoare albastră şi roșie, inscripţionată cu cerneală albă pe o jumătate cu 'BMS 300 mg” şi pe cealaltă cu '3622”.

REYATAZ capsule, administrat concomitent cu ritonavir în doză mică, este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 6 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor virusologice şi clinice disponibile de la pacienţi adulţi, nu se aşteaptă niciun beneficiu la pacienţii cu rezistenţă multiplă la inhibitorii de proteaze (≥ 4 mutaţii de rezistenţă la IP).

Alegerea REYATAZ în tratamentul pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi trataţi anterior trebuie să se bazeze pe testarea individuală a rezistenţei virale şi pe antecedentele terapeutice ale pacientului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic experimentat în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Doza recomandată de REYATAZ capsule este de 300 mg o dată pe zi administrat cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavir (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). (vezi şi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg)

Doza de atanazavir capsule pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este prezentat în Tabelul 1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. REYATAZ capsule trebuie administrat cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente.

Tabelul 1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg) pentru asocierea REYATAZ capsule şi ritonavir a

Greutate corporală (kg) Doza de REYATAZ administrată Doza de ritonavir administrată o o dată pe zi dată pe zi 15 până la mai puţin de 35 200 mg 100 mg cel puţin 35 300 mg 100 mg a Ritonavir capsule, comprimate sau soluţie orală.

Copii (cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală minimă de 5 kg): REYATAZ pulbere orală este disponibil pentru pacienţii copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală minimă de 5 kg (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru REYATAZ pulbere orală). Se recomandă trecerea la tratamentul cu REYATAZ capsule de la REYATAZ pulbere orală imediat ce pacienții sunt capabili să înghită în mod constant capsule.

La trecerea de la o formă farmaceutică la alta, este posibil să fie necesară schimbarea dozei. Consultaţi tabelul cu dozele recomandate pentru forma farmaceutică respectivă (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru REYATAZ pulbere orală)

Nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea asocierii dintre REYATAZ şi ritonavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea asocierii dintre REYATAZ şi ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea asocierii dintre REYATAZ şi ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Asocierea dintre REYATAZ şi ritonavir nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică activată cu ritonavir recomandat (vezi pct. 4.4),

REYATAZ neactivat poate fi menţinut la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară la o doză de 400 mg și la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată cu o doză redusă de 300 mg o dată pe zi împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Reyataz neactivat nu trebuie să fie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Sarcina şi perioada postpartum

În timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină:

Este posibil ca asocierea dintre REYATAZ 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o expunere suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregii scheme terapeutice poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate şi din cauza variabilităţii între pacienți pe durata sarcinii, se poate lua în considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.

Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat atunci când atazanavir este administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu tenofovir disoproxil sau antagonişti ai receptorilor H2).  Dacă este necesar tratamentul cu tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua în considerare creşterea dozei la 400 mg REYATAZ în asociere cu 100 mg ritonavir, cu MNTM (vezi pct. 4.6 și pct. 5.2).

 Nu se recomandă utilizarea REYATAZ în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se administrează atât tenofovir disoproxil, cât şi un antagonist al receptorilor H2.

(Vezi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive).

În timpul perioadei postpartum:

După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse.  În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi recomandare de doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).

REYATAZ nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni din motive legate de probleme referitoare la siguranţă, în special luând în considerare riscul posibil de icter nuclear.

Pentru administrare pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

REYATAZ este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Asocierea dintre REYATAZ şi ritonavir este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu simvastatină sau lovastatină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu rifampicină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu inhibitorul PDE5 - sildenafil atunci când se utilizează numai pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitentă a sildenafil în tratamentul disfuncţiei erectile, vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu quetiapină, lurasidonă, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precauţii referitoare la administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5), lomitapidă şi alcaloizi din secară cornută, în special ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația în doze fixe de elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin combinația în doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu apalutamidă (vezi pct. 4.5).

Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre REYATAZ şi ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă a administrării atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) şi de aceea, nu este recomandată. Poate fi luată în considerare o creştere a dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi, numai când atazanavir şi ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este necesară o monitorizare clinică atentă (vezi mai jos Interacţiuni cu alte medicamente).

Pacienţi cu afecţiuni concomitente

Insuficienţă hepatică: Atazanavir este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Nu s-au stabilit profilurile de siguranţă şi eficacitate ale administrării REYATAZ la pacienţii cu tulburări hepatice semnificative concomitente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi care efectuează terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice severe, care pot determina chiar deces. În cazul efectuării tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informaţiile conţinute în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu disfuncţie preexistentă a ficatului, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi, de aceea, trebuie monitorizaţi conform standardelor de practică medicală. Dacă se observă la astfel de pacienţi semne ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.

Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, nu se recomandă administrarea REYATAZ la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Prelungirea intervalului QT: În studiile clinice în care s-a utilizat REYATAZ, s-au observat prelungiri asimptomatice, dependente de doză, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de ramură), REYATAZ trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea REYATAZ în asociere cu medicamente care au potenţial de a determina prelungirea intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3)) trebuie făcută cu precauţie deosebită.

Pacienţi cu hemofilie: La pacienţi cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze s-au raportat creşterea incidenţei sângerărilor, incluzând hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat dacă tratamentul fusese întrerupt. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

În studiile clinice, s-a demonstrat că REYATAZ (administrat în asociere cu ritonavir sau în monoterapie) induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii.

Hiperbilirubinemie

La pacienţii care au primit REYATAZ au apărut creşteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte (forma neconjugată) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La pacienţii care au primit REYATAZ, trebuie evaluate şi alte etiologii ale creşterii valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociată cu valori crescute ale bilirubinemiei.

Dacă icterul cutanat sau scleral crează disconfort pacientului, poate fi luată în considerare terapie antiretrovirală alternativă celei cu REYATAZ. Nu se recomandă reducerea dozei de atazanavir deoarece aceasta poate determina o diminuare a efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei.

De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (forma neconjugată) datorită inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea REYATAZ cu indinavir şi, de aceea, aceasta nu se recomandă (vezi pct. 4.5).

Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive

Tratamentul standard recomandat, asigurând atingerea parametrilor farmacocinetici optimi şi a unui nivel adecvat de supresie virusologică, este REYATAZ activat cu ritonavir.

Retragerea ritonavir din schema terapeutică cu REYATAZ activat nu este recomandată, însă poate fi luată în considerare la pacienţii adulţi, administrându-se în doză de 400 mg o dată pe zi împreună cu alimente, cu respectarea următoarelor condiţii restrictive coroborate:  absenţa eşecului virusologic anterior  încărcătură virală nedetectabilă în ultimele 6 luni sub schema terapeutică actuală  tulpini virale fără mutaţii asociate cu rezistenţa (MAR) la schema terapeutică actuală.

Administrarea REYATAZ fără ritonavir nu trebuie avută în vedere la pacienţii trataţi cu scheme terapeutice de fond care conţin tenofovir disoproxil şi cu alte medicamente concomitente care reduc biodisponibilitatea atanazavir (vezi pct. 4.5 - În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică recomandată cu atanazavir activat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de complianţă.

Administrarea REYATAZ fără ritonavir trebuie evitată la pacientele gravide deoarece poate determina niveluri suboptime de expunere cu relevanţă deosebită pentru controlul infecţiei mamei şi riscul transmiterii verticale.

Colelitiază

Colelitiaza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat REYATAZ (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. Dacă apar semne sau simptome de colelitiază, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu sau fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică. Un mare studiu observațional prospectiv, a arătat o asociere între o incidență crescută a bolii renale cronice și expunerea cumulativă la scheme terapeutice care conține atazanavir/ritonavir, la pacienții infectați cu HIV cu o valoare a

RFGe (rată estimată a filtrării glomerulare) inițial normală. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcției renale a pacienților trebuie menținută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.8).

Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat REYATAZ (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. În unele cazuri, litiaza renală s-a asociat cu insuficienţă renală acută sau insuficienţă renală. Dacă apar semne şi simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imunitară gravă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptom de inflamaţie trebuie să fie evaluat şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu REYATAZ.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţii trataţi cu REYATAZ. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu REYATAZ trebuie întrerupt în cazul în care apar erupţii cutanate tranzitorii severe.

Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor evenimente provin din diagnosticarea precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea REYATAZ, tratamentul cu REYATAZ nu trebuie reînceput.

Nu se recomandă asocierea REYATAZ cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea REYATAZ în asociere cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5).

Dacă este necesară administrarea REYATAZ în asociere cu un INNRT, poată fi luată în considerare creşterea dozei atât de REYATAZ cât şi de ritonavir, la 400 mg şi respectiv 200 mg, în asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinică atentă.

Atazanavir este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Nu se recomandă administrarea

REYATAZ îşi medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: la pacienţii care utilizează

REYATAZ se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil, tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de REYATAZ cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora şi poate determina apariţia reacţiilor adverse asociate cu PDE5 precum hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea de voriconazol în asociere cu REYATAZ şi ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului riscuri/beneficii justifică utilizarea voriconazolului.

La majoritatea pacienţilor, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la atazanavir. La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri semnificativ crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a asocierii REYATAZ/ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul

Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de salmeterol şi REYATAZ poate determina creşterea frecvenţei evenimentelor adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitentă de salmeterol şi

REYATAZ nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Absorbţia atazanavir poate fi redusă atunci când pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauză.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Dacă administrarea concomitentă de REYATAZ cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată de neevitat, este recomandată o monitorizare clinică atentă în asociere cu o creştere a dozei de

REYATAZ la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăşite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doză de omeprazol 20 mg.

Utilizarea concomitentă a REYATAZ cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care conţin alţi progestogeni decât norgestimat sau noretindronă nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Prelungirea asimptomatică a intervalului PR a fost mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la adulţi.

Blocul AV asimptomatic de grad 1 şi 2 a fost raportat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8). Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungiri ale intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La copii şi adolescenţi cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramură), REYATAZ trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile. Se recomandă monitorizarea cardiacă pe baza prezenţei modificărilor clinice (de exemplu, bradicardie).

Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezintă mutaţii multiple de rezistenţă.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Când REYATAZ şi ritonavir se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant deoarece ritonavir este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavir. Înaintea iniţierii tratamentului cu REYATAZ şi ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.

Atazanavir este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. De aceea, este contraindicată administrarea REYATAZ cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic: quetiapină, lurasidonă, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral, lomitapidă şi alcaloizi din secară cornută, în special ergotamină şi dihidroergotamină (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a REYATAZ cu medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația în doze fixe de elbasvir/grazoprevir, este contraindicată din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și elbasvir și a potențialului de creștere a riscului de creștere a ALT asociat cu concentrații crescute de grazoprevir (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a REYATAZ cu medicamente care conțin combinația în doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir este contraindicată deoarece potențial poate determina un risc mai mare de creștere a ALT ca urmare a unei creșteri semnificative a concentrațiilor plasmatice de glecaprevir și pibrentasvir (vezi pct. 4.3).

Interacţiunile dintre atazanavir și alte medicamente sunt prezentate în tabelul de mai jos (creşterea este indicată prin simbolul '↑”, scăderea prin '↓”, nicio modificare prin '↔”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au desfăşurat cu atazanavir neactivat care nu este schema terapeutică recomandată de administrare a atazanavir.(vezi pct. 4.4).

Dacă retragerea ritonavir se justifică medical, sub condiții restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordată o atenţie deosebită interacţiunilor cu atazanavir care pot fi diferite în absenţa ritonavir (vezi informaţiile furnizate mai jos în Tabelul 2).

