REXTOL 5mcg / ml soluție injectabilă prospect medicament

Rextol 5 micrograme/ml soluție injectabilă

Fiecare 1 ml soluție injectabilă conține paricalcitol 5 micrograme.

Fiecare 2 ml soluție injectabilă conțin paricalcitol 10 micrograme.

Excipienți cu efect cunoscut: etanol anhidru (11% v/v, 0.110 ml/1ml) și propilenglicol

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă

Soluție apoasă limpede și incoloră, fără particule vizibile.

Paricalcitol este indicat pentru prevenția şi tratamentul hiperparatiroidismului secundar la pacienţii cu insuficiență renală cronică care efectuează şedinţe de hemodializă.

Rextol se administrează pe calea accesului pentru hemodializă.

Adulţi 1) Doza iniţială trebuie calculată în funcţie de concentraţia plasmatică iniţială a hormonului paratiroidian (PTH).

Doza iniţială de paricalcitol se calculează după formula următoare:

Doza iniţială (micrograme) = concentraţie plasmatică iniţială PTH exprimată în pmol/l

SAU = concentraţie plasmatică iniţială PTH exprimată în pg/ml

Doza iniţială se administrează intravenos (i.v.) în bolus, oricând în timpul dializei, la minim două zile interval între doze.

În timpul studiilor clinice, doza maximă administrată în siguranţă a fost de 40 micrograme.

2) Stabilirea treptată a dozelor

Valoarea de referinţă actuală acceptată pentru concentraţia plasmatică a PTH la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, care efectuează şedinţe de hemodializă, este de maxim 1,5 până la de 3 ori limita superioară a valorilor concentraţiei plasmatice a PTH la pacienţii cu funcţie renală neafectată, 15,9 - 31,8 pmol/l (150 - 300 pg/ml), luând în calcul PTH intact. Este necesară monitorizarea strictă şi stabilirea treptată individualizată a dozelor pentru a atinge concentraţiile plasmatice fiziologice corespunzătoare. Dacă se observă hipercalcemie sau o creştere persistentă a produsului Ca x P corectat mai mare de 5,2 mmol2/l2 (65 mg2/dl2), doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea până la normalizarea acestor parametri. Apoi, administrarea paricalcitolului trebuie reîncepută cu o doză mai mică. Poate fi necesară reducerea dozelor odată cu scăderea concentraţiilor plasmatice ale PTH ca răspuns la tratament.

În tabelul următor este prezentat un model de stabilire treptată a dozelor.

Ghid sugerat privind schema terapeutică (ajustarea dozelor la interval de 2 până la 4 săptămâni)

Concentraţia Ajustare dozei de paricalcitol plasmatică a PTHi comparativ cu cea iniţială

Aceeași sau crescută Creştere cu 2 până la 4 micrograme

Scăinzucrtăea <s e3d0 %

Scăzută > 30% < 60% Menținere

Scăzută > 60% Scădere cu 2 până la 4 micrograme

PTHi < 15,9 pmol/ml (150 pg/ml)

Odată ce doza a fost stabilită, calcemia şi fosfatemia trebuie determinate cel puţin o dată pe lună. Se recomandă determinarea concentraţiei plasmatice a PTH intact la interval de trei luni. În timpul perioadei de ajustare a dozei de paricalcitol poate fi necesară efectuarea testelor de laborator mai frecvent.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată concentraţia de paricalcitol nelegat de proteinele plasmatice este similară cu cea observată la subiecţii sănătoşi şi nu este necesară ajustarea dozei la acești pacienți. Nu există date cu privire la utilizarea medicamentului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea utilizării Rextol la copii. Datele privind administrarea la copii cu vârsta sub 5 ani sunt limitate sau nu sunt disponibile. Datele disponibile în prezent privind administrarea la copii sunt descrise la pct. 5.1.

Există experienţă limitată cu privire la utilizarea paricalcitolului la pacienţi cu vârsta de 65 de ani sau peste în studiile de fază III. În aceste studii, în general, nu au fost observate diferenţe privind eficacitatea şi siguranţa între pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste și pacienţii mai tineri.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

Intoxicaţie cu vitamina D.

Hipercalcemie.

Inhibarea marcată a secreţiei hormonului paratiroidian poate determina creşterea calcemiei şi poate duce la afectarea metabolismului osos. Este necesară monitorizarea pacienţilor şi stabilirea treptată individualizată a dozelor pentru a obţine valori fiziologice adecvate.

