RETSEVMO 80mg capsule prospect medicament

Retsevmo 40 mg capsule

Retsevmo 80 mg capsule

Retsevmo 40 mg capsule

Fiecare capsulă conţine selpercatinib 40 mg.

Retsevmo 80 mg capsule

Fiecare capsulă conţine selpercatinib 80 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule.

Retsevmo 40 mg capsule

Capsulă opacă de culoare gri, de 6 x 18 mm (mărimea 2), inscripţionată cu 'Lilly”, '3977” şi '40 mg” cu cerneală neagră.

Retsevmo 80 mg capsule

Capsulă opacă de culoare albastră, de 8 x 22 mm (mărimea 0), inscripţionată cu 'Lilly”, '2980” şi '80 mg” cu cerneală neagră.

Retsevmo în monoterapie este indicat pentru tratamentul adulţilor cu:

- cancer pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer, NSCLC) în stadiu avansat, cu fuziunea genei RET, netratat anterior cu un inhibitor RET

- tumori solide în stadiu avansat, cu fuziunea genei RET, atunci când opțiunile de tratament care nu vizează RET oferă beneficii clinice limitate sau au fost epuizate (vezi pct. 4.4 și 5.1)

Retsevmo în monoterapie este indicat pentru tratamentul adulţilor şi adolescenţilor cu vârsta de 12 ani şi peste cu:

- cancer tiroidian avansat, care prezintă fuziunea genei RET și este refractar la iod radioactiv (dacă iodul radioactiv este adecvat)

- cancer tiroidian medular (CTM) avansat cu mutaţii RET

Tratamentul cu Retsevmo trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Prezenţa unei mutaţii (CTM) sau a unei fuziuni a genei RET (toate celelalte tipuri de tumori) trebuie confirmată printr-un test validat înainte de iniţierea tratamentului cu Retsevmo.

Doza recomandată de Retsevmo în funcţie de greutatea corporală este:

- mai puţin de 50 kg: 120 mg de două ori pe zi.

- 50 kg sau peste: 160 mg de două ori pe zi.

Dacă pacientul are vărsături după administrarea dozei sau uită să ia o doză, trebuie instruit să administreze următoarea doză la ora programată; nu trebuie luată o doză suplimentară.

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

Doza curentă de selpercatinib trebuie redusă cu 50% în cazul administrării concomitente cu un inhibitor puternic al CYP3A. Dacă se întrerupe tratamentul cu inhibitorul CYP3A, doza de selpercatinib trebuie crescută (după un interval echivalent cu 3-5 timpi de înjumătăţire plasmatică a inhibitorului) până la doza utilizată înainte de începerea administrării inhibitorului.

Gestionarea anumitor reacţii adverse poate impune întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor.

Modificările dozei de Retsevmo sunt prezentate rezumativ în tabelul 1 și în tabelul 2.

Tabelul 1 Reduceri ale dozelor recomandate de Retsevmo în caz de apariţie a reacţiilor adverse, în funcție de greutatea corporală

Adulţi şi adolescenţi cu Adulţi şi adolescenţi cu

Modificarea dozei greutatea corporală ≥50 kg greutatea corporală <50 kg 160 mg pe cale orală de 2 ori pe 120 mg pe cale orală de 2 ori pe

Doza iniţială zi zi 120 mg pe cale orală de 2 ori pe 80 mg pe cale orală de 2 ori pe

Prima reducere a dozei zi zi 80 mg pe cale orală de 2 ori pe 40 mg pe cale orală de 2 ori pe

A doua reducere a dozei zi zi 40 mg pe cale orală de 2 ori pe Nu se aplică

A treia reducere a dozei zi

Tabelul 2 Reducerile recomandate ale dozelor în cazul apariţiei reacţiilor adverse

Reacţie adversă Modificarea dozei asociată cu administrarea medicamentului

Creşterea Gradul 3 sau 4 de severitate * Se va întrerupe administrarea dozelor valorilor ALT sau până la remiterea toxicităţii cu

AST revenirea la valorile iniţiale (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Se va relua tratamentul la o doză redusă cu două trepte.

* Dacă, după cel puţin 2 săptămâni, tratamentul cu selpercatinib este tolerat fără reapariţia creşterilor ALT sau AST, se va creşte doza cu 1 treaptă.

* Dacă selpercatinib este tolerat fără recurenţe timp de minimum 4 săptămâni, se va creşte doza până la nivelul anterior creşterii AST sau

ALT de gradul 3 sau 4.

* În caz de recurenţă a creşterilor AST sau ALT de gradul 3 sau 4 în pofida modificărilor dozei, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib.

Hipersensibilitate Toate gradele de severitate * Se va întrerupe administrarea dozelor până la remiterea toxicităţii şi se va iniţia tratamentul pe bază de corticosteroizi în doză de 1 mg/kg (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Se va relua tratamentul cu selpercatinib la o doză de 40 mg de două ori pe zi pe fondul continuării corticoterapiei. În caz de reapariţie a hipersensibilităţii, se va întrerupe tratamentul cu selpercatinib.

* Dacă după minimum 7 zile, tratamentul cu selpercatinib este tolerat fără reapariţia hipersensibilităţii, se va creşte gradual doza de selpercatinib cu câte 1 treaptă săptămânal, până la doza administrată anterior instalării hipersensibilităţii.

Dacă tratamentul cu selpercatinib în doza finală a fost tolerat minimum 7 zile, se va începe apoi reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi până la întreruperea corticoterapiei.

Prelungirea Gradul 3 de severitate * Pentru valori ale intervalului QTcF intervalului QT >500 ms, se va întrerupe administrarea dozelor până când QTcF scade sub 470 ms sau revine la valorile iniţiale (vezi pct. 4.4).

* Se va relua tratamentul cu selpercatinib la doza imediat inferioară.

Gradul 4 de severitate * Dacă prelungirea intervalului QT nu poate fi controlată după două reduceri ale dozei sau dacă pacientul prezintă semne sau simptome de aritmie gravă, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib.

Hipertensiune Gradul 3 de severitate * Tensiunea arterială a pacientului arterială trebuie controlată înainte de începerea tratamentului.

* Tratamentul cu selpercatinib va fi sistat temporar în caz de hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere medical, până când aceasta este controlată prin tratament antihipertensiv. Administrarea va fi reluată la doza imediat inferioară, dacă este indicat clinic (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Gradul 4 de severitate * În caz de hipertensiune arterială semnificativă medical care nu poate fi controlată, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib.

Evenimente Gradul 3 de severitate * Tratamentul cu selpercatinib se va hemoragice întrerupe până la revenirea la situaţia iniţială. Administrarea va fi reluată cu o doză redusă.

Dacă evenimentele de gradul 3 reapar, în pofida modificării dozei,se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib.

Gradul 4 de severitate * Se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib.

Boală pulmonară Gradul 2 de severitate * Tratamentul cu selpercatinib se va interstițială întrerupe până la remisiune.

(BPI)/Pneumonită * Administrarea va fi reluată cu o doză redusă.

* Tratamentul cu selpercatinib se va opri definitiv pentru

ILD/pneumonită recurentă

Gradul 3 sau 4 de severitate * Tratamentul cu selpercatinib se va opri definitiv.

Alte reacţii Gradul 3 sau 4 de severitate * Tratamentul cu selpercatinib se va adverse întrerupe până la revenirea la situaţia iniţială. Administrarea va fi reluată cu o doză redusă.

* Dacă evenimentele de gradul 4 reapar, în pofida modificării dozei,se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib.

Nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2).

În general, nu au fost observate diferenţe între pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani şi pacienţii mai tineri din punct de vedere al incidenţei evenimentelor adverse apărute pe durata tratamentului sau al eficacităţii tratamentului cu selpercatinib. Datele disponibile de la pacienţi cu vârsta ≥ 75 ani sunt limitate.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Nu există date provenite de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal sau de la pacienţii care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 5.2).

Este important ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să fie atent monitorizaţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu forme uşoare (scor Child-Pugh clasa A) sau moderate (scor Child-Pugh clasa B) de insuficiență hepatică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh clasa C) trebuie trataţi cu doza de 80 mg de selpercatinib de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).

Retsevmo nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 12 ani.

Nu sunt disponibile date de la copii sau adolescenţi cu tumori care prezintă fuziunea genei RET, cu excepţia cancerului tiroidian cu fuziunea genei RET pozitivă.

Retsevmo este destinat utilizării în tratamentul pacienţilor care prezintă CTM cu mutaţie RET și cancer tiroidian cu fuziunea genei RET, cu vârste începând de la 12 ani (vezi pct. 5.1). În CTM pozitiv pentru mutaţia RET și în cancer tiroidian cu fuziunea genei RET, există foarte puţine date disponibile de la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Pacienţii trebuie trataţi cu doze stabilite în funcţie de greutatea corporală (vezi pct. 4.2). Pe baza rezultatelor unui studiu preclinic (vezi pct. 5.3), cartilagiile de creștere deschise la pacienții adolescenți trebuie monitorizate. Întreruperea administrării dozelor sau oprirea tratamentului trebuie luate în considerare pe baza severității oricăror anomalii ale cartilagiilor de creștere și a unei evaluări individuale risc-beneficiu.

Retsevmo este indicat pentru administrare pe cale orală.

Capsulele trebuie înghiţite întregi (pacienţii nu trebuie să deschidă, zdrobească sau mestece capsulele înainte de înghiţire) şi pot fi administrate împreună cu sau fără alimente.

Pacienţii trebuie să administreze dozele la aproximativ aceeaşi oră zi de zi.

Retsevmo trebuie administrat cu ocazia unei mese dacă este utilizat concomitent cu un inhibitor de pompă de protoni (vezi pct. 4.5).

Retsevmo trebuie administrat cu 2 ore înainte sau cu 10 ore după administrarea unui antagonist ai receptorilor H2 (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Eficacitatea pe tipuri de tumori

Beneficiul selpercatinib a fost stabilit în studii cu un singur braț, care au cuprins un eșantion relativ mic de pacienți ale căror tumori prezintă fuziuni ale genei RET. Efectele favorabile ale selpercatinib au fost demonstrate pe baza ratei de răspuns obiectiv și a duratei de răspuns, la un număr limitat de tipuri de tumori. Efectul poate fi diferit cantitativ în funcție de tipul tumorii, precum și de modificările genomice concomitente (vezi pct. 5.1). Din aceste motive, selpercatinib trebuie utilizat numai dacă nu există opțiuni de tratament pentru care a fost stabilit beneficiul clinic sau dacă aceste opțiuni de tratament au fost epuizate (adică nu există opțiuni terapeutice satisfăcătoare).

Boala pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită

La pacienţii cărora li se administrează selpercatinib au fost raportate cazuri severe, care pun viaţa în pericol sau letale de BPI/pneumonită (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie atent monitorizați pentru simptome pulmonare care indică BPI/pneumonită. Tratamentul cu selpercatinib trebuie întrerupt și pacienții trebuie prompt investigați pentru BPI dacă prezintă simptome respiratorii acute sau agravate care pot indica BPI (de exemplu, dispnee, tuse și febră) și tratați așa cum este adecvat din punct de vedere medical. Pe baza severității BPI/pneumonitei, administrarea dozei de selpercatinib trebuie întreruptă, doza trebuie redusă sau trebuie oprită definitiv administrarea (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate creşteri de gradul ≥3 ale valorilor ALT şi creşteri de gradul ≥3 ale AST (vezi pct. 4.8). Valorile ALT şi AST trebuie monitorizate înainte de începerea terapiei cu selpercatinib, la intervale de 2 săptămâni pe parcursul primelor 3 luni de tratament, lunar în următoarele 3 luni de tratament şi în alte situaţii, după cum este indicat clinic. În funcţie de nivelul creşterii valorilor ALT sau AST, poate fi necesară modificarea dozei de selpercatinib (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială (vezi pct. 4.8).

Tensiunea arterială a pacienţilor trebuie controlată înainte de a începe tratamentul cu selpercatinib, trebuie monitorizată pe durata tratamentului şi gestionată după cum este necesar prin terapie antihipertensivă standard. În funcţie de gradul de creştere al tensiunii arteriale, poate fi necesară modificarea dozei de selpercatinib (vezi pct. 4.2). În caz de hipertensiune arterială semnificativă medical şi care nu poate fi controlată prin tratament antihipertensiv, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib.

La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT (vezi pct.

5.1). Selpercatinib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni precum sindrom congenital de prelungire a intervalului QT sau sindrom QT lung dobândit sau alte afecţiuni clinice care predispun la apariţia aritmiilor.

Pacienţii trebuie să prezinte valori ale intervalului QTcF ≤470 ms şi concentraţii serice de electroliţi în intervalul valorilor normale înainte de începerea tratamentului cu selpercatinib. Electrocardiogramele şi concentraţiile serice de electroliţi trebuie monitorizate la toţi pacienţii după 1 săptămână de tratament cu selpercatinib, cel puţin lunar în primele 6 luni şi în alte situaţii, după cum este indicat clinic, ajustând frecvenţa monitorizării în funcţie de factori de risc precum diareea, vărsăturile şi/sau greaţa. Hipopotasemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie corectate înainte de a se iniţia tratamentul cu selpercatinib şi pe parcursul tratamentului. În cazul pacienților care necesită tratament concomitent cu medicamente cunoscute a avea efect de prelungire a intervalului QT, este necesară monitorizarea mai frecventă a intervalului QT cu ajutorul ECG.

Poate fi necesară întreruperea administrării sau modificarea dozelor de selpercatinib (vezi pct. 4.2).

Hipotiroidismul a fost raportat la pacienții cărora li s-a administrat selpercatinib (vezi pct. 4.8). Se recomandă efectuarea testelor de evaluare a funcției tiroidiene înainte de administrarea tratamentului la toți pacienții. Pacienții cu hipotiroidism preexistent trebuie tratați conform protocoalelor terapeutice în vigoare, înainte de începerea tratamentului cu selpercatinib. Toți pacienții trebuie supravegheați cu atenție pentru semne și simptome de disfuncție tiroidiană în timpul tratamentului cu selpercatinib.

Funcția tiroidiană trebuie monitorizată periodic pe tot parcursul tratamentului cu selpercatinib.

Pacienții care dezvoltă disfuncție tiroidiană trebuie tratați conform protocoalelor terapeutice în vigoare, totuși, pacienții ar putea avea un răspuns insuficient la înlocuirea cu levotiroxină (T4), deoarece selpercatinib poate inhiba conversia levotiroxinei în triiodotironină (T3) și poate fi necesară suplimentarea cu liotironină (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată din cauza riscului de diminuare a eficacităţii selpercatinib (vezi pct. 4.5).

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin o săptămână de la administrarea ultimei doze de selpercatinib. Bărbaţii ale căror partenere au potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin 1 săptămână de la administrarea ultimei doze de selpercatinib (vezi pct. 4.6).

Pe baza datelor non-clinice privind siguranţa, fertilitatea masculină şi fertilitatea feminină pot fi compromise de tratamentul cu Retsevmo (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3). Înainte de a începe tratamentul, atât femeile, cât şi bărbaţii trebuie să solicite consiliere cu privire la metodele de prezervare a fertilităţii.

La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de hipersensibilitate, mare parte a cazurilor fiind observate la pacienți cu NSCLC tratați anterior cu imunoterapie anti-PD-1/ PD-L1 (vezi pct. 4.8).

Semnele şi simptomele de hipersensibilitate au inclus febra, erupţiile cutanate tranzitorii şi artralgiile sau mialgiile cu scăderea concomitentă a numărului de trombocite sau creşterea valorilor aminotransferazelor.

Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, întrerupeţi tratamentul cu selpercatinib şi începeţi corticoterapia. În funcţie de gradul severităţii reacţiilor de hipersensibilitate, poate fi necesară modificarea dozei de selpercatinib (vezi pct. 4.2). Corticoterapia trebuie continuată până când se ajunge la doza ţintă de selpercatinib, apoi trebuie întreruptă treptat. În caz de reapariţie a hipersensibilităţii, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib.

La pacienţii care primeau tratament cu selpercatinib au fost raportate evenimente hemoragice grave, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu hemoragii care pun în pericol viaţa sau hemoragii severe recurente, tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2).

Sindromul de liză tumorală (TLS)

Au fost observate cazuri de TLS la pacienții tratați cu selpercatinib. Factorii de risc pentru TLS includ sarcina tumorală mare, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și urină acidă. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și tratați conform indicațiilor clinice și trebuie luată în considerare o profilaxie adecvată, inclusiv hidratarea.

Epifizioliză a capului femural la copii și adolescenți

Epifizioliza capului femural a fost raportată la copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani) tratați cu selpercatinib (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru simptome sugestive de epifizioliză a capului femural și tratați adecvat medical și chirurgical.

Selpercatinib este metabolizat pe calea CYP3A4. Prin urmare, medicamentele care pot influenţa activitatea enzimei CYP3A4 pot modifica farmacocinetica selpercatinibului.

In vitro, selpercatinib este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) şi pentru proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP), însă aceşti transportori nu par să limiteze absorbţia orală a selpercatinibului, întrucât biodisponibilitatea medicamentului administrat pe cale orală este de 73% şi expunerea acestuia a fost crescută minimal prin administrarea concomitentă a inhibitorului gp-P, rifampicina (creştere de aproximativ 6,5% şi 19% a valorii ASC0-24 şi, respectiv, a

Cmax pentru selpercatinib).

Agenţi terapeutici care pot creşte concentraţiile plasmatice de selpercatinib

Administrarea unei singure doze de selpercatinib de 160 mg concomitent cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut Cmax şi ASC ale selpercatinibului cu 30% şi, respectiv, 130%, comparativ cu administrarea selpercatinib separat. Dacă este necesar tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A şi/sau ai gp-P, inclusiv, dar nu numai, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol şi nefazodonă, doza de selpercatinib trebuie redusă (vezi pct. 4.2).

Agenţi terapeutici care pot scădea concentraţiile plasmatice de selpercatinib

Administrarea selpercatinib în asociere cu rifampicina, un inductor puternic al activităţii CYP3A4, a determinat scăderea valorilor ASC şi Cmax pentru selpercatinib cu aproximativ 87% şi, respectiv, 70%, comparativ cu administrarea selpercatinib în monoterapie, prin urmare utilizarea acestuia concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4, precum, dar nu exclusiv, carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina, rifabutina, rifampicina şi sunătoarea (Hypericum perforatum), trebuie evitată.

Substraturi sensibile ale CYP2C8

Selpercatinib a crescut valorile Cmax şi ASC ale repaglinidei (un substrat al CYP2C8) cu aproximativ 91% şi, respectiv, 188%. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitent cu substraturi sensibile ale CYP2C8 (de exemplu, odiaquină, cerivastatină, enzalutamidă, paclitaxel, repaglinidă, torasemidă, sorafenib, rosiglitazonă, buprenorfină, selexipag, dasabuvir şi montelukast).

Substraturi sensibile ale CYP3A4

Selpercatinib a crescut valorile Cmax şi ASC ale midazolamului (un substrat pentru CYP3A4) cu aproximativ 39% şi, respectiv, 54%. Din acest motiv, utilizarea simultan cu substraturi sensibile ale

CYP3A4 (de exemplu, alfentanil, avanafil, buspironă, conivaptan, darifenacin, darunavir, ebastină, lomitapidă, lovastatină, midazolam, naloxegol, nisoldipină, saquinavir, simvastatină, tipranavir, triazolam, vardenafil) trebuie evitată.

Solubilitatea selpercatinib este dependentă de pH, aceasta scăzând la creşterea nivelurilor pH-ului. Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în farmacocinetica selpercatinibului în contextul administrării concomitente de doze zilnice multiple de ranitidină (antagonist al receptorilor H2) la interval de 2 ore după administrarea dozei de selpercatinib.

Administrarea concomitentă cu doze zilnice multiple de omeprazol (un inhibitor de pompă de protoni) a scăzut ASC0-INF şi Cmax pentru selpercatinib atunci când acesta din urmă a fost administrat în condiţii de repaus alimentar. Administrarea în asociere cu doze zilnice multiple de omeprazol nu a modificat semnificativ valorile ASC0-INF şi Cmax pentru Retsevmo atunci când acesta a fost administrat împreună cu alimente.

Selpercatinib este un inhibitor al transportorului renal polimedicament şi de extruziune a toxinelor 1 (MATE1). Există posibilitatea apariţiei unor interacţiuni in vivo ale selpercatinibului cu substraturile

MATE1 relevante clinic, cum este creatinina (vezi pct. 5.2).

Selpercatinib este un inhibitor in vitro al gp-P şi BCRP. In vivo, selpercatinib a crescut Cmax și ASC ale dabigatranului, un substrat P-gp, cu 43% și, respectiv, 38%. Prin urmare, se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă cu un medicament substrat sensibil pentru gp-P (cum sunt fexofenadina, dabigatranul etexilat, colchicina, saxagliptinul) și în special cei cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină) (vezi pct. 5.2).

Medicamente care pot fi mai puțin eficace atunci când sunt administrate în asociere cu selpercatinib

Selpercatinib poate inhiba D2 deiodinaza și, prin urmare, poate scădea conversia levotiroxinei (T4) în triiodotironină (T3). Prin urmare, pacienții pot avea un răspuns insuficient la înlocuirea cu levotiroxină și poate fi necesară suplimentarea cu liotironină (vezi pct. 4.4).

Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin o săptămână după administrarea ultimei doze de selpercatinib. Bărbaţii ale căror partenere au potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de cel puţin încă o săptămână după administrarea ultimei doze de selpercatinib.

Nu sunt disponibile date provenite din utilizarea selpercatinib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Retsevmo nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive. Acesta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul posibil pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă selpercatinib se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugarii alăptaţi. Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Retsevmo şi timp de încă minimum o săptămână după administrarea ultimei doze.

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul selpercatinibului asupra fertilităţii la om. Pe baza datelor din studiile la animale, fertilitatea masculină şi feminină pot fi compromise de tratamentul cu

Retsevmo (vezi pct. 5.3). Înainte de a începe tratamentul, atât femeile, cât şi bărbaţii trebuie să solicite consiliere cu privire la metodele de prezervare a fertilităţii.

Retsevmo poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în eventualitatea în care au stări de oboseală sau ameţeli pe durata tratamentului cu Retsevmo (vezi pct.

4.8).

Frecvența integrată a RA raportate la pacienții tratați cu selpercatinib dintr-un studiu deschis, multicentric, de fază 1/2 de creștere a dozei (LIBRETTO-001) și din două studii comparative deschise, multicentrice, randomizate, de fază 3 (LIBRETTO-431şi LIBRETTO-531) sunt rezumate. Cele mai frecvente (≥ 1,0%) reacţii adverse grave asociate cu administrarea medicamentului (RA) sunt pneumonie (5,3%), hemoragie (2,4%), dureri abdominale (2,1%), scăderea sodiului seric (2,40%), diaree (1,5%), hipersensibilitate (1,4%), vărsături (1,3%), creșterea valorilor creatininei în sânge (1,3%), febră (1,3%), infecții ale tractului urinar (1,3%), creşterea valorilor alanin-aminotransferazei (ALT) (1,0%) şi creşterea valorilor aspartat-aminotransferazei (AST) (1,0%).

Oprirea definitivă a administrării Retsevmo din cauza evenimentelor adverse survenite pe durata tratamentului, indiferent de cauza atribuită, a fost înregistrată la 8,8% dintre pacienţi. Cele mai frecvente RA soldate cu oprirea definitivă a tratamentului (3 sau mai mulţi pacienţi) au fost creşterea valorilor ALT (0,7%), fatigabilitate (0,5%), creşterea valorilor AST (0,4%), creșterea valorii bilirubinei din sânge (0,3%), pneumonie (0,3%), trombocitopenie (0,3%), hemoragie (0,3%) şi hipersensibilitate (0,3%).

Frecvența şi severitatea RA raportate la pacienţii trataţi cu selpercatinib în studiile LIBRETTO-001,

LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531 sunt prezentate în tabelul 3.

RA sunt enumerate mai jos ca termen preferat MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe și frecvență.

Categoriile de frecvenţă sunt definite pe baza convenţiei următoare: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Pentru studiul LIBRETTO-001 durata mediană a tratamentului cu selpercatinib a fost de 30,09 luni, pentru studiul LIBRETTO-431 a fost de 16,7 luni şi pentru studiul LIBRETTO-531 a fost de 14,9 luni.

Tabelul 3 Reacţiile adverse induse de medicament la pacienţi trataţi cu selpercatinib (N=1188)

Aparate, sisteme şi Termeni preferați organe (MedDRA) MedDRA Frecvența în Frecvența în gradele de toate gradele de toxicitate ≥ 3 toxicitate

Infecții și infestări Infecţii ale tractului Foarte frecvente Frecvente urinara

Pneumonieb Foarte frecvente Frecvente

Aparate, sisteme şi Termeni preferați organe (MedDRA) MedDRA Frecvența în Frecvența în gradele de toate gradele de toxicitate ≥ 3 toxicitate

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitated Frecvente Frecvente imunitarc

Tulburări endocrine Hipotiroidism Foarte frecvente -

Tulburări metabolice și de Apetit alimentar scăzut Foarte frecvente Mai puțin frecvente nutriție

Tulburări ale sistemului Cefaleee Foarte frecvente Frecvente nervos

Ameţealăf Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Tulburări cardiace Prelungirea intervalului Foarte frecvente Frecvente

QT pe electrocardiogramăg

Tulburări vasculare Hipertensiune arterialăh F oarte frecvente Foarte frecvente i

Hemoragie Foarte frecvente Frecvente

Tulburări respiratorii, Boala Frecvente Mai puțin frecvente toracice şi mediastinale pulmonară interstițială j/pneumonită

Chilotorax Frecvente Mai puțin frecvente

Tulburări gastro-intestinale D iareek Foarte frecvente F recvente

Xerostomiel Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Durere abdominalăm Foarte frecvente F recvente

Constipaţie Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Greață Foarte frecvente F recvente

Vărsăturin Foarte frecvente F recvente

Stomatităo Foarte frecvente Mai puţin frecvente

Ascită chiloasăp Frecvente Mai puțin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale Erupţie cutanată Foarte frecvente Frecvente ţesutului subcutanat tranzitorieq

Tulburări musculo-scheletice Epifizioliză a capului Frecvente Frecvente și ale țesutului conjunctiv femuralr

Tulburări ale aparatului Disfuncție erectilăs Foarte frecvente Mai puțin frecvente genital şi sânului

Tulburări generale şi la Edemt Foarte frecvente Frecvente nivelul locului de administrare

Fatigabilitateu Foarte frecvente F recvente

Febră Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Investigaţii diagnosticev C reşterea valorilor AST Foarte frecvente Foarte frecvente

C reşterea valorilor ALT Foarte frecvente Foarte frecvente

Scăderea calciului seric Foarte frecvente Frecvente

Scăderea numărului de Foarte frecvente Foarte frecvente limfocite

Scăderea numărului de Foarte frecvente Frecvente leucocite

Aparate, sisteme şi Termeni preferați organe (MedDRA) MedDRA Frecvența în Frecvența în gradele de toate gradele de toxicitate ≥ 3 toxicitate

Scăderea valorilor Foarte frecvente Frecvente albuminei

Creşterea creatininei Foarte frecvente Frecvente

Scăderea sodiului Foarte frecvente Foarte frecvente

Creşterea fosfatazei Foarte frecvente Frecvente alcaline

Scăderea numărului de Foarte frecvente Frecvente trombocite

Creşterea bilirubinei Foarte frecvente Frecvente totale

Scăderea numărului de Foarte frecvente Frecvente neutrofile

Scăderea hemoglobinei Foarte frecvente Frecvente

Scăderea magneziului Foarte frecvente Frecvente

Scăderea potasiului Foarte frecvente Frecvente a

Infecții ale tractului urinar includ infecții ale tractului urinar, cistită, urosepsis, infecții ale tractului urinar cu

Escherichia, pielonefrită dată de Escherichia, infecții renale, nitriți prezenți în urină, pielonefrită, uretrită, infecții bacteriene ale tractului urinar şi infecție fungică urogenitală. b

Pneumonia include pneumonie, infecție pulmonară, pneumonie de aspirație, empiem, condensare pulmonară, infecție pleurală, pneumonie bacteriană, pneumonie stafilococică, pneumonie atipică, abces pulmonar, pneumonie cu pneumocystis jirovecii, pneumonie pneumococică, pneumonie cu virus sincițial respirator, pleurezie infecţioasă şi pneumonie virală. c

Reacţiile de hipersensibilitate s-au manifestat prin erupţie cutanată maculopapulară, adesea precedată de febră asociată cu altralgii/mialgii, pe parcursul primului ciclu de tratament al pacientului (de regulă în zilele 7-21). d

Hipersensibilitatea include hipersensibilitatea la medicamente și hipersensibilitatea. e

Cefaleea include cefaleea, cefaleea sinusală și cefaleea tensională. f

Amețelile includ amețeli, vertij, presincopă și amețeli posturale. g Prelungirea intervalului QT pe electrocardiograma include prelungirea intervalului QT pe electrocardiograma și intervalul QT anormal pe electrocardiogramă. h Hipertensiunea include hipertensiunea și creșterea tensiunii arteriale.

i

Hemoragia include epistaxis, hemoptizie, contuzie, hematurie, hemoragie rectală, hemoragie vaginală, hemoragie cerebrală, hematom traumatic, sânge în urină, hemoragie conjunctivală, echimoză, hemoragie gingivală, hematochezie, peteșii, vezicule de sânge, hematom spontan, hematom al peretelui abdominal, hemoragie anală, angină buloasă hemoragică, coagulare intravasculară diseminată, hemoragie oculară, hemoragie gastrică, hemoragie gastro-intestinală, hemoragie intracraniană, hemoragie subcutanată, hemoragii hemoroidale, hematom hepatic, hemoragie intra-abdominală, sângerări ale gurii, hemoragie esofagiană, hematom pelvin, hematom periorbital, hemoragie periorbitală, hemoragie faringiană, contuzie pulmonară, purpură, hematom retroperitoneal, hemoragie cutanată, hemoragie subarahnoidiană, diverticul hemoragic intestinal, hematom ocular, hematemeză, hemoragie, accidentului vascular cerebral hemoragic, hemoragie hepatică, hemoragie laringiană, hemoragie gastrointestinală inferioară, melenă, menoragie, sânge ocult pozitiv, hemoragie post-procedurală, hemoragie post-menopauză, hemoragie retiniană, hemoragie sclerală, hemoragie subdurală, hemotorax traumatic, hemoragie tumorală, hemoragie gastro-intestinală superioară, hemoragie uterină, hematom la locul de puncție vasculară, hemartroză şi hematom.

j Boala pulmonară interstițială/pneumonită include boala pulmonară interstițială, pneumonită, pneumonită radică, boală pulmonară restrictivă, sindrom de detresă respiratorie acută, alveolită, bronșiolită, histiocitoză cu celule Langerhans, injuria pulmonară postiradiere, boala pulmonară chistică, infiltraţie pulmonară şi opacitate pulmonară. k Diareea include diaree, incontinență anală, urgență la defecare, mișcări frecvente ale intestinului și hipermotilitate gastrointestinală. l Xerostomia include uscăciunea gurii și uscăciunea mucoasei.

m Durerea abdominală include dureri abdominale, dureri abdominale superioare, disconfort abdominal, dureri abdominale inferioare și dureri gastrointestinale. n Vărsăturile includ vărsături, eructații și regurgitare.

o

Stomatita include stomatită, ulcerații la nivelul gurii, inflamație a mucoasei şi vezicule pe mucoasa orală.

p Ascita chiloasă include ascita chiloasă (MedDRA LLT).

q Erupția cutanată include erupție cutanată tranzitorie, erupție maculo-papulară, dermatită, exfoliere cutanată, erupție maculară, erupție cutanată eritematoasă, urticarie, dermatită alergică, erupție exfoliativă, erupție cutanată papulară, erupție cutanată morbiliformă, erupție cutanată pruriginoasă, erupție veziculară, erupție cutanată fluture, erupție cutanată foliculară, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pustuloasă şi erupţie cutanată. r Epifizioliză a capului femural observată frecvent (6,4%) la copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani) tratați cu selpercatinib (n=47). s Disfuncția erectilă a fost observată foarte frecvent (12,4%) la pacienții de sex masculin tratați cu selpercatinib în studiile clinice (n = 986). t Edemul include edem periferic, edem facial, edem periorbital, tumefiere a feței, edem localizat, umflare periferică, edem generalizat, edem al pleoapelor, tumefiere a ochilor, limfedem, edem genital, tumefiere a scrotului, angioedem, edem ocular, edem, edem scrotal, edem cutanat, tumefiere, edem orbitar, tumefiere a testiculelor, tumefiere vulvovaginală, tumefiere orbitală, edem penian, tumefiere periorbitală și tumefiere a pleoapelor. u Oboseala include oboseala, astenia și starea generală de rău.

v

Pe baza evaluărilor de laborator. Procentul este calculat pe baza numărului de pacienți cu evaluare inițială și cel puțin o evaluare post inițială ca numitor comun.

Descrierea reacțiilor adverse selectate la pacienţii care au primit selpercatinib

Creşteri ale amino transaminazelor (valori AST/ALT crescute)

Pe baza evaluărilor de laborator, creşterile ALT şi AST au fost raportate la 59,4% şi, respectiv, 61% dintre pacienţi. Creşterile ALT sau AST de grad 3 sau 4 au fost raportate la 14,1% şi, respectiv, 9,5% dintre pacienţi.

Durata mediană până la prima apariţie a fost: de 4,7 săptămâni în cazul creşterii valorilor AST (interval:

0,7; 227,9), de 4,4 săptămâni în cazul creşterii valorilor ALT (interval: 0,9; 186,1) în studiul

LIBRETTO-001, în studiul LIBRETTO-431 creşterea valorilor AST a fost de 5,1 săptămâni (interval 0,7; 88,1), 5,1 săptămâni în cazul creşterii valorilor ALT (interval 0,7; 110,9) şi în studiul LIBRETTO-531 creşterea valorilor AST a fost de 6,1 săptămâni (interval 0,1; 85,1), 6,1 săptămâni în cazul creşterii valorilor ALT (interval 0,1; 85,1) .

La pacienţi cu creşteri ale valorilor ALT sau AST de gradul 3 sau 4 se recomandă modificarea dozei (vezi pct. 4.2).

În studiul LIBRETTO-001, la cei 837 de pacienți care au avut ECG, examinarea datelor ECG a relevat faptul că 8,1% dintre pacienţi au avut valori QTcF maxime >500 msec după înrolare şi 21,6% dintre pacienţi au prezentat o creştere maximă de > 60 msec a intervalelor QTcF faţă de valorile iniţiale. În studiul LIBRETTO-431, la cei 156 de pacienți care au avut ECG, 5,1% dintre pacienţi au avut valori

QTcF maxime >500 msec după înrolare, şi 16,7% dintre pacienţi au prezentat o creştere maximă de > 60 msec a intervalelor QTcF faţă de valorile iniţiale. În studiul LIBRETTO-531, la cei 191 de pacienți care au avut ECG, 3,7% dintre pacienţi au avut valori QTcF maxime >500 msec după înrolare, şi 17,8% dintre pacienţi au prezentat o creştere maximă de > 60 msec a intervalelor QTcF faţă de valorile iniţiale.

În studiile LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531, nu au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor, evenimente de grad ≥3 sau aritmii semnificative clinic apărute terapeutic, tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară sau flutter ventricular. Evenimente letale de moarte subită și stop cardiac au fost raportate la pacienți cu antecedente cardiace semnificative. În toate studiile, doi pacienți (0,2%) au întrerupt tratamentul din cauza prelungirii intervalului QT. Poate fi necesară întreruperea administrării sau modificarea dozelor de Retsevmo (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

În studiul LIBRETTO-001, la cei 837 de pacienți care au avut măsurători ale tensiunii arteriale, creşterea mediană maximă faţă de valorile tensiunii arteriale sistolice iniţiale a fost de 32 mm Hg (interval: -15, +100). În ceea ce priveşte tensiunea arterială diastolică, rezultatele au fost similare, dar creşterile au fost de o magnitudine mai redusă. În studiul LIBRETTO-001, numai 10,3% dintre pacienţi au rămas la gradul de severitate iniţial pe parcursul tratamentului, 40,7% prezentând o creştere de 1 grad, 38,5%, de 2 grade şi 9,8%, de 3 grade. Un eveniment advers de hipertensiune arterială apărut în urma tratamentului a fost raportat la 44,8% dintre pacienţii cu istoric de hipertensiune arterială (de gradele 3 și 4 la 28,2%) şi la 41,7% dintre pacienţii fără hipertensiune arterială în antecedente (14,1% cu hipertensiune de gradele 3, 4).

În studiul LIBRETTO-431, la cei 154 pacienţi trataţi cu selpercatinib care au avut măsurători ale tensiunii arteriale, 23,4% dintre pacienții tratați cu selpercatinib și-au păstrat nivelul inițial în timpul tratamentului, 49,4% au avut o creştere de 1 grad, 22,7% au avut o creştere de 2 grade, iar 3,3% au avut o creştere de 3 grade.

În studiul LIBRETTO-531, la cei 192 pacienţi trataţi cu selpercatinib care au avut măsurători ale tensiunii arteriale, 20,8% dintre pacienții tratați cu selpercatinib și-au păstrat nivelul inițial în timpul tratamentului, 43,8% au avut o creştere de 1 grad, 27,6% au avut o creştere de 2 grade, iar 6,8% au avut o creştere de 3 grade.

În total, 19,8% dintre pacienţi în studiul LIBRETTO-001, 20,3% în studiul LIBRETTO-431 şi 19,2% dintre pacienţi în studiul LIBRETTO-531, au prezentat hipertensiune arterială de gradul 3 (definită printr-o valoare maximă a tensiunii arteriale sistolice mai mare de 160 mm Hg) apărută pe durata tratamentului. În studiul LIBRETTO-001, hipertensiunea arterială de gradul 4 apărută în urma tratamentului a fost raportată la 0,1% dintre pacienți, în studiul LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531 nu au fost raportări.

În studiul LIBRETTO-001, pentru doi pacienți (0.2%) tratamentul a fost oprit definitiv din cauza hipertensiunii arteriale, iar în studiile LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531 nu au fost pacienţi. Se recomandă modificarea dozei la pacienţii care dezvoltă hipertensiune arterială (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit definitiv în cazurile de hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere medical şi care nu poate fi controlată prin tratament antihipertensiv (vezi pct. 4.4).

Semnele şi simptomele de hipersensibilitate au inclus febra, erupţiile cutanate tranzitorii şi artralgiile sau mialgiile cu scăderea concomitentă a numărului de trombocite sau creşterea amino transaminazelor.

În studiul LIBRETTO-001, 24,0% (201/837) din pacienții tratați cu selpercatinib au primit anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1. Reacţiile de hipersensibilitate au apărut la 5,7% (48/837) dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib, inclusiv hipersensibilitate de gradul 3 la 1,9% (16/837) dintre pacienţi.

În studiul LIBRETTO-001, dintre cei 48 de pacienți cu hipersensibilitate, 54,2% (26/48) aveau NSCLC si primiseră anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1.

În studiul LIBRETTO-001, gradul 3 de hipersensibilitate a apărut la 3,5% (7/201) dintre pacienții care primiseră anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1.

În studiul LIBRETTO-001, durata mediană până la debut a fost de 1,9 săptămâni (interval: 0,7 până la 203,9 săptămâni): 1,7 săptămâni la pacienți care primiseră anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1 și 4,4 săptămâni la pacienți naivi la imunoterapie anti PD-1/PD-L1.

În studiul LIBRETTO-431 au fost înrolaţi pacienți cu NSCLC avansat sau metastatic. Un total de 1,9% (3/158) dintre pacienții tratați cu selpercatinib au prezentat hipersensibilitate, inclusiv hipersensibilitate de grad 3 la 0,6% (1/158) dintre pacienți. Într-o analiză integrată a pacienților cu NSCLC tratați cu selpercatinib care au fost tratați anterior cu terapie anti-PD-1/PD-L1 pe baza studiilor LIBRETTO-001 și LIBRETTO-431 (N=205), hipersensibilitatea a apărut la 16,6% dintre pacienți, inclusiv hipersensibilitate ≥ grad 3 la 5,9% dintre pacienți.

În studiul LIBRETTO-531 au fost înrolaţi pacienți cu NSCLC avansat sau metastatic.

Hipersensibilitatea a apărut la 1 pacient (0,5% [1/193]) tratat cu selpercatinib. Acest pacient a prezentat hipersensibilitate de grad 3.

Poate fi necesară întreruperea administrării sau modificarea dozelor de Retsevmo (vezi pct. 4.2).

În studiile, LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531, la 2,5% dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib au apărut evenimente hemoragice de gradul ≥3. Studiul LIBRETTO-1 a inclus 4 (0,5%) pacienţi cu evenimente hemoragice letale, două cazuri de hemoragie cerebrală și un caz de hemoragie la locul traheostomiei şi, respectiv, hemoptizie. În studiul LIBRETTO-431 și LIBRETTO-531 nu au fost raportate evenimente hemoragice letale la pacienţii trataţi cu selpercatinib. În studiul

LIBRETTO-001, durata mediană până la debut a fost de 34,1 săptămâni (interval: 0,1 până la 234,6 săptămâni), în studiul LIBRETTO-431 a fost de 16,8 săptămâni (interval: 1,1 până la 94,1 săptămâni) şi în studiul LIBRETTO-531 a fost de 10,7 săptămâni (interval: 1,0 până la 124,1 săptămâni).

La pacienţii cu hemoragii care pun în pericol viaţa sau hemoragii severe recurente, tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2).

Informaţii suplimentare referitoare la grupele speciale de pacienţi

Studiul LIBRETTO-001 a inclus 3 pacienţi cu vârsta < 18 ani (interval 15-17) cu CTM cu mutaţie RET.

Studiul LIBRETTO-121 a inclus 8 pacienţi cu vârsta < 18 ani (interval 12-17) cu cancer tiroidian cu fuziunea genei RET. Studiul LIBRETTO-531 a inclus 1 pacient cu vârsta de 12 ani cu CTM cu mutaţie

RET. Au fost raportate cazuri de epifizioliză a capului femural la pacienţi cu vârsta < 18 ani trataţi cu selpercatinib (vezi pct. 4.4). Nu au fost identificate alte probleme privind siguranța la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

În studiul LIBRETTO-001, dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib, 24,7% au avut vârsta ≥ 65-74 de ani, 8,6% au avut vârsta între 75 şi 84 de ani şi 1,0%, vârsta ≥ 85 de ani. În studiul LIBRETTO-431, 26,6% dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib au avut vârsta ≥ 65-74 de ani, 9,5% au avut vârsta între 75 şi 84 de ani şi 1,3%, vârsta ≥ 85 de ani. În studiul LIBRETTO-531, 20,2% dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib au avut vârsta ≥ 65-74 de ani, 5,2% au avut vârsta între 75-84 de ani şi niciun pacient cu vârsta ≥ 85 de ani. Frecvenţa evenimentelor adverse grave raportate a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta ≥65-74 ani (58,0%), 75-84 ani (62,5%) şi ≥85 ani (100,0%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta <65 ani (46, 7%) în studiul LIBRETTO-001, iar în studiul LIBRETTO-431 a fost ≥65-74 ani (38,1%), 75-84 ani (46,7%) şi ≥85 ani (50,0%), decât în rândul pacienţilor cu vârsta ≥65 ani (31,3%). În studiul LIBRETTO-531 frecvenţa evenimentelor adverse grave raportate a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta 75-84 ani (50%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta <65 ani (20,8%) şi 65-74 ani (17,9%).

În studiul LIBRETTO-001, frecvenţa evenimentelor adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu selpercatinib a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta ≥ 65-74 ani (10,1%), 75-84 ani (19,4%) şi ≥ 85 ani (37,5%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta < 65 ani (7,6%). În studiul

LIBRETTO-431, frecvenţa evenimentelor adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu selpercatinib a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta ≥ 65-74 ani (14,3%), 75-84 ani (20,0%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta < 65 ani (7,1%). Niciun pacient cu vârsta ≥85 ani nu a întrerupt tratamentul cu selpercatinib din cauza evenimentelor adverse. În studiul LIBRETTO-531, frecvenţa evenimentelor adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu selpercatinib a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta 75-84 ani (10%) şi ≥ 65-74 ani (7,7%), decât în rândul pacienţilor cu vârsta < 65 ani (3,5%).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Simptomele de supradozaj nu au fost stabilite. În eventualitatea suspectării unui supradozaj, se recomandă tratament de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici şi imunomodulatori, agenţi antineoplazici, inhibitori ai proteinkinazei, cod ATC: L01EX22

Selpercatinib este un inhibitor puternic şi înalt selectiv al receptorului tirozin kinazic codificat de gena

RET (rearranged during transfection, rearanjată în timpul transfecţiei). Selpercatinib a inhibat RET de tip sălbatic şi numeroase izoforme RET cu mutaţii, precum şi VEGFR1 şi VEGFR3, concentraţiile inhibitorii 50% (CI50) variind între 0,92 nM şi 67,8 nM. În alte teste enzimatice, selpercatinib a inhibat, de asemenea, FGFR 1, 2 şi 3 la concentraţii mai mari, însă realizabile din punct de vedere clinic. În cadrul unui test de evaluare a afinităţii de legare la concentraţia de 1 µM de selpercatinib, a fost observată o activitate antagonică cu afinitate semnificativă (>50%) pentru transportorul 5-HT (de serotonină) (70,2% antagonism) şi pentru receptorul α2C adrenergic (51,7% antagonism).

Concentraţia de 1 µM este de aproximativ 7 ori mai mare decât concentraţia plasmatică maximă a fracţiei nelegate la administrarea dozei eficace de selpercatinib.

Anumite mutaţii punctiforme la nivelul genei RET sau rearanjări cromozomiale implicând fuziuni în cadru (in-frame) ale RET cu diverse alte gene pot avea ca rezultat proteine de fuziune RET chimerice activate constitutiv, care au potenţial oncogen prin stimularea proliferării liniilor celulare tumorale. În cadrul studiilor in vitro şi in vivo pe modele tumorale, selpercatinib a demonstrat activitate antitumorală la nivelul celulelor ce exprimă proteina RET activată constitutiv în urma fuziunilor şi mutaţiilor genice, printre care CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M şi RET M918T. În plus, selpercatinib a demonstrat activitate antitumorală la şoarecii cu xenogrefe intracraniene derivate din tumora cu fuziune RET a unui pacient.

Proprietăţi farmacodinamice

În cadrul unui studiu clinic aprofundat asupra intervalului QT, controlat cu comparator activ, efectuat la 32 de subiecţi sănătoşi, nu a fost detectată nicio modificare majoră (de peste 20 ms) a QTcF la concentraţii de selpercatinib similare celor observate cu regimul de administrare în doze terapeutice. O analiză a relaţiei expunere-răspuns a indicat faptul că eventuale concentraţii supraterapeutice ar putea determina o creştere a intervalului QTc cu > 20 ms.

La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT. Din acest motiv, poate fi necesară întreruperea sau modificarea dozelor administrate pacienţilor (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Eficacitatea Retsevmo a fost evaluată la pacienţi adulţi cu NSCLC avansat şi cancer tiroidian pozitive pentru fuziunea RET, alte tumori solide pozitive pentru fuziunea genei RET, precum şi la pacienţi adulţi şi adolescenţi care prezintă CTM cu mutaţii RET, în cadrul unui studiu clinic de fază 1/2, multicentric, deschis, cu un singur braţ: studiul LIBRETTO-001. Eficacitatea Retsevmo în NSCLC pozitiv pentru fuziunea genei RET a fost confirmată în faza 3 a studiului LIBRETTO-431 (vezi secţiunea Cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru fuziunea RET- naiv la tratament).

Eficacitatea Retsevmo în CTM cu mutații RET a fost confirmată studiul LIBRETTO-531 de fază 3 (vezi secţiunea Cancer tiroidian medular (CTM) cu mutații RET netratat anterior cu vandetanib și cabozantinib).

Studiul LIBRETTO-001 a inclus două părţi: faza 1 (de creştere a dozei) şi faza 2 (de extindere a eşantionului de pacienţi). Obiectivul principal al porţiunii de fază 1 a fost determinarea dozei recomandate de selpercatinib pentru partea de faza 2 a studiului. Obiectivul principal al părţii de fază 2 a fost evaluarea activităţii antitumorale a selpercatinibului prin determinarea RRG (rata de răspuns general), conform evaluării unei comisii de examinare independente. Au fost înrolaţi pacienţi cu boală măsurabilă sau nemăsurabilă pe baza criteriilor RECIST 1.1, cu dovezi ale unei mutaţii a genei RET la nivel tumoral. Pacienţii cu metastaze la nivel SNC au fost eligibili dacă prezentau boală stabilă, în timp ce pacienţii simptomatici cu tumori SNC primare, metastaze, carcinomatoză leptomeningeală sau compresie medulară au fost excluşi. Pacienţii care prezentau alte mutaţii activatoare decât RET la nivelul tumorii primare, cu boli cardiovasculare active semnificative din punct de vedere clinic sau istoric de infarct miocardic, interval QTcF > 470 msec, au fost excluşi din studiu.

Pacienţii incluşi în porţiunea de fază 2 a studiului au primit Retsevmo în doză de 160 mg de două ori pe zi, pe cale orală, până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau progresia bolii. Identificarea mutaţiei genei RET s-a efectuat prospectiv în laboratoarele de la nivel local prin tehnologii de secvenţiere de nouă generaţie (next generation sequencing, NGS), prin reacţia de polimerizare în lanţ (polymerase chain reaction, PCR) sau hibridizarea fluorescentă in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH).

Principalul parametru de evaluare a eficacităţii a fost rata de răspuns obiectivă (RRG) determinat de o comisie independentă de evaluare (independent review committee, IRC) în regim orb, pe baza criteriilor RECIST v1.1). Rezultatele secundare de eficacitate au inclus durata răspunsului (DR), supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS).

Cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru fuziunea RET- naiv la tratament

LIBRETTO-431

Eficacitatea Retsevmo în NSCLC cu fuziune RET pozitivă a fost confirmată în LIBRETTO-431, un studiu de fază 3 multicentric, randomizat, deschis, comparator, care a comparat selpercatinib cu terapia pe bază de platină și pemetrexed cu sau fără pembrolizumab la pacienții cu NSCLC avansat sau metastatic pozitiv la fuziunea RET. Pacienții adulți cu NSCLC confirmat histologic, nerezecabil, avansat local sau metastazat, fără tratament sistemic anterior pentru boala metastatică, au fost eligibili.

Pacienții cărora li s-a administrat tratament adjuvant sau neoadjuvant dacă ultima doză de tratament sistemic a fost finalizată cu cel puțin 6 luni înainte de randomizare au fost, de asemenea, eligibili.

Pacienții au primit 160 mg selpercatinib de două ori pe zi (doză inițială) sau tratament pe bază de platină și pemetrexed, cu sau fără pembrolizumab. Pacienții au fost stratificați în funcție de regiunea geografică (Asia de Est comparativ cu altă zonă geografică), de statutul metastazelor cerebrale evaluate de investigator la momentul inițial (absente sau necunoscute față de prezente) și dacă investigatorul a intenţionat (înainte de randomizare) să trateze pacientul cu sau fără pembrolizumab.

Principala măsură a rezultatului privind eficacitatea a fost SFP conform RECIST 1,1 de către BICR.

Rezultatele secundare privind eficacitatea au inclus OS, RRG/DOR/DCR de către BICR, RRG/DOR intracraniană de către BICR și timpul până la deteriorarea simptomelor pulmonare de către NSCLC-

SAQ.

Dintre cei 261 de pacienți înrolați și randomizați în populația cu intenție de tratament (ITT) din Studiul

LIBRETTO-431, 212 au fost stratificați în funcție de intenția investigatorului ca pacientul să primească pembrolizumab (înainte de randomizare), pentru a forma populația ITT-Pembrolizumab. La populația ITT-Pembrolizumab, 129 pacienți au primit selpercatinib, în timp ce 83 au primit chimioterapie cu pemetrexed pe bază de platină cu pembrolizumab. Vârsta mediană a pacienților din populația ITT-Pembrolizumab a fost de 61,5 ani (interval 31 până la 84 ani). 53,3% dintre pacienți au fost femei. 41,3% dintre pacienți au fost caucazieni, 56,3% asiatici, 1% au fost de culoare. 67,9% nu au fost niciodată fumători. La populația cu pembrolizumab ITT, 93% au avut boală metastatică și 20,3% dintre pacienți au avut metastaze SNC la momentul inițial. Statusul de performanță ECOG a fost raportat ca 0-1 (96,7%) sau 2 (3,3%). Cel mai frecvent partener de fuziune a fost KIF5B (44,8%), urmat de CCDC6 (9,9%). Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal de îmbunătățire a SFP atât la populațiile ITT-Pembrolizumab, cât și la ITT. Rezultatele primare privind eficacitatea la populația

ITT-Pembrolizumab pentru pacienții netratați anterior cu NSCLC cu fuziune RET pozitivă sunt rezumate în Tabelul 4 și Figura 1.

Tabelul 4 LIBRETTO-431: Rezumatul datelor de eficacitate (evaluarea BICR, populația ITT-

Pembrolizumab) Selpercatinib Control (chimioterapie pemetrexed pe bază de platină cu pembrolizumab)

Supraviețuire fără progresie N = 129 N = 83

Mediana [luni] (IÎ 95%)) 24,84 (16,89, NE) 11,17 (8,77, 16,76)

Risc relativ (IÎ 95%)) 0,465 (0,309, 0,699)

Valoarea p log rank stratificată 0,0002

Rata SFP la 24 luni (%) (IÎ 95%)) 54,2 (43,6, 63,6) 31,6 (20,1, 43,7)

Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95%)) 83,7 (76,2, 89,6) 65,1 (53,8, 75,2)

Răspuns complet n (%) 9 (7,0) 5 (6,0)

Răspuns parțial n (%) 99 (76,7) 49 (59,0)

Durata răspunsului *

Mediana [luni] (IÎ 95%)) 24,18 (17,94, NE) 11,47 (9,66, 23,26)

Procentul de pacienți (%) cu durata răspunsului 24 luni (IÎ 95%)) 59,6 (47,5, 69,8) 22,8 (6,3, 45,5)

NE = nu se poate estima (not estimable)

* Durata mediană a monitorizării a fost de 17,97 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 12,32, 21,03) în brațul cu selpercatinib și 14,55 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 9,69, 20,73) în brațul de control.

Data limită a datelor: 01 mai 2023.

Figura 1. LIBRETTO-431: Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresia bolii (evaluarea BICR, populația ITT-Pembrolizumab)

Data limită a datelor: 01 mai 2023

SG nu era matură la momentul analizei primare a SFP. La momentul unei analize intermediare descriptive actualizate a SG (43% din evenimentele SG prespecificate necesare pentru analiza finală, cu o blocare a datelor de la 1 mai 2024), în populația ITT, au fost observate 75 de evenimente în cele două brațe, iar RR a fost de 1,259 ([IÎ 95%: 0,777, 2,040]; p = 0,3496). La 30 de luni, supraviețuirea globală estimată a fost de 71% (IÎ 95%: 63, 78) și 76% (IÎ 95%: 66, 84) în brațul de selpercatinib și, respectiv, în brațul de control. SG poate fi afectată de dezechilibrul terapiilor post-progresie. Din 68 de pacienți cu brațul de control care au avut progresie a bolii, 50 pacienți (74%) au primit selpercatinib la progresie. Din 71 de pacienți cu braț cu selpercatinib care au avut progresie a bolii, 16 (23%) au primit chimioterapie și/sau tratament cu inhibitori ai punctului de control imunitar, iar 44 (62%) au continuat să primească selpercatinib.

La populația ITT-Pembrolizumab, selpercatinib a întârziat semnificativ timpul până la agravarea simptomelor NSCLC raportate de pacient, măsurat prin scorul total al chestionarului de evaluare a simptomelor NSCLC (creștere ≥ 2 puncte) comparativ cu grupul de control (RR: 0,34 [IÎ 95%: 0,20; 0,55]; timpul median nu a fost atins pentru brațul selpercatinib comparativ cu 1,9 luni [IÎ 95%: 0,7; 6,6]) pentru brațul de control. În plus, selpercatinib a întârziat semnificativ timpul până la deteriorarea confirmată a funcției fizice și a menținut calitatea generală a vieții în timp.

LIBRETTO-001

Dintre cei 362 de pacienți cu NSCLC pozitiv pentru fuziunea RET înrolați în LIBRETTO-001, 69 nu au fost tratați anterior. Vârsta medie a fost de 63 de ani (interval între 23 și 92 de ani). 62,3% dintre pacienți au fost femei. 69,6% dintre pacienți au fost albi, 18,8% au fost asiatici, 5,8% au fost negri și 69,6% au fost niciodată fumători. Majoritatea pacienților (98,6%) au avut boală metastatică la înscriere și 23,2% au avut metastaze la nivelul SNC la momentul inițial, după cum a fost evaluat de investigator. Starea de performanță ECOG a fost raportată ca 0-1 (94,2%) sau 2 (5,8%). Cel mai frecvent partener de fuziune a fost KIF5B (69,6%), urmat de CCDC6 (14,5%) și apoi NCOA4 (1,4%).

Rezultatele de eficacitate pentru pacienții cu NSCLC pozitiv la fuziunea RET naivi la tratament sunt rezumate în Tabelul 5.

Tabelul 5 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii

Evaluarea IRC

N 69

Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95%) 82,6 (71,6, 90,7)

Răspuns complet n (%) 5 (7,2)

Răspuns parțial n (%) 52 (75,4)

Durata răspunsului (luni)*

Mediana, IÎ 95% 20,23 (15,4, 29,5)

Procentul de pacienți (%) cu durata răspunsului ≥ 6 luni (IÎ 95%) 87,5 (75,5, 93,8) ≥ 12 luni (IÎ 95%) 66,7 (52,4, 77,6)

* Durata mediană a monitorizării a fost de 37,09 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 24,0, 45,1)

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023.

Cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru fuziunea RET - tratat anterior

Un total de 247 de pacienți au primit anterior chimioterapie pe bază de platină in studiul LIBRETTO-001. Vârsta medie a fost de 61 de ani (interval între 23 și 81 de ani). 56,7% dintre pacienți au fost femei. 43,7% dintre pacienți au fost albi, 47,8% au fost asiatici, 4,9% au fost negri și 66,8% au fost niciodată fumători. Majoritatea pacienților (98,8%) au avut boală metastatică la înscriere și 31,2% au avut metastaze la nivelul SNC la momentul inițial, după cum a fost evaluat de investigator. Starea de performanță ECOG a fost raportată ca 0-1 (97,1%) sau 2 (2,8%). Cel mai frecvent partener de fuziune a fost KIF5B (61,9%), urmat de CCDC6 (21,5%) și apoi NCOA4 (2,0%). Numărul mediu de terapii sistemice anterioare a fost de 2 (interval 1-15) și 43,3% (n = 107/247) au primit 3 sau mai multe regimuri sistemice anterioare; tratamentele anterioare au inclus terapia anti PD1/PD-L1 (58,3%), inhibitor de multi kinaze (MKI) (31,6%) și taxani (34,8%); 41,3% au avut altă terapie sistemică.

Rezultatele cu privire la eficacitate pentru NSCLC cu fuziune RET, tratat anterior, sunt rezumate în tabelul 6.

Tabelul 6 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii

Evaluarea IRC

N 247

Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95%) 61,5 (55,2, 67,6)

Răspuns complet, n (%) 20 (8,1)

Răspuns parţial, n (%) 132 (53,4)

Durata răspunsului (luni)*

Valoare mediană (IÎ 95%) 31,6 (20,4, 42,3)

Procentul de pacienți (%) cu durata răspunsului ≥ 6 luni (IÎ 95%) 87,0 (80,4, 91,5) ≥ 12 luni (IÎ 95%) 73,0 (65,0, 79,5)

*Durata mediană a urmăririi a fost de 39,52 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 24,6, 45,0)

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023.

Răspunsul la nivel SNC în NSCLC cu fuziune RET

În studiul LIBRETTO-431, RRG a SNC evaluată de BICR a fost de 82,4% (IÎ 95% 14/17: 56,6; 96,2) la cei 17 pacienți cu metastaze cerebrale măsurabile la momentul inițial tratați cu selpercatinib, comparativ cu 58,3% (IÎ 95% 7/12: 27,7 până la 84,4) la cei 12 pacienți din brațul de control al populației ITT-Pembrolizumab. RC a fost observată la 6/17 (35,3%) dintre pacienții din brațul de tratament cu selpercatinib comparativ cu 2/12 (16,7%) dintre pacienții din brațul de control. Cu un timp median de urmărire pentru DR de 9,92 luni (IÎ 95%: 7,66; 18,10) în brațul de tratament cu selpercatinib și de 12,68 luni (IÎ 95%: 2,79, NE) în brațul de control, DR mediană nu a fost atinsă pentru selpercatinib (IÎ 95%: 7,62, NE) comparativ cu 13,4 luni (IÎ 95%: 3,45, NE) cu grupul de control. La 192 pacienți cu scanări inițiale intracraniene disponibile, riscul relativ specific cauzei pentru timpul până la progresia SNC, evaluat de BICR, a fost de 0,28; IÎ 95%: 0,12, 0,68 (RR de 0,17;

IÎ 95%: 0,04, 0,69 pentru 150 pacienți fără metastaze intracraniene inițiale și RR de 0,61; IÎ 95%:

0,19, 1,92 pentru 42 pacienți cu metastaze intracraniene inițiale). 8 pacienți (6,7%) din brațul de tratament cu selpercatinib au avut un prim eveniment de progresie a SNC, comparativ cu 13 pacienți (18,1%) din brațul de control.

În studiul LIBRETTO-001, ORR SNC evaluat de IRC a fost de 84,6% (22/26; IÎ 95%: 65,1, 95,6) la 26 de pacienți cu boală măsurabilă. CR a fost observată la 7 (26,9%) pacienți și PR la 15 (57,7%) pacienți. DR mediană pe SNC a fost de 9,36 luni (IÎ 95%: 7,4; 15,3).

Cancer tiroidian cu fuziune RET pozitivă netratat anterior cu terapie sistemică

Dintre pacienții cu cancer tiroidian cu fuziune RET pozitivă, netratați anterior cu terapie sistemică, alta decât iodul radioactiv și înrolați în LIBRETTO 001, 24 pacienți au avut posibilitatea de a fi urmăriți timp de minimum 6 luni și au fost considerați eligibili pentru evaluarea eficacității. Vârsta mediană a fost de 60,5 ani (interval de vârstă 20 până la 84 ani). 58,3% dintre pacienți au fost bărbați. 75% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană. Statusul de performanță ECOG raportat a fost de 0-1 (95,8%) sau 2 (4,2%). 100% dintre pacienți au avut antecedente de boală metastazată. La 22 din cei 24 de pacienți (91,7%) s-a administrat iod radioactiv înainte de înrolare și, prin urmare, au fost considerați refractari la iod radioactiv. Diferitele histologii identificate la cei 24 de pacienți au inclus: cancerul tiroidian papilar (n=23) și cancerul tiroidian slab diferenţiat (n=1). Cea mai frecventă genă de fuziune a fost

CCDC6 (62,5%), urmată de NCOA4 (29,2%). Rezultatele cu privire la eficacitate pentru pacienții cu cancer tiroidian de fuziune RET pozitiv netratați sistemic sunt rezumate în Tabelul 7.

Tabelul 7 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului

Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC

N 24

Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95% ) 95,8 (78,9, 99,9)

Răspuns complet, n (%) 5 (20,8)

Răspuns parţial, n (%) 18 (75,0)

Durata răspunsului (luni)*

Valoare mediană (IÎ 95%) NE (42,8, NE)

Procentul (%) de pacienți cu durata răspunsului ≥ 12 luni (IÎ 95%) 100,0 (NE, NE) ≥ 24 luni (IÎ 95%) 90,9 (50,8, 98,7)

NE = nu se poate estima (not estimable)

*Durata mediană a urmăririi a fost de 17,81 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 9,2, 42,3)

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023.

Cancer tiroidian cu fuziune RET tratat anterior

Dintre pacienţii care prezentau cancer tiroidian cu fuziune RET, trataţi anterior cu alte terapii sistemice decât iod radioactiv şi înrolaţi în studiul LIBRETTO-001, 41 pacienţi au avut posibilitatea de a fi urmăriţi timp de minimum 6 luni şi au fost consideraţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 58 de ani (interval de vârstă 25-88 de ani), 43,9% dintre pacienţi au fost de sex masculin, 58,5% dintre pacienţi au fost de rasă caucaziană, 29,3% de rasă mongoloidă, 7,3% de rasă negroidă. Statusul de performanţă ECOG raportat a fost de 0-1 (92,7%) sau 2 (7,3%).

Toţi pacienţii (100%) prezentau boală metastatică. Pacienţii primiseră un număr median de 3 terapii sistemice anterioare (interval: 1-7). Terapiile anterioare au inclus iod radioactiv (73,2%) şi MKI (85,4%). La 9,8% se administraseră alte terapii sistemice. Printre diferitele histologii identificate la cei 41 pacienţi se numără: cancerul tiroidian papilar (n = 31), cancerul tiroidian slab diferenţiat (n = 5), cel anaplazic (n = 4) şi cel cu celule Hurthle (n = 1). Cea mai frecventă genă de fuziune a fost CCDC6 (61, 0%) urmată de NCOA4 (19,5%).

Rezultatele cu privire la eficacitate pentru cancerul tiroidian cu fuziune RET, tratat anterior, sunt rezumate în tabelul 8.

Tabelul 8 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului

Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC

N 41

Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95% ) 85,4 (70,8, 94,4)

Răspuns complet, n (%) 5 (12,2)

Răspuns parţial, n (%) 30 (73,2)

Durata răspunsului (luni)*

Valoare mediană (IÎ 95%) 26,7 (12,1, NE)

Procentul (%) de pacienți cu durata răspunsului

Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC

N 41 ≥ 12 luni (IÎ 95%) 71,7 (52,4, 84,2) ≥ 24 luni (IÎ 95%) 50,7 (30,4, 67,8)

NE = nu se poate estima (not estimable)

*Durata mediană a urmăririi a fost de 33,87 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 12,9, 44,8)

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023.

Cancer tiroidian medular (CTM) cu mutații RET netratat anterior cu vandetanib și cabozantinib

LIBRETTO-531

Eficacitatea Retsevmo în CTM cu mutații RET a fost confirmată în studiul LIBRETTO-531, un studiu de fază 3 multicentric, randomizat, deschis, comparator, care a comparat selpercatinib cu cabozantinib sau vandetanib la alegerea de către medic la pacienții cu CTM cu mutații RET progresiv, avansat, netratat anterior cu inhibitor de kinază. Au fost eligibili pacienții adulți sau adolescenți cu CTM confirmat histologic, inoperabil, avansat local sau metastatic, fără tratament anterior cu inhibitor de kinază. Pacienții au primit 160 mg selpercatinib de două ori pe zi (doza inițială) sau cabozantinib (140 mg o dată pe zi) sau vandetanib (300 mg o dată pe zi) la alegerea medicului. Pacienții au fost stratificați în funcție de mutația RET (M918T comparativ cu altele) și de tratamentul dorit, dacă au fost randomizați pentru a controla brațul (cabozantinib comparativ cu vandetanib). Principala măsură a rezultatului privind eficacitatea a fost SFP conform RECIST 1,1 de către BICR. Rezultatele secundare cheie privind eficacitatea au inclus supraviețuirea fără eșecul tratamentului (SFET) și tolerabilitatea comparativă, iar alte rezultate secundare privind eficacitatea au inclus OS și RRG/DOR de către

BICR.

Dintre cei 291 pacienți înrolați și randomizați pentru a forma populația ITT din studiul LIBRETTO-531, 193 au fost randomizați în brațul de tratament cu selpercatinib și 98 au fost randomizați în brațul de control. Dintre cei 98 de pacienți randomizați în brațul de control, 73 au fost stratificați cu cabozantinib și 25 au fost stratificați cu vandetanib. Vârsta mediană a pacienților din populația ITT a fost de 55 ani (interval: 12 până la 84 ani). 37,1% dintre pacienți au fost femei. 69,4% dintre pacienți au fost caucazieni, 27,7% asiatici, 2,9% au fost de culoare. Majoritatea pacienților (77%) au avut boală metastatică la înrolare. Statusul de performanță ECOG a fost raportat ca 0-1 (98,3%) sau 2 (1%). Cea mai frecventă mutație a fost M918T (62,5%). Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal de îmbunătățire a SFP la populația ITT. Rezultatele privind eficacitatea pentru populația ITT sunt prezentate pe scurt în Tabelul 9 și Figura 2.

Tabelul 9 LIBRETTO-531: Rezumatul datelor de eficacitate (evaluarea BICR, populaţia ITT) Selpercatinib Control (Cabozantinib sau Vandetanib)

Supravieţuire fără progresie N = 193 N = 98

Mediana [luni] (IÎ 95%) NE (NE, NE) 16,76 (12,22, 25,10)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,280 (0,165, 0,475)

Valoarea p log rank stratificată <0,0001

Rata SFP la 30 luni (%) IÎ 95% 76,4 (66,5, 83,8) 24,8 (6,9, 48,3)

Supravieţuire fără eşecul N = 193 N=98 tratamentului*

Mediana [luni] (IÎ 95%) NE (NE, NE) 13.93 (11.27, 25.10)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,254 (0,153, 0,423)

Valoarea p log rank stratificată <0,0001

Rata SFET la 30 luni (%) IÎ 95% 75,8 (65,9, 83,2) 25,3 (7,2, 48,8)

Raspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95%) 69,4 (62,4, 75,8) 38,8 (29,1, 49,2)

Răspuns complet n (%) 23 (11,9) 4 (4,1)

Răspuns parţial n (%) 111 (57,5) 34 (34,7)

Durata răspunsului#

Mediana [luni] (IÎ 95%) NE (NE, NE) 16,56 (10,41, NE)

Procentul de pacienţi (%) cu durata răspunsului ≥24 luni (IÎ 95%) 79,1 (66,9, 87,2) NE (NE, NE)

NE= nu se poate estima (not estimable)

*Supraviețuirea fără eșecul tratamentului este definită ca timpul de la randomizare până la prima apariție a progresiei radiografice documentate a bolii conform RECIST 1.1 sau a toxicității inacceptabile care duce la întreruperea tratamentului, așa cum a fost evaluată de investigator, sau deces din orice cauză. #Durata mediană a monitorizării a fost de 11,14 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 5,62, 16,62) în brațul de tratament cu selpercatinib și de 12,81 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 6,34, 15,51) în brațul de control.

Data limită a datelor: 22 mai 2023

Figura 2. LIBRETTO-531: Graficul Kaplan-Meier al supravieţuirii fără progresia bolii (evaluare BICR, populaţia ITT)

La momentul analizei primare a SFP, au fost observate 18 evenimente SG în cele două brațe. La populația ITT, SG RR a fost de 0,374 ([IÎ 95%: 0,147; 0,949]). Rata de cenzură a fost de 95,9% în brațul cu selpercatinib și de 89,8% în brațul de control.

Tolerabilitatea comparativă a fost evaluată la 242 pacienți (brațul selpercatinib, N=161; brațul de control, N=81). Brațul cu selpercatinib a avut o proporție semnificativ statistic mai mică de timp în timpul tratamentului în care pacienții au raportat 'un efect secundar ridicat deranjant' (8%) decât brațul de control (24%) (IÎ 95%: -23%, -10%, p<0,0001), așa cum a fost evaluat prin evaluarea funcțională a terapiei împotriva cancerului la punctul GP5 răspuns 3 'Destul de puțin' sau 4 'Foarte mult'.

La o analiză ulterioară a SG, cu o blocare a datelor din 11 martie 2024, au fost observate 26 de evenimente în cele două brațe, iar RR a fost de 0,275 (IÎ 95%: 0,124; 0,608). SFP RR pentru această analiză a fost de 0,202 (IÎ 95%: 0,128; 0,320), iar RRG pentru selpercatinib a fost de 82,4% comparativ cu 43,9% pentru brațul de control.

LIBRETTO-001

Din cei 324 de pacienți care prezentau CTM cu mutaţii RET înrolați în LIBRETTO-001, 143 nu au fost tratați anterior cu cabozantinib și vandetanib. Dintre aceștia, 116 nu au fost tratați anterior cu alt tratament sistemic și 27 au utilizat anterior alt tratament sistemic. În rândul pacienților care nu au fost tratați cu cabozantinib și vandetanib, vârsta mediană a fost de 57 de ani (interval între 15 și 87 de ani).

2 pacienţi (1,4%) aveau vârsta < 18 ani. 58 % dintre pacienți au fost de sex masculin. 86,7% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană, 5,6% de rasă mongoloidă, 1,4% de rasă negroidă. Majoritatea pacienților (97,9%) au avut boală în stadiul metastazat la înrolare. Statusul de performanţă ECOG a fost raportat ca 0-1 (95,9%) sau 2 (4,2%). Cea mai frecventă mutație a fost M918T (60,1 %), urmată de mutaţii ale cisteinei din domeniul extracelular (23,8%). Rezultatele cu privire la eficacitate pentru pacienții cu CTM cu mutații RET care nu au fost tratați anterior cu cabozantinib și vandetanib sunt rezumate în Tabelul 10.

Tabelul 10 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii

Evaluarea IRC

N 143

Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95%) 82,5 (75,3, 88,4)

Răspuns complet n (%) 34 (23,8)

Răspuns parțial n (%) 84 (58,7)

Durata răspunsului (luni)*

Valoarea mediană, IÎ 95% NE (51,3, NE)

Procentul de pacienți (%) cu durata răspunsului 12 luni (IÎ 95%) 91,4 (84,6, 95,3) 24 luni (IÎ 95%) 84,1 (75,9, 89,7)

NE = nu se poate estima (not estimable)

*Durata mediană a urmăririi a fost de 39,4 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 32,3; 45,4)

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023.

Cancer tiroidian medular cu mutaţii RET - tratat anterior

Dintre pacienţii care prezentau CTM cu mutaţii RET, înrolaţi în studiul LIBRETTO-001, 152 au fost trataţi anterior cu cabozantinib şi/sau vandetanib și au fost consideraţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 58 de ani (interval de vârstă 17-90 de ani); 1 pacient (0,7%) a avut vârsta sub 18 ani, 63,8% dintre pacienţi au fost de sex masculin, 90,1% dintre pacienţi au fost de rasă caucaziană, 1,3 % de rasă mongoloidă, 1,3% de rasă negroidă. Statusul de performanţă

ECOG raportat a fost de 0-1 (92,7%) sau 2 (7,2%). O proporţie de 98,0% dintre pacienţi prezentau boală metastatică. Cea mai frecventă mutaţie a fost M918T (65,1%), urmată de mutaţii ale cisteinei din domeniul extracelular (15,8%). Toţi pacienţii (n=152) fuseseră trataţi anterior cu un număr median de 2 regimuri de tratament sistemic şi 27,6% (n=42) au primit 3 sau mai multe regimuri anterioare de tratament sistemic.

Rezultatele cu privire la eficacitate pentru CTM cu mutaţii RET, tratat anterior, sunt rezumate în tabelul 11.

Tabelul 11 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului

Pacienţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii Evaluarea IRC

N 152

Răspuns obiectiv (RC + RP) % (IÎ 95% ) 77,6 (70,2; 84,0)

Răspuns complet, n (%) 19 (12,5)

Răspuns parţial, n (%) 99 (65,1)

Durata răspunsului (luni)*

Mediana (IÎ 95%) 45,3 (33,6, NE)

Procentul de pacienți (%) cu durata răspunsului 12 luni (IÎ 95%) 83,0 (74,6, 88,8) 24 luni (IÎ 95%) 66,4 (56,3, 74,7)

NE = nu se poate estima

*Durata mediană a urmăririi a fost de 38,3 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 23,0, 46,1).

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023.

Alte tumori solide positive pentru fuziunea RET

Eficacitatea a fost evaluată la 52 de pacienți cu tumori pozitive la fuziune RET, altele decât NSCLC și cancer tiroidian, care prezentau progresia bolii la sau după tratament sistemic anterior, sau care nu aveau opțiuni alternative satisfăcătoare de tratament. Vârsta mediană a fost de 54 ani (interval 21 până la 85); 51,9% au fost femei; 67,3% erau albi, 25,0% erau asiatici și 5,8% erau negri; Statusul de performanță ECOG a fost 0-1 (92,3%) sau 2 (7,7%) și 96,2% dintre pacienți au avut boală metastatică.

Patruzeci și șapte de pacienți (90,4%) au primit tratament sistemic anterior cu o mediană de 2 terapii sistemice anterioare (interval 0 până la 9) și 28,8% au primit 3 sau mai multe terapii sistemice anterioare. Niciun pacient nu a fost tratat anterior cu un inhibitor selectiv al RET. Cele mai frecvente tipuri de cancer au fost pancreatic (25%), de colon (25%) și glandă salivară (7,7%). Cei mai comuni parteneri de fuziune au fost NCOA4 (34,6%), CCDC6 (17,3%) și KIF5B (11,5%). Rezultatele privind eficacitatea pentru tumorile solide cu fuziune RET, altele decât NSCLC și cancerul tiroidian, sunt rezumate în Tabelul 12 și Tabelul 13.

Tabelul 12 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului Pacienți eligibili pentru obținerea eficacității

Evaluarea IRC

N 52

Răspuns obiectiv (RC+RP) % (IÎ 95%) 44,2 (30,5, 58,7)

Răspuns complet n (%) 3 (5,8)

Răspuns parțial n (%) 20 (38,5)

Durata răspunsului (luni)*

Mediana (IÎ 95%) 37,19 (13,3, NE)

Rata (%) duratei răspunsului ≥ 6 luni (IÎ 95%) 84,7 (59,5, 94,8) ≥ 12 luni (IÎ 95%) 79 (53,1, 91,6)

* Durata mediană a urmăririi a fost de 28,55 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 11,2, 40,9)

NE = nu poate fi estimată

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023

Tabelul 13 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului în funcție de tipul tumorii

Pacienți RRO (evaluare IRC) DOR (N = 52) n (%) IÎ 95% Interval (luni)

Tipul tumourii

Pancreatic 13 7 (53,8) 25,1, 80,8 2,50, 52,14

Colorectal 13 4 (30,8) 9,1, 61,4 1,84+, 13,31

Salivar 4 2 (50,0) 6,8, 93,2 5,72, 37,19

Colangiocarcinom 3 1 (33,3) 0,8, 90,6 14,82

De tip primar, 3 1 (33,3) 0,8, 90,6 9,23 necunoscut

Sarcom 3 1 (33,3) 0,8, 90,6 31,44+

Sân 2 PR, CR NA 2,30+, 17,28

Xantogranulom 2 NE, NE a NA NA

Carcinom cutanat 2 NE, PR NA 14,82+

Carcinoid 1 PR NA 40,94+

Ovarian 1 PR NA 28,55+

Carcinosarcom 1 NE NA NA pulmonar

Neuroendocrin rectal 1 NE NA NA

Intestin subțire 1 CR NA 24,54

Neuroendocrin 1 PR NA 3,54+

Cancer pulmonar cu NA 1 SD NA celule mici + denotă un răspuns continuu. a un pacient cu xantogranulom a avut o boală care nu a putut fi evaluată de IRC din cauza faptului că pielea este singurul loc al bolii. Pe baza evaluării investigatorului, acest pacient a avut RC.

IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, DR = durata răspunsului, NA = nu se aplică, NE = neevaluabil, RRG = rata de răspuns obiectiv, RP = răspuns parțial, DS = boală stabilă.

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023

Datorită rarității cancerului cu fuziune RET, studiile au fost efectuate pe mai multe tipuri de tumori, cu un număr limitat de pacienți în unele tipuri de tumori, cauzând incertitudine în estimarea RRG pe tip de tumoră. RRG în populația totală poate să nu reflecte răspunsul așteptat într-un anumit tip de tumoră.

Începând cu 13 ianuarie 2023, 10 pacienți cu cancer tiroidian de fuziune RET pozitiv cu vârsta cuprinsă între 12 și 21 ani au fost tratați în LIBRETTO 121, un studiu de fază 1/2 în curs de desfășurare la copii și adolescenți cu o tumoare SNC solidă sau primară avansată care prezintă o modificare activă a RET. Dintre acești 10 pacienți, 8 pacienți aveau vârsta sub 18 ani. Dintre cei 10 pacienți, 4 au fost tratați anterior numai cu iod radioactiv, 2 au primit anterior terapie sistemică care nu a inclus iod radioactiv și 4 nu au fost tratați anterior cu nicio terapie sistemică. Pentru toți cei 10 pacienți, conform IRC, rata de răspuns obiectiv a fost de 60,0% (IÎ 95%: 26,2; 87,8). 3 pacienți au confirmat răspunsul complet, în timp ce 3 pacienți au confirmat răspunsul parțial.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu selpercatinib la pacienții cu vârsta de 6 luni sau mai mică, cu tumori solide (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor cu selpercatinib în una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu tumori solide recidivante/ refractare, inclusiv tumori solide cu fuziunea genei RET, cancer tiroidian medular cu mutaţii RET și alte tumori cu alterare/activare RET (vezi pct. 4.2 pentru informații despre utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informaţiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Farmacocinetica selpercatinibului a fost evaluată la pacienţi cu tumori solide avansate local sau metastazate cărora li s-au administrat doze de 160 mg de două ori pe zi, în absenţa unor indicaţii contrare. Valorile ASC şi Cmax ale selpercatinib la starea de echilibru au crescut într-o manieră liniară spre supra proporțională cu doza administrată, la doze cuprinse între 20 mg o dată pe zi şi 240 mg de două ori pe zi.

Starea de echilibru a fost atinsă la aproximativ 7 zile şi rata mediană de acumulare după administrarea a 160 mg de două ori pe zi a fost de 3,4 ori. Valoarea medie a Cmax de selpercatinib la starea de echilibru [coeficient de variaţie (CV%)] a fost de 2980 (53%) ng/ml şi ASC0-24ore a fost de 51600 (58%) ng*oră/ml.

Studiile in vivo indică faptul că selpercatinib este un inhibitor ușor al gp- P.

Studiile in vitro indică faptul că selpercatinib nu inhibă, nici nu induce activitatea CYP1A2, CYP2B6,

CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6 la concentraţii relevante clinic.

Studiile in vitro indică faptul că selpercatinib este un inhibitor al MATE1 şi BCRP, dar nu şi al OAT1,

OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP şi MATE2-K la concentraţii relevante clinic.

Selpercatinib poate creşte concentrațiile plasmatice ale creatininei, reducând secreţia tubulară renală de creatinină prin inhibiţia MATE1.

Formele farmaceutice capsule și comprimate filmate de selpercatinib sunt bioechivalente.

După administrarea unei doze orale de 160 mg, Retsevmo a fost absorbit rapid, Tmax fiind de aproximativ 2 ore. Media geometrică a biodisponibilităţii absolute după administrarea pe cale orală a fost de 73,2% (interval: 60,2-81,5%).

Comparativ cu valorile ASC şi Cmax pentru selpercatinib administrat în condiţii de repaus alimentar, valoarea ASC a selpercatinibului a crescut cu 9% şi Cmax a scăzut cu 14% după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 160 mg cu o masă bogată în grăsimi, la subiecţi sănătoşi. Aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Prin urmare, selpercatinib poate fi administrat împreună cu sau fără alimente.

Volumul mediu (CV%) de distribuţie (Vse/F) al selpercatinibului, estimat pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, este de 203,1 (69%) L după administrarea acestuia pe cale orală la pacienți adulţi. Selpercatinib se leagă în proporţie de 96% de proteinele plasmatice umane in vitro şi legarea este independentă de concentraţie. Raportul dintre concentraţia sanguină şi cea plasmatică este de 0,7.

Selpercatinib este metabolizat predominant pe calea CYP3A4. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de selpercatinib de 160 mg, marcate radioactiv cu [14C], la subiecţi sănătoşi, selpercatinib nemodificat s-a regăsit în proporţie de 86% în componentele radioactive măsurate din plasmă.

După administrarea pe cale orală la pacienţi adulţi, clearance-ul (CL/F) mediu (CV%) al selpercatinibului este de 5,5 (45%) l/oră şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 26,5 ore. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de selpercatinib de 160 mg, marcate radioactiv cu [14C], la subiecţi sănătoşi, 69% (14% în formă nemodificată) din doza radiomarcată administrată a fost recuperată din materiile fecale şi 24% (11,5% în formă nemodificată) a fost recuperată din urină.

Vârsta, sexul şi greutatea corporală

Vârsta (interval: 12 până la 92 de ani) sau sexul subiecților nu a avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii Retsevmo. Pacienţii cu o greutate corporală < 50 kg trebuie să înceapă tratamentul cu

Retsevmo cu o doză de 120 mg de două ori pe zi, în timp ce pacienţii cu greutatea corporală ≥ 50 kg vor începe tratamentul cu Retsevmo la o doză de 160 mg de două ori pe zi.

Insuficiența hepatică

Valoarea ASC0-∞ pentru selpercatinib a crescut cu 7% la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 32% la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată conform clasificării Child-Pugh. Astfel, expunerea la selpercatinib (ASC) în cazul subiecţilor cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (clasele

Child-Pugh A şi B) este comparabilă cu expunerea observată la subiecţii sănătoşi în contextul administrării unei doze de 160 mg.

Valoarea ASC0-∞ pentru selpercatinib a crescut cu 77% la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Datele clinice privind siguranţa selpercatinib la pacienţi cu insuficiență hepatică severă sunt limitate. Prin urmare, se recomandă modificarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

În cadrul unui studiu de farmacologie clinică cu selpercatinib administrat în doză unică de 160 mg, expunerea (ASC) nu s-a modificat la subiecţii cu insuficiență renală uşoară, moderată sau severă.

Pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (eGFR <15 ml/min) şi cei care efectuează ședințe de dializă nu au fost studiaţi.

Pe baza datelor de farmacocinetică limitate, Cmax şi ASC au fost similare la pacienţii adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani, şi adulţi.

Pentru caracterizarea toxicităţii au fost derulate studii cu doze repetate administrate la şobolani tineri și adolescenți/adulți şi porci miniaturali adolescenți/adulți. Organele ţintă ale toxicităţii atât la şobolani, cât şi la porcii miniaturali, au fost sistemul hematopoietic, ţesuturile limfoide, limba, pancreasul, tractul gastrointestinal, cartilajul de creştere diafizo-epifizar şi ţesuturile organelor de reproducere masculine. În general, toxicităţile de la nivelul acestor organe au fost reversibile; excepţiile au fost toxicitatea testiculară la animalele tinere și adolescente/adulte și modificările cartilajului de creștere la șobolanii tineri. Fenomene de toxicitate reversibilă au fost observate la nivelul ovarelor şi tractului gastrointestinal doar la porcii miniaturali. La administrarea de doze mari, toxicitatea gastrointestinală s-a corelat cu morbidităţi, la expuneri în general mai scăzute decât cele determinate la om prin administrarea dozei recomandate. Într-un studiu efectuat la porci miniaturali, femelele au prezentat o uşoară creştere reversibilă a intervalului QTc, de aproximativ 12% comparativ cu grupul de control şi de 7% comparativ cu valorile anterioare administrării dozei. Organele ţintă ale toxicităţii observate doar la şobolani au fost incisivii, ficatul, vaginul, plămânii, glandele Brunner şi mineralizarea mai multor ţesuturi asociată cu hiperfosfatemie. Aceste toxicităţi înregistrate la şobolani exclusiv la nivelul acestor organe au fost reversibile.

Expunerea la selpercatinib de aproximativ 0,5-2 ori mai mare decât expunerea la oamenii adulți a provocat mortalitate la șobolanii cu vârsta mai mică de 21 de zile. O expunere comparabilă a fost bine tolerată la șobolani cu vârsta de 21 de zile și mai mult.

Șobolanii tineri și adolescenți/adulți și purcelușii adolescenți/adulți cu cartilaje de creștere deschise cărora li s-a administrat selpercatinib au prezentat modificări microscopice de hipertrofie, hiperplazie și displazie a cartilajului de creștere (fizie). La șobolanii tineri, displazia de la cartilagiile de creștere a fost ireversibilă și asociată cu scăderea lungimii femurului și reduceri ale densității minerale osoase.

Au fost observate modificări ale scheletului la o expunere echivalentă cu cea observată la pacienții adulți care au luat doza recomandată de 160 mg BID.

Șobolanii masculi tineri cărora li s-a administrat selpercatinib și au atins vârsta reproductivă după încetarea administrării, au prezentat performanțe de reproducere scăzute atunci când s-au împerecheat cu femele de șobolan netratate. Scăderea indicilor de fertilitate și copulație, creșterea pierderilor pre și post-implantare și scăderea numărului de embrioni viabili au fost observate la o expunere de aproximativ 3,4 ori mai mare decât expunerea eficace la adulți.

Selpercatinib nu este genotoxic la administrarea în doze terapeutice. În cadrul unui test micronucleic in vivo efectuat la şobolani, selpercatinib a generat rezultate pozitive la concentraţii de >7 ori mai mari decât Cmax obţinută cu doza de 160 mg administrată la om de două ori pe zi. În cadrul unui test micronucleic in vitro pe limfocite umane din sângele periferic, s-a observat un răspuns echivoc la o concentraţie de aproximativ 485 de ori mai mare decât Cmax cu doza administrată la om.

Selpercatinib nu a cauzat mutaţii în cadrul unui test de mutagenitate pe bacterii.

Într-un studiu de carcinogenitate pe 2 ani al selpercatinib la șobolan, au fost observate tumori vaginale la unele femele la niveluri de expunere plasmatică similare cu nivelurile observate la pacienții adulți tratați cu doza de 160 mg de două ori pe zi. Nu au fost observate modificări preneoplazice în tractul reproducător al femelelor. Relevanța clinică a acestor constatări este necunoscută. Selpercatinib nu a fost cancerigen la șobolanii masculi în acest studiu.

Într-un studiu de 6 luni, selpercatinib nu a fost cancerigen la șoarecii masculi și femele.

Embriotoxicitate/teratogenitate

Pe baza datelor din studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale şi pe baza mecanismului său de acţiune, selpercatinib poate avea efecte nocive asupra fătului atunci când este administrat la femeile gravide. Administrarea selpercatinib la femele de şobolan gestante în perioada de organogeneză, la expuneri maternale aproximativ egale cu cele observate cu doza recomandată la om de 160 mg de două ori pe zi, a avut efecte letale asupra embrionilor şi s-a soldat cu malformaţii congenitale.

Rezultatele studiilor efectuate pe şobolani şi porci miniaturali sugerează faptul că selpercatinib ar putea afecta fertilitatea la masculi şi femele.

Într-un studiu privind efectele asupra fertilităţii la şobolani masculi au fost observate fenomene dependente de doză de depleţie a celulelor germinale şi retenţie a spermatidelor la niveluri subclinice ale expunerii bazate pe ASC (0,2 ori expunerea clinică cu doza recomandată la om).

Aceste efecte s-au corelat cu scăderea greutăţii organelor, scăderea motilităţii spermatozoizilor şi cu o creştere a numărului de spermatozoizi anormali, la niveluri de expunere bazate pe ASC de aproximativ două ori mai mari decât expunerea clinică cu doza recomandată la om. Modificările microscopice observate în studiile privind efectele asupra fertilităţii la şobolanii masculi au fost concordante cu efectele din studiile cu doze repetate administrate la şobolani şi porci miniaturali, în cadrul cărora degenerescenţa testiculară ireversibilă şi dependentă de doză s-a corelat cu reducerea numărului de spermatozoizi din lumenul epididimal la niveluri subclinice ale expunerii bazate pe ASC (0,1 până la 0,4 ori expunerea clinică cu doza recomandată la om).

Într-un studiu asupra fertilităţii şi dezvoltării embrionare timpurii efectuat pe femele de şobolan au fost observate o reducere a numărului de cicluri estrale, precum şi efecte embrioletale, la niveluri de expunere bazate pe ASC aproximativ egale cu expunerea clinică cu doza recomandată la om. În studii de evaluare a toxicităţii după doze repetate administrate la şobolani au fost observate mucificarea vaginală reversibilă cu cornificarea sporadică a celulelor şi modificarea ciclurilor estrale la niveluri de expunere bazate pe ASC relevante din punct de vedere clinic. La porcii miniaturali au fost observate scăderi ale numărului de corpi luteali şi/sau chisturi luteinice la niveluri subclinice ale expunerii bazate pe ASC (0,07 până la 0,3 ori expunerea clinică cu doza recomandată la om).

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Retsevmo 40 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid de fer (E172)

Retsevmo 80 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Albastru strălucitor FCF (E133)

Compoziţia cernelii negre de inscripţionare

Shellac

Etanol (96%),

Alcool izopropilic

Butanol

Apă distilată

Soluţie de amoniac, concentrată

Hidroxid de potasiu

Oxid negru de fer

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Flacon din plastic

Fiecare ambalaj conţine 1 flacon din PEÎD cu un capac din plastic cu filet.

Retsevmo 40 mg capsule

Retsevmo 40 mg capsule este furnizat în flacon din PEÎD cu 60 de capsule.

Retsevmo 80 mg capsule

Retsevmo 80 mg capsule este furnizat în flacon din PEÎD cu 60 de capsule sau în flacon din PEÎD cu 120 de capsule.

Cutii cu blistere

Retsevmo 40 mg capsule

Cutii cu 14, 42, 56, sau 168 capsule în blistere de tip card din PCTFE/PVC sigilate cu folie de aluminiu.

Retsevmo 80 mg capsule

Cutii cu 14, 28, 56, sau 112 capsule în blistere de tip card din PCTFE/PVC sigilate cu folie de aluminiu.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83 3528BJ Utrecht

Olanda

EU/1/20/1527/001

EU/1/20/1527/002

EU/1/20/1527/003 EU/1/20/1527/004 EU/1/20/1527/005 EU/1/20/1527/006 EU/1/20/1527/007 EU/1/20/1527/008 EU/1/20/1527/009 EU/1/20/1527/010 EU/1/20/1527/011

Data primei autorizări: 11 februarie 2021

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 13 ianuarie 2025

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.