Tabelul 2: Interacţiuni între REYATAZ şi alte medicamente

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

AGENȚI ANTI-HCV

Grazoprevir 200 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir: ↑43% (↑30% ↑57%) Administrarea concomitentă de (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru atazanavir: ↑12% (↑1% ↑24%) REYATAZ și elbasvir/grazoprevir 100 mg o dată pe zi) Cmin pentru atazanavir: ↑23% (↑13% este contraindicată datorită unei ↑134%) creșteri semnificative a concentrațiilor plasmatice de

ASC pentru grazoprevir: ↑958% (↑678% grazoprevir și a unei creșteri ↑1 339%) potențiale asociate riscului creșterii

Cmax pentru grazoprevir: ↑524% (↑342% ALT (vezi pct. 4.3). ↑781%)

Cmin pentru grazoprevir: ↑64% (↑696% ↑1 602%)

Concentrațiile de grazoprevir au crescut considerabil atunci când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir.

Elbasvir 50 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir: ↑7% (↓2% ↑17%) (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru atazanavir: ↑2% (↓4% ↑8%) 100 mg o dată pe zi) Cmin pentru atazanavir: ↑15% (↑2% ↑29%)

ASC pentru elbasvir: ↑376% (↑307% ↑456%)

Cmax pentru eblasvir: ↑315% (↑246% ↑397%)

Cmin pentru elbasvir: ↑545% (↑451% ↑654%)

Concentrațiile de elbasvir au fost crescute când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Sofosbuvir 400 mg/velpatasvir ASC pentru sofosbuvir: ↑40% (↑25% ↑57%) Este de așteptat ca administrarea 100 mg /voxilaprevir 100 mg în Cmax pentru sofosbuvir: ↑29% (↑9% ↑52%) concomitentă a REYATAZ cu doză unică* medicamente care conțin (atazanavir 300 mg/ritonavir ASC pentru velpatasvir: ↑93% (↑58% voxilaprevir să determine creșterea 100 mg o dată pe zi) ↑136%) concentrației de voxilaprevir.

Cmax pentru velpatasvir: ↑29% (↑7% ↑56%) Administrarea concomitentă a REYATAZ cu scheme terapeutice

ASC pentru voxilaprevir: ↑331% (↑276% care conțin voxilaprevir nu este ↑393%) recomandată.

Cmax pentru voxilaprevir: ↑342% (↑265% ↑435%)

*Intervalul de 70-143% în cadrul căruia nu apar interacțiuni farmacocinetice

Efectul asupra expunerii la atazanavir și ritonavir nu a fost studiat.

Este de așteptat: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir

Mecanismul de interacțiune dintre

REYATAZ/ritonavir și sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir este inhibarea OATP1B, gp-P și a CYP3A.

Glecaprevir 300 mg/ASC pentru glecaprevir: ↑553% (↑424% Administrarea concomitentă a pibrentasvir 120 mg o dată pe zi ↑714%) REYATAZ cu (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru glecaprevir: ↑306% (↑215% glecaprevir/pibrentasvir este 100 mg o dată pe zi*) ↑423%) contraindicată deoarece potențial

Cmin pentru glecaprevir: ↑1 330% (↑885% poate determina un risc mai mare ↑1 970%) de creștere a ALT ca urmare a unei creșteri semnificative a

ASC pentru pibrentasvir: ↑64% (↑48% concentrațiilor plasmatice de ↑82%) glecaprevir și pibrentasvir

Cmax pentru pibrentasvir: ↑29% (↑15% (vezi pct. 4.3). ↑45%)

Cmin pentru pibrentasvir: ↑129% (↑95% ↑168%)

*Este raportat efectul atazanavir și ritonavir asupra primei doze de glecaprevir și pibrentasvir.

MEDICAMENTE ANTIPLACHETARE

Ticagrelor Mecanismul de interacțiune este Administrarea concomitentă a reprezentat de inhibarea activității REYATAZ cu ticagrelor nu este

CYP3A4 de către atazanavir și/sau recomandată, din cauza ritonavir. potențialului de creștere a activității antiplachetare a ticagrelor.

Clopidogrel Mecanismul de interacțiune este Administrarea concomitentă cu reprezentat de inhibarea activității clopidogrel nu este recomandată,

CYP3A4 de către atazanavir și/sau din cauza potențialului de scădere a ritonavir. activității antiplachetare a clopidogrel.

Prasugrel Mecanismul de interacțiune este Nu este necesară ajustarea dozei reprezentat de inhibarea activității când prasugrel este administrat

CYP3A4 de către atazanavir și/sau concomitent cu REYATAZ (cu sau ritonavir. fără ritonavir).

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

ANTIRETROVIRALE

Inhibitori de protează: Administrarea concomitentă a REYATAZ/ritonavir cu alţi inhibitori de protează nu a fost studiată, dar este de aşteptat să crească expunerea la alţi inhibitori de protează. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.

Ritonavir 100 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir: ↑250% (↑144% Ritonavir 100 mg o dată pe zi este (atazanavir 300 mg o dată pe zi) ↑403%)* utilizat ca potenţator al Cmax pentru atazanavir: ↑120% (↑56% farmacocineticii atazanavir.

Studii efectuate la pacienţi ↑211%)* infectaţi cu HIV. Cmin pentru atazanavir: ↑713% (↑359% ↑1 339%)*

*Într-o analiză combinată, atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg (n = 33) a fost comparat cu atazanavir 400 mg fără ritonavir (n = 28).

Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi ritonavir este inhibarea

Indinavir Indinavir este asociat cu Nu se recomandă administrarea hiperbilirubinemie indirectă neconjugată concomitentă a REYATAZ şi din cauza inhibării UGT. indinavir (vezi pct. 4.4).

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)

Lamivudină 150 mg de două ori Nu s-a observat niciun efect semnificativ Pe baza acestor date şi deoarece nu pe zi + zidovudină 300 mg de asupra concentraţiilor de lamivudină şi se aşteaptă ca ritonavir să aibă un două ori pe zi zidovudină. impact semnificativ asupra (atazanavir 400 mg o dată pe zi) parametrilor farmacocinetici ai

INRT, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestor medicamente cu

REYATAZ să influenţeze semnificativ expunerea la medicamentele administrate în asociere.

Abacavir Administrarea concomitentă a cu abacavir cu REYATAZ nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la abacavir.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Didanozină (comprimate Atazanavir, administrare simultană cu Didanozina trebuie administrată în tamponate) 200 mg/stavudină ddI+d4T (în condiţii de repaus alimentar) condiţii de repaus alimentar, la 40 mg, ambele administrate în ASC pentru atazanavir: ↓87% (↓92% 2 ore după administrarea doză unică ↓79%) REYATAZ cu alimente. (atazanavir 400 mg doză unică) Cmax pentru atazanavir: ↓89% (↓94% ↓82%) Administrarea concomitentă a

Cmin pentru atazanavir: ↓84% (↓90% ↓73%) stavudinei cu REYATAZ nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ

Atazanavir, administrat la 1 oră după expunerea la stavudină. ddI+d4T (repaus alimentar)

ASC pentru atazanavir: ↔3% (↓36% ↑67%)

Cmax pentru atazanavir: ↑12% (↓33% ↑18%)

Cmin pentru atazanavir: ↔3% (↓39% ↑73%)

Concentraţiile de atazanavir au fost mult reduse în cazul administrării concomitente de didanozină (comprimate tamponate) şi stavudină. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de solubilitatea redusă a atazanavir în condiţiile creşterii pH-ului induse de prezenţa componentei antiacide din didanozină comprimate tamponate.

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de didanozină şi stavudină.

Didanozină (capsule Didanozină (cu alimente) gastrorezistente) 400 mg doză ASC pentru didanozină: ↓34% (↓41% unică ↓27%) (atazanavir 300 mg o dată pe zi în Cmax pentru didanozină: ↓38% (↓48% ↓26%) asociere cu ritonavir 100 mg o Cmin pentru didanozină: ↑25% (↓8% ↑69%) dată pe zi)

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir în cazul administrării concomitente a didanozinei capsule gastrorezistente, dar administrarea cu alimente a scăzut concentraţiile didanozinei.

Fumarat de tenofovir disoproxil ASC pentru atazanavir: ↓22% (↓35% ↓6%) * În cazul utilizării concomitente cu 300 mg o dată pe zi Cmax pentru atazanavir: ↓16% (↓30% tenofovir fumarat de disoproxil, (atazanavir 300 mg o dată pe zi în ↔0%) * este recomandat să se administreze asociere cu ritonavir 100 mg o Cmin pentru atazanavir: ↓23% (↓43% ↑2%) * REYATAZ 300 mg în asociere cu dată pe zi) ritonavir 100 mg şi fumarat de * Într-o analiză combinată a mai multor tenofovir disoproxil 300 mg (toate 300 mg fumarat de tenofovir studii clinice, atazanavir/ritonavir sub forma unei doze unice disoproxil este echivalentul a 300/100 mg în administrare concomitentă împreună cu alimente) 245 mg tenofovir disoproxil. cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg (n = 39) a fost comparat cu

Studii efectuate la pacienţi atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n = 33). infectaţi cu HIV

Eficacitatea REYATAZ/ritonavir în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil la pacienţii trataţi anterior cu tratament antiretroviral a fost demonstrată în studiul clinic 045, iar la pacienţii netrataţi anterior, în studiul clinic 138 (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi fumarat de tenofovir disoproxil este necunoscut.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Fumarat de tenofovir disoproxil ASC pentru fumarat de tenofovir Pacienţii trebuie atent monitorizaţi 300 mg o dată pe zi disoproxil: ↑37% (↑30% ↑45%) pentru reacţiile adverse asociate (atazanavir 300 mg o dată pe zi în Cmax pentru fumarat de tenofovir administrării de fumarat de asociere cu ritonavir 100 mg o disoproxil: ↑34% (↑20% ↑51%) tenofovir disoproxil, inclusiv dată pe zi) Cmin pentru fumarat de tenofovir tulburări renale. disoproxil: ↑29% (↑21% ↑36%) 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil este echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil.

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Efavirenz 600 mg o dată pe zi Atazanavir (pm): toate administrate Nu se recomandă administrarea (atazanavir 400 mg o dată pe zi în împreună cu alimente concomitentă a efavirenz cu asociere cu ritonavir 100 mg o ASC pentru atazanavir: ↔0% (↓9% REYATAZ (vezi pct. 4.4). dată pe zi) ↑10%)*

Cmax pentru atazanavir: ↑17% (↑8% ↑27%)*

Cmin pentru atazanavir: ↓42% (↓51% ↓31%)*

Efavirenz 600 mg o dată pe zi Atazanavir (pm): toate administrate (atazanavir 400 mg o dată pe zi în împreună cu alimente asociere cu ritonavir 200 mg o ASC pentru atazanavir: ↔6% (↓10% dată pe zi) ↑26%)*/**

Cmax pentru atazanavir: ↔9% (↓5% ↑26%)*/**

Cmin pentru atazanavir: ↔12% (↓16% ↑49%)*/**

*Comparativ cu REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi seara, fără efavirenz. Această scădere a

Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir.

Mecanismul de interacţiune al efavirenz/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4.

**Pe baza comparaţiei cu valorile anterioare.

Nevirapină 200 mg de două ori ASC pentru nevirapină: ↑26% (↑17% Nu se recomandă administrarea pe zi ↑36%) concomitentă a nevirapinei și (atazanavir 400 mg o dată pe zi în Cmax pentru nevirapină: ↑21% (↑11% REYATAZ (vezi pct. 4.4). asociere cu ritonavir 100 mg o ↑32%) dată pe zi) Cmin pentru nevirapină: ↑35% (↑25% ↑47%)

Studiu efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV. ASC pentru atazanavir: ↓19% (↓35% ↑2%)*

Cmax pentru atazanavir: ↔2% (↓15% ↑24%)*

Cmin pentru atazanavir: ↓59% (↓73% ↓40%)*

*Comparativ cu REYATAZ 300 mg şi ritonavir 100 mg fără nevirapină. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al nevirapină/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Inhibitori de integrază

Raltegravir 400 mg de două ori ASC pentru raltegravir: ↑41% Nu este necesară ajustarea dozei de pe zi Cmax pentru raltegravir: ↑24% raltegravir. (atazanavir/ritonavir) C12 ore pentru raltegravir: ↑77%

Mecanismul este reprezentat de inhibarea

UGT1A1.