Dacă apare hipercalcemie semnificativă clinic şi pacientului i se administrează un chelator de fosfaţi pe bază de calciu, doza de chelator de fosfaţi pe bază de calciu trebuie redusă sau trebuie întreruptă utilizarea acestuia.

Medicamentele care conţin fosfaţi sau vitamina D nu trebuie utilizate concomitent cu paricalcitol, din cauza riscului crescut de apariţie a hipercalcemiei şi creşterii valorii produsului Ca x P (vezi pct. 4.5).

Toxicitatea digitalicelor este potenţată de hipercalcemia de orice etiologie. Ca urmare, se impune precauţie în cazul administrării concomitente de medicamente digitalice şi paricalcitol (vezi pct. 4.5).

Ketoconazolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii trataţi concomitent cu paricalcitol (vezi pct.

4.5).

Acest medicament conține etanol (alcool)11% v/v. Poate fi nociv pentru persoanele cu alcoolism.

A se lua în considerare la gravide sau femei care alăptează, copii și grupe de pacienți cu risc crescut, cum sunt pacienții cu boli hepatice sau epilepsie.

Nu s-au efectuat studii de interacțiune cu paricalcitol injectabil. Totuși, a fost efectuat un studiu de interacțiune între ketoconzol și paricalcitol sub formă de capsule.

Medicamentele care conţin fosfaţi sau vitamina D nu trebuie utilizate concomitent cu paricalcitol, din cauza riscului crescut de hipercalcemie și creștere a produsului Ca x Ρ (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu doze mari de medicamente care conţin calciu sau cu diuretice tiazidice poate creşte riscul de hipercalcemie.

Medicamentele care conțin aluminiu (de exemplu, antiacide, chelatori de fosfaţi) nu trebuie administrate în mod cronic concomitent cu medicamente care conţin vitamina D, deoarece pot apărea concentrații sanguine crescute de aluminiu și toxicitate osoasă indusă de aluminiu.

Medicamentele care conţin magneziu (de exemplu, antiacide) nu trebuie administrate concomitent cu medicamente care conţin vitamina D, deoarece poate apare hipermagnezemie.

Ketoconazolul este cunoscut ca fiind un inhibitor nespecific al câtorva enzime ale citocromului P450.

Informaţiile disponibile in vivo și in vitro sugerează că ketoconazolul poate interacționa cu enzimele responsabile pentru metabolizarea paricalcitolului și a altor analogi de vitamina D. Trebuie luate măsuri de precauție în cazul administrării de paricalcitol concomitent cu ketoconazol (vezi pct. 4.4). Efectul administrării de doze repetate de 200 mg ketoconazol, de 2 ori pe zi, timp de 5 zile, asupra profilului farmacocinetic al paricalcitolului sub formă de capsule a fost studiat la voluntari sănătoşi. Cmax a paricalcitolului a fost influenţată minim, dar ASC0-∞ a avut o valoare aproape dublă în cazul administrării concomitente de ketoconazol. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al paricalcitolului administrat concomitent cu ketoconazol a fost de 17 ore, comparativ cu 9,8 ore atunci când paricalcitolul a fost administrat în monoterapie. Rezultatele acestui studiu indică faptul că după administrarea orală a paricalcitolului creşterea maximă a ASC0-∞ a paricalcitolului, ca urmare a interacțiunii medicamentoase cu ketoconazol, este posibil să nu fie mai mare de aproximativ două ori.

Toxicitatea digitalicelor este potenţată de hipercalcemia de orice etiologie, astfel se impune precauţie atunci când digitalicele sunt prescrise concomitent cu paricalcitol (vezi pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date adecvate cu privire la utilizarea paricalcitolului la gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial la om nu este cunoscut, de aceea paricalcitolul nu trebuie utilizat decât dacă este absolut necesar.

Studiile la animale au arătat excreția paricalcitolului sau a metaboliților săi în laptele matern, în cantități mici. O decizie privind continuarea/întreruperea alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu paricalcitol trebuie luată ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului cu paricalcitol pentru femeie.

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Aproximativ 600 de pacienți au fost tratați cu paricalcitol în studiile clinice de fază II/III/IV. În general, 6% dintre pacienții tratați cu paricalcitol au raportat reacții adverse.

Cea mai frecventă reacție adversă asociată cu terapia cu paricalcitol a fost hipercalcemia, care a apărut la 4,7% dintre pacienți. Hipercalcemia este dependentă de gradul de supresie excesivă a PTH și poate fi redusă la minimum printr-o stabilire treptată adecvată a dozei.

Evenimentele adverse raportate ca fiind cel puţin posibil legate de administrarea de paricalcitol, atât cele clinice cât şi cele de laborator, sunt prezentate conform convenţiei MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)

Rare (≥1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe aparate, Termen preferat Frecvență sisteme și organe

Infecții și infestări Sepsis, pneumonie, infecţii, faringită, Mai puţin frecvente infecţii vaginale, gripă

Tumori benigne, maligne şi Cancer mamar Mai puţin frecvente nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)

Tulburări hematologice şi Anemie, leucopenie, limfadenopatie Mai puţin frecvente limfatice

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate Mai puţin frecvente imunitar

Edem laringian, angioedem, urticarie Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări endocrine Hipoparatiroidism Frecvente

Hiperparatiroidism Mai puţin frecvente

Tulburări metabolice şi de Hipercalcemie, hiperfosfatemie Frecvente nutriţie

Hiperpotasemie, hipocalcemie, anorexie Mai puţin frecvente

Tulburări psihice Stare confuzională, delir, Mai puţin frecvente depersonalizare, agitaţie, insomnie, nervozitate

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, disgeuzie Frecvente

Comă, accident vascular cerebral, Mai puţin frecvente accident ischemic tranzitor, sincopă, mioclonii, hipoestezie, parestezie, ameţeli

Tulburări oculare Glaucom, conjunctivită Mai puţin frecvente

Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări la nivelul urechii Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace Stop cardiac, aritmie, flutter atrial Mai puţin frecvente

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială, hipotensiune Mai puţin frecvente arterială

Tulburări respiratorii, toracice Edem pulmonar, astm bronșic, dispnee, Mai puţin frecvente şi mediastinale epistaxis, tuse

Tulburări gastro-intestinale Hemoragii rectale, colită, diaree, gastrită, Mai puţin frecvente dispepsie, disfagie, dureri abdominale, constipaţie, greaţă, vărsături, xerostomie, tulburări gastrointestinale

Hemoragie gastrointestinală Cu frecvenţă necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale Prurit Frecvente ţesutului subcutanat

Dermatită buloasă, alopecie, hirsutism, Mai puţin frecvente erupție cutanată tranzitorie, hiperhidroză

Tulburări musculo-scheletice şi Artralgii, rigiditate articulară, dureri de Mai puţin frecvente ale ţesutului conjunctiv spate, spasme musculare, mialgie

Tulburări ale aparatului genital Mastodinie, disfuncție erectilă Mai puţin frecvente şi sânului

Tulburări generale şi la nivelul Tulburări ale mersului, edeme periferice, Mai puţin frecvente locului de administrare durere, durere la nivelul locului de administrare a injecţiei, febră, durere toracică, agravare a afecțiunii, astenie, stare general de rău, sete

Investigaţii diagnostice Prelungire a timpului de sângerare, Mai puţin frecvente creştere a valorilor serice ale aspartat aminotransferazei, valori anormale ale testelor de laborator, scădere ponderală

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu a fost raportat niciun caz de supradozaj.

Supradozajul cu paricalcitol poate duce la hipercalcemie.

În caz de supradozaj, semnele și simptomele hipercalcemiei (concentrațiile plasmatice ale calciului) trebuie monitorizate și raportate medicului. Tratamentul trebuie inițiat după caz.

Paricalcitolul nu este eliminat semnificativ prin dializă. Tratamentul pacienților cu hipercalcemie semnificativă clinic constă în reducerea imediată a dozei sau întreruperea terapiei cu paricalcitol și include o dietă cu conținut redus de calciu, oprirea utilizării suplimentelor de calciu, mobilizarea pacientului, supravegherea dezechilibrelor hidro-electrolitice, evaluarea modificărilor electrocardiografice (foarte important în cazul pacienţilor trataţi cu digitală) și hemodializă sau dializă peritoneală cu o substanţă care nu conţine calciu, pentru siguranţă.

Rextol soluție injectabilă conține excipientul propilenglicol 39% v/v. Au fost raportate cazuri izolate de deprimare a sistemului nervos central, hemoliză și acidoză lactică, ca efect toxic asociat cu administrarea de propilenglicol în doze mari. Deoarece propilenglicolul este eliminat în timpul şedinţei de hemodializă, nu este de aşteptat ca aceste reacţii adverse să apară în cazul administrării

Rextol. Totuși, riscul producerii unor efecte toxice în caz de supradozaj trebuie luat în considerare

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente anti-paratiroidiene, codul ATC: H05BX02.

Paricalcitol este un analog de sinteză, biologic activ al vitaminei D, analog calcitriolului, cu modificări ale lanțului lateral (D2) și inelului A (19-nor), care permit activarea selectivă a receptorului de vitamina D (RVD). Paricalcitolul activează selectiv RVD la nivelul glandelor paratiroide, fără să crească numărul de receptori RVD în intestin şi este mai puţin activ în resorbţia osoasă. Paricalcitolul activează, de asemenea, receptorul de detectare a calciului (RSCa) de la nivelul glandelor paratiroidiene. Ca urmare, paricalcitolul scade concentraţia plasmatică de hormon paratiroidian (PTH), prin inhibarea proliferării paratiroidiene şi prin scăderea sintezei şi secreţiei de PTH, cu efecte minime asupra calcemiei şi fosfatemiei și poate acționa direct asupra celulelor osoase pentru a menține volumul osos și a îmbunătăți mineralizarea suprafeţelor osoase. Prin corectarea concentraţiilor plasmatice de PTH modificate, cu normalizarea consecutivă a homeostaziei calciului şi fosforului, poate preveni sau trata tulburările metabolice osoase asociate bolii renale cronice.

Siguranţa şi eficacitatea paricalcitol au fost analizate într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat placebo, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la 29 de copii şi adolescenţi cu boală renală în stadiu terminal, care efectuau ședințe de hemodializă, cu vârsta cuprinsă între 5 şi 19 ani. Cei mai tineri şase pacienţi incluşi în studiu, cărora li s-a administrat paricalcitol, au avut vârsta cuprinsă între 5 şi 12 ani.

Doza iniţială de paricalcitol a fost 0,04 micrograme/kg, administrată de 3 ori pe săptămână, doză raportată la o concentraţie plasmatică inițială a PTH mai mică de 500 pg/ml, respectiv o doză de 0,08 micrograme/kg administrată de 3 ori pe săptămână, doză raportată la o concentraţie plasmatică inițială a PTH ≥ 500 pg/ml. Doza de paricalcitol a fost crescută treptat cu câte 0,04 micrograme/kg, în funcţie de concentraţiile plasmatice ale PTHi, calciului şi ale produsului Ca x P. 67% din pacienţii trataţi cu paricalcitol şi 14% din pacienţii la care s-a administrat placebo au terminat studiul. 60% din subiecţii din grupul de tratament cu paricalcitol au avut 2 scăderi consecutive de 30% ale concentraţiilor plasmatice ale iPTH faţă de valoarea iniţială, comparativ cu 21% din pacienţii din grupul cu administrare de placebo. 71% din pacienţii din grupul cu administrare de placebo au părăsit studiul din cauza creşterii marcate a concentraţiei plasmatice a PTHi. La niciun pacient din grupul de tratament cu paricalcitol sau din grupul cu administrare de placebo nu a apărut hipercalcemie. Pentru pacienţii cu vârsta sub 5 ani nu sunt date disponibile.

Farmacocinetica paricalcitolului a fost studiată la pacienții cu insuficiență renală cronică (IRC) care necesită hemodializă. Paricalcitolul se administrează ca injecție intravenoasă, în bolus. În decurs de două ore după administrarea dozelor cuprinse între 0,04 și 0,24 micrograme/kg, concentrațiile plasmatice de paricalcitol au scăzut rapid; ulterior, concentrațiile plasmatice de paricalcitol au scăzut log-liniar, cu un timp de înjumătățire mediu de aproximativ 15 ore. Nu s-a observat acumulare de paricalcitol în cazul administrării de doze repetate.

La subiecții sănătoși a fost efectuat un studiu cu administrarea intravenoasă a unei doze unice de paricalcitol-3H de 16 micrograme/kg (n=4), radioactivitatea plasmatică a fost atribuită substanței nemetabolizate. Paricalcitolul a fost eliminat în principal prin excreție hepatobiliară, deoarece 74% din doza marcată radioactiv a fost regăsită în materiile fecale și doar 16% a fost regăsită în urină.

Atât în materiile fecale, cât şi în urină, au fost detectaţi câţiva metaboliţi necunoscuţi, iar paricalcitol nu a fost detectat în urină. Aceşti metaboliţi nu au fost descrişi şi nici identificaţi. Împreună, aceşti metaboliţi reprezintă 51% din radioactivitatea urinară şi 59% din radioactivitatea din materiile fecale.

In vitro, legarea paricalcitolului de proteinele plasmatice a fost în proporție mare (>99,9%) și nesaturabilă pentru intervalul de concentrații de la 1 la 100 ng/ml.

Parametrii farmacocinetici ai paricalcitolului la pacienţii cu IRC (doza 0,24 µg/kg)

Parametru Ν Valoare (Medie ± SD)

Cmax (la 5 minute după administrarea 6 1850±664 (pg/ml) în bolus)

ASC0-∞ 5 27382 ± 8230 (pg x oră/ml)

Cl 5 0,72 ± 0,24 (l/oră)

Vse 5 6 ± 2 (l)

Sex, rasă și vârstă: nu s-au observat diferențe farmacocinetice legate de vârstă sau sex la pacienții adulți incluși în studiii. Nu au fost identificate diferențe farmacocinetice în funcție de rasă.

Insuficienţă hepatică: concentraţiile de paricalcitol nelegat de proteinele plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sunt similare cu cele observate la subiecţii sănătoşi şi nu este necesară ajustarea dozei la această populaţie de pacienţi. Nu există experiență la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

În studiile efectuate la rozătoare şi câini privind toxicitatea la administrarea de doze repetate, observaţiile relevante au fost atribuite, în general, efectelor paricalcitolului asupra calcemiei. Efectele nelegate în mod cert de hipercalcemie includ scăderea numărului de leucocite şi atrofie a timusului la câine şi modificarea valorilor timpului de tromboplastină parţial activată (care este crescut la câine şi scăzut la şobolan).

Nu au fost observate modificări ale parametrilor leucocitari în studiile clinice în care s-a utilizat paricalcitol.

Paricalcitol nu influenţează fertilitatea la şobolan şi nu sunt dovezi privind activitatea teratogenă la şobolan sau iepure. La animale, administrarea de doze mari de medicamente conţinând vitamină D în timpul gestaţiei a determinat efecte teratogene. La administrarea de paricalcitol în doze toxice pentru femele, s-a observat că paricalcitolul afectează viabilitatea produsului de concepţie şi creşte semnificativ rata mortalităţii peri şi postnatale a puilor de şobolan. Paricalcitol nu a prezentat potenţial genotoxic într-un set de teste privind genotoxicitatea in vitro şi in vivo.

Studiile privind carcinogenitatea efectuate la rozătoare nu au indicat niciun risc special în cazul utilizării la om. Dozele administrate şi/sau expunerile sistemice la paricalcitol au fost uşor mai mari decât dozele/ expunerile sistemice terapeutice.

Etanol anhidru (11% v/v)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Propilenglicolul interacționează cu heparina și neutralizează efectul acesteia. Rextol soluție injectabilă conține excipientul propilenglicol și trebuie administrat printr-un sistem de injectare diferit de cel utilizat pentru heparină.

2 ani

A se utiliza imediat după deschidere.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Fiole din sticlă transparentă tip I (sticlă clasa hidrolitică tip I), cu o capacitate de 2 ml.

Flacoane din sticlă transparentă de tip I, cu o capacitate de 3 ml, sigilate cu dopuri din bromobutil-flurotec și prevăzute cu capace detașabile din aluminiu.

Rextol 5 micrograme/ml soluție injectabilă:

Ambalaj cu 1 fiolă a 1 ml soluție injectabilă

Ambalaj cu 5 fiole a câte 1 ml soluție injectabilă

Ambalaj cu 1 fiolă a 2 ml soluție injectabilă

Ambalaj cu 5 fiole a câte 2 ml soluție injectabilă

Ambalaj cu 1 flacon a 1 ml soluție injectabilă

Ambalaj cu 5 flacoane a câte 1 ml soluție injectabilă

Ambalaj cu 1 flacon a 2 ml soluție injectabilă

Ambalaj cu 5 flacoane a câte 2 ml soluție injectabilă

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare, pentru a detecta particule și modificări de culoare. Soluția este limpede și incoloră.

Doar pentru o singură utilizare. Orice soluție neutilizată trebuie aruncată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Heaton k.s.

Na Pankraci 332/14

Nusle Prague, 140 00

Republica Cehă

15954/2025/01-08

Data primei autorizări: Aprilie 2025

Aprilie 2025