REVATIO 20mg comprimate filmate prospect medicament

Revatio 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine sildenafil 20 mg (sub formă de citrat).

Fiecare comprimat conţine, de asemenea, lactoză 0,7 mg.

Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe, marcate cu ,,VLE” pe o faţă şi cu ,,RVT 20” pe cealaltă.

Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională II şi III conform clasificării OMS, pentru ameliorarea capacităţii de efort. Eficacitatea a fost demonstrată pentru hipertensiunea pulmonară primară şi hipertensiunea pulmonară asociată bolilor de ţesut conjunctiv.

Tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani cu hipertensiune arterială pulmonară. Eficacitatea din punct de vedere al îmbunătăţirii capacităţii de efort sau a hemodinamicii pulmonare a fost demonstrată în hipertensiune pulmonară primară şi hipertensiune pulmonară asociată cu o afecţiune cardiacă congenitală (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie început şi monitorizat doar de către un medic cu experienţă în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. În cazul agravării stării clinice, chiar dacă tratamentul cu Revatio este urmat, trebuie avute în vedere alte metode de tratament.

Doza recomandată este de 20 mg, de trei ori pe zi. Medicii trebuie să sfătuiască pacienţii care uită să ia

Revatio, să ia o doză cât mai curând posibil şi apoi să continue cu doza normală. Pacienţii nu trebuie să ia o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani)

Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani, doza recomandată la pacienţi cu greutatea ≤ 20 kg este 10 mg de trei ori pe zi şi pentru pacienţi cu greutatea > 20 kg este 20 mg de trei ori pe zi. Nu trebuie utilizate doze mai mari decât cele recomandate la copii şi adolescenţi cu HAP (de asemenea vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Comprimatele de 20 mg nu trebuie utilizate în cazurile în care trebuie administrata o doza de 10 mg de trei ori pe zi la pacienţii tineri. Pentru pacienții cu greutatea ≤ 20 kg și pentru pacienții tineri care nu pot înghiți comprimate pot fi mai potrivite pentru administrare alte forme farmaceutice.

Pacienţi care utilizează alte medicamente

În general, orice ajustare a dozei trebuie administrată numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu /risc. Dacă sildenafilul este administrat în asociere cu inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicină sau saquinavir trebuie avută în vedere o reducere treptată a dozei până la 20 mg de două ori pe zi. În cazul administrării în asociere cu inhibitori mai potenţi ai CYP3A4, cum sunt claritromicină, telitromicină şi nefazodonă se recomandă o reducere treptată a dozei până la 20 mg o dată pe zi. Pentru administrarea sildenafil cu cei mai potenţi inhibitori ai CYP3A4, vezi pct. 4.3. Pot fi necesare ajustări ale dozei de sildenafil în cazul administrării acestuia în asociere cu inductori ai

CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Vârstnici ( ≥ 65 ani)

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii vârstnici. Eficacitatea clinicăevaluată prin măsurarea distanţei parcurse prin mers pe jos în interval de 6 minute, poate fi mai scăzută la pacienţii vârstnici.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). O reducere a dozei la 20 mg de două ori pe zi trebuie avută în vedere numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc posibil, doar dacă tratamentul nu este bine tolerat.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică (clasele A şi B Child-

Pugh). O reducere a dozei la 20 mg de două ori pe zi trebuie avută în vedere după o evaluare atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc posibil, doar dacă tratamentul nu este bine tolerat.

Revatio este contraindicat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (clasă C Child-Pugh) (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta mai mică de 1 an şi nou-născuţi)

În afara indicaţiilor sale autorizate, sildenafil nu trebuie utilizat la nou-născuţii cu hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului deoarece riscurile sunt mai mari decât beneficiile (vezi pct. 5.1). Siguranţa şi eficacitatea Revatio în cazul altor afecţiuni la copii cu vârsta mai mică de 1 an nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date.

Date limitate sugerează că întreruperea bruscă a tratamentului cu Revatio nu se asociază cu agravarea hipertensiunii arteriale pulmonare prin fenomen de rebound. Cu toate acestea, pentru a evita posibila apariţie a agravării bruşte a stării clinice după întreruperea tratamentului, trebuie avută în vedere reducerea treptată a dozelor. În perioada de întrerupere a tratamentului se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor.

Revatio este destinat doar pentru administrare orală. Comprimatele trebuie administrate la intervale de aproximativ 6-8 ore, cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Co-administrarea cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice formă de nitraţi datorită efectelor hipotensoare ale nitraţilor (vezi pct. 5.1).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu cei mai potenţi inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (vezi pct. 4.5).

Pacienţii care şi-au pierdut vederea la un ochi datorită neuropatiei optice ischemice anterioare, non-arteritice, (NAION) indiferent dacă acest episod a fost sau nu corelat cu expunerea anterioară la inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.4).

Siguranţa sildenafilului nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi, de aceea, este contraindicată administrarea sa:

Insuficienţă hepatică severă,

Antecedente recente de accident vascular cerebral sau infarct miocardic,

Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială < 90/50 mmHg) la începerea tratamentului.

Eficacitatea administrării Revatio nu a fost stabilită la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară severă (clasă funcţională IV). Dacă starea clinică se agravează, trebuie avute în vedere tratamente recomandate pentru stadiul sever al bolii (de exemplu epoprostenol) (vezi pct. 4.2). Raportul beneficiu-risc al sildenafilului nu a fost stabilit la pacienţii încadraţi în clasa funcţională OMS I de hipertensiune arterială pulmonară.

Studiile cu sildenafil au fost efectuate în forme de hipertensiune arterială pulmonară primară (HAP idiopatică), asociată cu boală de ţesut conjunctiv sau afecţiune cardiacă congenitală (vezi pct. 5.1).

Utilizarea sildenafillului în alte forme de HAP nu este recomandată.

În extensia pe termen lung a unui studiu la copii şi adolescenţi, a fost observată o creştere a numărului de decese la pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate. Prin urmare, la copii şi adolescenţi cu HAP nu trebuie utilizate doze mai mari decât cele recomandate (de asemenea vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Retinita pigmentară

Siguranţa sildenafilului nu a fost studiată la pacienţi cu tulburări retiniene degenerative ereditare diagnosticate, cum ar fi retinita pigmentară (un număr mic al acestor pacienţi prezintă tulburări genetice ale fosfodiesterazelor retiniene) şi, de aceea, nu este recomandată utilizarea sa.

Acţiunea vasodilatatoare

Atunci când prescriu sildenafil, medicii trebuie să se gândească cu atenţie dacă pacienţii cu afecţiuni concomitente pot fi afectaţi în mod nefavorabil de efectele vasodilatatoare uşoare sau moderate ale sildenafilului, de exemplu pacienţii cu hipotensiune arterială, pacienţii cu depleţie hidrică, cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng sau cu tulburare vegetativă (vezi pct. 4.4).

Conform experienţei acumulate după punerea pe piaţă a sildenafilului pentru tratamentul disfuncţiei erectile la bărbat, au fost raportate evenimente cardiovasculare grave, inclusiv infarctul miocardic, angina pectorală instabilă, moartea subită de cauză cardiacă, aritmia ventriculară, hemoragia cerebro-vasculară, atacul ischemic tranzitoriu, hipertensiunea şi hipotensiunea arterială, în asociere temporală cu utilizarea sildenafilului. Majoritatea acestor pacienţi, dar nu toţi pacienţii, prezentau factori de risc cardiovascular preexistenţi. Multe evenimente au fost raportate ca având loc în timpul sau la scurt timp după actul sexual, câteva fiind raportate ca având loc la scurt timp după utilizarea sildenafilului fără desfăşurarea actului sexual. Nu este posibil să fie stabilit dacă aceste evenimente sunt în relaţie directă cu aceşti factori sau cu alţii.

Sildenafilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum ar fi angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni predispozante pentru priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

În cadrul experienţei cu sildenafil după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de erecţie prelungită şi priapism. În eventualitatea în care o erecţie persistă mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, există riscul lezării ţesutului penian şi pierderea permanentă a potenţei (vezi pct. 4.8).

Crize vaso-ocluzive la pacienţi cu siclemie

Sildenafil nu trebuie utilizat la pacienţii cu hipertensiune pulmonară secundară siclemiei. Într-un studiu clinic au fost raportate mai frecvent crizele vaso-ocluzive care au necesitat spitalizare de către pacienţii trataţi cu Revatio comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo, ceea ce a condus la o încheiere prematură a acestui studiu.

Reacţii adverse oculare

Au fost raportate spontan cazuri de defecte vizuale în relaţie cu administrarea sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5. Cazuri de neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică, o afecţiune rară, au fost raportate spontan şi într-un studiu observaţional referitor la administrarea sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei subite a unei tulburări de vedere, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi trebuie luate în considerare alternative terapeutice (vezi pct.4.3).