ANTIBIOTICE

Claritromicină 500 mg de două ASC pentru claritromicină: ↑94% (↑75% Nu se poate face nicio recomandare ori pe zi ↑116%) privind reducerea dozelor; de aceea, (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Cmax pentru claritromicină: ↑50% (↑32% se recomandă administrarea cu ↑71%) precauţie a asocierii dintre

Cmin pentru claritromicină: ↑160% (↑135% REYATAZşi claritromicină. ↑188%) 14-OH claritromicină

ASC pentru 14-OH claritromicină: ↓70% (↓74% ↓66%)

Cmax pentru 14-OH claritromicină: ↓72% (↓76% ↓67%)

Cmin pentru 14-OH claritromicină: ↓62% (↓66% ↓58%)

ASC pentru atazanavir: ↑28% (↑16% ↑43%)

Cmax pentru atazanavir: ↔6% (↓7% ↑20%)

Cmin pentru atazanavir: ↑91% (↑66% ↑121%)

Reducerea dozei de claritromicină poate determina concentraţii subterapeutice de 14-OH claritromicină.

Mecanismul de interacţiune al claritromicină/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

ANTIFUNGICE

Ketoconazol 200 mg o dată pe zi Nu a fost observat niciun efect Ketoconazol şi itraconazol trebuie (atazanavir 400 mg o dată pe zi) semnificativ asupra concentraţiilor de utilizate cu precauţie în asociere cu atazanavir. REYATAZ/ritonavir, dozele mari

Itraconazol Itraconazol, similar ketoconazol, este un de ketoconazol şi itraconazol inhibitor puternic şi un substrat pentru (> 200 mg/zi) nu sunt recomandate.

Pe baza datelor obţinute cu alţi IP activaţi şi ketoconazol, când ASC pentru ketoconazol a prezentat o creştere de 3-ori, este de aşteptat ca REYATAZ/ritonavir să crească concentraţiile de ketoconazol sau itraconazol.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Voriconazol 200 mg de două ori ASC pentru voriconazol: ↓33% (↓42% ↓22%) Administrarea concomitentă a pe zi (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru voriconazol: ↓10% (↓22% ↓4%) voriconazol cu REYATAZ cu 100 mg o dată pe zi) Cmin pentru voriconazol: ↓39% (↓49% ↓28%) ritonavir nu este recomandată, cu excepţia cazului în care evaluarea

Subiecţi cu cel puţin o alelă ASC pentru atazanavir: ↓12% (↓18% ↓5%) raportului dintre riscurile posibile şi

CYP2C19 funcţională Cmax pentru atazanavir: ↓13% (↓20% ↓4%) beneficiile terapeutice pentru

Cmin pentru atazanavir: ↓20% (↓28% ↓10%) pacient justifică utilizarea voriconazol (vezi pct. 4.4).

ASC pentru ritonavir: ↓12% (↓17% ↓7%)

Cmax pentru ritonavir: ↓9% (↓17% ↔0%) Atunci când este necesar

Cmin pentru ritonavir: ↓25% (↓35% ↓14%) tratamentul cu voriconazol, trebuie efectuată pacientului genotiparea

La majoritatea pacienţilor cu cel puţin o CYP2C19, dacă este posibil. alelă CYP2C19 funcţională, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, Prin urmare, dacă asocierea nu cât şi la atazanavir. poate fi evitată, se fac următoarele

Voriconazol 50 mg de două ori ASC pentru voriconazol: ↑561% (↑451% recomandări în funcţie de situaţia pe zi (atazanavir 300 mg/ritonavir ↑699%) CYP2C19: 100 mg o dată pe zi) Cmax pentru voriconazol: ↑438% (↑355% - la pacienţii cu cel puţin o ↑539%) alelă CYP2C19 funcţională,

Subiecţi fără alelă CYP2C19 Cmin pentru voriconazol: ↑765% (↑571% se recomandă monitorizare funcţională ↑20%) clinică atentă pentru pierderea eficacităţii atât a

ASC pentru atazanavir: ↓20% (↓35% ↓3%) voriconazol (semne clinice),

Cmax pentru atazanavir: ↓19% (↓34% cât şi a atazanavir (răspuns ↔0,2%) virusologic).

Cmin pentru atazanavir: ↓31% (↓46% ↓13%) - la pacienţii fără alelă

ASC pentru ritonavir: ↓11% (↓20% ↓1%) CYP2C19 funcţională, se

Cmax pentru ritonavir: ↓11% (↓24% ↑4%) recomandă monitorizare

Cmin pentru ritonavir: ↓19% (↓35% ↑1%) atentă clinică şi de laborator a evenimentelor adverse

La un număr mic de pacienţi fără alelă asociate administrării

CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat voriconazol. expuneri la voriconazol semnificativ crescute. Dacă genotiparea nu este posibilă, monitorizarea completă a siguranţei şi eficacităţii trebuie efectuată.

Fluconazol 200 mg o dată pe zi Concentraţiile atazanavir şi fluconazol nu Nu sunt necesare ajustări ale dozei (atazanavir 300 mg şi ritonavir au fost modificate semnificativ în cazul pentru fluconazol şi REYATAZ. 100 mg o dată pe zi) administrării concomitente a

REYATAZ/ritonavir cu fluconazol.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

ANTIMICOBACTERIENE

Rifabutină 150 mg de două ori ASC pentru rifabutină: ↑48% (↑19% Atunci când se administrează în pe săptămână ↑84%)** asociere cu REYATAZ, doza (atazanavir 300 mg şi ritonavir Cmax pentru rifabutină: ↑149% (↑103% recomandată de rifabutină este de 100 mg o dată pe zi) ↑206%)** 150 mg de 3 ori pe săptămână în

Cmin pentru rifabutină: ↑40% (↑5% zile fixate (de exemplu, luni-↑87%)** miercuri-vineri). Este necesară o monitorizare crescută a reacţiilor

ASC pentru 25-O-dezacetil-rifabutină: adverse asociate cu rifabutină, ↑990% (↑714% ↑1 361%)** inclusiv neutropenie şi uveită din

Cmax pentru 25-O-dezacetil-rifabutină: cauza unei creşteri aşteptate a ↑677% (↑513% ↑883%)** expunerii la rifabutină. Reducerea

Cmin pentru 25-O-dezacetil-rifabutină: ulterioară a dozei de rifabutină la ↑45% (↑715% ↑1 510%)** 150 mg de două ori pe săptămână în zile fixate este recomandată la

**Când se compară cu rifabutină 150 mg o pacienţii care nu tolerează doza de dată pe zi în monoterapie. ASC pentru 150 mg de 3 ori pe săptămână. rifabutină totală şi pentru 25-O-dezacetil- Trebuie reţinut faptul că doza de rifabutină: ↑119% (↑78% ↑169%). 150 mg administrată de două ori pe săptămână poate să nu furnizeze o

În studiile anterioare, parametrii expunere optimă la rifabutină, farmacocinetici ai atazanavir nu au fost conducând astfel la un risc de modificaţi de rifabutină. rezistenţă la rifamicină şi la eşecul tratamentului. Nu este necesară ajustarea dozei de REYATAZ.

Rifampicină Rimfapicina este un inductor puternic al Asocierea dintre rifampicină şi activităţii CYP3A4 şi s-a arătat a fi cauza REYATAZ este contraindicată scăderii cu 72% a ASC a atazanavir care (vezi pct. 4.3). duce la eşec virusologic şi dezvoltarea rezistenţei. Pe parcursul încercărilor de a contracara expunerea scăzută prin creşterea dozei de REYATAZ sau a altor inhibitori de protează cu ritonavir, a fost observată o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice.

ANTIPSIHOTICE

Quetiapină Ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4 Administrarea concomitentă a de către REYATAZ, este de aşteptat să quetiapinei cu REYATAZ este crească concentraţiile plasmatice de contraindicată deoarece REYATAZ quetiapină. poate creşte toxicitatea asociată administrării de quetiapină.

Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).

Lurasidonă Ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4 Administrarea concomitentă a de către REYATAZ, este de aşteptat să lurasidonă cu REYATAZ este crească concentraţiile plasmatice de contraindicată deoarece REYATAZ lurasidonă. poate creşte toxicitatea asociată administrării de lurasidonă (vezi pct. 4.3).

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE

Antagonişti ai receptorilor H2

Fără tenofovir

Pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza recomandată La pacienţii netrataţi cu de 300/100 mg o dată pe zi tenofovir, dacă se administrează

Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir: ↓18% (↓25% ↑1%) concomitent REYATAZ pe zi Cmax pentru atazanavir: ↓20% (↓32% ↓7%) 300 mg/ritonavir 100 mg şi

C pentru atazanavir: ↔1% (↓16% ↑18%) antagonişti ai receptorilor Hmin 2, nu

Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir: ↓23% (↓32% ↓14%) trebuie depăşită o doză echivalentă pe zi Cmax pentru atazanavir: ↓23% (↓33% ↓12%) cu 20 mg famotidină de două ori pe

Cmin pentru atazanavir: ↓20% (↓31% ↓8%) zi. Dacă este necesară o doză mai mare de antagonist al receptorilor

Voluntari sănătoşi trataţi cu atazanavir/ritonavir cu o doză crescută H2 (de exemplu, famotidină 40 mg de 400/100 mg o dată pe zi de două ori pe zi sau un echivalent

Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir: ↔3% (↓14% ↑22%) al acesteia) se poate lua în pe zi Cmax pentru atazanavir: ↔2% (↓13% ↑8%) considerare o creştere a dozei de

Cmin pentru atazanavir: ↓14% (↓32% ↑8%) REYATAZ/ritonavir de la 300/100 mg la 400/100 mg.

Cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi (echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil)

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza recomandată La pacienţii trataţi cu fumarat de de 300/100 mg o dată pe zi tenofovir disoproxil, dacă

Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir: ↓21% (↓34% REYATAZ/ritonavir se pe zi ↓4%)* administrează concomitent atât cu

Cmax pentru atazanavir: ↓21% (↓36% ↓4%)* fumarat de tenofovir disoproxil, cât

Cmin pentru atazanavir: ↓19% (↓37% ↑5%)* şi cu un antagonist al receptorilor

Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir: ↓24% (↓36% H2 se recomandă o creştere a dozei pe zi ↓11%)* de REYATAZ la 400 mg cu

Cmax pentru atazanavir: ↓23% (↓36% ↓8%)* 100 mg ritonavir. O doză

Cmin pentru atazanavir: ↓25% (↓47% ↑7%)* echivalentă cu 40 mg famotidină nu trebuie depăşită.

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza crescută de 400/100 mg o dată pe zi

Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir: ↑18% (↑6,5% pe zi ↑30%)*

Cmax pentru atazanavir: ↑18% (↑6,7% ↑31%)*

Cmin pentru atazanavir: ↑24% (↑10% ↑39%)*

Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir: ↔2,3% (↓13% pe zi ↑10%)*

Cmax pentru atazanavir: ↔5% (↓17% ↑8,4%)*

Cmin pentru atazanavir: ↔1,3% (↓10% ↑15)* *Când se compară cu atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg, toate administrate în doză unică împreună cu alimente. Când se compară cu atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg fără fumarat de tenofovir disoproxil, este de aşteptat ca concentraţiile atazanavir să scadă suplimentar cu aproximativ 20%.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de reducerea solubilităţii atazanavir deoarece pH-ul intragastric este crescut de antagoniştii receptorilor H2.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Omeprazol 40 mg o dată pe zi Atazanavir (am): 2 ore după omeprazol Nu este recomandată administrarea (atazanavir 400 mg o dată pe zi în ASC pentru atazanavir: ↓61% (↓65% concomitentă de REYATAZ cu asociere cu ritonavir 100 mg o ↓55%) ritonavir și inhibitori ai pompei de dată pe zi) Cmax pentru atazanavir: ↓66% (↓62% protoni. În cazul în care asocierea ↓49%) este considerată inevitabilă, se

Cmin pentru atazanavir: ↓65% (↓71% ↓59%) recomandă monitorizarea clinică

Omeprazol 20 mg o dată pe zi Atazanavir (am): 1 ore după omeprazol atentă, precum şi creşterea dozei de (atazanavir 400 mg o dată pe zi în ASC pentru atazanavir: ↓30% (↓43% REYATAZ la 400 mg cu 100 mg asociere cu ritonavir 100 mg o ↓14%)* de ritonavir; dozele inhibitorilor dată pe zi) C pompei de protoni comparabile cu max pentru atazanavir: ↓31% (↓42% ↓17%)* omeprazol 20 mg nu trebuie

C pentru atazanavir: ↓31% (↓46% depăşite (vezi pct. 4.4).

min↓12%)*

*Comparativ cu atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Scăderea ASC, Cmax, şi Cmin nu a fost diminuată atunci când o doză crescută de

REYATAZ/ritonavir (400 mg/100 mg o dată pe zi) a fost temporar administrată la un interval de 12 ore faţă de doza de omeprazol. Cu toate că nu a fost studiat, rezultate similare sunt aşteptate şi cu alţi inhibitori ai pompei de protoni. Această scădere a expunerii la atazanavir ar putea avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune este solubilitatea scăzută de atazanavir, pe măsură ce pH-ul gastric creşte, sub acţiunea inhibitorilor pompei de protoni.

Antiacide şi medicamente Concentraţiile plasmatice reduse de REYATAZ trebuie administrat cu tamponate atazanavir pot fi consecinţa pH-ului gastric 2 ore înainte sau la 1 oră după crescut dacă antiacidele, inclusiv administrarea antiacidelor sau a medicamentele tamponate, sunt medicamentelor tamponate. administrate în asociere REYATAZ.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI

Alfuzosin Potenţial pentru apariţia de concentraţii Administrarea concomitentă crescute de alfuzosin care pot determina alfuzosin cu REYATAZ este hipotensiune arterială. Mecanismul de contraindicată (vezi pct. 4.3) interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către REYATAZ și/sau ritonavir.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

ANTICOAGULANTE

Anticoagulante orale cu acțiune directă (AOAD)

Apixaban Potenţial pentru apariţia de concentraţii Administrarea concomitentă de

Rivaroxaban crescute de apixaban și rivaroxaban care apixaban sau rivaroxaban și pot determina un risc crescut de sângerare. REYATAZ cu ritonavir nu este recomandată.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activității

CYP3A4/și a gp-P de către

REYATAZ/ritonavir.

Ritonavir este un inhibitor puternic atât al

CYP3A4 cât și al gp-P.

REYATAZ este un inhibitor al CYP3A4.

Posibila inhibare a activității gp-P de către

REYATAZ nu este cunoscută și nu poate fi exclusă.

Dabigatran Potenţial pentru apariţia de concentraţii Administrarea concomitentă de crescute de dabigatran care pot determina dabigatran și REYATAZ cu un risc crescut de sângerare. Mecanismul ritonavir nu este recomandată. de interacţiune este reprezentat de inhibarea gp-P.

Ritonavir este un inhibitor puternic al gp-

P.

Posibila inhibare a gp-P de către

REYATAZ nu este cunoscută și nu poate fi exclusă.

Edoxaban Potenţial pentru apariţia de concentraţii Trebuie exercitată precauție atunci crescute de edoxaban care pot determina când edoxaban este utilizat un risc crescut de sângerare. Mecanismul împreună cu REYATAZ. de interacţiune este reprezentat de inhibarea gp-P de către Vă rugăm să consultaţi pct. 4.2

REYATAZ/ritonavir. și 4.5 ale RCP-ului pentru edoxaban pentru recomandări privind dozele

Ritonavir este un inhibitor puternic al gp- adecvate de edoxaban la

P. administrarea concomitentă cu inhibitori ai gp-P.

Posibila inhibare a gp-P de către

REYATAZ nu este cunoscută și nu poate fi exclusă.

Antagoniști ai vitaminei K

Warfarină Administrarea concomitentă cu Se recomandă ca Raportul

REYATAZ poate produce scăderea sau Internaţional Normalizat (INR) să creşterea concentraţiilor de warfarină. fie monitorizat cu atenţie în timpul tratamentului cu REYATAZ, în special la începutul terapiei.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

ANTIEPILEPTICE

Carbamazepină REYATAZ poate creşte concentraţiile Carbamazepina trebuie utilizată cu plasmatice de carbamazepină ca urmare a precauţie în asociere cu inhibării CYP3A4. REYATAZ. Dacă este necesar, se monitorizează concentraţiile

Din cauza efectului inductor al plasmatice de carbamazepină şi se carbamazepinei, reducerea expunerii la ajustează doza în mod

REYATAZ nu poate fi exclusă. corespunzător. Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Fenitoină, fenobarbital Ritonavir poate să scadă concentraţiile Fenobarbitalul şi fenitoina trebuie plasmatice de fenitoină şi/sau fenobarbital utilizate cu precauţie în asociere cu ca urmare a inducerii activităţii CYP2C9 şi REYATAZ/ritonavir.

CYP2C19. În cazul administrării concomitente

Din cauza efectului inductor al a REYATAZ/ritonavir cu fenitoină fenitoinei/fenobarbitalului, nu poate fi sau fenobarbital, poate fi necesară exclusă reducerea expunerii la REYATAZ. ajustarea dozei de fenitoină sau fenobarbital.

Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Lamotrigină Administrarea concomitentă de Lamotrigina trebuie administrată cu lamotrigină şi REYATAZ/ritonavir poate precauţie în asociere cu să scadă concentraţiile plasmatice de REYATAZ/ritonavir. lamotrigină ca urmare a inducerii activităţii UGT1A4. Dacă este necesar, se monitorizează concentraţiile lamotriginei şi se ajustează doza în mod corespunzător.

ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE

Antineoplazice

Apalutamidă Mecanismul de interacțiune este Administrarea concomitentă cu reprezentat de inducerea activității REYATAZ (cu sau fără ritonavir)

CYP3A4 de către apalutamidă și de este contraindicată, din cauza inhibarea activității CYP3A4 de către potențialului de scădere a atazanavir/ritonavir. concentrației plasmatice de atazanavir și ritonavir cu pierderea ulterioară a răspunsului virusologic și posibila rezistență la clasa inhibitorilor de protează (vezi pct. 4.3). În plus, concentrațiile plasmatice de apalutamidă pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu atazanavir/ritonavir, având ca rezultat posibilitatea de apariție a evenimentelor adverse grave, inclusiv a crizelor convulsive.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Encorafenib Mecanismul de interacțiune este Evitați administrarea concomitentă reprezentat de inhibarea activității de encorafenib cu REYATAZ (cu

CYP3A4 de către atazanavir și/sau sau fără ritonavir), din cauza ritonavir. potențialului de creștere a concentrației plasmatice de encorafenib și a riscului ulterior de reacții adverse grave, cum ar fi prelungirea intervalului QT. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă de encorafenib cu

REYATAZ (cu sau fără ritonavir), modificați doza de encorafenib conform recomandărilor pentru administrarea concomitentă cu inhibitori puternici și moderați ai

CYP3A4 în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru encorafenib.

Ivosidenib Mecanismul de interacțiune este Evitați administrarea concomitentă reprezentat de inhibarea activității de ivosidenib cu REYATAZ (cu

CYP3A4 de către atazanavir și/sau sau fără ritonavir), din cauza ritonavir. potențialului de creștere a concentrației plasmatice a ivosidenib și a riscului ulterior de reacții adverse grave, cum ar fi prelungirea intervalului QT. Dacă administrarea concomitentă de ivosidenib cu REYATAZ (cu sau fără ritonavir) nu poate fi evitată, modificați doza de ivosidenib conform recomandărilor pentru administrarea concomitentă cu inhibitori puternici și moderați ai

CYP3A4 în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ivosidenib.

Irinotecan Atazanavir inhibă UGT şi poate interfera Dacă REYATAZ este administrat cu metabolizarea irinotecan, determinând concomitent cu irinotecan, pacienţii creşterea toxicităţii acestuia. trebuie atent monitorizaţi pentru evenimentele adverse asociate administrării irinotecan.

Ciclosporină Concentraţiile acestor imunosupresoare Se recomandă monitorizarea mai

Tacrolimus pot fi crescute în cazul administrării frecventă a concentraţiei terapeutice

Sirolimus concomitente de REYATAZ, ca urmare a a acestor medicamente, până când inhibării activităţii CYP3A4. concentraţiile lor plasmatice se stabilizează.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

Amiodaronă, Concentraţiile acestor antiaritmice pot fi Se impune precauţie şi, atunci când

Lidocaină administrată crescute atunci când se administrează este posibil, se recomandă sistemic, concomitent REYATAZ. Mecanismul de monitorizarea concentraţiilor

Chinidină interacţiune dintre amiodaronă sau terapeutice. Utilizarea concomitentă lidocaină administrată sistemic/atazanavir a chinidinei este contraindicată este reprezentat de inhibarea activităţii (vezi pct. 4.3).

CYP3A. Chinidina are un indice terapeutic mic şi este contraindicată, din cauza posibilei inhibări a activităţii CYP3A de către REYATAZ.

Blocante ale canalelor de calciu

Bepridil REYATAZ nu trebuie utilizat în asociere Administrarea concomitentă cu cu medicamente care sunt substraturi bepridil este contraindicată pentru CYP3A4 şi au un indice terapeutic (vezi pct. 4.3) mic.

Diltiazem 180 mg o dată pe zi ASC pentru diltiazem: ↑125% (↑109% Se recomandă o reducere cu 50% a (atazanavir 400 mg o dată pe zi) ↑141%) dozei iniţiale de diltiazem, cu

Cmax pentru diltiazem: ↑98% (↑78% creşterea treptată ulterioară în ↑119%) funcţie de necesităţi şi de

Cmin pentru diltiazem: ↑142% (↑114% rezultatele monitorizării ECG. ↑173%)

ASC pentru dezacetil-diltiazem: ↑165% (↑145% ↑187%)

Cmax pentru dezacetil-diltiazem: ↑172% (↑144% ↑203%)

Cmin pentru dezacetil-diltiazem: ↑121% (↑102% ↑142%)

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. A existat o creştere a valorii maxime a intervalului PR comparativ cu cea observată în cazul administrării atazanavir în monoterapie. Administrarea concomitentă a diltiazemului şi a

REYATAZ/ritonavir nu a fost studiată.

Mecanismul de interacţiune al diltiazem/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

Verapamil Concentraţiile serice de verapamil pot fi Este necesară precauţie atunci când crescute de REYATAZ, ca urmare a verapamil se administrează inhibării activităţii CYP3A4. concomitent cu REYATAZ.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

CORTICOSTEROIZI

Dexametazonă și alți Administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă de corticosteroizi (toate căile de dexametazonă sau alți corticosteroizi care corticosteroizi (toate căile de administrare) induc CYP3A poate duce la pierderea administrare) care sunt metabolizați efectului terapeutic al REYATAZ și la de CYP3A, în special pentru dezvoltarea rezistenței la atazanavir și/sau utilizare pe termen lung, poate crește ritonavir. Trebuie luat în considerare riscul apariției efectelor sistemice tratamentul cu alți corticosteroizi. ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing și supresia

Mecanismul de interacțiune este reprezentat suprarenală. Trebuie luat în de inducerea activității CYP3A4 de către considerare beneficiul potențial al dexametazonă și inhibarea activității tratamentului comparativ cu riscul

CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. efectelor sistemice ale corticosteroizilor.

Pentru administrarea concomitentă a corticosteroizilor administrați pe cale cutanată, sensibili la inhibarea activității CYP3A, consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru corticosteroidul în cauză în ceea ce privește afecțiunile sau utilizările care sporesc absorbția sistemică a acestuia.

Propionat de fluticazonă Concentraţiile plasmatice de propionat de Nu se recomandă administrarea intranazal 50 μg de 4 ori pe zi, fluticazonă au crescut semnificativ, în timp concomitentă a timp de 7 zile ce concentraţiile plasmatice ale REYATAZ/ritonavir cu aceşti (ritonavir 100 mg capsule de două cortizolului intrinsec au scăzut cu glucocorticoizi metabolizaţi de ori pe zi) aproximativ 86% (interval de încredere către CYP3A4, decât dacă 90% 82-89%). Se poate aştepta apariţia beneficiul potenţial al tratamentului

Și unor efecte mai accentuate atunci când depăşeşte riscul de apariţie a propionatul de fluticazonă este inhalat. La efectelor sistemice ale

Corticosteroizi cu administrare pacienţii trataţi cu ritonavir şi la care s-a corticosteroizilor (vezi pct. 4.4). pe cale inhalatorie/nazală administrat inhalator sau intranazal Trebuie luată în considerare propionat de fluticazonă s-au raportat reducerea dozei de glucocorticoid şi efecte sistemice ale corticosteroizilor, monitorizarea atentă a efectelor inclusiv sindrom Cushing şi supresie locale şi sistemice sau trecerea la un suprarenaliană; acestea pot, de asemenea, alt glucocorticoid care nu este să apară şi în cazul administrării altor substrat pentru CYP3A4 (de corticosteroizi metabolizaţi pe calea exemplu beclometazonă). Mai mult izoenzimelor 3A ale citocromului P450, de decât atât, în cazul întreruperii exemplu budesonidă. Nu se cunosc până în administrării de glucocorticoizi, prezent efectele expunerii sistemice mari poate fi necesară reducerea treptată la fluticazonă asupra concentraţiilor a dozei pentru o perioadă mai lungă plasmatice ale ritonavir. Mecanismul de de timp. acţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4. Utilizarea concomitentă a corticosteroizilor cu administrare pe

Utilizarea concomitentă a REYATAZ (cu cale inhalatorie/nazală cu a sau fără ritonavir) cu alți corticosteroizi cu REYATAZ (cu sau fără ritonavir) administrare pe cale inhalatorie/nazală este poate crește concentrațiile de așteptat să producă aceleași efecte. plasmatice ale corticosteroizilor cu administrare pe cale inhalatorie/nazală. A se utiliza cu precauție. Luați în considerare alternative la corticosteroizii cu administrare pe cale inhalatorie/nazală, în special pentru utilizarea pe termen lung.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

DISFUNCŢIE ERECTILĂ

Sildenafil, tadalafil, vardenafil Sildenafil, tadalafil şi vardenafil sunt Pacienţii trebuie avertizaţi asupra metabolizate pe calea CYP3A4. acestor posibile reacţii adverse

Administrarea concomitentă cu atunci când se utilizează inhibitori

REYATAZ poate determina concentraţii ai PDE5 pentru tratamentul crescute ale inhibitorului PDE5 şi o disfuncţiei erectile în asociere cu creştere a frecvenţei evenimentelor adverse REYATAZ (vezi pct. 4.4). asociate cu PDE5, inclusiv hipotensiune Pentru informaţii suplimentare cu arterială, tulburări de vedere şi priapism. privire la administrarea

Mecanismul acestei interacţiuni este concomitentă a REYATAZ cu reprezentat de inhibarea activităţii sildenafil vezi, de asemenea,

CYP3A4. HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ

PULMONARĂ din acest tabel.

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORULUI HORMONULUI DE ELIBERARE A GONADOTROPINEI (GnRH)

Elagolix Mecanismul de interacțiune este Nu se recomandă utilizarea reprezentat de creșterea anticipată a concomitentă a elagolix 200 mg de expunerii la elagolix în prezența inhibării două ori pe zi cu REYATAZ (cu

CYP3A4 de către atazanavir și/sau sau fără ritonavir) timp de peste ritonavir. 1 lună, din cauza riscului potențial de reacții adverse, cum ar fi pierderea osoasă și creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice. Limitați administrarea concomitentă de elagolix 150 mg o dată pe zi cu

REYATAZ (cu sau fără ritonavir) la 6 luni.

INHIBITORI AI KINAZEI

Fostamatinib Mecanismul de interacțiune este Utilizarea concomitentă de reprezentat de inhibarea activității fostamatinib cu REYATAZ (cu sau

CYP3A4 de către atazanavir și/sau fără ritonavir) poate crește ritonavir. concentrația plasmatică de R406, metabolitul activ al fostamatinibului. Monitorizați toxicitatea expunerii la R406, care are ca rezultat evenimente adverse legate de doză, cum ar fi hepatotoxicitatea și neutropenia.

Poate fi necesară reducerea dozei de fostamatinib.

MEDICAMENTE DIN PLANTE

Sunătoare (Hypericum Utilizarea concomitentă a preparatelor pe Administrarea concomitentă a perforatum) bază de sunătoare cu REYATAZ este de REYATAZ cu preparate care conţin aşteptat să determine reducerea sunătoare este contraindicată. semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale atazanavir. Acest efect se poate datora inducerii activităţii CYP3A4. Există riscul pierderii efectului terapeutic şi dezvoltarea rezistenţei (vezi pct. 4.3).

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Etinilestradiol 25 μg + ASC pentru etinilestradiol: ↓19% (↓25% Dacă un contraceptiv oral este norgestimat ↓13%) administrat cu (atazanavir 300 mg o dată pe zi în Cmax pentru etinilestradiol: ↓16% (↓26% REYATAZ/ritonavir, se recomandă asociere cu ritonavir 100 mg o ↓5%) ca acesta să conţină cel puţin 30 μg dată pe zi) Cmin pentru etinilestradiol: ↓37% (↓45% de etinilestradiol şi pacientei să i se ↓29%) reamintească să urmeze strict această schemă de tratament cu

ASC pentru norgestimat: ↑85% (↑67% contraceptive. Utilizarea ↑105%) concomitentă a

Cmax pentru norgestimat: ↑68% (↑51% REYATAZ/ritonavir cu alte ↑88%) contraceptive hormonale sau

Cmin pentru norgestimat: ↑102% (↑77% contraceptive orale conţinând alţi ↑131%) progestogeni decât norgestimat nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie

În timp ce concentraţia etinilestradiolului a evitată. Se recomandă o metodă fost crescută de administrarea atazanavir în contraceptivă alternativă eficace. monoterapie, ca urmare a inhibării UGT şi

CYP3A4 de către atazanavir, efectul net al atazanavir/ritonavir determină o scădere a concentraţiilor de etinilestradiol din cauza efectului inductor al ritonavir.

Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

Etinilestradiol 35 μg + ASC pentru etinilestradiol: ↑48% (↑31% noretindronă ↑68%) (atanazavir 400 mg o dată pe zi) Cmax pentru etinilestradiol: ↑15% (↓1% ↑32%)

Cmin pentru etinilestradiol: ↑91% (↑57% ↑133%)

ASC pentru noretindronă: ↑110% (↑68% ↑162%)

Cmax pentru noretindronă: ↑67% (↑42% ↑196%)

Cmin pentru noretindronă: ↑262% (↑157% ↑409%)

Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

MEDICAMENTE CARE MODIFICĂ PROFILUL LIPIDIC

Inhibitori de HMG-CoA reductază

Simvastatină Metabolizarea simvastatinei şi a Este contraindicată utilizarea

Lovastatină lovastatinei este dependentă de concomitentă de simvastatină sau

CYP3A4, iar asocierea cu REYATAZ lovastatină cu REYATAZ din cauza poate determina creşterea concentraţiilor creşterii riscului de apariţie a plasmatice ale acestora. miopatiei inclusiv al rabdomiolizei (vezi pct. 4.3).

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Atorvastatină Riscul apariţiei miopatiei inclusiv al Nu se recomandă administrarea rabdomiolizei poate fi de asemenea crescut concomitentă de atorvastatină cu de atorvastatină, care este metabolizată pe REYATAZ. În cazul în care calea CYP3A4. utilizarea atorvastatinei este considerată strict necesară, trebuie administrată doza cea mai mică posibil de atorvastatină cu monitorizare atentă din punct de vedere al siguranţei (vezi pct. 4.4).

Pravastatină Deşi nu s-a studiat, există un potenţial de Este necesară precauţie.

Fluvastatină creştere a expunerii la pravastatină sau fluvastatină atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu inhibitori de protează.

Pravastatina nu este metabolizată pe calea citocromului CYP3A4. Fluvastatina este parţial metabolizată pe calea citocromului

CYP2C9.

Alte medicamente care modifică profilul lipidic

Lomitapidă Metabolizarea lomitapidei este strâns Administrarea concomitentă de dependentă de CYP3A4, iar administrarea lomitapidă și REYATAZ cu concomitentă cu REYATAZ cu ritonavir ritonavir este contraindicată, din poate determina creşterea concentraţiilor cauza unui posibil risc de creștere plasmatice. marcată a concentrațiilor serice ale transaminazelor și de hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3).

AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE

Salmeterol Administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă de

REYATAZ poate determina concentraţii salmeterol cu REYATAZ nu este crescute de salmeterol şi creşterea recomandată (vezi pct. 4.4). reacţiilor adverse asociate salmeterolului.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii

CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir.

OPIOIDE

Buprenorfină, administrată o ASC pentru buprenorfină: ↑67% Administarea concomitentă cu dată pe zi, doză de întreţinere Cmax pentru buprenorfină: ↑37% REYATAZ şi ritonavir impune stabilă Cmin pentru buprenorfină: ↑69% monitorizarea clinică pentru sedare (atazanavir 300 mg o dată pe zi în şi efecte cognitive. Poate fi luată în asociere cu ritonavir 100 mg o ASC pentru norbuprenorfină: ↑105% considerare reducerea dozei de dată pe zi) Cmax pentru norbuprenorfină: ↑61% buprenorfină.

Cmin pentru norbuprenorfină: ↑101%

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii

CYP3A4 şi UGT1A1.

Concentraţiile de atazanavir (în cazul administrării în asociere cu ritonavir) nu au fost influenţate semnificativ.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Metadonă, doză de întreţinere Nu a fost observat niciun efect Nu este necesară ajustarea dozei în stabilă semnificativ asupra concentraţiilor de cazul în care metadona este (atazanavir 400 mg o dată pe zi) metadonă. Deoarece doza scăzută de administrată concomitent cu ritonavir (100 mg de două ori pe zi) nu a REYATAZ. demonstrat niciun efect semnificativ asupra concentraţiei de metadonă, nu se aşteaptă nicio interacţiune în cazul în care metadona este administrată concomitent cu

REYATAZ.

HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ

Sildenafil Administrarea concomitentă cu Nu a fost stabilită o doză sigură şi

REYATAZ poate determina creşterea eficace pentru sildenafil în asociere concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului cu REYATAZ, atunci când se

PDE5 şi creşterea reacţiilor adverse utilizează pentru tratamentul asociate cu inhibitorul PDE5. hipertensiunii arteriale pulmonare. Sildenafil este contraindicat atunci

Mecanismul de interacţiune este când se utilizează pentru reprezentat de inhibarea activităţii tratamentul hipertensiunii arteriale

CYP3A4 de către atazanavir şi/sau pulmonare (vezi pct. 4.3). ritonavir.

SEDATIVE

Benzodiazepine

Midazolam Midazolam şi triazolam sunt metabolizate Administrarea concomitentă de

Triazolam în proporţie mare pe calea CYP3A4. REYATAZ cu triazolam sau cu

Administrarea concomitentă cu midazolam pe cale orală

REYATAZ poate determina o creştere (vezi pct. 4.3)este contraindicată, importantă a concentraţiei acestor iar administrarea concomitentă de benzodiazepine. Nu au fost efectuate studii REYATAZ cu midazolam de interacţiune medicamentoasă în cazul parenteral se va face cu prudenţă. administrării concomitente de REYATAZ Dacă REYATAZ este administrat cu benzodiazepine. Pe baza datelor concomitent cu midazolam referitoare la alţi inhibitori ai CYP3A4, parenteral, aceasta se va realiza concentraţiile plasmatice ale midazolam într-o unitate de terapie intensivă sunt de aşteptat să fie semnificativ mai (UTI) sau în condiţii similare, în mari atunci când midazolam este care se asigură monitorizarea administrat oral. Datele referitoare la clinică atentă şi tratamentul medical utilizarea concomitentă a midazolam adecvat în caz de deprimare parenteral cu alţi inhibitori de protează respiratorie şi/sau sedare prelungită. sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a Trebuie luată în considerare concentraţiilor plasmatice ale midazolam. ajustarea dozei de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o singură doză de midazolam.

În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică cu atanazavir activat care este recomandat (vezi pct. 4.4)

Sunt aplicabile aceleaşi recomandări privind interacţiunile medicamentoase, cu următoarele precizări:  nu se recomandă administrarea concomitentă cu tenofovir, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, inhibitori ai pompei de protoni şi buprenorfină.  administrarea concomitentă cu famotidină nu se recomandă decât dacă este necesar; atazanavir fără ritonavir trebuie administrat fie la 2 ore după administrarea famotidinei, fie cu 12 ore înainte. Niciuna din dozele de famotidină nu trebuie să depăşească 20 mg, iar doza totală zilnică de famotidină nu trebuie să fie mai mare de 40 mg.

 trebuie avut în vedere faptul că:  administrarea concomitentă a apixaban, dabigatran sau rivaroxaban cu REYATAZ fără ritonavir poate afecta concentrațiile plasmatice de apixaban, dabigatran sau rivaroxaban  administrarea concomitentă a voriconazol cu REYATAZ fără ritonavir poate afecta concentraţiile plasmatice de atazanavir  administrarea concomitentă a fluticazonei cu REYATAZ fără ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice de fluticazonă, comparativ cu administrarea fluticazonei în monoterapie  în cazul administrării concomitente a unui contraceptiv oral cu REYATAZ fără ritonavir, se recomandă ca respectivul contraceptiv oral să nu conţină mai mult de 30 μg de etinilestradiol  nu este necesară ajustarea dozei pentru lamotrigină

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea

REYATAZ asociat cu ritonavir în timpul sarcinii doar dacă beneficiile terapeutice justifică riscul potenţial.

În studiul clinic AI424-182, REYATAZ/ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat REYATAZ/ritonavir 300/100 mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat REYATAZ/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic AI424-182.

Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a inclus REYATAZ) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) născuţi de femei tratate cu REYATAZ/ritonavir 300/100 mg şi patru din 20 de sugari (20%) născuţi de femei tratate cu REYATAZ/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la şase din cei 40 de sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu s-au raportat cazuri de icter nuclear la nou-născuţi.

Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2.

Nu se cunoaşte dacă administrarea de REYATAZ asociat cu ritonavir la mame în timpul sarcinii va exacerba hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară.

Atazanavir a fost detectat în laptele uman. Pentru a evita transmiterea infecţiei cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copii.

Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavir a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Pacienţii trebuie informaţi că s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu scheme terapeutice care includ REYATAZ (vezi pct. 4.8).

S-a evaluat profilul de siguranţă al administrării REYATAZ în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în cadrul unor studii clinice controlate la 1806 pacienţi adulţi cărora li s-a administrat

REYATAZ 400 mg o dată pe zi (1151 pacienţi, 52 săptămâni durata mediană şi 152 săptămâni durata maximă) sau REYATAZ 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienţi, 96 săptămâni durata mediană şi 108 săptămâni durata maximă).

Reacţiile adverse au fost concordante între pacienţii la care s-a administrat REYATAZ 400 mg o dată pe zi, şi cei la care s-a administrat REYATAZ 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, excepţie făcând icterul şi concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală care s-au raportat mai frecvent în cazul administrării asocierii dintre REYATAZ şi ritonavir.

La pacienţii la care s-a administrat REYATAZ 400 mg o dată pe zi sau REYATAZ 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, singurele reacţii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent şi pentru care există cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate între apariţia acestora şi administrarea schemelor terapeutice care includ REYATAZ şi unul sau mai mulţi INRT, au fost greaţa (20%), diareea (10%) şi icterul (13%). La pacienţii la care s-au administrat 300 mg REYATAZ şi 100 mg ritonavir, frecvenţa icterului a fost de 19%. În majoritatea acestor cazuri, s-a raportat apariţia icterului în decursul primelor câteva zile până la câteva luni, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu sau fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică. Un mare studiu observațional prospectiv, a arătat o asociere între o incidență crescută a bolii renale cronice și expunerea cumulativă la scheme terapeutice care conține atazanavir/ritonavir, la pacienții infectați cu HIV cu o valoare a

RFGe (rată estimată a filtrării glomerulare) inițial normală. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcției renale a pacienților trebuie menținută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Evaluarea reacţiilor adverse la REYATAZ se bazează pe datele de siguranţă provenite din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar: mai puţin frecvente: hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie: mai puţin frecvente: scădere ponderală, creştere ponderală, anorexie, creşterea apetitului alimentar

Tulburări psihice: mai puţin frecvente: depresie, dezorientare, anxietate, insomnie, tulburări ale somnului, vise neobişnuite

Tulburări ale sistemului nervos: frecvente: cefalee; mai puţin frecvente: neuropatie periferică, sincopă, amnezie, ameţeli, somnolenţă, disgeuzie

Tulburări oculare: frecvente: icter ocular

Tulburări cardiace: mai puţin frecvente: torsada vârfurilora; rare: prelungirea intervalului QTca, edeme, palpitaţii

Tulburări vasculare: mai puţin frecvente: hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mai puţin frecvente: dispnee mediastinale:

Tulburări gastrointestinale: frecvente: vărsături, diaree, durere abdominală, greaţă, dispepsie; mai puţin frecvente: pancreatită, gastrită, distensie abdominală, stomatită aftoasă, flatulenţă, xerostomie

Tulburări hepatobiliare: frecvente: icter; mai puţin frecvente: hepatită, colelitiazăa, colestazăa; rare: hepatosplenomegalie, colecistităa

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului frecvente: erupţie cutanată tranzitorie; subcutanat: mai puţin frecvente: eritem polimorfa,b, erupţii cutanate toxicea,b, erupţii cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)a,b, angioedema, urticarie, alopecie, prurit; rare: sindrom Stevens-Johnsona,b, erupţie cutanată veziculo-buloasă, eczemă, vasodilataţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale mai puţin frecvente: atrofie musculară, artralgie, mialgie; ţesutului conjunctiv: rare: miopatie

Tulburări renale şi ale căilor urinare: mai puţin frecvente: nefrolitiazăa, hematurie, proteinurie, polakiurie, nefrită interstiţială, boală renală cronicăa; rare: durere renală

Tulburări ale aparatului genital şi mai puţin frecvente: ginecomastie sânului:

Tulburări generale şi la nivelul frecvente: fatigabilitate; locului de administrare: mai puţin frecvente: durere toracică, stare generală de rău, febră, astenie; rare: tulburări de mers a Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, frecvenţele au fost estimate printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la REYATAZ în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n = 2 321). b Vezi descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu REYATAZ.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere cu utilizarea REYATAZ (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin REYATAZ şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3 sau 4).

Gradul 3 sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacienţii anterior trataţi cu 300 mg REYATAZ o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 95 de săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale.

Dintre pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg REYATAZ o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 96 de săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).

Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la ≥ 2% din pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin REYATAZ şi unul sau mai mulţi

INRT: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută a alaninaminotransferazei/transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%), concentraţie serică crescută a aspartataminotransferazei/transaminazei glutam-oxaloacetice (AST/TGO) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%).

Două procente din pacienţii trataţi cu REYATAZ au prezentat concomitent creşteri de Grad 3-4 ale

ALT/AST şi de Grad 3-4 ale bilirubinei totale.

Într-un studiu clinic, studiul AI424-020, pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat medicamentul sub formă de pulbere orală sau capsule au prezentat o durată medie a tratamentului cu REYATAZ de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în acest studiu a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă modificare a testelor de laborator raportată la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat REYATAZ a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45% dintre pacienţi.

În studiile clinice AI424-397 şi AI424-451, durata medie a tratamentului cu REYATAZ pulbere orală la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 11 ani, a fost de 80 săptămâni. Nu au fost raportate decese. Profilul de siguranţă în aceste studii a fost în general comparabil cu cel observat în studiile anterioare la copii, adolescenţi şi adulţi. Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator raportate la pacienţii copii cărora li s-a administrat REYATAZ pulbere orală au fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4, 16%) şi creşterea amilazei (grad 3-4; 33%), în general de origine non-pancreatică. În aceste studii, creșteri ale nivelurilor ALT au fost raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la adulți.

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

Dintre 1151 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 300 mg o dată pe zi şi ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienţi au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au prezentat mai mult creşteri ale concentraţiilor serice iniţiale ale transaminazelor hepatice decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între REYATAZ şi schemele de tratament comparator (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu REYATAZ este limitată. S-au administrat la voluntari sănătoşi doze unice până la 1200 mg fără a se observa apariţia reacţiilor adverse simptomatice. În cazul administrării dozelor mari, care determină expuneri mari la medicament, s-au observat: icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fără modificări asociate ale testelor funcţiei hepatice) sau alungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Tratamentul supradozajului cu REYATAZ constă în tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi a electrocardiogramei (ECG) şi în supravegherea stării clinice a pacientului. Dacă se indică, trebuie realizată eliminarea atazanavir neabsorbit prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj gastric. Administrarea de cărbune activat poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu există un antidot specific care poate fi utilizat în tratamentul supradozajului cu REYATAZ. Deoarece atazanavir este metabolizat preponderent de către ficat şi se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea acestui medicament.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de proteaze, codul ATC: J05AE08

Atazanavir este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Medicamentul inhibă selectiv procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule.

Activitate antivirală in vitro: atazanavir prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate subtipurile testate) şi anti-HIV-2 pe culturi de celule.

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi netrataţi anterior

În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir neactivat, substituţia I50L, uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29-ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. În studiile clinice la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir activat, substituţia I50L nu a apărut la niciun pacient fără substituţii iniţiale IP. Substituţia N88S a fost rareori observată la pacienţii cu eşec virusologic la atazanavir (cu sau fără ritonavir). În timp ce poate contribui la scăderea sensibilităţii la atazanavir, dacă survine în asociere cu alte substituţii la nivelul proteazei, în studiile clinice, N88S singură nu duce întotdeauna la rezistenţă fenotipică la atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacităţii clinice

Tabelul 3: Substituţii de novo la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 138, 96 săptămâni)

Frecvenţa Substituţii IP de novo (n = 26)a > 20% niciuna 10-20% niciuna a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml).

Substituţia M184I/V a apărut la 5/26 pacienţi cu eşec virusologic la REYATAZ/ritonavir şi respectiv 7/26 pacienţi cu eşec virusologic la lopinavir/ritonavir.

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi trataţi anterior

La pacienţii din Studiile 009, 043 şi 045 cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral, la 100 izolate obţinute de la cei clasificaţi ca eşec terapeutic în cazul efectuării tratamentelor care includ fie atazanavir, fie atazanavir + ritonavir sau atazanavir + saquinavir, s-a observat dezvoltarea rezistenţei la atazanavir. Din 60 izolate obţinute de la pacienţi trataţi fie cu atazanavir, fie cu atazanavir + ritonavir, 18 (30%) au prezentat fenotipul I50L descris anterior la pacienţii netrataţi anterior.

Tabelul 4: Substituţii de novo la pacienţii trataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 045, 48 săptămâni)

Frecvenţa Substituţii IP de novo (n = 35)a,b > 20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml). b Zece pacienţi au avut rezistenţă fenotipică iniţială la atazanavir + ritonavir (variaţie [FC]> 5,2). Susceptibilitatea FC în celulele de cultură relativ la referinţa tip sălbatic a fost măsurată folosind PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San

Francisco, California, SUA)

În Studiul 045, la populaţia tratată anterior cu terapie antiretrovirală, niciuna dintre substituţiile de novo (vezi Tabelul 4) nu sunt specifice pentru atazanavir şi nu pot reflecta reapariţia rezistenţei arhivate la atazanavir + ritonavir.

Rezistenţa la pacienţii cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral poate să apară prin acumularea substituţiilor majore şi minore descrise anterior ca fiind implicate în determinarea rezistenţei la inhibitorii de protează.

La pacienţii adulţi cărora nu li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral

Studiul 138 este un studiu internaţional, randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, la pacienţi netrataţi anterior cu tratamentul antiretroviral, care a comparat asocierea REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), cu cea a asocierii lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg de două ori pe zi), fiecare în combinaţie cu o doză fixă de fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (comprimate de 300 mg/200 mg o dată pe zi). Braţul cu REYATAZ/ritonavir a demonstrat eficacitate antivirală similară (non-inferioară) comparativ cu braţul lopinavir/ritonavir, după cum este evaluat prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV < 50 copii/ml la Săptămâna 48 (Tabelul 5).

Analiza datelor pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament a demonstrat durabilitatea activităţii antivirale (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în Studiul 138 a

REYATAZ/ritonavirb Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg (300 mg/100 mg o dată pe zi) de două ori pe zi)

Parametru n = 440 n = 443 Săptămâna 48 Săptămâna 96 Săptămâna 48 Săptămâna 96

ARN HIV < 50 copii/ml, %

Toţi pacienţiid 78 74 76 68

Diferenţă estimată Săptămâna 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%] [IÎ 95%]d Săptămâna 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Analiza per protocole 86 (n =392f) 91 (n =352) 89 (n =372) 89 (n =331)

Diferenţă estimatăe Săptămâna 48: -3% [-7,6%, 1,5%] [IÎ 95%] Săptămâna 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

ARN HIV < 50 copii/ml, % după Caracteristicile Iniţialed

ARN HIV < 100000 copii/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218) ≥ 100000 copii/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225)

Numărul de CD4 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48) < 50 celule/mm3 50 până la 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29) < 100 celule/mm3 100 până la 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134) < 200 celule/mm3 ≥ 200 celule/mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228)

Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toţi pacienţii -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317)

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3 pe baza caracteristicilor iniţiale

ARN HIV 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152) < 100000 copii/ml ≥ 100000 copii/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165) a Numărul mediu iniţial de celule CD4 a fost de 214 celule/mm3 (interval 2 la 810 celule/mm3) şi ARN HIV-1 plasmatic iniţial mediu a fost 4,94 log10 copii/ml (interval 2,6 la 5,88 log10 copii/ml) b REYATAZ/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi). c Lopinavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi). d Analiza în intenţie de tratament, cu valorile lipsă fiind considerate eşecuri. e Analiza per protocol: Excluzând pacienţii care nu au terminat studiul şi pacienţii cu deviaţii majore de la protocol. f Numărul de pacienţi evaluabili.

Datele cu privire la retragerea ritonavir din regimul terapeutic cu atazanavir activat (vezi, de asemenea, pct 4.4)

Studiul 136 (INDUMA)

În cadrul unui studiu comparativ deschis, randomizat, realizat ulterior unei faze de inducţie de 26 până la 30 de săptămâni cu REYATAZ 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi în asociere cu doi INRT, administrarea o dată pe zi de REYATAZ 400 mg neactivat împreună cu doi INRT pe parcursul unei faze de întreţinere cu durata de 48 de săptămâni (n = 87) a avut eficacitate antivirală similară cu a schemei terapeutice reprezentate de REYATAZ cu ritonavir în asociere cu doi INRT (n = 85) la subiecţii infectaţi cu HIV la care s-a obţinut supresia completă a replicării virale, fapt cuantificat prin proporţia de subiecţi cu ARN HIV < 50 copii/ml: 78% la subiecţii trataţi cu REYATAZ neactivat în asociere cu doi INRT, comparativ cu 75% la cei trataţi cu REYATAZ şi ritonavir în asociere cu doi

INRT.

Unsprezece subiecţi (13%) din grupul cu REYATAZ neactivat şi 6 (7%) din cel cu REYATAZ şi ritonavir au prezentat recădere virusologică. Patru subiecţi din grupul cu REYATAZ neactivat şi 2 din cel cu REYATAZ şi ritonavir au avut ARN HIV > 500 copii/ml în timpul fazei de întreţinere. La niciunul dintre subiecţi, indiferent de grup, nu au fost observate semne de apariţie a rezistenţei la inhibitorul de protează. Substituţia M184V la nivelul reverstranscriptazei, care conferă rezistenţă la lamivudină şi emtricitabină, a fost detectată la 2 subiecţi din grupul cu REYATAZ neactivat şi la 1 subiect din grupul cu REYATAZ şi ritonavir.

În grupul cu REYATAZ neactivat au fost înregistrate mai puţine întreruperi ale tratmentului (1 vs. 4 subiecţi în grupul cu REYATAZ şi ritonavir). Au fost mai puţine cazuri de hiperbilirubinemie şi icter în grupul cu REYATAZ neactivat faţă de grupul cu REYATAZ şi ritonavir (18, respectiv 28 de subiecţi).

La pacienţii adulţi trataţi anterior cu terapie antiretrovirală

Studiul 045 este un studiu randomizat, multicentric care compară administrarea REYATAZ/ritonavir (300/100 mg o dată pe zi) şi administrarea REYATAZ/saquinavir (400/1200 mg o dată pe zi) cu administrarea lopinavir + ritonavir (400/100 mg doze fixe asociate de două ori pe zi), fiecare în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.5 şi 4.8) şi un INRT, la pacienţi cu eşec virusologic la două sau mai multe scheme de tratament care conţin cel puţin un IP, un INRT şi un

INNRT. Pentru pacienţii randomizaţi, timpul mediu de expunere anterioară la antiretrovirale a fost de 138 săptămâni pentru IP, 281 săptămâni pentru INRT şi 85 săptămâni pentru INNRT. La momentul iniţial, 34% dintre pacienţii au primit un IP şi 60% dintre ei au primit un INNRT. Cincisprezece din 120 (13%) pacienţi din braţul de tratament REYATAZ + ritonavir şi 17 din 123 (14%) pacienţi din braţul de tratament lopinavir + ritonavir au prezentat patru sau mai multe substituţii IP L10, M46, I54,

V82, I84 şi L90. Treizeci şi două procente dintre pacienţii din studiu au avut o tulpină virală cu mai puţin de două substituţii care privesc INRT.

Criteriul principal final de evaluare a fost diferenţa medie în funcţie de timp a modificării valorilor

ARN HIV faţă de valoarea iniţială pe parcursul celor 48 săptămâni (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate la Săptămâna 48a şi la Săptămâna 96 (Studiul 045)

ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg Diferenţa medie în funcţie

Parametru o dată pe zi) de două ori pe zi) de timp ATV/RTV-n = 120 n = 123 LPV/RTV [IÎ 97,5%d] Săptămâna 48 Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna 96 48 96 48 96

Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toţi pacienţii -1,93 (n = 90e) -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14 (n = 64) (n = 99) (n = 65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

ARN HIV < 50 copii/ml, %f (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili)

Toţi pacienţii 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA

ARN HIV < 50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,f, g % (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili) 0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 (n = 94) 154 (n = 60) NA NA a Numărul iniţial mediu de celule CD4 a fost 337 celule/mm3 (interval: 14 - 1 543 celule/mm3), iar concentraţia plasmatică iniţială medie a ARN HIV-1 a fost 4,4 log10 copii/ml (interval: 2,6 - 5,88 log10 copii/ml). b ATV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi). c LPV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi). d Interval de încredere. e Numărul de pacienţi evaluabili.

f Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. Pacienţii care au răspuns la tratamentul cu LPV/RTV care au terminat tratamentul înainte de Săptămâna 96 sunt excluşi din analiza Săptămânii 96. Proporţia pacienţilor cu ARN

HIV < 400 copii/ml a fost 53% şi 43% pentru ATV/RTV şi 54% şi 46% pentru LPV/RTV la Săptămânile 48 şi respectiv 96. g Substituţiile selectate includ orice modificare la poziţiile L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71,

G73, V82, I84, şi L90 (0-2, 3, 4 sau mai multe) la momentul iniţial.

NA = nu se aplică.

Pe parcursul celor 48 săptămâni de tratament, modificările medii faţă de momentul iniţial ale concentraţiilor ARN HIV pentru REYATAZ + ritonavir şi lopinavir + ritonavir au fost similare (non-inferioare). S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată (diferenţă în funcţie de timp de 0,11, interval de încredere 97,5% [-0,15, 0,36]). În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50 copii/ml) în braţul REYATAZ + ritonavir şi în braţul lopinavir + ritonavir a fost de 55% (40%) şi, respectiv, 56% (46%).

Pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament modificările medii ale ARN HIV faţă de valoarea iniţială pentru REYATAZ + ritonavir şi pentru lopinavir + ritonavir, au îndeplinit criteriile de non-inferioritate pe baza cazurilor observate. S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată. În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml (< 50 copii/ml) pentru REYATAZ + ritonavir era de 84% (72%) şi pentru lopinavir + ritonavir era de 82% (72%). Este important de menţionat faptul că la momentul analizei din săptămâna 96, 48% dintre pacienţi au rămas în studiu.

S-a demonstrat că asocierea REYATAZ + saquinavir este inferioară celei lopinavir + ritonavir.

Evaluarea parametrilor farmacocinetici, a siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii REYATAZ se bazează pe datele din studiul clinic AI424-020, deschis, multicentric, efectuat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 21 ani. În general, în acest studiu, 182 copii şi adolescenţi (81 netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală şi 101 trataţi anterior cu terapie antiretrovirală) au primit REYATAZ (capsule sau pulbere) o dată pe zi, cu sau fără ritonavir, în asociere cu două INRT.

Datele clinice obţinute din acest studiu nu sunt adecvate pentru a susţine utilizarea atazanavir (cu sau fără ritonavir) la copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele de eficacitate observate la cei 41 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat REYATAZ capsule cu ritonavir sunt prezentate în

Tabelul 7. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 344 celule/mm3 (interval: 2-800 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost de 4,67 log10 copii/ml (interval: 3,70-5,00 log10 copii/ml). Pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu tratament antiretroviral, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 522 celule/mm3 (interval: 100-57 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost 4,09 log10 copii/ml (interval: 3,28-5,00 log10 copii/ml).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate (pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani) la săptămâna 48 (studiul AI424-020)

Tratament antiretroviral Tratament antiretroviral la pacienţi netrataţi la pacienţii trataţi anterior anterior

Parametru REYATAZ REYATAZ

Capsule/ritonavir Capsule/ritonavir (300 mg/100 mg o dată (300 mg/100 mg o dată pe zi) pe zi) n = 16 n = 25

ARN HIV < 50 copii/ml, %a

Toţi pacienţii 81 (13/16) 24 (6/25)

ARN HIV < 400 copii/ml, %a

Toţi pacienţii 88 (14/16) 32 (8/25)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 293 (n = 14b) 229 (n = 14b)

ARN HIV < 50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,c % (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabilid) 0-2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥ 4 NA 0 (0/3) a Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. b Numărul de pacienţi evaluabili. c IP majore L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,

N88DS, L90M; IP minore: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Include pacienţii cu date de rezistenţă iniţiale.

NA = nu se aplică.

S-a evaluat farmacocinetica atazanavir la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Farmacocinetica atazanavir prezintă un profil non-liniar.

Absorbţie: la pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), administrările repetate ale dozei de 300 mg REYATAZ o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 4 466 (42%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2,5 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin și ASC a atazanavir a fost de 654 (76%) ng/ml şi, respectiv, 44185 (51%) ng x *h/ml.

La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 13), administrările repetate ale dozei de 400 mg de REYATAZ (fără ritonavir) o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 2 298 (71%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2 ore.

Media geometrică (CV%) pentru Cmin și ASC a atazanavir a fost de 120 (109%) ng/ml şi, respectiv, 14 874 (91%) ng x *h/ml.

Efectele alimentelor: administrarea concomitentă a REYATAZ şi ritonavir cu alimente optimizează biodisponibilitatea atazanavir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg REYATAZ şi a unei doze de 100 mg de ritonavir cu o masă uşoară a dus la creşterea cu 33% a ASC şi la creşterea cu 40% atât a Cmax, cât şi a concentraţiei pe 24 de ore a atazanavir faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi nu influenţează ASC a atazanavir faţă de condiţiile de repaus alimentar, iar Cmax a variat cu maximum 11% faţă de valorile în condiţii de repaus alimentar. Concentraţia pe 24 de ore, după o masă cu conţinut bogat în grăsimi a crescut cu aproximativ 33% din cauza absorbţiei întârziate; Tmax median a crescut de la 2,0 la 5,0 ore.

Administrarea REYATAZ cu ritonavir fie cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, fie cu cele cu conţinut crescut de lipide scade coeficientul de variaţie a ASC şi Cmax cu aproximativ 25% faţă de cel observat în starea de repaus alimentar. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a reduce la minimum variabilitatea, REYATAZ trebuie administrat cu alimente.

Distribuţie: la om, atazanavir se leagă în proporţie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul unor concentraţii cuprinse în intervalul 100 şi 10000 ng/ml. Atazanavir se leagă de alfa-1-glicoproteină acidă (AGA) şi de albumină în proporţii similare (89% şi respectiv 86%, la 1000 ng/ml). Într-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de 400 mg atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavir a fost decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă.

Metabolizare: studiile efectuate la om şi in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că atazanavir este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi.

Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai atazanavir. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.

Eliminare: după administrarea dozei unice de 400 mg 14C-atazanavir, 79% şi 13% din totalul radioactivităţii a fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv, în urină. Aproximativ 20% şi 7% din doza administrată au fost regăsite în fecale şi, respectiv, în urină, sub formă nemodificată. Excreţia medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% după 2 săptămâni în cazul administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de doze al atazanavir a fost de 12 ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide.

Insuficienţă renală: la subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavir nemetabolizat a fost de aproximativ 7% din doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea

REYATAZ cu ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. REYATAZ (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, la doze repetate de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva limitări (de exemplu concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavir au scăzut cu 30% până la 50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală.

Mecanismul acestei scăderi este necunoscut. (Vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică: atazanavir este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. REYATAZ (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (14 cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh B şi 2 cu clasa Child-Pugh C) în contextul administrării unei doze unice de 400 mg. Valoarea medie a ASC (0-∞) a fost cu 42% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică decât la subiecții sănătoși. Valoarea medie a timpului de înjumătățire a atanazavir a fost de 12,1 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu 6,4 ore la subiecţii sănătoşi. Efectele insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavir după doze de 300 mg cu ritonavir nu au fost studiate. Concentraţiile de atazanavir administrat cu sau fără ritonavir sunt de aşteptat să crească la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Vârstă/Sex: s-a efectuat un studiu asupra farmacocineticii atazanavir la 59 bărbaţi sănătoşi şi femei sănătoase (29 tineri, 30 în vârstă). Nu au existat diferenţe farmacocinetice importante clinic bazate pe vârstă şi sex.

Rasă: o analiză de farmacocinetică populaţională pe eşantioane de pacienţi din studii de Fază II au indicat absenţa efectelor asupra farmacocineticii atazanavir în funcţie de rasă.

Datele farmacocinetice provenite de la gravide infectate cu HIV cărora li s-a administrat REYATAZ capsule în asociere cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai atazanavir administrat în asociere cu ritonavir la gravide infectate cu HIV, după ingestia de alimente atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg

Parametrul farmacocinetic Al doilea trimestru Al treilea trimestru postpartuma (n = 9) (n = 20) (n = 36)

Cmax ng/ml 3 729,09 3 291,46 5 649,10

Medie geometrică (CV%) (39) (48) (31)

ASC ng*h/ml 34 399,1 34 251,5 60 532,7

Medie geometrică (CV%) (37) (43) (33)

C ng/mLbmin 663,78 668,48 1 420,64

Medie geometrică (CV%) (36) (50) (47) a Concentraţiile maxime de atazanavir şi ASC s-au dovedit a fi cu aproximativ 26-40% mai mari în timpul perioadei postpartum (4-12 săptămâni) decât cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide infectate cu HIV.

Concentraţiile plasmatice minime ale atazanavir au fost de aproximativ 2 ori mai mari în timpul perioadei postpartum atunci când au fost comparate cu cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide, infectate cu HIV. b Cmin este concentraţia după 24 ore de la administrarea dozei.

Există o tendinţă către un clearance mai mare la copiii mai mici atunci când este normalizat în funcţie de greutate. Ca urmare, se observă rapoarte mai mari ale concentraţiilor plasmatice maxime şi minime, cu toate acestea, la dozele recomandate, valorile mediei geometrice a expunerii la atazanavir (Cmin,

Cmax și AUC) la pacienții copii și adolescenți sunt așteptate să fie similare cu cele observate la adulți.

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoarece, şobolan şi câine, constatările referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare ale bilirubinemiei şi ale concentraţiilor enzimelor hepatice, vacuolizare şi hipertrofie hepatocelulare, şi, doar la femelele de şoarece, necroză celulară. La şoarece (masculi), şobolan şi câine, expunerile sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară, a fost de 12 ori mai mare decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi.

Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolani, dar nu şi la şoarece sau câine.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în proporţie de 15% în cazul unei concentraţii de atazanavir (30 μM) corespunzătoare la 30 de ori concentraţia de medicament liber Cmax la om. Concentraţiile similare ale atazanavir au crescut cu 13% durata potenţialului de acţiune (APD90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, a intervalului QT şi a complexului QRS) au fost observate doar în primele 2 săptămâni de studiu asupra toxicităţii la administrare orală, efectuat la câine. Următoarele 9 luni în studiile asupra toxicităţii în administrare orală la câine nu au arătat modificări electrocardiografice legate de medicament. Relevanţa clinică a acestor date preclinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luat în considerare la cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9).

Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce la şobolani, atazanavir a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolani sau iepure în cazul administrării dozelor maternotoxice. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele decedate sau muribunde la doze materne de 2-4 ori mai mari decât doza administrată în studiul privind embriogeneza definitivă. În evaluarea în perioadele pre- şi postnatală la şobolani, atazanavir determină reducerea tranzitorie a greutăţii corporale la pui, la doze toxice pentru mamă. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se o doză zilnică unică de 400 mg.

Atazanavir nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat aberaţii cromozomiale in vitro atât în absenţa cât şi în prezenţa activării metabolice. În studii in vivo la şobolan, atazanavir nu a determinat micronuclei în măduva osoasă, modificări ADN la nivelul duodenului (test 'cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat la concentraţii plasmatice sau tisulare care le depăşesc pe cele care au fost clastogenice in vitro.

În studiile pe termen lung asupra carcinogenităţii atazanavir la şoarece şi şobolan, o creştere a incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele şoarece. Creşterea incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele şoarece a fost probabil secundară modificărilor citotoxice hepatice manifestate prin necroză celulară şi este considerată a nu avea relevanţă pentru om la expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoarece sau la şobolan.

Atazanavir a crescut opacitatea corneei la bovine într-un studiu in vitro asupra iritaţiilor oculare, indicând că acesta poate fi iritant ocular în urma contactului direct cu ochii.

REYATAZ 100 mg capsule

Conţinutul capsulei: crospovidonă, lactoză monohidrat şi stearat de magneziu

Capsula: gelatină, indigotină (E132) şi dioxid de titan (E171)

Cerneala albastră conţine: shellac, propilenglicol, hidroxid de amoniu şi indigotină (E132)

Cerneala albă conţine: shellac, dioxid de titan (E171), hidroxid de amoniu, propilenglicol şi simeticonă

REYATAZ 150 mg capsule

Conţinutul capsulei: crospovidonă, lactoză monohidrat şi stearat de magneziu

Capsula: gelatină, indigotină (E132) şi dioxid de titan (E171)

Cerneala albastră conţine: shellac, propilenglicol, hidroxid de amoniu şi indigotină (E132)

Cerneala albă conţine: shellac, dioxid de titan (E171), hidroxid de amoniu, propilenglicol şi simeticonă

REYATAZ 200 mg capsule

Conţinutul capsulei: crospovidonă, lactoză monohidrat şi stearat de magneziu

Capsula: gelatină, indigotină (E132) şi dioxid de titan (E171)

Cerneala albă conţine: shellac, dioxid de titan (E171), hidroxid de amoniu, propilenglicol şi simeticonă

REYATAZ 300 mg capsule

Conţinutul capsulei: crospovidonă, lactoză monohidrat şi stearat de magneziu

Capsula: gelatină, oxid roşu de fier, oxid negru de fier, oxid galben de fier, indigotină (E132) și dioxid de titan (E171)

Cerneala albă conţine: shellac, dioxid de titan (E171), hidroxid de amoniu, propilenglicol şi simeticonă

Nu este cazul.

2 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

REYATAZ 100 mg capsule

Fiecare cutie conţine un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) închis cu un sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă. Fiecare flacon conţine 60 capsule.

Fiecare cutie conţine 60 x 1 capsule; 10 blistere de tip card a 6 x 1 capsule, fiecare în blister din Al/Al, perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate.

REYATAZ 150 mg capsule

Fiecare cutie conţine un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) închis cu un sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă. Fiecare flacon conţine 60 capsule.

Fiecare cutie conţine 60 x 1 capsule; 10 blistere de tip card a 6 x 1 capsule, fiecare în blister din Al/Al, perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate.

REYATAZ 200 mg capsule

Fiecare cutie conţine un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) închis cu un sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă. Fiecare flacon conţine 60 capsule.

Fiecare cutie conţine 60 x 1 capsule; 10 blistere de tip card a 6 x 1 capsule, fiecare în blister din Al/Al, perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate.

REYATAZ 300 mg capsule

Fiecare cutie conţine un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) închis cu un sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă. Fiecare flacon conţine 30 capsule.

Fiecare cutie conţine 30 x 1 capsule; 5 blistere de tip card a 6 x 1 capsule, fiecare în blister din Al/Al, perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

EU/1/03/267/001-006; 008-011

Data primei autorizări: 02 Martie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 06 Februarie 2009

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu