REVESTIVE 5mg pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

Revestive 5 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Un flacon de pulbere conține teduglutidă* 5 mg.

După reconstituire fiecare flacon conține teduglutidă 5 mg în 0,5 ml de soluție, ceea ce corespunde unei concentrații de 10 mg/ml.

* Un analog al peptidei 2 asemănătoare glucagonului (GLP-2), obținut prin tehnologia ADN-ului recombinant pe celule de Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Pulberea este albă și solventul este limpede și incolor.

Revestive este indicat în tratamentul pacienților cu vârsta de 4 luni - vârstă gestațională corectată și peste, cu sindrom de intestin scurt (SIS). Pacienții trebuie să fie stabili după o perioadă de adaptare intestinală după chirurgie.

Tratamentul trebuie inițiat doar sub supravegherea unui medic cu experiență în tratarea SIS.

Tratamentul nu trebuie inițiat până când este rezonabil să se considere că pacientul este stabil în urma unei perioade de adaptare intestinală. Optimizarea și stabilizarea fluidelor intravenoase și suportului nutrițional trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului.

Evaluarea clinică realizată de către medic trebuie să țină seama de obiectivele individuale de tratament și preferințele pacientului. Tratamentul trebuie oprit dacă nu se obține o ameliorare generală a afecțiunii pacientului. Eficacitatea și siguranța la toți pacienții trebuie să fie atent monitorizată în mod continuu, în conformitate cu ghidurile clinice de tratament.

Doza recomandată de Revestive este de 0,05 mg/kg greutate corporală, administrată o dată pe zi.

Volumele de injecție în funcție de greutatea corporală sunt prezentate mai jos, în Tabelul 1. Având în vedere heterogenitatea populației de pacienți care suferă de SIS, în cazul unor pacienți poate fi avută în vedere o scădere treptată, atent monitorizată, a dozei zilnice în vederea optimizării tolerabilității tratamentului. În cazul în care administrarea unei doze este omisă, aceasta trebuie injectată cât mai repede posibil în ziua respectivă.

Efectul tratamentului trebuie evaluat după 6 luni. Date limitate provenite din studiile clinice au evidențiat că este posibil ca unii pacienți să răspundă mai târziu la tratament (adică, cei la care este prezervată continuitatea colonului sau ileonul distal/terminal este încă prezent); dacă nu se obține ameliorarea generală după 12 luni, trebuie reconsiderată necesitatea continuării tratamentului.

Pentru pacienții care au renunțat la nutriția parenterală, se recomandă continuarea tratamentului.

Tabelul 1: Volumul de injecție în funcție de greutatea corporală pentru adulți

Concentrația de 5 mg

Volum de injecție 38-41 kg 0,20 ml 42-45 kg 0,22 ml 46-49 kg 0,24 ml 50-53 kg 0,26 ml 54-57 kg 0,28 ml 58-61 kg 0,30 ml 62-65 kg 0,32 ml 66-69 kg 0,34 ml 70-73 kg 0,36 ml 74-77 kg 0,38 ml 78-81 kg 0,40 ml 82-85 kg 0,42 ml 86-89 kg 0,44 ml 90-93 kg 0,46 ml

Copii și adolescenți (≥ 1 an)

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul SIS la copii și adolescenți.

Doza recomandată de Revestive la copii și adolescenți (cu vârste între 1 an și 17 ani) este aceeași ca și pentru adulți (0,05 mg/kg corp, o dată pe zi). Volumele de injecție în funcție de greutatea corporală la utilizarea flaconului cu concentrația de 5 mg sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos. Este disponibil și un flacon concentrația de 1,25 mg pentru uz pediatric (pacienți cu o greutate corporală < 20 kg).

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie injectată cât mai curând posibil în ziua respectivă. Se recomandă o perioadă de tratament de 6 luni, după care se va face evaluarea efectelor tratamentului. La copiii cu vârsta sub doi ani, tratamentul trebuie evaluat după 12 săptămâni Nu sunt disponibile date la pacienții copii și adolescenți pentru o perioadă mai mare de 6 luni. ( vezi pct. 5.1)

Tabelul 2: Volumul de injecție în funcție de greutatea corporală pentru copii și adolescenți (≥ 1 an)

Concentrația de 5 mg

Volum de injecție 10-11 kg 0,05 ml 12-13 kg 0,06 ml 14-17 kg 0,08 ml 18-21 kg 0,10 ml 22-25 kg 0,12 ml 26-29 kg 0,14 ml 30-33 kg 0,16 ml 34-37 kg 0,18 ml 38-41 kg 0,20 ml 42-45 kg 0,22 ml 46-49 kg 0,24 ml ≥ 50 kg Vezi Tabelul 1 la secțiunea 'Adulți”.

Copii (cu vârsta între 4 luni și mai puțin de 12 luni)

La pacienții copii cu vârsta între 4 luni și mai puțin de 12 luni, trebuie utilizat flaconul de Revestive 1,25 mg. Pentru informații legate de dozare consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului

Revestive 1,25 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții adulți sau copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară. La pacienții adulți sau copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată și severă (clearance al creatininei mai mic de 50 ml/min) și la cei cu boală renală în stadiu terminal, se recomandă reducerea dozei zilnice cu 50% (vezi pct. 5.2).

Conform unui studiu realizat la subiecți din grupa B Child-Pugh, ajustarea dozei nu este necesară la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată. Nu au fost studiate efectele administrării

Revestive la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii (< 4 luni)

În prezent nu există date disponibile privind copiii cu vârsta sub 4 luni - vârstă gestațională corectată.

Soluția reconstituită trebuie administrată o dată pe zi prin injecție subcutanată, alternativ între cele 4 cadrane ale abdomenului. În cazul în care în urma injecției în abdomen se constată apariția durerii, a cicatrizării sau țesutul se întărește, injecția poate fi administrată și în coapsă. Revestive nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau urmele reziduale de tetraciclină.

Tumoare malignă activă sau suspectată.

Pacienți cu antecedente de neoplazii ale tractului gastrointestinal, inclusiv ale sistemului hepatobiliar și ale pancreasului, în ultimii cinci ani.

Se recomandă ferm înregistrarea numelui și a numărului de lot al medicamentului la fiecare administrare de Revestive la un pacient, pentru a menține o legătură între pacient și lotul de medicament.

Polipi colorectali

În momentul începerii tratamentului cu Revestive trebuie realizată o colonoscopie însoțită de înlăturarea polipilor. Se recomandă efectuarea colonoscopiilor de urmărire (sau imagistică alternativă) o dată pe an, în timpul primilor 2 ani de tratament cu Revestive. Ulterior, se recomandă efectuarea colonoscopiilor la intervale de minim cinci ani. În funcție de caracteristicile fiecărui pacient (de ex. vârsta, boala subiacentă) se recomandă realizarea unei evaluări individuale, în urma căreia se va stabili dacă este necesară o monitorizare mai frecventă. Vezi și pct. 5.1. În cazul în care este depistată existența unui polip, se recomandă respectarea ghidurilor curente de urmărire a polipilor. În cazul unei tumori maligne, terapia cu Revestive trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).

Neoplazie gastro-intestinală, inclusiv în tractul hepatobiliar

În cadrul studiului de carcinogenitate la șobolani au fost depistate tumori benigne în intestinul subțire și în căile biliare extrahepatice. Dezvoltarea de polipi la nivelul intestinului subțire a fost, de asemenea, observată la pacienții umani cu SIS în decurs de câteva luni de la începerea tratamentului cu teduglutidă. Din acest motiv, înainte și în timpul tratamentului cu teduglutidă se recomandă efectuarea unei endoscopii la nivelul tractului gastrointestinal superior sau a altor proceduri imagistice.

În cazul în care este detectată o neoplazie, aceasta trebuie îndepărtată. În cazul unei tumori maligne, tratamentul cu teduglutidă trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3 și 5.3).

Vezica biliară și căile biliare

În cadrul studiilor clinice efectuate au fost raportate cazuri de colecistită, colangită și colelitiază. În cazul în care apar simptome asociate vezicii biliare sau căilor biliare, necesitatea continuării tratamentului cu Revestive trebuie reevaluată.

Boli pancreatice

În cadrul studiilor clinice au fost raportate reacții adverse pancreatice cum sunt pancreatita cronică și acută, stenoza canalului pancreatic, infecții ale pancreasului și valori mărite ale amilazei și lipazei în sânge. În caz de reacții adverse pancreatice, necesitatea continuării tratamentului cu Revestive trebuie reevaluată.

Monitorizarea intestinului subțire, vezicii biliare, căilor biliare și pancreasului

Pacienții cu SIS trebuie ținuți sub atentă supraveghere, în conformitate cu ghidurile clinice de tratament. Aceasta de obicei include monitorizarea funcției intestinului subțire, vezicii biliare, căilor biliare și pancreasului pentru semne și simptome și, dacă sunt indicate, investigații de laborator suplimentare și tehnici de imagistică corespunzătoare.

Obstrucție intestinală

În cadrul studiilor clinice au fost raportate cazuri de obstrucție intestinală. În caz de obstrucții intestinale recurente, necesitatea continuării tratamentului cu Revestive trebuie reevaluată.

Supraîncărcare volemică și echilibru electrolitic

La pacienții cărora li se administrează Revestive este necesară ajustarea cu atenție a aportului parenteral în vederea evitării supraîncărcării volemice sau a deshidratării. Pe toată durata tratamentului trebuie monitorizate cu atenție echilibrul electrolitic și statusul hidric, în special în timpul răspunsului terapeutic inițial și la oprirea tratamentului cu Revestive.

Supraîncărcare volemică

În cadrul studiilor clinice a fost observată supraîncărcarea volemică. Reacțiile adverse de supraîncărcare volemică au apărut cel mai frecvent în primele 4 săptămâni de tratament și s-au redus în timp.

Având în vedere absorbția crescută de lichide, pacienții care prezintă afecțiuni cardiovasculare cum sunt insuficiență cardiacă și hipertensiune arterială trebuie monitorizați în ceea ce privește supraîncărcarea cu lichide, în special la începutul tratamentului. Pacienții trebuie sfătuiți să contacteze imediat medicul în cazul în care apar creșterea bruscă în greutate, edemul facial, umflarea gleznelor și/sau dispnee. În general, supraîncărcarea cu fluide poate fi prevenită prin evaluarea adecvată și la timp a nevoilor de nutriție parenterală. Această evaluare trebuie realizată mai frecvent în primele luni de tratament.

În cadrul studiilor clinice a fost observată insuficiența cardiacă congestivă. Dacă se constată o agravare semnificativă a afecțiunii cardiovasculare, se impune reevaluarea necesității continuării tratamentului cu Revestive.

Pacienții cu SIS sunt predispuși la deshidratare, care poate duce la insuficiență renală acută.

La pacienții cărora li se administrează Revestive, aportul parenteral trebuie redus cu atenție și nu trebuie întrerupt brusc. Echilibrul hidric al pacientului trebuie evaluat după reducerea aportului parenteral și trebuie efectuată ajustarea corespunzătoare, după cum este necesar.

Pacienții cărora li se administrează concomitent, pe cale orală, medicamente care necesită titrare sau cu indice terapeutic îngust trebuie monitorizați atent, din cauza riscului potențial de creștere a absorbției (vezi pct. 4.5).

Condiții clinice speciale

Efectele Revestive nu au fost studiate la pacienții care prezintă afecțiuni severe concomitente, instabile din punct de vedere clinic (de exemplu boli cardiovasculare, respiratorii, renale, infecțioase, endocrine, hepatice sau ale SNC) sau la pacienții care au avut tumori maligne în ultimii cinci ani (vezi pct. 4.3). Revestive trebuie prescris cu atenția cuvenită.

Insuficiența hepatică

Efectul Revestive la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu a fost studiat. Datele raportate în urma utilizării la pacienți cu insuficiență hepatică moderată nu sugerează necesitatea de a restricționa utilizarea.

Din cauza riscului de deshidratare, întreruperea tratamentului cu Revestive trebuie gestionată cu atenție.

Vezi și precauțiunile generale pentru adulți la acest punct.

Polipi colorectali/Neoplazie

Înaintea inițierii tratamentului cu Revestive, la toți copiii și adolescenții trebuie efectuată testarea hemoragiilor oculte în materiile fecale. Colonoscopia/sigmoidoscopia este obligatorie în caz de hemoragii inexplicabile în scaun. La copii și adolescenți trebuie efectuată anual o testare ulterioară a hemoragiilor oculte în materiile fecale, pe durata administrării Revestive.

Colonoscopia/sigmoidoscopia este recomandată la toți copiii și adolescenții după un an de tratament și cel puțin o dată la 5 ani ulterior pe durata tratamentului continuu cu Revestive, precum și în caz de hemoragie gastro-intestinală nou apărută sau inexplicabilă.

Revestive conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Este nevoie de prudență atunci când se administrează Revestive la persoane cu hipersensibilitate cunoscută la tetraciclină (vezi pct. 4.3).

Nu s-au efectuat studii clinice privind interacțiunile farmacocinetice cu alte medicamente. Un studiu in vitro indică faptul că teduglutida nu inhibă enzimele citocromului P450 de metabolizare a medicamentului. Având în vedere efectul farmacodinamic al teduglutidei, există potențialul de creștere a absorbției medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.4).

Datele provenite din utilizarea Revestive la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Revestive în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă teduglutida se excretă în laptele uman. În urma unei singure injecții subcutanate de 25 mg/kg la șobolani, s-a raportat o concentrație medie de teduglutidă în lapte mai mică de 3% din concentrația plasmatică maternă. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuții/sugarii alăptați. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Revestive în timpul alăptării.

Nu există date privind efectele teduglutidei asupra fertilității umane. Datele obținute din studiile la animale nu au evidențiat efecte negative asupra fertilității.

Revestive are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuși, în cadrul studiilor clinice au fost raportate unele cazuri de sincope (vezi pct. 4.8). Aceste reacții pot influența capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse au fost compilate din 2 studii clinice placebo-controlate, în cadrul cărora teduglutida a fost administrat unui număr de 109 pacienți cu SIS, al căror tratament a constat în doze de 0,05 mg/kg/zi și 0,10 mg/kg/zi timp de maxim 24 săptămâni. Aproximativ 52% dintre pacienții tratați cu teduglutidă au prezentat reacții adverse (comparativ cu 36% dintre pacienți cărora le-a fost administrat placebo). Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost durere și distensie abdominală (45%), infecții ale tractului respirator (28%) (inclusiv rinofaringită, gripă, infecție a tractului respirator superior și infecție a tractului respirator inferior), greață (26%), reacții la locul injecției (26%), cefalee (16%) și vărsături (14%). Aproximativ 38% dintre pacienții cu stomă care au primit tratament au dezvoltat complicații asociate stomei gastrointestinale. Majoritatea acestor reacții au fost ușoare sau moderate.

Nu au fost identificate noi semnale de siguranță la pacienții expuși la 0,05 mg/kg/zi de teduglutidă timp de până la 30 luni într-un studiu de prelungire în regim deschis de lungă durată.

Reacțiile adverse sunt menționate în tabelul următor, conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme, organe și frecvenței. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității în cadrul fiecărei clase de frecvență.

Toate reacțiile adverse identificate în experiența după punerea pe piață sunt indicate cu litere cursive.

Frecvență Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvență frecvente necunoscută

Aparate, sisteme, organe

Infecții și infestări Infecție a tractului Boală pseudogripală respirator*

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar

Tulburări metabolice Diminuarea apetitului și de nutriție Supraîncărcare volemică

Tulburări psihice Anxietate

Insomnie

Tulburări ale Cefalee sistemului nervos

Tulburări cardiace Insuficiență cardiacă congestivă

Tulburări vasculare Sincopă

Tulburări respiratorii, Tuse toracice și Dispnee mediastinale

Frecvență Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvență frecvente necunoscută

Aparate, sisteme, organe

Tulburări gastro- Distensie abdominală Polipi colorectali Polipi la nivelul Polipi gastrici intestinale Durere abdominală Stenoză colonică intestinului

Greață Flatulență subțire‡

Vărsături Obstrucție intestinală

Stenoză de duct pancreatic

Pancreatită†

Stenoza intestinului subțire

Tulburări Colecistită hepatobiliare Colecistită acută

Tulburări generale și Reacție la locul injecției§ Edem periferic Retenție de lichide la nivelul locului de administrare

Leziuni, intoxicații și Complicații ale stomei complicații legate de gastrointestinale procedurile utilizate

*Include următorii termeni preferați: rinofaringită, gripă, infecție a tractului respirator superior și infecție a tractului respirator inferior. †Include următorii termeni preferați: pancreatită, pancreatită acută și pancreatită cronică. ‡Locurile includ duodenul, jejunul și ileonul. §Include următorii termeni preferați: hematom la locul injecției, eritem la locul injecției, durere la locul injecției, inflamație la locul injecției și hemoragie la locul injecției.

În concordanță cu potențialele proprietăți imunogene ale medicamentelor care conțin peptide, administrarea Revestive poate declanșa dezvoltarea de anticorpi. Pe baza datelor integrate provenite din două studii la adulți cu SIS (un studiu cu durata de 6 luni, randomizat, controlat cu placebo, urmat de un studiu cu durata de 24 de luni în regim deschis), incidența anticorpilor antiteduglutidă la subiecții cărora li s-a administrat subcutanat teduglutidă 0,05 mg/kg o dată pe zi a fost de 3% (2/60) în

Luna 3, 17% (13/77) în Luna 6, 24% (16/67) în Luna 12, 33% (11/33) în Luna 24 și 48% (14/29) în

Luna 30. În cadrul studiilor de fază 3 la pacienții cu SIS cărora li s-a administrat teduglutidă timp de ≥ 2 ani, 28% dintre pacienți au dezvoltat anticorpi împotriva proteinei E. coli (proteina reziduală a celulei gazdă rămasă în urma procesului de fabricație). Formarea anticorpilor nu a fost asociată cu rezultate relevante clinic privind siguranța, eficacitatea redusă sau modificarea farmacocineticii

Revestive.

Reacțiile la locul injecției au fost raportate la 26% dintre pacienții cu SIS cărora li s-a administrat teduglutidă, comparativ cu 5% dintre pacienții din grupul cu placebo. Printre reacții s-au numărat hematoame la locul injecției, eritem la locul injecției, durere la locul injecției, inflamație la locul injecției și hemoragie la locul injecției (vezi și pct. 5.3). Majoritatea reacțiilor au avut un grad de severitate moderat și niciun caz nu au determinat întreruperea administrării medicamentului.

Proteina C reactivă

În primele șapte zile ale tratamentului cu teduglutidă au fost observate creșteri modeste ale nivelului de proteină C reactivă, de aproximativ 25 mg/l, care au scăzut în mod continuu în urma administrării injecțiilor zilnice. După 24 săptămâni de tratament cu teduglutidă, pacienții au prezentat o mică creștere generală a valorii proteinei C reactive, în medie de aproximativ 1,5 mg/l. Aceste modificări nu au fost asociate cu modificări ale altor parametri de laborator sau cu orice alte simptome clinice raportate. Nu au existat creșteri medii relevante clinic ale proteinei C reactive față de nivelul inițial în urma tratamentului de lungă durată cu teduglutidă timp de până la 30 de luni.

În cele două studii clinice finalizate, au fost înrolați 87 de subiecți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 an și 17 ani) care au fost expuși la teduglutidă pe o durată de până la 6 luni. Niciunul dintre subiecți nu a încetat participarea la studii din cauza unui eveniment advers. În general, profilul de siguranță al teduglutidei (inclusiv tipul și frecvența reacțiilor adverse și imunogenitatea) pentru copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1-17 ani) a fost similar cu cel pentru adulți.

În cadrul a trei studii clinice finalizate pentru pacienți copii (cu vârsta între 4 și < 12 luni - vârstă gestațională corectată), profilul de siguranță raportat a fost consecvent cu profilul de siguranță din studiile pediatrice anterioare și nu s-au identificat probleme noi privind siguranța.

Datele de siguranță pe termen lung pentru copii și adolescenți sunt limitate. Nu sunt disponibile date pentru copii cu vârsta sub 4 luni.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Doza maximă de teduglutidă studiată în timpul dezvoltării clinice a fost de 86 mg/zi, timp de 8 zile.

Nu au fost observate reacții adverse sistemice neașteptate (vezi pct. 4.8).

În cazul unei supradoze, pacientul trebuie atent monitorizat de un cadru medical.

Grupa farmacoterapeutică: Alte produse pentru tractul digestiv și metabolism, produse diverse pentru tractul digestiv și metabolism, codul ATC: A16AX08.

Peptida 2 umană asemănătoare glucagonului (GLP-2) produsă pe cale naturală este o peptidă secretată de celulele L intestinale. Efecte sale cunoscute sunt creșterea fluxului sanguin intestinal și portal, inhibarea secreției de acid gastric și scăderea motilității intestinale. Teduglutida este un analog al

GLP-2. În cadrul a mai multe studii non-clinice s-a demonstrat că teduglutida păstrează integritatea mucoasei prin favorizarea regenerării și creșterii normale a intestinului, prin creșterea înălțimii vilozității și a adâncimii criptelor.

În mod similar GLP-2, teduglutida are o lungime de 33 aminoacizi, cu o substituție a aminoacidului alanină de către glicină în cea de-a doua poziție a capătului N-terminal. Substituția unui singur aminoacid comparativ cu GLP-2 produsă în mod natural are ca rezultat rezistența la degradarea in vivo de către enzima dipeptidil-peptidază 4 (DPP-IV), ceea ce duce la prelungirea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare. Teduglutida are ca efect creșterea înălțimii vilozității și a adâncimii criptelor din epiteliul intestinal.

Având în vedere constatările studiilor pre-clinice (vezi pct. 4.4 și 5.3), mecanismul de acțiune propus și efectele trofice ale acestuia asupra mucoasei intestinale, se pare că există un risc de favorizare a neoplaziilor intestinului subțire și/sau ale colonului. Studiile clinice desfășurate ulterior nu au exclus, dar nici nu au confirmat existența unui astfel de risc crescut. Pe durata studiilor au apărut mai multe cazuri de polipi colorectali benigni, însă frecvența acestora nu a fost mai crescută comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Pe lângă necesitatea efectuării unei colonoscopii însoțite de înlăturarea polipilor înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.4), necesitatea unei monitorizări stricte trebuie evaluată individual pentru fiecare pacient în parte, în funcție de caracteristicile acestuia (de ex. vârsta și boala subiacentă, prezența anterioară a polipilor etc.).

Copii cu vârsta cuprinsă între 4 luni și sub 12 luni

Datele de eficacitate prezentate rezultă dintr-un studiu controlat și unul necontrolat cu o durată de 28 de săptămâni și din 2 studii extinse pentru până la 9 cicluri (24 de săptămâni per ciclu) de tratament cu teduglutidă. Aceste studii au inclus copii cu vârsta cuprinsă între 4 luni și < 12 luni - vârstă gestațională corectată: 10 copii (2 copii cu vârsta cuprinsă între 4 și < 6 luni, 8 cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 luni) la studiul controlat (5 în grupul cu tratament cu teduglutidă și 5 în grupul cu tratament standard), 2 copii în studiul necontrolat (ambii tratați). Un număr de 6 din cei 10 copii care au participat la studiul controlat au finalizat studiul și au continuat cu studiul extins (5 au fost tratați și 1 nu a fost tratat). În cazul studiului necontrolat, 2 copii au finalizat studiul și au continuat cu al doilea studiu extins (ambii tratați). Copiii incluși în aceste studii au fost tratați cu teduglutidă 0,05 mg/kg/zi.

În ciuda mărimii reduse a eșantionului din studiile principale și extinse, au fost observate reduceri numerice semnificative clinic în ceea ce privește necesitatea nutriției parenterale.

Studiul principal controlat

Eliminarea completă a nutriției parenterale

Niciun pacient nu a atins o autonomie enterală, mai exact, o renunțare completă la NP pe durata studiilor, fie ele principale sau extinse.

Reducerea volumului nutriției parenterale

În cadrul studiului controlat, conform datelor din jurnalul subiecților, 3 (60,0%) subiecți înscriși în grupul TED și 1 (20,0%) pacient din grupul SOC au experimentat o reducere de cel puțin 20% în volumul NP la finalul tratamentului (EOT) față de valoarea de referință (datele pentru 2 pacient din grupul SOC nu au fost disponibile). În grupul TED, modificarea medie a volumului NP la EOT față de valoarea de referință a fost de -21,5±28,91 ml/kg/zi (-24,8%). În grupul SOC, modificarea medie a volumului NP la EOT față de valoarea de referință a fost de -9,5±7,50 ml/kg/zi (-16,8%).

Reducerea caloriilor în nutriția parenterală

În cadrul studiului controlat, conform datelor din jurnalul subiecților, modificarea procentuală medie a aportului caloric NP la EOT față de valoarea de referință a fost de -27,0±29,47% pentru pacienții din grupul TED și de -13,7±21,87% pentru cei din grupul SOC.

Reducerea timpului de perfuzare

În cadrul studiului controlat, în grupul TED, modificarea timpului de perfuzare a NP conform jurnalului la EOT față de valoarea de referință a fost de -3,1±3,31 ore/zi (-28,9%) și de -1,9± 2,01 zile/săptămână (-28,5%). În grupul SOC, modificarea timpului de perfuzare a NP conform jurnalului la EOT față de valoarea de referință a fost de -0,3±0,63 ore/zi (-1,9%) și nu s-a observat nicio modificare a timpului de perfuzare a NP în termeni de zile pe săptămână.

Studiul principal necontrolat

Eliminarea completă a nutriției parenterale

Niciun pacient copil nu a ajuns la eliminarea completă a nutriției perenterale.

Reducerea volumului nutriției parenterale

Din cei 2 copii incluși în studiu și care au finalizat studiul, la 1 copil s-a înregistrat o reducere ≥ 20% a volumului NP în cadrul tratamentului cu teduglutidă. Modificarea medie a volumului NP la EOT față de valoarea de referință a fost de -26,2±13,61 ml/kg/zi (-26,7%).

Reducerea caloriilor în nutriția parenterală

La copii, modificarea medie a aportului caloric NP la EOT față de valoarea de referință a fost de -13,8±3,17 kcal/kg/zi (-25,7%).

Reducerea timpului de perfuzare

Nu s-a înregistrat nicio modificare a numărului zilnic de ore de utilizare a NP la cei doi copii de-a lungul studiului.

Copii și adolescenți cu vârsta între 1 și 17 ani

Datele prezentate privind eficacitatea sunt derivate din 2 studii controlate la copii și adolescenți cu durata de până la 24 de săptămâni. Aceste studii au inclus 101 pacienți din următoarele grupe de vârstă: 5 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1-2 ani, 56 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani, 32 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani, 7 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 17 ani și 1 pacient cu vârsta cuprinsă între 17 și < 18 ani. În ciuda dimensiunii limitate a eșantionului, care nu permitea comparații statistice semnificative, s-au observat reduceri numerice semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește necesitatea nutriției parenterale în toate grupele de vârstă.

Teduglutida a fost studiată în cadrul unui studiu clinic în regim deschis, cu durata de 12 săptămâni, la care au participat 42 de subiecți copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 1 an și 14 ani, cu SIS, care erau dependenți de nutriția parenterală. Obiectivele studiului au fost evaluarea siguranței, tolerabilității și eficacității teduglutidei în comparație cu tratamentul standard. Timp de 12 săptămâni au fost investigate trei (3) doze de teduglutidă, una de 0,0125 mg/kg/zi (n=8), una de 0,025 mg/kg/zi (n=14), și alta de 0,05 mg/kg/zi (n=15). Cinci (5) subiecți au fost înrolați în grupul cu tratament standard.

Eliminarea completă a nutriției parenterale

Trei subiecți (3/15, 20%) cărora li s-a administrat doza recomandată de teduglutidă au eliminat complet nutriția parenterală până în săptămâna 12. După o perioadă de neadministrare a tratamentului cu durata de 4 săptămâni, la doi dintre acești pacienți s-a reinițiat suportul prin nutriție parenterală.

Reducerea volumului nutriției parenterale

Modificarea medie a volumului nutriției parenterale în săptămâna 12 față de nivelul inițial, în cadrul populației cu intenție de tratament (IdT), pe baza datelor prescrise de medic, a fost de -2,57 (± 3,56) l/săptămână corelată cu o scădere medie de -39,11% (± 40,79), în comparație cu 0,43 (± 0,75) l/săptămână corelată cu o creștere de 7,38% (± 12,76) în grupul cu tratament standard. În săptămâna 16 (la 4 săptămâni de la finalul tratamentului) reducerile volumului nutriției parenterale erau încă evidente, dar mai mici decât cele observate în săptămâna 12, când subiecților li se administra încă teduglutidă (scădere medie de -31,80% (± 39,26) în comparație cu 3,92% (± 16,62) creștere în grupul cu tratament standard).

Reducerea caloriilor în nutriția parenterală

În săptămâna 12, a existat o modificare medie de -35,11% (± 53,04) față de nivelul inițial a consumului caloric în nutriția parenterală la populația IdT pe baza datelor prescrise de medic.

Modificarea corespunzătoare în cohorta cu tratament standard a fost de 4,31% (± 5,36). În săptămâna 16, consumul caloric în nutriția parenterală a continuat să scadă, cu modificări procentuale medii de -39,15% (± 39,08) față de nivelul inițial, în comparație cu -0,87% (± 9,25) în cazul cohortei cu tratament standard.

Creșterile volumului nutriției enterale și caloriilor în nutriția enterală

Pe baza datelor de prescriere, modificarea procentuală medie în săptămâna 12 față de nivelul inițial pentru volumul enteral la populația IdT a fost de 25,82% (± 41,59) în comparație cu 53,65% (± 57,01) în cohorta cu tratament standard. Creșterea corespunzătoare a aportului de calorii enterale a fost de 58,80% (±64,20), în comparație cu 57,02% (±55,25) în cohorta cu tratament standard.

Reducerea timpului de perfuzare

Reducerea medie în săptămâna 12 față de nivelul inițial al numărului de zile/săptămână cu nutriție parenterală la populația IdT, pe baza datelor prescrise de medic, a fost de -1,36 (±2,37) zile/săptămână, corespunzătoare unei reduceri procentuale de -24,49% (±42,46). În cazul cohortei cu tratament standard nu a existat nicio modificare față de nivelul inițial. Patru subiecți (26,7%) cărora li s-a administrat doza recomandată de teduglutidă au obținut cel puțin o reducere de trei zile a necesarului de nutriție parenterală.

În săptămâna 12, pe baza datelor din jurnalul subiectului, subiecții au prezentat reduceri medii procentuale de 35,55% (±35,23) ore pe zi în comparație cu nivelul inițial, care au corespuns reducerilor orelor/zi de utilizare a nutriției parenterale de -4,18 (±4,08), în timp ce subiecții din cohorta cu tratament standard au prezentat modificări minime ale acestui parametru la același reper temporal.

Un studiu suplimentar cu durata de 24 săptămâni, randomizat, dublu-orb, multicentric a fost desfășurat la 59 de subiecți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 an și 17 ani inclusiv, dependenți de suportul parenteral. Obiectivul a fost constituit de evaluarea siguranței/tolerabilității, farmacocineticii și eficacității teduglutidei. Au fost studiate două doze de teduglutidă: 0,025 mg/kg/zi (n=24) și 0,05 mg/kg/zi (n=26); 9 subiecți au fost înrolați într-un grup cu tratament standard. Randomizarea a fost stratificată în funcție de vârstă în toate grupurile de doză. Rezultatele de mai jos corespund populației IdT la doza recomandată de 0,05 mg/kg/zi.

Eliminarea completă a nutriției parenterale

Trei (3) subiecți copii și adolescenți din grupul de doză cu 0,05 mg/kg au atins criteriul final suplimentar vizând autonomia enterală până în săptămâna 24.

Reducerea volumului nutriției parenterale

Pe baza datelor provenite din jurnalele subiecților, 18 (69,2%) subiecți din grupul de doză cu 0,05 mg/kg/zi au atins criteriul de evaluare principal, de reducere cu ≥ 20% a volumului NP/perfuziei i.v. la sfârșitul tratamentului față de nivelul inițial; în grupul cu tratament standard, 1 (11,1%) subiect a atins acest criteriu de evaluare.

Modificarea medie a volumului nutriției parenterale în săptămâna 24 față de nivelul inițial, pe baza datelor provenite din jurnalele subiecților, a fost de -23,30 (±17,50) ml/kg/zi, ceea ce corespunde unei modificări procentuale de -41,57% (±28,90); modificarea medie în grupul cu tratament standard a fost de -6,03 (±4,5) ml/kg/zi (ceea ce corespunde unei modificări procentuale de -10,21% [±13,59]).

Reducerea timpului de perfuzare

În săptămâna 24, a existat o reducere a timpului de perfuzare de -3,03 (±3,84) ore/zi în grupul de doză cu 0,05 mg/kg/zi, ceea ce corespunde unei modificări procentuale de -26,09% (±36,14). Modificarea medie față de nivelul inițial în cohorta cu tratament standard a fost de -0,21 (±0,69) ore/zi (-1,75% [±5,89]).

Reducerea medie a numărului de zile/săptămână cu nutriție parenterală în săptămâna 24 față de nivelul inițial, pe baza datelor provenite din jurnalele subiecților, a fost de -1,34 (±2,24) zile/săptămână, ceea ce corespunde unei modificări procentuale de -21,33% (±34,09). Nu a existat nicio reducere a numărului de zile de NP/perfuzie i.v. pe săptămână în grupul cu tratament standard.

Teduglutida a fost studiată la 17 pacienți cu SIS, repartizați în cinci grupe de tratament în funcție de doza administrată: 0,03, 0,10 sau 0,15 mg/kg teduglutidă o dată pe zi sau 0,05 sau 0,075 mg/kg de două ori pe zi, în cadrul unui studiu în regim deschis, multicentric, cu doze diferențiate, cu o durată de 21 de zile. Tratamentul a avut ca rezultat creșterea absorbției de fluide gastrointestinale cu aproximativ 750-00 ml/zi, însoțită de îmbunătățiri în ceea ce privește absorbția macronutrienților și a electroliților, de o scădere a excreției de fluide la nivelul stomei și al materiilor fecale și a excreției de macronutrienți, precum și de intensificarea adaptărilor structurale și funcționale de bază în mucoasa intestinală. Adaptările structurale au fost de natură tranzitorie și au revenit la nivelurile inițiale în termen de trei săptămâni de la întreruperea tratamentului.

În cadrul studiului pivot dublu-orb, placebo-controlat, de fază 3 la pacienți cu SIS cărora li se administra nutriție parenterală, 43 de pacienți au fost randomizați pentru a primi o doză de 0,05 mg/kg/zi de teduglutidă și 43 de pacienți pentru a primi placebo timp de maximum 24 de săptămâni.

Procentul de pacienți cărora li s-a administrat teduglutidă și care au atins o reducere între 20% și 100% a nutriției parenterale în Săptămânile 20 și 24 a fost semnificativ diferit din punct de vedere statistic în comparație cu cei cărora li s-a administrat placebo (27 din 43 pacienți, 62,8% comparativ cu 13 din 43 pacienți, 30,2%, p=0,002). Tratamentul cu teduglutidă a avut ca rezultat o reducere cu 4,4 l/săptămână a cerințelor de nutriție parenterală (de la o valoare inițială înainte de tratament de 12,9 litri) comparativ cu 2,3 l/săptămână (de la o valoare inițială înainte de tratament de 13,2 litri) în cazul placebo, la 24 de săptămâni. Douăzeci și unu (21) de pacienți tratați cu teduglutidă (48,8%) comparativ cu 9 cărora li s-a administrat placebo (20,9%) au raportat o reducere a administrării nutriției parenterale cu cel puțin o zi (p=0,008).

Nouăzeci și șapte la sută (97%) (37 de pacienți din 39 tratați cu teduglutidă) dintre pacienții care au finalizat studiul placebo-controlat au participat la un studiu de prelungire de lungă durată în cadrul căruia toți pacienții au primit 0,05 mg/kg de teduglutidă pe zi, timp de încă 2 ani. În total, la acest studiu de prelungire au participat 88 de pacienți, dintre care 39 de pacienți cărora le-a fost administrat placebo și 12 care fuseseră înrolați, dar nu și randomizați în cadrul studiului anterior; 65 din cei 88 de pacienți au încheiat studiul de prelungire. Au existat în continuare dovezi de răspuns crescut la tratament timp de până la 2,5 ani în toate grupurile expuse la teduglutidă în ceea ce privește reducerea volumului de nutriție parenterală, obținându-se zile suplimentare fără nutriție parenterală pe săptămână și realizându-se o eliminare a suportului parenteral.

Treizeci (30) dintre cei 43 de pacienți tratați cu teduglutidă în studiul pivot care au intrat în studiul de prelungire au parcurs în total 30 de luni de tratament. Dintre aceștia, 28 de pacienți (93%) au obținut o reducere cu 20% sau mai mare a suportului parenteral. Dintre respondenții din studiul pivot care au încheiat studiul de prelungire, 21 din 22 (96%) au susținut răspunsul la teduglutidă după încă 2 ani de tratament continuu.

Reducerea medie a nutriției parenterale (n=30) a fost de 7,55 l/săptămână (o reducere de 65,6% față de nivelul inițial). Zece (10) subiecți au eliminat suportul parenteral în timpul tratamentului cu teduglutidă de 30 de luni. Subiecții au continuat tratamentul cu teduglutidă chiar dacă nu mai aveau nevoie de nutriție parenterală. Acești 10 subiecți au necesitat suportul nutrițional parenteral timp de 1,2 până la 15,5 ani, iar înainte de tratamentul cu teduglutidă aveau nevoie de un suport nutrițional parenteral între 3,5 l/săptămână și 13,4 l/săptămână. La sfârșitul studiului, 21 (70%), 18 (60%) și 18 (60%) dintre cei 30 de pacienți care au încheiat studiului au atins o reducere de 1, 2 sau respectiv 3 zile de suport parenteral pe săptămână.

Din cei 39 de subiecți cărora li se administrase placebo, 29 au încheiat 24 de luni de tratament cu teduglutidă. Reducerea medie a nutriției parenterale a fost de 3,11 l/săptămână (o reducere suplimentară de 28,3%). Șaisprezece (16, 55,2%) din cei 29 de pacienți care au încheiat studiul au atins o reducere a nutriției parenterale de 20% sau mai mare. La încheierea studiului, 14 (48,3%), 7 (24,1%) și 5 (17,2%) dintre pacienți au atins o reducere a nutriției parenterale de 1, 2 sau respectiv 3 zile pe săptămână. Doi (2) subiecți au eliminat suportul parenteral în timpul administrării teduglutidei.

Dintre cei 12 subiecți nerandomizați în studiul pivot, 6 au încheiat 24 de luni de tratament cu teduglutidă. Reducerea medie a nutriției parenterale a fost de 4,0 l/săptămână (reducere de 39,4% față de nivelul inițial - începutul studiului de prelungire) și 4 dintre cei 6 pacienți care au încheiat studiului (66,7%) au atins o reducere a suportului parenteral de 20% sau mai mare. La încheierea studiului, 3 (50%), 2 (33%) și 2 (33%) au obținut o reducere a nutriției parenterale de 1, 2 sau respectiv 3 zile pe săptămână. Un subiect a eliminat suportul parenteral în timpul tratamentului cu teduglutidă.

În cadrul unui alt studiu dublu-orb, placebo-controlat, de fază 3 la pacienți cu SIS care necesitau nutriție parenterală, pacienților li s-a administrat o doză de 0,05 mg/kg/zi (n=35), o doză de 0,10 mg/kg/zi (n=32) de teduglutidă sau placebo (n=16) timp de maxim 24 săptămâni.

Analiza de eficacitate primară a rezultatelor studiului a indicat faptul că nu au existat diferențe semnificative între grupul la care a fost administrată teduglutidă 0,10 mg/kg/zi și grupul la care a fost administrat placebo, în timp ce procentul care a primit doza recomandată de 0,05 mg/kg/zi de teduglutidă a înregistrat o scădere cu minimum 20% a nutriției parenterale în Săptămânile 20 și 24, semnificativă din punct de vedere statistic comparativ cu placebo (46% comparativ cu 6,3%, p< 0,01).

Tratamentul cu teduglutidă a avut ca rezultat o reducere cu 2,5 l/săptămână a cerințelor de nutriție parenterală (de la o valoare inițială înainte de tratament de 9,6 litri) comparativ cu 0,9 l/săptămână (de la o valoare inițială înainte de tratament de 10,7 litri) în cazul placebo, la 24 de săptămâni.

Tratamentul cu teduglutidă a determinat creșterea în dimensiuni a epiteliului absorbant prin creșterea semnificativă a înălțimii vilozității din intestinul subțire.

Șaizeci și cinci (65) de pacienți au participat la un studiu de urmărire a SIS, cu o perioadă de tratament suplimentară de până la 28 de săptămâni. În cazul pacienților tratați cu teduglutidă a fost menținută doza administrată anterior în cadrul fazei de prelungire, în timp ce pacienții cărora li se administrase placebo au fost randomizați pentru a primi tratamentul activ, în doză de 0,05 sau 0,10 mg/kg/zi.

Dintre pacienții care au atins un procent de minimum 20% de reducere a nutriției parenterale în

Săptămânile 20 și 24 din cadrul studiului inițial, 75% au menținut acest răspuns la teduglutidă pe o perioadă de până la 1 an de tratament continuu.

Valoarea medie a reducerii volumului săptămânal de nutriție parenterală după un an de tratament continuu cu teduglutidă a fost de 4,9 l/săptămână (o reducere de 52% față de valoarea inițială).

În cazul a doi (2) pacienți cărora li s-a administrat doza recomandată de teduglutidă, nutriția parenterală a fost eliminată complet până în săptămâna 24. Un al treilea pacient a eliminat nutriția parenterală în cadrul studiului de urmărire.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Revestive la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în SIS (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Teduglutida a fost rapid absorbită din locurile injecției subcutanate, concentrațiile plasmatice maxime fiind înregistrate la aproximativ 3-5 ore după administrarea dozei, în cazul tuturor nivelurilor de doză.

Biodisponibilitatea absolută a teduglutidei administrate subcutanat este ridicată (88%). În urma administrării subcutanate repetate nu a fost observată nicio acumulare de teduglutidă.

În urma administrării subcutanate la pacienții cu SIS, teduglutida are un volum aparent de distribuție de 26 litri.

Metabolismul teduglutidei nu este complet cunoscut. Având în vedere faptul că teduglutida este o peptidă, mecanismul său este probabil similar mecanismului metabolic principal al peptidelor.

Teduglutida are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 2 ore. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic al teduglutidei a fost de aproximativ 127 ml/oră/kg, ceea ce reprezintă echivalentul ratei de filtrare glomerulară (RFG). Eliminarea renală a fost confirmată în cadrul unui studiu de farmacocinetică la pacienții cu insuficiență renală. În urma administrării subcutanate repetate nu a fost observată nicio acumulare de teduglutidă.

Liniaritatea dozelor

În cazul dozelor unice și repetate de până la 20 mg administrate subcutanat, rata și durata de absorbție a teduglutidei sunt proporționale cu doza administrată.

Farmacocinetica la subgrupele de pacienți

În urma administrării subcutanate, o valoare similară a Cmax pentru teduglutidă, care a determinat răspunsurile de eficacitate, în cadrul tuturor grupelor de vârstă (între 4 luni - vârstă gestațională corectată și 17 ani) a fost demonstrată prin modelarea de farmacocinetică a populației pe baza unor eșantioane PC colectate în rândul populației în urma dozei zilnice de 0,05 mg/kg administrată subcutanat. Cu toate acestea, la pacienții copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 4 luni și 17 ani s-au observat o expunere (ASC) mai mică și un timp de înjumătățire mai scurt comparativ cu adulții.

Profilul farmacocinetic al teduglutidei la această populație de copii și adolescenți, evaluat conform clearance-ului și volumului de distribuție, a fost diferit de cel observat la adulți, după corectarea pentru diferențele de greutate corporală. În mod specific, clearance-ul scade cu creșterea vârstei, de la 4 luni până la vârsta adultă. Nu sunt disponibile date la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală moderată sau severă și boală renală în stadiu terminal (BRST).

În cadrul studiilor clinice nu au fost observate diferențe relevante din punct de vedere clinic între cele două sexe.

În cadrul studiului de fază 1 nu au fost depistate diferențe ale proprietăților farmacocinetice ale teduglutidei între subiecții sănătoși cu vârsta sub 65 de ani și cei cu vârsta peste 65 de ani. Experiența la pacienții cu vârsta peste 75 de ani este limitată.

În cadrul unui studiu de fază 1 a fost analizat efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii teduglutidei în urma administrării subcutanate a 20 mg de teduglutidă. Expunerea maximă și extinderea totală a expunerii la teduglutidă în urma administrării subcutanate a unor doze unice de 20 mg au fost mai mici (10-15%) la subiecții cu insuficiență hepatică moderată în comparație cu subiecții de control sănătoși.

În cadrul unui studiu de fază 1 a fost investigat efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii teduglutidei în urma administrării subcutanate a 10 mg de teduglutidă. În cazul insuficienței renale progresive până la inclusiv boli renale în stadiu final, parametrii farmacocinetici primari ai teduglutidei au înregistrat o creștere cu un factor de până la 2,6 (ASCinf) și 2,1 (Cmax) în comparație cu valorile raportate la subiecții sănătoși.

În cadrul studiilor toxicologice subcronice și cronice a fost observată hiperplazia vezicii biliare, a canalelor biliare hepatice și canalelor pancreatice. Există posibilitatea ca aceste observații să fie asociate cu farmacologia preconizată și intenționată a teduglutidei și efectele s-au dovedit a fi reversibile într-un grad sau altul, într-o perioadă de recuperare de 8-13 săptămâni după administrarea de lungă durată.

În cadrul studiilor pre-clinice au fost raportate inflamații granulomatoase severe asociate locurilor în care au fost administrate injecțiile.

Carcinogenitate/mutagenitate

Rezultatele testelor standard de genotoxicitate ale teduglutidei au fost negative.

În cadrul unui studiu de carcinogenitate la șobolani, în cadrul neoplaziilor benigne asociate tratamentului s-au numărat tumori ale epiteliului canalului biliar la masculii expuși la concentrații plasmatice de teduglutidă de aproximativ 32 și 155 de ori mai mari decât cele înregistrate la pacienții cărora li s-a administrat doza zilnică recomandată (cu o incidență de 1 din 44 și respectiv 4 din 48).

Adenoame ale mucoasei jejunale au fost observate la 1 din 50 masculi și la 5 din 50 masculi expuși la concentrații plasmatice de teduglutidă de aproximativ 10 și 155 de ori mai mari decât cele înregistrate la pacienții cărora li s-a administrat doza zilnică recomandată. Adițional, un adenocarcinom jejunal a fost observat la un șobolan mascul căruia i s-a administrat cea mai mică doză testată (o marjă de expunere plasmatică animal:om de aproximativ 10 ori mai mare).

Studiile de evaluare a toxicității teduglutidei asupra funcției de reproducere și dezvoltării au fost realizate la șobolani și iepuri, pentru doze de 0, 2, 10 și 50 mg/kg/zi, administrate subcutanat. În cadrul studiilor care analizează fertilitatea, dezvoltarea embriofetală și dezvoltarea prenatală și postnatală, teduglutida nu a fost asociată cu efecte asupra performanței de reproducere, a parametrilor in utero sau de dezvoltare măsurați. Datele farmacocinetice au demonstrat că expunerea la teduglutidă a fetușilor de iepure și a puilor de șobolani sugari este extrem de mică.

L-histidină

Manitol

Fosfat de sodiu monohidrat

Fosfat disodic heptahidrat

Hidroxid de sodiu (ajustarea PH-ului)

Acid clorhidric (ajustarea PH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Flacoane nedeschise 4 ani.

Stabilitatea chimică și fizică a fost stabilită timp de 3 ore la 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de reconstituire exclude riscul contaminării microbiene, soluția trebuie utilizată imediat.

În cazul neutilizării imediate, durata și condițiile de păstrare ale medicamentului în uz sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu vor depăși 24 ore la 2 °C - 8 °C, cu excepția cazului în care reconstituirea a fost efectuată în condiții aseptice controlate și validate.

A se păstra la temperaturi sub 25 °C.

A nu se congela.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacon (din sticlă) de 3 ml, cu dop din cauciuc (bromobutil), conținând teduglutidă 1,25 mg.

Seringă preumplută (din sticlă) cu pistoane (bromobutil), conținând solvent 0,5 ml.

Mărimi de ambalaj de 1 flacon de pulbere cu 1 seringă preumplută sau 28 flacoane de pulbere cu 28 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Stabilirea numărului de flacoane necesare pentru administrarea unei doze trebuie să aibă la bază greutatea fiecărui pacient și doza recomandată de 0,05 mg/kg/zi. La fiecare consult, medicul trebuie să cântărească pacientul, să determine doza zilnică ce trebuie administrată până la următorul consult și să informeze corespunzător pacientul.

Tabelele cu volumele de injecție, bazate pe dozele recomandate în funcție de greutatea corporală pentru adulți și copii și adolescenți, sunt prezentate la pct. 4.2.

Seringa preumplută trebuie asamblată cu ajutorul unui ac pentru reconstituire.

Apoi, pulberea din flacon trebuie dizolvată prin adăugarea solventului din seringa preumplută.

Flaconul nu trebuie agitat, dar poate fi rulat în palme și răsturnat ușor o dată. După ce în flacon s-a format o soluție limpede, incoloră, aceasta trebuie aspirată într-o seringă de 1 ml (sau o seringă de 0,5 ml sau mai mică pentru utilizare la copii și adolescenți) cu diviziuni de 0,02 ml sau mai mici (nu este inclusă în ambalaj).

Dacă sunt necesare două flacoane, procedura trebuie repetată pentru cel de-al doilea flacon, iar soluția suplimentară trebuie aspirată în seringa care conține soluția din primul flacon. Volumele care depășesc doza prescrisă în ml trebuie scoase din seringă și aruncate.

Soluția trebuie injectată subcutanat, într-o zonă curățată a abdomenului, sau, în cazul în care acest lucru nu este posibil, în coapsă (vezi pct. 4.2 Mod de administrare), cu ajutorul unui ac fin pentru injecție subcutanată.

Prospectul medicamentului include instrucțiuni detaliate privind prepararea și injectarea Revestive.

Soluția nu trebuie utilizată în cazul în care este tulbure sau conține particule.

Numai pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Toate acele și seringile trebuie eliminate în recipiente speciale pentru obiecte ascuțite.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 2 Miesian Plaza 50 - 58 Baggot Street Lower

Dublin 2, D02 HW68

Irlanda medinfoEMEA@takeda.com

EU/1/12/787/001

EU/1/12/787/002

Data primei autorizări: 30 august 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 iunie 2017

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.