Blocante alfa-adrenergice

Se recomandă administrarea cu precauţie a sildenafilului la pacienţi aflaţi în tratament cu blocante alfa-adrenergice, deoarece administrarea asociată poate determina hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.5). Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale posturale, pacienţii trebuie să fie stabili hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a începe tratamentul cu sildenafil. Medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în cazul apariţiei simptomelor de hipotensiune arterială posturală.

Tulburări de sângerare

Studiile efectuate cu trombocite umane au evidenţiat că, in vitro, sildenafilul potenţează efectul antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu există informaţii referitoare la siguranţa administrării sildenafilului la pacienţii cu tulburări de sângerare sau ulcer peptic activ. De aceea, sildenafilul trebuie să fie administrat la aceşti pacienţi numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc posibil.

La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, poate exista un risc crescut de sângerare atunci când este început tratamentul cu sildenafil la pacienţii care utilizează deja antagonişti ai vitaminei K, mai ales la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară secundară bolii de ţesut conjunctiv.

Boala veno-ocluzivă

Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea sildenafilului la pacienţii cu hipertensiune pulmonară asociată bolii veno-ocluzive pulmonare. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de edem pulmonar care a pus în pericol viaţa în cazul utilizării vasodilatatoarelor (mai ales prostacicline) la aceşti pacienţi. De aceea, dacă apar semne de edem pulmonar în timpul administrării sildenafilului pacienţilor cu hipertensiune pulmonară, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei bolii veno-ocluzive asociate.

Informații excipienți

Lactoza monohidrat este prezentă în filmul comprimatului. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Revatio 20 mg comprimate filmate conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat.

Pacienții care urmează o dietă cu conținut scăzut de sodiu pot fi informați că acest medicament practic 'nu conține sodiu”.

Utilizarea sildenafil în asociere cu bosentan

Eficacitatea sildenafil la pacienţi aflaţi deja în tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în mod concludent (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Utilizarea concomitentă cu alţi inhibitori ai PDE5

Siguranţa şi eficacitatea sildenafil la administrarea concomitentă cu alţi inhibitori ai PDE5, inclusiv

Viagra, nu a fost studiată la pacienţii cu HAP, această administrare concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de către izoenzimele 3A4 (calea majoră) şi 2C9 (calea minoră) ale citocromului P450 (CYP). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime pot reduce clearance-ul sildenafilului, iar inductorii acestor enzime pot creşte clearance-ul sildenafilului. Pentru recomandări de dozaj, vezi pct. 4.2 şi pct 4.3.

A fost evaluată administrarea sildenafilului oral în asociere cu epoprostenol intravenos (vezi pct. 4.8 şi pct.5.1).

Eficacitatea şi siguranţa administrării sildenafilului în asociere cu alte tratamente pentru hipertensiune arterială pulmonară (de exemplu ambrisentan, iloprost) nu a fost evaluată în studii clinice controlate.

Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul administrării în asociere.

Eficacitatea şi siguranţa sildenafil în asociere cu alţi inhibitori PDE5 nu a fost studiată la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.4).

Analiza parametrilor farmacocinetici populaţionali efectuată pe baza datelor obţinute în studiile clinice referitoare la hipertensiunea arterială pulmonară a evidenţiat o reducere a clearance-ului sildenafilului şi/sau o creştere a biodisponibilităţii orale atunci când acesta a fost administrat în asociere cu substraturi ale CYP3A4 şi cu asocierea dintre substraturi ale CYP3A4 şi beta-blocante. Aceştia au fost singurii factori cu impact semnificativ statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai sildenafilului la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară. Expunerea la sildenafil a pacienţilor aflaţi în tratament cu substraturi ale CYP3A4 şi cu asocieri dintre substraturi ale CYP3A4 şi beta-blocante a fost cu 43 % şi, respectiv, cu 66 % mai mare comparativ cu cea a pacienţilor cărora nu li s-au administrat medicamente din aceste clase. Expunerea la sildenafil a fost de 5 ori mai mare în cazul utilizării unei doze de 80 mg de trei ori pe zi, comparativ cu expunerea corespunzătoare unei doze de 20 mg de trei ori pe zi. Acest interval al concentraţiilor corespunde creşterii expunerii la sildenafil observate în studiile de interacţiune medicamentoasă special concepute cu inhibitori ai CYP3A4 (cu excepţia inhibitorilor cei mai potenţi ai CYP3A4, de exemplu ketoconazolul, itraconazolul, ritonavirul).

Inductorii CYP3A4 par a avea un impact substanţial asupra parametrilor farmacocinetici ai sildenafilului la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, ceea ce a fost confirmat în studiile de interacţiune in vivo cu bosentanul, inductor al CYP3A4.

Administrarea concomitentă a bosentan (un inductor moderat al izoenzimelor CYP3A4, CYP2C9 şi posibil CYP2C19) în doză de 125 mg de două ori pe zi cu sildenafil 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru) timp de 6 zile la voluntari sănătoşi a determinat o scădere de 63 % a ASC pentru sildenafil. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor obţinute din studiile clinice după tratamentul cu sildenafil la pacienţii adulţi cu HAP, incluzând un studiu de 12 săptămâni de evaluare a eficacităţii şi siguranţei administrării orale de sildenafil 20 mg de trei ori pe zi, atunci când este asociată unei doze fixe de bosentan (62,5 mg - 125 mg de două ori pe zi) a indicat o scădere a expunerii la sildenafil în cazul administrării concomitente de bosentan, similară cu cea observată la voluntari sănătoşi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Eficacitatea sildenafilului trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii care utilizează inductori puternici ai CYP3A4, cum ar fi carbamazepina, fenitoina, fenobarbitalul, sunătoarea şi rifampicina.

Administrarea asociată de ritonavir la starea de echilibru (în doză de 500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor potent al citocromului P450, cu sildenafil (în doză unică de 100 mg), a determinat creşterea cu 300 % (de 4 ori) a Cmax a sildenafilului şi cu 1000 % (de 11 ori) a ASC a sildenafilului. La 24 ore valorile concentraţiei plasmatice a sildenafilului au fost încă de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu aproximativ 5 ng/ml atunci când sildenafilul a fost administrat în monoterapie. Această constatare este în concordanţă cu efectele marcate ale ritonavirului asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Pe baza acestor date farmacocinetice rezultă că administrarea asociată de sildenafil şi ritonavir este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.3).

Administrarea asociată de saquinavir la starea de echilibru (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi), un alt inhibitor al proteazei HIV şi al CYP3A4 cu sildenafil (în doză unică de 100 mg) a determinat creşterea cu 140 % a Cmax a sildenafilului şi cu 210 % a ASC a sildenafilului. Sildenafilul nu a influenţat parametrii farmacocinetici ai saquinavirului. Pentru recomandări de dozaj vezi pct. 4.2.

Atunci când sildenafil a fost administrat în doza unică de 100 mg în asociere cu eritromicina la starea de echilibru (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor moderat al CYP3A4, s-a înregistrat o creştere cu 182 % a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). Pentru recomandări de dozaj vezi pct. 4.2. La voluntarii sănătoşi de sex masculin nu s-a înregistrat nici un efect al azitromicinei (în doză de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, Cmax, Tmax, constantei vitezei de eliminare sau timpului de înjumătăţire plasmatică corespunzător ale sildenafilului sau ale principalului său metabolit circulant. Nu este necesară ajustarea dozei. La voluntari sănătoşi, cimetidina (800 mg), un inhibitor al citocromului P450 şi inhibitor nespecifc al CYP3A4, a deteminat o creştere cu 56 % a concentraţiei plasmatice a sildenafilului când a fost administrată în asociere cu sildenafilul (50 mg). Nu este necesară ajustarea dozei.

Există posibilitatea ca inhibitorii cei mai potenţi ai CYP3A4, cum sunt ketoconazol şi itraconazol, să aibă efecte similare cu ale ritonavirului (vezi pct. 4.3). Există posibilitatea ca inhibitorii CYP3A4 precum claritromicina, telitromicina şi nefazodona să aibă un efect cu intensitate intermediară între cea a ritonavirului şi cea a inhibitorilor CYP3A4precum saquinavirul sau eritromicina, expunerea estimată fiind de 7 ori mai mare. Prin urmare, se recomandă ajustarea dozelor atunci când sunt utilizaţi inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct.4.2).

Analiza parametrilor farmacocinetici populaţionali efectuată pe baza datelor obţinute în studiile clinice referitoare la hipertensiunea arterială pulmonară au sugerat că administrarea asociată a beta-blocantelor cu substraturi ale CYP3A4 poate determina creşteri suplimentare ale expunerii la sildenafil, comparativ cu cea observată în cazul administrarării substraturilor CYP3A4 în monoterapie.

Sucul de grapefruit este un inhibitor slab al CYP3A4 implicat în metabolismul de la nivelul peretelui intestinal şi poate determina creşteri neînsemnate ale valorilor concentraţiei plasmatice a sildenafilului.

Nu este necesară ajustarea dozei dar administrarea concomitentă a sildenafilului cu suc de grapefruit nu este recomandată.

Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au afectat biodisponibilitatea sildenafilului.

Administrarea asociată a contraceptivelor orale (etinilestradiol 30 micrograme şi levonorgestrel 150 micrograme) nu a afectat parametrii farmacocinetici ai sildenafilului.

Nicorandil este un medicament hibrid cu acţiune de activare a canalelor de potasiu şi de nitrat. Datorită nitratului din componenţă are potenţialul de a determina interacţiuni severe cu sildenafil (vezi pct. 4.3).

Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50 > 150 micromoli) ale citocromului P450.

Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile dintre sildenafil şi inhibitori nespecifici ai fosfodiesterazelor cum sunt teofilina sau dipiridamolul.

Nu a fost observată nici o interacţiune semnificativă atunci când sildenafil (50 mg) a fost administrat concomitent cu tolbutamida (250 mg) sau warfarina (40 mg), ambele metabolizate de CYP2C9.

Sildenafil nu a avut nici un efect semnificativ asupra expunerii la atorvastatină (ASC a crescut cu 11 %), ceea ce sugerează că sildenafil nu are un efect clinic relevant asupra CYP3A4.

Nu au fost observate interacţiuni semnificative între sildenafil (100 mg doză unică) şi acenocumarol.

Sildenafil (50 mg) nu a potenţat prelungirea timpului de sângerare determinată de acidul acetilsalicilic (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensive ale alcoolului etilic la voluntarii sănătoşi, cu media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, la starea de echilibru plasmatic, sildenafil oral (80 mg de trei ori pe zi) a determinat creşterea cu 50 % a ASC a bosentanului (125 mg de două ori pe zi). O analiză farmacocinetică populaţională a datelor obţinute dintr-un studiu la pacienţi adulţi cu HAP aflaţi în tratament de fond cu bosentan (62,5 mg - 125 mg de două ori pe zi), a indicat o creştere (20% (95%

IÎ:9.8 - 30.8) a ASC a bosentanului în cazul administrării concomitente de sildenafil la starea de echilibru (20 de mg de trei ori pe zi) mai mică decât cea observată la voluntari sănătoşi la care s-a administrat concomitent sildenafil 80 mg de trei ori pe zi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Într-un studiu de interacţiune specifică, în care sildenafil (100 mg) a fost administrat în asociere cu amlodipina la pacienţi hipertensivi, s-a produs o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism de 8 mmHg. Reducerea suplimentară corespunzătoare a tensiunii arteriale diastolice în clinostatism a fost de 7 mmHg. Aceste scăderi suplimentare ale tensiunii arteriale au avut o intensitate similară celei observate la administrarea sildenafilului în monoterapie la voluntari sănătoşi.

În trei studii de interacţiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafil (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate concomitent pacienţilor cu hiperplazie benignă de prostată (HBP) stabilizată sub tratamentul cu doxazosin. La aceste grupuri aflate în studiu au fost observate scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv, 8/4 mmHg şi scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv, 4/5 mmHg. Când sildenafil şi doxazosin au fost administrate concomitent pacienţilor stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune arterială posturală simptomatică. Aceste raportări au inclus ameţeli şi stare de confuzie, dar nu şi sincopă. Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii trataţi cu blocante alfa-adrenergice poate determina apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice la pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.4).

Sildenafil (100 mg doză unică) nu a influenţat parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai inhibitorului proteazei HIV, saquinavir, care este substrat/inhibitor al CYP3A4.

În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensive ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată administrarea asociată a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu orice tip de nitraţi (vezi pct. 4.3).

Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o creștere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populației studiate nu s-a evidențiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Sildenafil nu are nici un impact semnificativ clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale contraceptivelor orale (etinilestradiol 30 micrograme şi levonorgestrel 150 micrograme).

Adăugarea unei singure doze de sildenafil la sacubitril/valsartan la pacienții cu hipertensiune arterială, la starea de echilibru, a fost asociată cu o reducere a tensiunii arteriale, semnificativ mai mare comparativ cu administrarea de sacubitril/valsartan singur. Prin urmare, se recomandă precauție atunci când se inițiază tratamentul cu sildenafil la pacienții cărora li se administrează sacubitril/valsartan.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Femei aflate la vârsta fertilă şi contracepţia la bărbaţi şi femei

Datorită lipsei datelor cu privire la efectele Revatio la femei gravide, Revatio nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă decât dacă sunt utilizate măsuri de contracepţie adecvate.

Nu există date referitoare la utilizarea sildenafilului la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii şi dezvoltării embrionare/fetale.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Datorită lipsei datelor, Revatio nu trebuie utilizat de femeile gravide decât dacă este absolut necesar.

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile care alăptează. Datele obţinute de la o singură pacientă care a alăptat indică faptul că sildenafilul şi metabolitul său activ, n-desmetilsildenafilul, se excretă în laptele matern în concentrații foarte scăzute. Nu sunt disponibile date clinice privind reacţiile adverse la copiii alăptaţi, însă nu se anticipează reacţii adverse provocate de cantităţile ingerate. Medicii care prescriu medicamentul trebuie să facă o evaluare clinică atentă a mamei privind necesitatea administrării de sildenafil şi a potenţialelor reacţii adverse asupra copilului alăptat.

Datele non-clinice bazate pe studiile convenţionale de fertilitate nu au indicat nici un pericol pentru om (vezi pct. 5.3).

Revatio are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.

Deoarece au fost raportate ameţeli şi tulburări de vedere în studiile clinice cu sildenafil, pacienţii trebuie să fie avertizaţi referitor la cum îi poate afecta Revatio, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Într-un studiu pivot cu Revatio, controlat cu placebo, referitor la hipertensiunea arterială pulmonară, un număr total de 207 pacienţi au fost randomizaţi şi trataţi cu Revatio în doze de 20 mg, 40 mg sau 80 mg de trei ori pe zi, iar 70 pacienţi au fost randomizaţi pentru administrare de placebo. Durata tratamentului a fost de 12 săptămâni. Frecvenţa globală de întrerupere a tratamentului la pacienţii trataţi cu sildenafil în doze de 20 mg, 40 mg şi 80 mg de trei ori pe zi a fost 2,9%, 3,0% şi respectiv 8,5% comparativ cu 2,9% pentru administrare de placebo. Din cei 277 subiecţi trataţi în studiul pivotal, 259 au fost incluşi într-un studiu de extensie pe termen lung. Au fost administrate doze de până la 80 mg de trei ori pe zi (de 4 ori doza recomandată, de 20 mg de trei ori pe zi) şi după 3 ani, 87% din cei 183 de pacienţi din grupul de tratament studiat, erau trataţi cu Revatio 80 mg de trei ori pe zi.

Într-un studiu controlat cu placebo utilizând Revatio ca adjuvant la epoprostenol intravenos în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, la un număr total de 134 pacienţi s-a administrat

Revatio (ajustarea fixă a dozelor începând de la 20 mg, la 40 mg apoi 80 mg de trei ori pe zi, în funcţie de tolerabilitate) şi epoprostenol, iar la 131 pacienţi s-a administrat placebo şi epoprostenol. Durata tratamentului a fost de 16 săptămâni. Frecvenţa globală a întreruperii tratamentului la pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil/epoprostenol din cauza reacţiilor adverse a fost 5,2 % comparativ cu 10,7 % în grupul de pacienţi cărora li s-a administrat placebo/epoprostenol. Noile reacţii adverse care s-au observat mai frecvent în grupul de pacienţi cărora li s-a administrat sildenafil/epoprostenol au fost hiperemia oculară, vedere înceţoşată, congestie nazală, transpiraţii nocturne, dorsalgii şi xerostomie.

Reacţiile adverse cunoscute cefaleea, hiperemie facială tranzitorie, dureri ale extremităţilor şi edem s-au observat cu o frecvenţă mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil/epoprostenol decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo/epoprostenol. Dintre pacienţii care au finalizat studiul iniţial, 242 au intrat în studiul de extensie pe termen lung. Au fost administrate doze de până la 80 mg de trei ori pe zi şi după 3 ani, 68% din cei 133 de pacienţi din grupul de tratament studiat erau trataţi cu Revatio 80 mg de trei ori pe zi.

În cele două studii controlate placebo, în general, reacţiile adverse au fost uşoare până la moderate ca severitate. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (> 10 %) în cazul tratamentului cu Revatio faţă de placebo au fost: cefalee, hiperemie facială tranzitorie, dispepsie, diaree şi durere la nivelul extremităţilor.

Într-un studiu efectuat pentru evaluarea efectelor diferitelor valori ale dozei de sildenafil, datele de siguranţă pentru doza de sildenafil 20 mg administrată de trei ori pe zi (doza recomandată) şi pentru doza de sildenafil 80 mg administrată de trei ori pe zi (de 4 ori doza recomandată) au fost concordante cu profilul de siguranţă stabilit pentru sildenafil în studiile anterioare privind HAP la adulţi.

În Tabelul 1 de mai jos, reacţiile adverse apărute la > 1 % dintre pacienţii trataţi cu Revatio şi care au fost mai frecvente (diferenţă > 1 %) în cazul administrării Revatio în doze de 20, 40 sau 80 mg de trei ori pe zi în cadrul studiului pivot sau în cadrul setului combinat de date referitor la Revatio din ambele studii controlate cu placebo referitoare la hipertensiunea arterială pulmonară, sunt prezentate pe grupe de clasă terapeutică şi frecvenţă (foarte frecvente ( ≥ 1/10), frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Rapoartele din experienţa după punere pe piaţă sunt prezentate cu caractere italice.

Tabelul 1: Reacţii adverse la adulţi din studiile cu sildenafil controlate cu placebo pentru HAP şi din experienţa de după punerea pe piaţă

Clasificare MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (V.14.0) Reacţia adversă

Frecvente celulită, gripă, bronşită, sinuzită, rinită, gastroenterită

Frecvente anemie

Frecvente retenţie lichidiană

Frecvente insomnie, anxietate

Foarte frecvente cefalee

Frecvente migrenă, tremor, parestezie, senzaţie de arsură, hipoestezie

Frecvente hemoragie retiniană, tulburări de vedere, vedere înceţoşată, fotofobie, cromatopsie, cianopsie, iritaţie oculară, hiperemie oculară

Mai puţin frecvente reducerea acuităţii vizuale, diplopie, senzaţie anormală în ochi

Frecvenţă necunoscută neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică (NOAIN)*, ocluzie vasculară retiniană*, defect de câmp vizual*

Frecvente vertij

Frecvenţă necunoscută pierdere subită a auzului

Foarte frecvente hiperemie facială tranzitorie

Frecvenţă necunoscută hipotensiune arterială

Frecvente epistaxis, tuse, congestie nazală

Foarte frecvente diaree, dispepsie

Frecvente gastrită, boală de reflux gastroesofagian, hemoroizi, distensie abdominală, xerostomie

Frecvente alopecie, eritem, transpiraţii nocturne

Frecvenţă necunoscută erupţie tranzitorie

Foarte frecvente durere la nivelul extremităţilor

Frecvente mialgii, dorsalgii

Mai puţin frecvente hematurie

Mai puţin frecvente hemoragie peniană, hematospermie, ginecomastie

Frecvenţă necunoscută priaprism, erecţie crescută

Clasificare MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (V.14.0) Reacţia adversă

Frecvente pirexie

*Aceste evenimente/reacţii au fost raportate la pacienţi care au utilizat sildenafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile la bărbat.

Într-un studiu cu Revatio, placebo controlat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani cu hipertensiune arterială pulmonară, un număr total de 174 pacienţi au fost trataţi cu Revatio de trei ori pe zi în regim de doză mică (10 mg la pacienţi cu greutatea > 20 kg; nici unui pacient cu greutatea ≤ 20 kg nu i s-a administrat doza mică), doză medie (10 mg la pacienţi cu greutatea ≥ 8-20 kg; 20 mg la pacienţi cu greutatea ≥ 20-45 kg; 40 mg la pacienţi > 45 kg) sau doză mare (20 mg la pacienţi cu greutatea ≥ 8-20 kg; 40 mg la pacienţi cu greutatea ≥ 20-45 kg; 80 mg la pacienţi cu greutatea > 45 kg) şi 60 pacienţi cărora li s-a administrat placebo.

Profilul reacţiilor adverse observate în acest studiu pediatric a fost în general asemănător cu cel observat la adulţi (vezi tabelul de mai sus). Cele mai frecvente reacţii adverse semnalate (cu o frecvenţă ≥ 1 %) la pacienţii cărora li s-a administrat Revatio (în doze combinate) şi cu o frecvenţă > 1 % faţă de pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost febră, infecţii ale tractului respirator superior (fiecare cu 11,5%), vărsături (10,9%), erecţii intensificate (inclusiv erecţii peniene spontane la pacienţii de sex masculin) (9,0%), greaţă, bronşită (fiecare 4,6%), faringită (4,0%), rinoree (3,4%) pneumonie şi rinită (fiecare 2,9%).

Din cei 234 de copii şi adolescenţi trataţi în studiul de scurtă durată controlat cu placebo, 220 de subiecţi au fost incluşi în extensia de lungă durată a studiului. Subiecţii la care s-a administrat terapie activă cu sildenafil au continuat cu aceeaşi schemă terapeutică, în timp ce pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiul de scurtă durată au fost redistribuiţi aleatoriu în grupuri de tratament cu sildenafil.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate pe întreaga durată a studiilor de scurtă şi lungă durată au fost în general similare cu cele observate în studiul de scurtă durată. Reacţiile adverse cu o frecvenţă >10% din cei 229 de subiecţi trataţi cu sildenafil (grupul cu doze combinate, incluzând 9 pacienţi ce nu au fost incluşi în studiul de lungă durată) au fost infecţia tractului respirator superior (31%), cefalee (26%), vărsături (22%), bronşită (20%), faringită (18%), pirexie (17%), diaree (15%), respectiv gripă şi epistaxis (12% fiecare). Majoritatea acestor reacţii adverse au fost considerate ca având un grad de severitate uşor până la moderat.

Au fost raportate evenimente adverse grave la 94 (41%) din cei 229 de pacienţi la care s-a administrat sildenafil. Din cei 94 de subiecţi care au raportat evenimente adverse grave, au fost 14/55 (25,5%) pacienţi în grupul cu doză mică, 35/74 (47,3%) în grupul cu doză medie şi 45/100 (45%) în grupul cu doză mare. Cele mai frecvente evenimente adverse grave care au apărut cu o frecvenţă ≥ 1 % la pacienţii la care s-a administrat sildenafil (doze combinate) au fost: pneumonie (7,4%), insuficienţă cardiacă, hipertensiune pulmonară (5,2% fiecare), infecţia tractului respirator superior (3,1%), insuficienţă ventriculară dreaptă, gastroenterită (2,6% fiecare), sincopă, bronşită, bronhopneumonie, hipertensiune arterială pulmonară (2,2% fiecare), durere toracică, carii dentare (1,7% fiecare) şi şoc cardiogenic, gastroenterită virală, infecţia tractului urinar (1,3% fiecare).

S-a considerat că următoarele evenimente adverse grave au fost asociate tratamentului: enterocolită, convulsii, hipersensibilitate, stridor, hipoxie, surditate neurosenzorială şi aritmie ventriculară.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În studiile cu doză unică efectuate la voluntari sănătoşi, cu doze de până la 800 mg sildenafil, reacţiile adverse au fost similare celor observate în cazul administrării dozelor mai mici, dar frecvenţa de apariţie şi severitatea lor au fost crescute. La doze unice de 200 mg sildenafil incidenţa reacţiilor adverse (cefalee, hiperemie facială tranzitorie, ameţeli, dispepsie, congestie nazală şi tulburări de vedere) a fost crescută.

În cazuri de supradozaj, trebuie luate măsurile standard de susţinere a funcţiilor vitale. Nu este de aşteptat ca dializa renală să grăbească eliminarea sildenafilului, deoarece acesta este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu este eliminat în urină.

Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Codul ATC: G04BE03.

Sildenafil este un inhibitor potent şi selectiv al fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5) specifică guanozid monofosfatului ciclic (GMPc), care este responsabilă de degradarea GMPc. PDE5 nu este prezentă numai în corpii cavernoşi ai penisului, ci şi la nivelul vaselor sanguine pulmonare. Astfel, sildenafil creşte activitatea GMPc din musculatura netedă a pereţilor vasculari pulmonari determinând relaxarea acesteia. La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară acest efect poate determina vasodilataţia patului vascular pulmonar şi, la un nivel mai redus, vasodilataţie sistemică.

Studiile efectuate in vitro au evidenţiat că sildenafil prezintă selectivitate pentru PDE5. Efectul său este mai intens asupra PDE5 decât asupra celorlalte fosfodiesteraze cunoscute. Există o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE6, care este implicată în calea fototransducţiei retiniene. Selectivitatea este de peste 80 ori mai mare decât cea pentru PDE1 şi de peste 700 ori decât cea pentru pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11. În particular, sildenafil are o selectivitate de 4000 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE3, care este izoenzima fosfodiesterazei specifice pentru

AMPc implicată în reglarea contractilităţii cardiace.

Sildenafil determină scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale, care în majoritatea cazurilor nu produc efecte clinice. După administrarea cronică a dozei de 80 mg de trei ori pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială sistemică, valoarea medie a scăderii tensiunii arteriale sistolice şi diastolice faţă de valoarea iniţială a fost de 9,4 mmHg şi, respectiv, de 9,1 mmHg. După administrarea cronică a 80 mg de trei ori pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară au fost observate efecte mai puţin evidente de scădere a tensiunii arteriale (reducerea a fost de 2 mmHg atât pentru tensiunea arterială sistolică, cât şi pentru cea diastolică). În cazul administrări dozei recomandate de 20 mg de trei ori pe zi, nu au fost observate reduceri ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice.

Administrarea dozelor orale unice de sildenafil de până la 100 mg la voluntari sănătoşi nu a determinat efecte clinice relevante care să corespundă unor modificări ale aspectului ECG. După administrarea cronică a 80 mg de trei ori pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară nu au fost raportate efecte clinice relevante care să corespundă unor modificări ale aspectului ECG.

Într-un studiu referitor la efectele hemodinamice ale unei doze orale unice de 100 mg sildenafil efectuat la 14 pacienţi cu boală coronariană severă (stenoză care afectează > 70 % din lumenul a cel puţin unei artere coronare), tensiunile arteriale medii sistolică şi diastolică în condiţii de repaus au scăzut cu 7 % şi, respectiv, cu 6 % faţă de valorile iniţiale. Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9 %. S-a demonstrat că sildenafil nu influenţează debitul cardiac şi nu afectează fluxul sanguin în arterele coronare stenozate.

La unii subiecţi examinaţi pe baza testului Farnsworth-Munsell cu 100 nuanţe de culoare la 1 oră după administrarea unei doze de 100 mg, au fost observate diferenţe uşoare şi tranzitorii în perceperea culorilor (albastru/verde), efecte care au dispărut după 2 ore de la administrarea dozei. Mecanismul postulat al acestei modificări în perceperea culorilor este corelat cu inhibarea PDE6 care este implicată în cascada fototransducţiei retiniene. Sildenafil nu are nici un efect asupra acuităţii vizuale sau asupra sensibilităţii vizuale de contrast. Într-un studiu clinic controlat cu placebo efectuat la un număr mic de pacienţi cu diagnostic de degenerescenţă maculară apărută la vârstă mică (n = 9), sildenafil (doză unică, 100 mg) nu a determinat modificări semnificative ale testelor vizuale (acuitatea vizuală, grila

Amsler, testul pentru discriminarea culorilor efectuat cu ajutorul simulării luminilor semaforului, perimetrul Humphrey şi fotostresul).

Eficacitatea la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP)

A fost realizat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la 278 pacienţi cu hipertensiune pulmonară primară, hipertensiune arterială pulmonară asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv şi hipertensiune arterială pulmonară secundară reparării chirurgicale a leziunilor cardiace congenitale.

Pacienţii au fost randomizaţi în 4 grupuri de tratament: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg sau sildenafil 80 mg, de trei ori pe zi. Dintre cei 278 pacienţi randomizaţi, la 277 pacienţi s-a administrat cel puţin 1 doză din medicamentul investigat. Populaţia studiată a constat din 68 (25 %) bărbaţi şi 209 (75 %) femei, cu media de vârstă de 49 ani (interval: 18-81 ani) şi cu valori iniţiale ale testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute cuprinse între 100 m şi 450 m, inclusiv (media: 344 m). 175 pacienţi (63 %) incluşi au fost diagnosticaţi cu hipertensiune pulmonară primară, 84 (30 %) cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv şi 18 (7 %) cu hipertensiune arterială pulmonară secundară reparării chirurgicale ale leziunilor cardiace congenitale.

Majoritatea pacienţilor a fost diagnosticată cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională

OMS II (107/277, 39 %) sau III (160/277, 58 %), cu o valoare medie a distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute de 378 m şi, respectiv, de 326 m; doar câţiva pacienţi au fost diagnosticaţi iniţial cu hipertensune arterială de clasă funcţională I (1/277, 0,4 %) sau IV (9/277, 3 %). Pacienţii cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng < 45 % sau cu fracţie ventriculară stângă scurtată < 0,2 % nu au fost cuprinşi în studiu.

Sildenafil (sau placebo) a fost administrat pacienţilor cu tratament de fond, care a inclus o asociere de anticoagulante, digoxină, blocanţi ai canalelor de calciu, diuretice sau oxigen. Nu a fost permisă utilizarea prostaciclinei, analogilor prostaciclinelor şi antagoniştilor receptorilor de endotelină ca tratament asociat şi, de asemenea, nici suplimentarea cu arginină. Pacienţi la care tratamentul iniţial cu bosentan a înregistrat un eşec au fost excluşi din studiu.

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în studiu a fost modificarea rezultatelor testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute de la valorile iniţiale până la cele observate în a 12-a săptămână de tratament. A fost observată o creştere semnificativă a valorilor testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute la toate cele 3 grupe la care s-a administrat sildenafil faţă de grupul la care s-a administrat placebo. Creşterile corectate placebo ale valorilor testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute au fost de 45 m (p < 0,0001), de 46 m (p < 0,0001) şi de 50 m (p < 0,0001) în cazul dozelor de sildenafil de 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi.

Nu au fost observate diferenţe semnificative între efectele diferitelor doze. Pentru pacienţii cu o valoare iniţială a testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute < 325 m, a fost observată o eficacitate îmbunătăţită la doze mai mari (ameliorări corectate placebo de 58 metri, 65 metri şi 87 metri pentru doze 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi).

Când s-a făcut analiza pe baza claselor funcţionale OMS, la grupul tratat cu 20 mg s-a observat o creştere semnificativă statistic a valorii testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute.

Pentru clasa II şi clasa III, creşterile observate după corecţia cu placebo, au fost de 49 metri (p = 0,0007) şi respectiv, de 45 metri (p = 0,0031).

Îmbunătăţirea rezultatelor testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute a fost evidentă după 4 săptămâni de tratament, acest efect fiind menţinut la 8 şi la 12 săptămâni. În cadrul subgrupurilor rezultatele au fost în general în concordanţă cu etiologia (hipertensiune pulmonară primară şi hipertensiune arterială pulmonară asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv), clasa funcţională OMS, sex, rasă, localizare, media tensiunii arteriale pulmonare şi indicele rezistenţei vasculare pulmonare.

Toţi pacienţii care au utilizat oricare dintre dozele de sildenafil administrate au prezentat reduceri semnificative statistic ale tensiunii arteriale pulmonare medii (TAPm) şi rezistenţei vasculare pulmonare (RVP) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Efectele corectate placebo pentru TAPm au fost de -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) şi -5,1 mmHg (p < 0,0001) pentru sildenafil administrat în doze de 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi. Efectele corectate placebo pentru RVP au fost de -178 dyne.sec/cm5 (p=0,0051), -195 dyne.sec/cm5 (p=0,0017) şi -320 dyne.sec/cm5 (p<0,0001) pentru sildenafil administrat în doze de 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi. Scăderea procentuală a RVP la 12 săptămâni pentru administrare de sildenafil 20 mg, 40 mg şi 80 mg de trei ori pe zi (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) a fost proporţional mai mare decât scăderea rezistenţei vasculare sistemice (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Nu este cunoscut efectul sildenafilului asupra mortalităţii.

Un procent mai mare de pacienţi pe fiecare dintre grupurile de doze de sildenafil administrate (adică 28 %, 36 % şi 42 % din pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil în doze de 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi) au indicat o îmbunătăţire de cel puţin o clasă funcţională OMS la săptămâna 12 în comparaţie cu grupul la care s-a administrat placebo (7%). Riscurile relative corespunzătoare au fost 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) şi 5,75 (p<0,0001).

Date privind supravieţuirea pe termen lung la pacienţi netrataţi anterior

Pacienţii înrolaţi în studiul pivot au fost eligibili pentru a fi incluşi în studiul de extensie, deschis, pe termen lung. După 3 ani, la 87% dintre pacienţi li se administra doza de 80 mg de trei ori pe zi. Un total de 207 pacienţi au fost trataţi cu Revatio în studiul pivot şi situaţia supravieţuirii lor pe termen lung a fost analizat pentru o perioadă de minimum 3 ani. În această populaţie, estimările Kaplan-Meier de supravieţuire la 1, 2 şi 3 ani au fost 96 %, 91 % şi respectiv, 82 %. Supravieţuirea la 1, 2 şi 3 ani la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară clasa II, conform clasificării OMS la includerea în studiu, a fost de 99 %, 91 % şi respectiv 84 %, iar la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară clasa III, conform clasificării OMS la includerea în studiu a fost de 94 %, 90 % şi respectiv, 81 %.

Eficacitatea la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP) (în cazul utilizării în asociere cu epoprostenol)

S-a realizat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo la 267 pacienţi cu HAP şi care au fost stabilizaţi cu eproprostenol administrat pe cale intravenoasă. Pacienţii cu HAP au inclus pacienţi cu

Hipertensiune Arterială Pulmonară Primară (212/267, 79 %) şi pacienţi cu HAP asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv (55/267, 21 %). Cei mai mulţi pacienţi s-au încadrat în Clasa funcţională II (68/267, 26 %) sau III (157/267, 66 %) conform clasificării OMS; mai puţini pacienţi s-au încadrat în

Clasele funcţionale I (3/267, 1 %) sau IV (16/267, 6 %) la momentul evaluării iniţiale; pentru câţiva pacienţi (5/267, 2 %) Clasa funcţională conform clasificării OMS nu a fost cunoscută. Pacienţilor li s-a administrat randomizat placebo sau sildenafil (ajustare cu doză fixă a dozelor începând de la 20 mg, la 40 mg apoi 80 mg de trei ori pe zi, în funcţie de tolerabilitate) în asociere cu epoprostenol administrat pe cale intravenoasă.

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în studiu a fost modificarea rezultatelor testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute de la valorile iniţiale până la cele observate în a 16-a săptămână de tratament. S-a observat un beneficiu clinic semnificativ al sildenafilului comparativ cu placebo în cadrul testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute. S-a observat o creştere medie corectată, a distanţei parcurse prin mers, de 26 m în favoarea sildenafilului (IÎ 95 %: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). În cazul pacienţilor la care iniţial, distanţa parcursă prin mers a fost ≥ 325 metri, rezultatul tratamentului a fost o creştere de 38,4 m a distanţei parcurse în favoarea sildenafilului; în cazul pacienţilor la care iniţial, distanţa parcursă prin mers a fost < 325 metri, rezultatul tratamentului a fost o creştere de 2,3 metri a distanţei parcurse în favoarea placebo. În cazul pacienţilor cu HAP primară, rezultatul tratamentului a fost o creştere de 31,1 metri comparativ cu o creştere de 7,7 metri observată la pacienţii cu HAP asociată cu boli ale tesutului conjunctiv. Diferenţa între rezultatele observate în cadrul acestor subgrupuri randomizate ar fi posibil să apară întâmplător ţinând cont de numărul limitat de subiecţi incluşi în studiu.

Pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil au obţinut o reducere semnificativă statistic a tensiunii arteriale pulmonare medii (mPAP) în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo. S-a observat un rezultat mediu al tratamentului corectat pentru placebo de -3,9 mmHg în favoarea sildenafil (IÎ 95 %: -5,7, -2,1) (p = 0,00003). Un criteriu final de evaluare secundar a fost timpul scurs până la agravarea clinică, definit ca intervalul de timp de la randomizare până la primul eveniment de agravare clinică (deces, transplant pulmonar, iniţierea terapiei cu bosentan sau deteriorare clinică ce necesită o modificare în terapia cu epoprostenol). Tratamentul cu sildenafil a întârziat în mod semnificativ timpul scurs până la agravarea clinică a HAP, comparativ cu placebo (p = 0,0074). 23 pacienţi din grupul placebo (17,6 %) au prezentat evenimente de agravare clinică în comparaţie cu 8 pacienţi din grupul tratat cu sildenafil (6,0 %).

Date privind supravieţuirea pe termen lung în studiul privind tratamentul de fond cu epoprostenol

Pacienţii înrolaţi în studiul cu privire la asocierea la epoprostenol au fost eligibili pentru a fi incluşi în studiul de extensie, deschis, pe termen lung. După 3 ani, la 68% dintre pacienţi li se administra doza de 80 mg de trei ori pe zi. Un total de 134 pacienţi au fost trataţi cu Revatio în studiul iniţial, iar situaţia supravieţuirii lor pe termen lung a fost analizată pentru o perioadă de minimum 3 ani. În această populaţie, estimările Kaplan-Meier de supravieţuire la 1, 2 şi 3 ani a fost 92 %, 81 % şi respectiv, 74 %.

Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii adulţi cu HAP (în tratamentul combinat cu bosentan)

A fost realizat un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, la 103 subiecţi clinic stabili cu

HAP (OMS CF II şi III) aflaţi în tratament cu bosentan de cel puţin trei luni. Pacienţii cu HAP au inclus pacienţi cu HAP primară şi pacienţi cu HAP asociată cu boală de ţesut conjunctiv. Pacienţii au fost randomizaţi pentru tratament cu placebo sau cu sildenafil (20 mg de trei ori pe zi) în asociere cu bosentan (62,5-125 mg de două ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost modificarea valorii DM6M în săptămâna 12 faţă de momentul iniţial. Rezultatele au indicat că nu există o diferenţă semnificativă în modificare a medie a valorii DM6M faţă de momentul de referinţă între sildenafil (20 mg de trei ori pe zi) şi placebo (13,62 m (95% IÎ: -3,89 la 31,12) şi respectiv 14,08 m (95% IÎ: -1,78 la 29,95)).

Diferenţe între valorile DM6M au fost observate între pacienţii cu HAP primară şi HAP asociată cu boală de ţesut conjunctiv. În cazul subiecţilor cu HAP primară (67 subiecţi), modificările medii faţă de momentul de referinţă au fost de 26,39 m (95% IÎ: 10,70 to 42,08) pentru grupul tratat cu sildenafil, respectiv 11,84 m (95% IÎ: -8,83 la 32,52) pentru grupul tratat cu placebo. Cu toate acestea, în cazul subiecţilor cu HAP asociată cu boală de ţesut conjunctiv (36 subiecţi) modificările medii faţă de momentul iniţial au fost de -18,32 m (95% IÎ: -65,66 la 29,02) pentru grupul tratat cu sildenafil şi respectiv 17,50 m (95% IÎ: -9,41 la 44,41) pentru grupul tratat cu placebo.

În general, reacţiile adverse au fost similare la cele două grupuri de tratament (sildenafil şi bosentan comparativ cu bosentan în monoterapie) şi au fost consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut al sildenafilului utilizat în monoterapie (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Efecte asupra mortalităţii la adulţi cu HAP

Un studiu pentru investigarea efectelor diferitelor valori ale dozei de sildenafil asupra mortalităţii la adulţii cu HAP a fost efectuat după observarea unui risc de mortalitate mai mare la copiii şi adolescenţii trataţi o doză mai mare de sildenafil, administrată de trei ori pe zi, pe baza greutăţii corporale, comparativ cu cei care luau o doză mai redusă în studiul clinic de extensie de lungă durată la copii şi adolescenţi (vezi mai jos Copii şi adolescenţi - Hipertensiune arterială pulmonară - Date obţinute din extensia de lungă durată).

Studiul a fost unul randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele şi a inclus 385 de adulţi cu HAP.

Pacienţii au fost repartizaţi în mod aleatoriu 1:1:1 într-unul din grupurile cu administrare de doze cu trei valori diferite (doza de 5 mg de trei ori pe zi (de 4 ori mai mică decât doza recomandată), doza de 20 mg de trei ori pe zi (doza recomandată) şi doza de 80 mg de trei ori pe zi (de 4 ori doza recomandată)). În total, majoritatea subiecţilor nu mai utilizaseră anterior tratament specific pentru

HAP (83,4%). Pentru majoritatea subiecţilor, etiologia HAP a fost idiopatică (71,7%). Cea mai frecventă clasă funcţională OMS a fost clasa III (57,7% dintre subiecţi). Toate cele trei grupuri de tratament au fost echilibrate optim referitor la caracteristicile demografice ale antecedentelor stratificate la momentul iniţial cu privire la tratamentul HAP şi la etiologia HAP, precum şi la categoriile claselor funcţionale OMS.

Ratele de mortalitate au fost 26,4% (n=34) pentru doza de 5 mg de trei ori pe zi, 19,5% (n=25) pentru doza de 20 mg de trei ori pe zi şi 14,8% (n=19) pentru doza de 80 mg de trei ori pe zi.

Hipertensiune arterială pulmonară

Un număr total de 234 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani au fost trataţi într-un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, cu grup paralel placebo controlat, cu doze variabile. Subiecţii (38 % bărbaţi şi 62 % femei) aveau greutatea corporală ≥ 8 kg şi prezentau hipertensiune pulmonară primară (HPP) [33 %], sau HAP secundară unei afecţiuni cardiace congenitale [şunt sistemico-pulmonar 37 %, intervenţie chirurgicală 30 %]. În acest studiu clinic, 63 din 234 (27 %) pacienţi aveau vârsta < 7 ani (doză mică de sildenafil = 2, doză medie de sildenafil = 17, doză mare de sildenafil = 28, placebo = 16) şi 171 din 234 (73 %) pacienţi aveau vârsta de 7 ani sau mai mare (doză mică de sildenafil = 40, doză medie de sildenafil = 38, doză mare de sildenafil = 49, placebo = 44). La momentul iniţial majoritatea subiecţilor erau în clasă funcţională OMS I (75/234, 32 %) sau II (120/234, 51 %); mai puţini pacienţi erau în clasă III (35/234, 15 %) sau IV (1/234, 0.4 %); pentru câţiva pacienţi (3/234, 1.3 %) nu a fost cunoscută clasa funcţională OMS.

Pacienţii nu mai utilizaseră anterior tratament specific pentru HAP (pacienţi naivi) iar utilizarea de prostacicline, analogi de prostacicline şi antagonişti ai receptorilor de endotelină nu a fost permisă şi nici utilizarea suplimentelor cu arginină, nitraţilor, blocantelor alfa-adrenergice şi inhibitorilor

CYP450 3A4 potenţi.

Obiectivul primar al studiului a fost evaluarea eficacităţii tratamentului cronic de 16 săptămâni cu sildenafil oral la pacienţi pediatrici, în îmbunătăţirea capacităţii de efort măsurate prin Testul

Exerciţiului Cardiopulmonar (CPET) la pacienţii capabili din punct de vedere al dezvoltării să efectueze testul (n = 115). Obiectivele secundare au inclus monitorizare hemodinamică, evaluare simptomelor, clasa funcţională OMS, modificări ale tratamentului de fond şi măsurarea calităţii vieţii.

Subiecţii au fost incluşi în unul din trei grupuri de tratament cu sildenafil, în care s-a administrat

Revatio de trei ori pe zi în regim de doză mică (10 mg), doză medie (10-40 mg) sau doză mare (20-80 mg) sau placebo. În cadrul unui grup, dozele efectiv administrate au depins de greutatea corporală (vezi pct. 4.8). Proporţia de pacienţi la care se administra medicaţie de susţinere la momentul iniţial (anticoagulante, digoxin, blocante ale canalelor de calcium diuretice şi/sau oxigen) a fost asemănătoare pentru grupul de tratament combinat cu sildenafil (47,7 %) şi grupul placebo (41,7 %).

Criteriul final principal a fost modificarea placebo-ajustată a valorii maxime a volumului de oxigen consumat (VO2), de la momentul iniţial până la săptămâna 16, măsurată prin testarea CPET în grupurile de doze combinate (Tabel 2). Un total de 106 din 234 (45 %) de pacienţi au fost apţi pentru evaluare prin CPET, fiind acei copii cu vârsta ≥ 7 ani, capabili din punct de vedere al dezvoltării să efectueze testul. Copiii cu vârsta < 7 ani (doze de sildenafil combinate = 47; placebo = 16) au fost evaluabili doar pentru criteriile finale secundare. La momentul iniţial valoarile maxime mediane ale volumului de oxigen consumat (VO2) erau comparabile în cadrul grupurilor de tratament cu sildenafil (17,37 până la 18,03 ml/kg/min) şi uşor mai mari pentru grupul placebo (20,02 ml/kg/min).

Rezultatele analizei principale (grupurile de doze combinate faţă de placebo) nu au fost semnificative din punct de vedere statistic (p = 0,056) (vezi Tabel 2). Diferenţa estimată dintre doza medie de sildenafil şi placebo a fost 11,33 % (IÎ 95 %: 1,72 până la 20,94) (vezi Tabel 2).

Tabel 2: Modificare procentuală faţă de momentul iniţial, placebo ajustată, a valorii maxime a

VO2, în funcţie de grupul de tratament activ

Grupul de tratament Diferenţă estimată Interval de încredere 95%

Doză mică 3,81 -6,11, 13,73 (n=24)

Doză medie 11,33 1,72, 20,94 (n=26)

Doză mare 7,98 -1,64, 17,60 (n=27)

Grupurile de doze 7,71 -0,19, 15,60 combinate (p = 0,056) (n=77) n=29 pentru grupul placebo

Estimările au fost facute pe baza analizei ANCOVA cu ajustări ale valorile maxime ale VO2, etiologiei şi categoriei de greutate la momentul iniţial pentru covariabile

Îmbunătăţirile asociate dozelor au fost observate în cazul indexului de rezistenţă vasculară pulmonară (IRVP) şi presiunea arterială pulmonară medie (PAPm). În grupurile de tratament cu sildenafil în doză crescută şi medie s-au înregistrat scăderi ale IRVP faţă de placebo, din 18 % (IÎ 95 %: 2 % până la 32 %) şi respectiv 27 % (IÎ 95 %: 14 % până la 39 %), în timp ce în grupul de tratament cu doză scăzută nu s-a înregistrat nici o diferenţă semnificativă faţă de placebo (diferenţă de 2 %). În comparaţie cu placebo, în grupurile de tratament cu sildenafil în doză medie şi crescută s-au înregistrat modificări ale

PAPm faţă de momentul iniţial de -3.5 mmHg (IÎ 95 %: -8,9, 1,9) şi respectiv -7.3 mmHg (IÎ 95 %: -12,4, -2,1), în timp ce în grupul de tratament cu doză mică nu s-a înregistrat o diferenţă semnificativă faţă de placebo (diferenţă de 1,6 mmHg). Îmbunătăţiri ale indicelui cardiac au fost observate în cazul tuturor celor trei grupuri de tratament cu sildenafil faţă de placebo, 10 % pentru grupul de tratament cu doză mică, 4 % pentru grupul de tratament cu doză medie şi respectiv 15 % pentru grupul de tratament cu doză mare.

Îmbunătăţiri semnificative de clasă funcţională au fost demonstrate doar la pacienţii trataţi cu doze mari de sildenafil în comparaţie cu placebo. Riscurile relative pentru grupurile de tratament cu sildenafil în doză mică, medie şi mare comparativ cu placebo au fost de 0,6 (IÎ 95 %: 0,18, 2,01), 2,25 (IÎ 95 %: 0,75, 6,69) şi respectiv 4,52 (IÎ 95 %: 1,56, 13,10).

Date obţinute din extensia de lungă durată

Din cei 234 de copii trataţi în studiul de scurtă durată controlat cu placebo, 220 de subiecţi au fost incluşi în extensia de lungă durată a studiului. Subiecţii din grupul placebo în cadrul studiului de scurtă durată au fost redistribuiţi aleatoriu în grupuri de tratament cu sildenafil; pacienţii cu greutatea ≤ 20 kg au fost distribuiţi în grupurile cu doză medie sau mare (1:1), în vreme ce subiecţii cu greutatea > 20 kg au fost distribuiţi în grupurile cu doză mică, medie sau mare (1:1:1). Din totalul de 229 de subiecţi trataţi cu sildenafil, 55 au fost incluşi în grupul cu doză mică, 74 în grupul cu doză medie şi respectiv 100 în grupul cu doză mare. Pe parcursul studiilor de scurtă şi lungă durată, durata totală a tratamentului de la începutul studiului dublu-orb pentru subiecţi individuali a fost cuprinsă între 3 şi 3129 de zile. În funcţie de grupul de tratament cu sildenafil, durata mediană a tratamentului cu sildenafil a fost de 1696 de zile (excluzând 5 subiecţi cărora li s-a administrat placebo în studiul dublu-orb şi care nu a fost trataţi în extensia pe termen lung a studiului).

Estimările Kaplan-Meier cu privire la supravieţuirea după 3 ani la pacienţi cu greutatea > 20kg la momentul iniţial, au fost 94 %, 93 % şi 85 % pentru grupurile de tratament cu doză mică, medie şi respectiv mare; la pacienţi cu greutatea ≤ 20kg la momentul iniţial, estimările de supravieţuire au fost 94 % şi 93 % pentru pacienţii din grupurile de tratament cu doză medie şi respectiv mare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Pe parcursul desfăşurării studiului, au fost raportate în total 42 de decese, în timpul tratamentului sau în cadrul etapei de urmărire a supravieţuirii. 37 de decese au survenit înaintea unei decizii a Comitetul de Monitorizare a Datelor de a trece subiecţii la o doză mai mică, pe baza unui dezechilibru de mortalitate observat cu creşterea dozelor de sildenafil. Din totalul de 37 de decese, numărul (%) de decese a fost de 5/55 (9,1%) în grupul cu doză mică, 10/74 (13,5%) în grupul cu doză medie şi respectiv de 22/100 (22%) în grupul cu doză mare. Ulterior, au mai fost raportate suplimentar 5 decese. Cauzele deceselor au fost legate de HAP. Nu trebuie utilizate doze mai mari decât cele recomandate în cazul copiilor şi adolescenţilor cu HAP (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Valoarea maximă a VO2 a fost evaluată după un an de la începerea studiului placebo controlat. Dintre acei pacienţi trataţi cu sildenafil, capabili din punct de vedere al dezvoltării să efectueze testul CPET (testul Cardio Pulmonar), la 59/114 subiecţi (52 %) nu s-a înregistrat nicio deteriorare a valorii maxime a VO2 de la începutul tratamentului cu sildenafil. În mod asemănător, la evaluarea după 1 an, 191 din 229 pacienţi (83 %) care primiseră sildenafil şi-au menţinut sau îmbunătăţit clasa funcţională

OMS.

Hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului

Un studiu randomizat, dublu-orb, cu două brațe, grup paralel, controlat cu placebo a fost realizat la 59 de nou-născuți cu hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (PPHN) sau insuficiență respiratorie hipoxică (HRF) și cu risc de PPHN cu indice de oxigenare (OI)> 15 și <60. Obiectivul principal a fost evaluarea eficacității și siguranței IV sildenafil atunci când s-a adăugat la oxidul nitric inhalat (iNO) comparativ cu iNO ȋn monoterapie.

Obiectivele co-primare au fost rata de eșec a tratamentului, definită ca necesitate de tratament suplimentar care vizează PPHN, necesitate de oxigenare cu membrană extracorporeală (ECMO) sau deces în timpul studiului; și timpul pentru tratamentul cu iNO după inițierea medicamentului de studiu

IV pentru pacienții fără eșec de tratament. Diferența ratelor de eșec ale tratamentului nu a fost semnificativă statistic între cele două grupuri de tratament (27,6% și 20,0% în grupul iNO + IV sildenafil și, respectiv, grupul iNO + placebo). Pentru pacienții fără eșec de tratament, timpul mediu pentru tratamentul cu iNO după inițierea medicamentului de studiu IV a fost același, aproximativ 4,1 zile, pentru cele două grupuri de tratament.

Au fost raportate evenimente adverse emergente de tratament și evenimente adverse grave la 22 (75,9%) și 7 (24,1%) subiecți din grupul de tratament iNO + IV sildenafil, respectiv, și la 19 (63,3%) și 2 (6,7%) subiecți la grupul iNO + placebo, respectiv. Cele mai frecvent raportate evenimente adverse emergente ale tratamentului au fost hipotensiunea (8 [27,6%] subiecți), hipokaliemie (7 [24,1%] subiecți), anemie și sindrom de retragere a medicamentului (4 [13,8%] subiecți) și bradicardie (3 [10,3%) ] subiecți) în grupul de tratament iNO + IV sildenafil și pneumotorax (4 [13,3%] subiecți), anemie, edem, hiperbilirubinemie, creșterea proteinei C-reactivă și hipotensiune arterială (3 [10,0%] subiecți) în grupul de tratament iNO + placebo (vezi pct. 4.2).

Sildenafil se absoarbe rapid. Concentraţiile plasmatice maxime observate după administrarea orală în condiţii de repaus alimentar a unei doze, sunt atinse în decurs de 30-120 minute (în medie 60 minute).

Valoarea medie a biodisponibilităţii absolute după administrare orală este de 41 % (în intervalul 25-63 %). După administrare orală de trei ori pe zi a sildenafilului, ASC şi Cmax cresc proporţional cu doza pentru intervalul de doze 20-40 mg. După administrarea orală a 80 mg de trei ori pe zi a fost observată o creştere a concentraţiei plasmatice de sildenafil la valori mai mari decât cele proporţionale cu doza.

La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, biodisponibilitatea orală a sildenafilului după administrarea dozei de 80 mg de trei ori pe zi a fost în medie cu 43 % (IC 90%: 27-60 %) mai mare decât cea observată la dozele mai mici.

În cazul în care sildenafil este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbţie scade, cu o întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o reducere medie de 29 % a Cmax. Totuşi, valoarea absorbţiei nu a fost afectată în mod semnificativ (ASC a scăzut cu 11 %).

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vss) pentru sildenafil este de 105 l, indicând distribuţia tisulară. După administrarea orală a dozei de 20 mg de trei ori pe zi, media concentraţiilor plasmatice totale maxime pentru sildenafil la starea de echilibru este de aproximativ 113 ng/ml.

Sildenafilul şi principalul său metabolit circulant, N-demetil sunt legaţi în proporţie de aproximativ 96 % de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice este independentă de concentraţiile totale ale medicamentului.

Sildenafil este metabolizat în principal de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea majoră) şi CYP2C9 (calea minoră). Principalul metabolit circulant rezultă prin N-demetilarea sildenafilului.

Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu al sildenafilului şi o potenţă a activităţii in vitro pentru PDE5 de aproximativ 50 % din cel al medicamentului netransformat.

Metabolitul N-demetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore. La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 72 % din cele observate la sildenafil după administrarea a 20 mg de trei ori pe zi (contribuind deci la efectele farmacologice ale sildenafilului cu 36 %). Efectele consecutive asupra eficacităţii nu sunt cunoscute.

Clearance-ul corporal total al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 3-5 ore. După administrare, fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este excretat sub formă de metaboliţi predominant în materiile fecale (aproximativ 80 % din doza administrată oral) şi într-o proporţie mai mică în urină (aproximativ 13 % din doza administrată oral).

Profilul farmacocinetic la grupuri speciale de pacienţi

Voluntarii vârstnici sănătoşi (65 ani sau peste) au prezentat un clearance redus al sildenafilului, observându-se creşteri de aproximativ 90 % ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale metabolitului activ N-demetil, comparativ cu cele observate la voluntarii sănătoşi tineri (18-45 ani).

Datorită legării diferite de proteinele plasmatice în funcţie de vârstă, creşterea concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului liber a fost de aproximativ 40 %.

După administrarea unei doze orale unice de 50 mg sildenafil la voluntarii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei = 30-80 ml/min), profilul farmacocinetic al sildenafilului nu a fost modificat. La voluntarii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), clearance-ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere medie a ASC cu 100 % şi a

Cmax cu 88 %, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă renală. În plus, valorile

ASC şi ale Cmax pentru metabolitul N-demetil au fost crescute semnificativ, cu 200 %, respectiv cu 79 % la subiecţii cu insuficienţă renală severă comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală.

La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B) clearance-ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere a ASC (85 %) şi Cmax (47 %), comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă hepatică. În plus, valorile ASC şi Cmax ale metabolitului N-demetil au fost semnificativ crescute, cu 154 % şi, respectiv, cu 87 %, la pacienţii cu ciroză faţă de cei cu funcţie hepatică normală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, farmacocinetica sildenafilului nu a fost studiată.

Farmacocinetică populaţională

La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, concentraţiile medii la starea de echilibru plasmatic au fost cu 20-50 % mai mari pentru dozele investigate de 20-80 mg de trei ori pe zi, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Valoarea Cmin a fost de două ori mai mare faţă de cea a voluntarilor sănătoşi.

Ambele rezultate sugerează un clearance mai mic şi/sau o biodisponibilitate orală mai mare ale sildenafilului la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară faţă de cele ale voluntarilor sănătoşi.

Analiza profilului farmacocinetic al sildenafilului la pacienţii incluşi în studiile clinice pediatrice, a arătat că greutatea corporală este un bun indicator al expunerii la medicament la copii. S-a estimat că valorile timpului de înjumătăţire prin eliminare a concentraţiei plasmatice de sildenafil variază între 4,2 şi 4,4 ore pentru o greutate corporală de 10 până la 70 kg, fără a se înregistra diferenţe semnificative din punct de vedere clinic. Cmax după administrarea orală a unei doze unice de 20 mg de sildenafil a fost estimată la 49 ng/ml, 104 ng/ml şi 165 ng/ml pentru pacienţi cu greutatea corporală de 70 kg, 20 kg şi respectiv 10 kg. Cmax după administrarea orală a unei doze unice de 10 mg de sildenafil a fost estimată la 24 ng/ml, 53 ng/ml şi 85 ng/ml pentru pacienţi cu greutatea corporală de 70 kg, 20 kg şi respectiv 10 kg. Tmax estimat a fost de aproximativ 1 oră şi a fost aproape independent de greutatea corporală.

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

La puii de şobolani cărora li s-a administrat pre- şi postnatal doza de 60 mg/kg sildenafil, au fost observate o diminuare a dimensiunilor şi greutăţii în ziua 1 şi o scădere a supravieţuirii cu 4 zile, la expuneri de aproximativ 5 ori mai mari decât cele asociate dozei de 20 mg de trei ori pe zi la om.

Efectele adverse apărute în studiile non-clinice au fost observate la expuneri considerate a fi în exces suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, demonstrând o relevanţă redusă pentru practica clinică.

Nu au existat alte reacţii adverse în studiile non-clinice la animale la nivele de expunere similare celor clinice care sa nu fi fost observate în studiile clinice.

Celuloză microcristalină

Hidrogenofosfat de calciu (anhidru)

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Triacetat de glicerol

Nu este cazul.

Comprimate: 5 ani

Comprimate: A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate

Blistere de PVC/aluminiu cu 90 comprimate.

Cutii cu 90 comprimate. 90 x 1 comprimate în blistere unidoză perforate de PVC/aluminiu

Blistere de PVC/aluminiu cu 300 comprimate.

Cutii cu 300 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale privind eliminarea.

Upjohn EESV

Rivium Westlaan 142 2909 LD Capelle aan den IJssel

Olanda

EU/1/05/318/001

EU/1/05/318/004

EU/1/05/318/005

Data primei autorizări: 28 Octombrie 2005

Data ultimei reînnoiri: 23 septembrie 2010

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu