REKAMBYS 900mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită prospect medicament

REKAMBYS 600 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

REKAMBYS 900 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Fiecare flacon conține rilpivirină 600 mg

Flacon de 3 ml

Fiecare flacon conține rilpivirină 900 mg

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Suspensie de culoare albă până la aproape albă.

REKAMBYS este indicat, în asociere cu injecția cu cabotegravir, pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane de tip 1 (HIV-1) la adulții și adolescenții (cu vârsta de cel puțin 12 ani și cu o greutate de cel puțin 35 de kg) care sunt suprimați virusologic (ARN HIV-1 < 50 copii/ml), aflați sub o schemă de tratament stabil cu antiretrovirale, fără dovezi prezente sau anterioare de rezistență virală la, și fără eșec virusologic cu agenți din clasa inhibitorilor non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) și din clasa inhibitorilor de integrază (INI) (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Tratamentul trebuie să fie prescris de un medic cu experiență în tratamentul infecției cu HIV. Fiecare injecție trebuie administrată de un profesionist în domeniul sănătății.

Înainte de a iniția tratamentul cu REKAMBYS, profesionistul în domeniul sănătății trebuie să selecteze atent pacienții care sunt de acord cu schema injecțiilor necesare și să consilieze pacienții cu privire la importanța respectării programului vizitelor de administrare pentru a menține supresia virală și a reduce riscul de rebound virusologic și de potențială dezvoltare a rezistenței asociate cu dozele omise.

După întreruperea tratamentului cu REKAMBYS în asociere cu injecția cu cabotegravir, este esențial să se administreze un tratament antiretroviral alternativ, integral supresiv, nu mai târziu de o lună după ultima injecție cu REKAMBYS administrată lunar sau de două luni după ultima injecție cu REKAMBYS administrată la interval de 2 luni (vezi pct. 4.4).

Informațiile de prescriere pentru injecția cu cabotegravir trebuie consultate pentru dozarea recomandată.

Tratamentul cu REKAMBYS poate fi inițiat cu sau fără o doză preliminară cu administrare orală (direct injecție).

Profesionistul din domeniul sănătății și pacientul pot decide să utilizeze comprimatele de rilpivirină ca doză preliminară cu administrare orală înainte de inițierea tratamentului injectabil cu REKAMBYS pentru a evalua tolerabilitatea la rilpivirină (vezi Tabel 1) sau să treacă direct la tratamentul cu

REKAMBYS (vezi Tabelele 2 și 3 pentru recomandările de administrare a dozelor lunar și, respectiv, la interval de 2 luni).

Adulți și adoloscenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și cu greutatea de cel puțin 35 kg)

Doza preliminară cu administrare orală

Atunci când sunt utilizate pentru doza preliminară cu administrare orală, înainte de inițierea tratamentului cu REKAMBYS, comprimatele cu administrare orală de rilpivirină, împreună cu comprimatele cu administrare orală de cabotegravir, trebuie luate timp de aproximativ o lună (cel puțin 28 de zile), pentru a evalua tolerabilitatea la rilpivirină și cabotegravir (vezi pct. 4.4). Un comprimat de rilpivirină 25 mg trebuie luat cu alimente și cu un comprimat de cabotegravir 30 mg o dată pe zi(vezi Tabelul 1).

Tabelul 1 Schema de administrare orală de inițiere

Doza preliminară cu administrare orală

Medicament Timp de o lună (cel puțin 28 de zile), urmată de injecția de inițierea

Rilpivirină 25 mg o dată pe zi cu alimente

Cabotegravir 30 mg o dată pe zia vezi Tabelul 2 pentru schema de administrare lunară a injecției și Tabelul 3 pentru schema de administrare la interval de două luni

Administrare lunară

Injecția de inițiere (900 mg corespunde cu 3 ml)

În ultima zi a tratamentului curent antiretroviral sau a perioadei de administrare a dozei preliminare orale, doza de inițiere recomandată de rilpivirină este o singură injecție intramusculară de 900 mg.

Injecția de continuare (600 mg corespunde cu 2 ml)

După doza de inițiere, doza de continuare recomandată de rilpivirină este o singură injecție intramusculară de 600 mg administrată lunar. Pacienților li se pot administra injecții cu până la 7 zile înainte sau după data schemei lunare a injecției.

Tabelul 2: Schema de administrare lunară a injecției intramusculare recomandată

Injecția de inițiere Injecții de continuare

Inițiați injectarea în ultima zi a

Medicament terapiei ART curente sau a La o lună după injecția de inițiere și administrării orale a dozei ulterior în fiecare lunăpreliminare (dacă este utilizată)

Rilpivirină 900 mg 600 mg

Cabotegravir 600 mg 400 mg

Administrare la interval de 2 luni

Injecții de inițiere - la distanță de 1 lună (900 mg corespunde cu 3 ml)

În ultima zi a tratamentului curent antiretroviral sau a perioadei de administrare a dozei preliminare orale, doza inițială recomandată de rilpivirină este o singură injecție intramusculară de 900 mg.

După o lună, trebuie administrată o a doua injecție intramusculară de 900 mg. Pacienților li se poate administra a doua injecție de 900 ml cu până la 7 zile înainte sau după data dozei programate.

Injecții de continuare - la distanță de 2 luni (900 mg corespunde cu 3 ml)

După dozele de inițiere, doza injectabilă de continuare recomandată de rilpivirină este o singură injecție intramusculară de 900 mg administrată la interval de 2 luni. Pacienților li se pot administra injecții cu până la 7 zile înainte sau după data schemei la interval de 2 luni a injecției.

Tabelul 3: Schema de administrare recomandată la interval de 2 luni a injecției intramusculare

Injecții de inițiere Injecții de continuare

Inițiați injectarea în ultima zi a terapiei ART curente sau a

Medicament administrării orale a dozei La două luni după ultima injecție de preliminare (dacă este utilizată). inițiere și ulterior la interval de 2 luni

După o lună, trebuie administrată o a doua injecție de inițiere.

Rilpivirină 900 mg 900 mg

Cabotegravir 600 mg 600 mg

Recomandări privind schema de administrare a dozelor după schimbare de la injecții administrate lunar la injecții administrate o dată la două luni

Pacienții care trec de la o schemă de administrare a unei injecții de continuare administrate lunar la o schemă de administrare a injecției de administrare o dată la două luni ar trebui să primească o singură injecție intramusculară cu REKAMBYS de 900 mg la o lună după ultima injecție de continuare cu

REKAMBYS de 600 mg și apoi 900 mg la interval de 2 luni.

Recomandări privind schema de administrare a dozelor după schimbare de la injecții administrate o dată la două luni la injecții administrate lunar

Pacienții care trec de la o schemă de administrare a unei injecții de continuare administrate o dată la două luni la o schemă de administrare a injecției de administrare lunar ar trebui să primească o singură injecție intramusculară cu REKAMBYS de 600 mg la două luni după ultima injecție de continuare cu

REKAMBYS de 900 mg și apoi 600 mg lunar.

Pacienții care au omis o doză injectabilă trebuie reevaluați clinic pentru a asigura reluarea tratamentului în condițiile adecvate. Vezi tabelul 4 și tabelul 5 pentru recomandări privind administrarea după o injecție omisă.

Omiterea injecției lunare (administrare orală pentru a înlocui injecțiile care ar fi fost administrate timp de până la 2 luni consecutive)

Dacă pacientul intenționează să omită o doză injectabilă planificată timp de peste 7 zile, se poate utiliza tratament oral zilnic [un comprimat de rilpivirină (25 mg) și un comprimat de cabotegravir (3 mg)] pentru a înlocui dozele injectabile lunare care ar fi avut loc timp de până la 2 luni consecutive.

Sunt disponibile date limitate despre combinarea tratamentului cu administrare orală cu alte terapii antiretrovirale complet supresive (ART) (în principal bazate pe INI), vezi pct. 5.1.

Prima doză de tratament oral trebuie luată la 1 lună (± 7 zile) după ultimele doze injectabile cu

REKAMBYS și cabotegravir. Administrarea injecțiilor trebuie reluată în ziua în care se încheie tratamentul oral, conform recomandării din Tabelul 4.

În cazul în care trebuie recuperate mai mult de două luni, adică au fost omise injecțiile timp de peste două luni, trebuie inițiată o schemă alternativă cu administrare orală la o lună (± 7 zile) după ultima injecție cu REKAMBYS.

Tabelul 4: Recomandări privind administrarea REKAMBYS după omiterea injecțiilor sau a tratamentului oral pentru pacienții aflați sub tratament injectabil lunar

Timpul de la ultima Recomandareinjecție≤ 2 luni: Se continuă schema injecției lunare de 600 mg cât mai curând posibil > 2 luni: Se reinițiază tratamentul cu doza de 900 mg și apoi se continuă schema injecției lunare de 600 mg

Omiterea injecției la interval de 2 luni (Administrare orală pentru înlocuirea injecției administrate o dată la 2 luni)

Dacă pacientul intenționează să omită o doză injectabilă planificată timp de peste 7 zile, se poate utiliza tratament oral zilnic [un comprimat de rilpivirină (25 mg) și un comprimat de cabotegravir (3 mg)] pentru a înlocui doza injectabilă la interval de 2 luni. Sunt disponibile date limitate despre combinarea tratamentului cu administrare orală cu alte terapii antiretrovirale complet supresive (ART) (în principal bazate pe INI), vezi pct. 5.1.

Prima doză de tratament oral trebuie luată la aproximativ 2 luni (± 7 zile) după ultimele doze injectabile cu REKAMBYS și cabotegravir. Administrarea injecțiilor trebuie reluată în ziua în care se încheie tratamentul oral, conform recomandării din Tabelul 5.

În cazul în care trebuie recuperate mai mult de două luni, adică au fost omise mai multe injecții la interval de 2 luni, trebuie inițiată o schemă alternativă cu administrare orală la două luni (± 7 zile) după ultima injecție cu REKAMBYS.

Tabelul 5: Recomandări privind administrarea REKAMBYS după omiterea injecțiilor sau a tratamentului oral pentru pacienții aflați sub tratament injectabil la interval de2 luni

Omiterea vizitei Timpul de la Recomandare (toate injecțiile au 3 ml)de injectare ultima injecție

Injecția 2 ≤ 2 luni Se continuă tratamentul cu injecția de 900 mg cât mai curând posibil și apoi cu schema injecției la interval de 2 luni.> 2 luni Se reinițiază tratamentul cu doza de 900 mg, urmată de o a doua injecție de inițiere de 900 mg după o lună. Apoi se urmează schema injecției la interval de 2 luni.

Injecția 3 sau ≤ 3 luni Se continuă tratamentul cu injecția de 900 mg cât mai curând următoarele posibil și apoi cu schema injecției la interval de 2 luni.

> 3 luni Se reinițiază tratamentul cu doza de 900 mg, urmată de o a doua injecție de inițiere de 900 mg după o lună. Apoi se urmează schema injecției la interval de 2 luni.

Datele referitoare la utilizarea REKAMBYS în cazul pacienților cu vârsta > 65 de ani sunt limitate. Nu este necesară ajustarea dozei de REKAMBYS la pacienții mai vârstnici (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal, REKAMBYS trebuie utilizat în asociere cu un inhibitor puternic CYP3A numai dacă beneficiile terapeutice depășesc riscurile.

Subiecții cu un clearance estimat al creatininei < 50 ml/min/1,73 m2 nu au fost incluși în studiile de

Fază 3. Nu sunt disponibile date referitoare la subiecții care fac dializă, deși nu sunt estimate diferențe farmacocinetice la acest grup de pacienți (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (scor

Child-Pugh A sau B), dar se recomandă precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Nu sunt disponibile date referitoare la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh C), prin urmare REKAMBYS nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea REKAMBYS la copiii cu vârsta sub 12 ani și la adolescenții cu o greutate mai mică de 35 de kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pentru administrare intramusculară.

Trebuie avut grijă să se evite injectarea necorespunzătoare a REKAMBYS într-un vas sanguin.

Suspensia trebuie injectată lent (vezi pct. 4.4).

Înaintea administrării, flaconul de REKAMBYS trebuie adus la temperatura camerei.

REKAMBYS trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății. Pentru instrucțiuni privind administrarea, vezi 'Instrucțiuni de utilizare” din prospect. Urmați cu atenție aceste instrucțiuni atunci când pregătiți suspensia injectabilă, pentru a evita scurgerile.

REKAMBYS trebuie administrat întotdeauna în asociere cu o injecție cu cabotegravir. Injecțiile cu

REKAMBYS și cabotegravir trebuie administrate în locuri diferite din zona gluteală în timpul aceleiași vizite. Ordinea injecțiilor nu este importantă.

La administrarea REKAMBYS, profesionistul din domeniul sănătății trebuie să ia în considerareindicele de masă corporală (IMC) al pacientului, pentru a se asigura că lungimea acului este suficientă pentru a ajunge la mușchiul gluteal. Ambalajul conține un ac de injecție (vezi pct. 6.5).

Flaconul trebuie ținut bine și trebuie agitat puternic timp de 10 secunde. Se întoarce flaconul invers și se verifică resuspensia. Suspensia ar trebui să arate uniform. Dacă suspensia nu este uniformă, trebuie agitat flaconul din nou. Este normal să se vadă mici bule de aer.

Injecția trebuie administrată în zona ventrogluteală (recomandat) sau cea dorsogluteală.

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

REKAMBYS nu trebuie administrat concomitent cu următoarele medicamente, deoarece pot să aparăscăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină (din cauza inducției enzimatice a

CYP3A), ceea ce poate conduce la pierderea efectului terapeutic al REKAMBYS (vezi pct. 4.5).

- anticonvulsivante cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină

- antimicobacterienele rifabutin, rifampicin, rifapentină

- glucocorticoidul sistemic dexametazonă, cu excepția tratamentului cu doză unică

- sunătoare (Hypericum perforatum).

Pentru a reduce la minimum riscul de a dezvolta rezistență virală, este esențială instituirea unei scheme de tratament antiretroviral alternativ, complet supresiv, în cel mult o lună după ultima injecție lunară cu REKAMBYS sau la două luni după ultima injecție cu REKAMBYS administrată la interval de 2 luni.

Dacă există suspiciunea unui eșec virusologic, trebuie instituită o schemă alternativă cât mai rapid posibil.

Proprietățile cu acțiune de lungă durată ale injecției cu rilpivirină

În sistemul circulator sistemic al pacienților pot rămâne concentrații reziduale de rilpivirină pentru perioade prelungite (până la 4 ani în cazul unor pacienți), care trebuie luate în considerare la întreruperea tratamentului cu REKAMBYS (vezi pct. 4.2, 4.5, pct. 4.6, 4.7, 4.9).

Factorii de bază asociați cu eșecul virologic

Înainte de începerea tratamentului în asociere cu injecția cu cabotegravir, trebuie luat în considerare faptul că analizele multivariabile indică faptul că o combinație de cel puțin 2 dintre următorii factori de bază pot fi asociați cu un risc crescut de eșec virologic: mutații de rezistență la rilpivirină arhivate,

HIV-1 subtipul A6 /A1 sau IMC ≥ 30 kg/m2. Datele disponibile sugerează că eșecul virusologic apare mai des atunci când acești pacienți sunt tratați conform schemei terapeutice cu administrare a dozei la interval de 2 luni, comparativ cu schema terapeutică cu administrare a dozei lunar. La pacienții cu antecedente de tratament incomplete sau incerte fără analize de rezistență pre-tratament, este necesară precauție în prezența IMC ≥ 30 kg/m2 sau a subtipului HIV-1 A6/A1 (vezi pct. 5.1).

Reacții după injecție

Administrarea intravenoasă accidentală poate duce la apariția unor evenimente adverse din cauza creșterii temporare a concentrațiilor. În studiile clinice, au fost raportate reacții adverse post-injectare care au apărut în câteva minute de la injectarea rilpivirinei. Aceste evenimente au inclus simptome precum dispnee, bronhospasm, neliniște, crampe abdominale, erupție cutanată/urticarie, amețeli,hiperemia facială tranzitorie, transpirație, amorțeală la nivelul cavității bucale, modificări ale tensiunii arteriale, și durere (de exemplu, de spate sau piept). Aceste evenimente au fost foarte rare și au început să se rezolve în minute de la injectare. Unii dintre pacienți au primit tratament simptomatic, în funcție de alegerea medicului curant.

Urmați cu atenție Instrucțiunile de utilizare atunci când pregătiți și administrați REKAMBYS (vezi pct. 4.2). Țineți pacienții sub observație un scurt timp (aproximativ 10 minute) după injecție. Dacă un pacient prezintă o reacție post-injectare, monitorizați și tratați după cum este indicat clinic.

Cardiovascular

REKAMBYS trebuie utilizat cu precauție atunci când este administrat concomitent cu un medicament cu un risc cunoscut de torsadă a vârfurilor. La doze supra-terapeutice (75 și 300 mg o dată pe zi), rilpivirina cu administrare orală a fost asociată cu prelungirea intervalului QTc al electrocardiogramei (ECG) (vezi pct. 4.5, pct. 4.8 și 5.2). Rilpivirina cu administrare orală la doza recomandată de 25 mg o dată pe zi nu este asociată cu un efect relevant clinic asupra intervalului QTc. Concentrațiile plasmatice ale rilpivirinei după injecțiile cu REKAMBYS sunt comparabile cu cele observate în tratamentul cu rilpivirină cu administrare orală.

Infecție concomitentă cu VHB/VHC

Pacienții care au infecție concomitentă cu virusul hepatitic B au fost excluși din studiile cu

REKAMBYS. Nu se recomandă inițierea tratamentului cu REKAMBYS la pacienții cu infecție concomitentă cu virusul hepatitic B. În cazul pacienților care au infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și care primesc rilpivirină cu administrare orală, incidența creșterii nivelului enzimelorhepatice a fost mai mare decât în cazul pacienților care au primit rilpivirină cu administrare orală și care nu aveau o infecție concomitentă cu virusul hepatitic B. Medicii trebuie să consulte ghidurile de tratament în vigoare pentru modul de gestionare a infecției cu HIV la pacienții care au infecție concomitentă cu virusul hepatitic B.

Sunt disponibile date limitate cu privire la pacienții cu infecție concomitentă cu virusul hepatitic C. La pacienții cu infecție concomitentă cu hepatită C care au primit rilpivirină cu administrare orală, incidența creșterii nivelului de enzime hepatice a fost mai mare decât la pacienții cărora li s-a administrat rilpivirină orală și care nu aveau infecție concomitentă cu virusul hepatitic C. Expunerea farmacocinetică la rilpivirina cu administrare orală și injectabilă la pacienții cu infecție concomitentă a fost comparabilă cu cea la pacienții fără infecție concomitentă cu virusul hepatitic C. Se recomandă monitorizarea funcției hepatice la pacienții cu infecție concomitentă cu virusul hepatitic C.

REKAMBYS nu trebuie administrat împreună cu alte medicamente antiretrovirale, cu excepția injecției cu cabotegravir pentru tratamentul infecției cu HIV-1 (vezi pct. 4.5).

Există date limitate privind REKAMBYS administrat femeilor însărcinate. REKAMBYS nu este recomandat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul așteptat justifică riscul potențial. Expuneri mai mici la rilpivirina cu administrare orală au fost observate când doza de 25 mg de rilpivirină a fost luată o dată pe zi în timpul sarcinii. În studiile de faza III cu rilpivirină orală, expunerea mai mică la rilpivirină, similară cu cea observată în timpul sarcinii, a fost asociată cu un risc crescut de eșec virusologic, de aceea încărcarea virală trebuie monitorizată îndeaproape. Alternativ, trebuie luată în considerare trecerea la un alt regim TAR. (vezi pct. 4.6, 5.1 și 5.2).

La pacienții infectați cu HIV cu deficiență imună severă la momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacție inflamatorie la agenți patogeni oportuni asimptomatici sau reziduali și poate cauza afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacții au fost observate în primele săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecțiile micobacteriene generalizate și/sau focale și pneumonia cauzată de

Pneumocystis jirovecii. Trebuie evaluate orice simptome inflamatorii și trebuie instituit tratamentul atunci când este necesar. De asemenea, au fost raportate tulburări autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în condiții de reconstituire imună, însă momentul de debut raportat variază, iar aceste evenimente pot apărea la multe luni după inițierea tratamentului.

Pacienții trebuie informați că REKAMBYS sau orice altă terapie antiretrovirală nu vindecă infecția cu

HIV și că pot dezvolta în continuare infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub o atentă observație clinică de către medici cu experiență în tratamentul acestor boli asociate HIV.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

REKAMBYS administrat în asociere cu injecția de cabotegravir, este destinat utilizării ca schemă completă de tratament al infecției cu HIV-1 și nu trebuie administrat cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul HIV-1. Prin urmare, nu sunt furnizate informații privind interacțiunile cu alte medicamente antiretrovirale. Din perspectiva interacțiunii între medicamente nu există limitări cu privire la utilizarea altor medicamente antiretrovirale după întreruperea tratamentului cu REKAMBYS.

Pentru tratamentul preliminar oral cu rilpivirină și în cazul în care dozele omise sunt înlocuite cu tratament oral cu rilpivirină, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului rilpivirină comprimate orale pentru informații despre interacțiunile între medicamente.

Medicamente care influențează expunerea la rilpivirină

Rilpivirina este metabolizată în principal de izoenzimele (CYP) 3A ale citocromului P450. Astfel, medicamentele care induc sau inhibă activitatea CYP3A pot influența clearance-ul rilpivirinei (vezi pct. 5.2). S-a observat faptul că administrarea concomitentă de rilpivirină și medicamente care induc activitatea CYP3A scade concentrațiile plasmatice de rilpivirină, ceea ce ar putea reduce efectul terapeutic al rilpivirinei.

S-a observat că administrarea concomitentă de rilpivirină și medicamente care inhibă CYP3A crește concentrațiile plasmatice de rilpivirină.

Atunci când se utilizează rilpivirina cu administrare orală, inhibitorii pompei de protoni sunt contraindicați (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului rilpivirină comprimate, pct. 4.3).

Medicamente influențate de utilizarea rilpivirinei

Nu există probabilitatea ca rilpivirina să aibă un efect relevant clinic asupra expunerii medicamentelor metabolizate de enzimele CYP.

Rilpivirina inhibă glicoproteina P in vitro (IC50 este 9,2 μM). Într-un studiu clinic, rilpivirina administrată oral (25 mg o dată pe zi) nu a afectat în mod semnificativ farmacocinetica digoxinei.

Rilpivirina este un inhibitor in vitro al transportorului MATE-2K cu CI50 < 2,7 nM. Implicațiile clinice ale acestei constatări nu sunt cunoscute în prezent.

Tabel cu interacțiuni

În Tabelul 6 sunt enumerate anumite interacțiuni stabilite și teoretice dintre rilpivirină și medicamentele administrate concomitent, care se bazează pe studiile efectuate cu rilpivirină cu administrare orală sau sunt interacțiuni potențiale între medicamente care pot apărea (creșterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓ ”, nicio modificare prin '↔”, nu este cazul prin 'NA”, iar intervalul de încredere prin 'IΔ).

Tabelul 6: Interacțiuni cu alte medicamente și doze recomandate

Medicamente clasificate în Interacțiune Recomandări privind funcție de aria terapeutică Media geometrică a administrarea concomitentămodificării (%)Ω

AGENȚI ANTIVIRALI

Cabotegravir ASC cabotegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Cmin cabotegravir ↔

Cmax cabotegravir ↔

ASC rilpivirină ↔

Cmin rilpivirină ↓ 8 %

Cmax rilpivirină ↔

Ribavirină Nu au fost studiate. Nu se anticipează Nu este necesară ajustarea dozei.interacțiuni medicamentoase clinic relevante.

ANTICONVULSIVE

Carbamazepină Nu au fost studiate. Se anticipează Rilpivirina nu trebuie utilizată în

Oxcarbazepină scăderea semnificativă a asociere cu aceste anticonvulsivante

Fenobarbital concentrațiilor plasmatice de deoarece administrarea

Fenitoină rilpivirină. concomitentă poate determinapierderea efectului terapeutic al (inducția enzimelor CYP3A) rilpivirinei (vezi pct. 4.3).

MEDICAMENTE ANTIFUNGICE AZOLICE

Ketoconazol*# ASC ketoconazol ↓ 24 % Nu este necesară ajustarea dozei.400 mg o dată pe zi Cmin ketoconazol ↓ 66 %

Cmax ketoconazol ↔(inducția CYP3A din cauza dozei mari de rilpivirină din studiu)

ASC rilpivirină ↑ 49 %

Cmin ketoconazol ↑ 76 %

Cmax rilpivirină ↑ 30 %(inhibarea enzimelor CYP3A)

Fluconazol Nu au fost studiate. Utilizarea Nu este necesară ajustarea dozei.

Itraconazol concomitentă de REKAMBYS și

Posaconazol agenți antifungici poate determina

Voriconazol creșterea concentrațiilor plasmatice ale rilpivirinei.

(inhibarea enzimelor CYP3A)

ANTIMICOBACTERIENE

Rifabutină*# ASC rifabutină ↔ REKAMBYS nu trebuie utilizat în 300 mg o dată pe zi Cmin rifabutină ↔ asociere cu rifabutina deoarece nu

Cmax rifabutină ↔ au fost stabilite încă recomandări

ASC 25-O-desacetil-rifabutină ↔ concrete privind administrarea.

Cmin 25-O-desacetil-rifabutină ↔ Administrarea concomitentă poate

Cmax 25-O-desacetil-rifabutină ↔ conduce la pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi 300 mg o dată pe zi ASC rilpivirină ↓ 42 % pct. 4.3).(+ rilpivirină 25 mg o Cmin rilpivirină ↓ 48 %dată pe zi) Cmax rilpivirină ↓ 31 %300 mg o dată pe zi ASC rilpivirină ↑ 16 %*(+ rilpivirină 50 mg o Cmin rilpivirină ↔*dată pe zi) Cmax rilpivirină ↑ 43 %*

*comparativ cu rilpivirină 25 mg o dată pe zi în monoterapie.

(inducția enzimelor CYP3A)

Rifampicină*# ASC rifampicină ↔ Rilpivirina nu trebuie utilizată în 600 mg o dată pe zi Cmin rifampicină NA asociere cu rifampicină deoarece

Cmax rifampicină ↔ administrarea concomitentă poate

ASC 25-desacetil-rifampicină ↓ 9 % conduce la pierderea efectului

Cmin 25-desacetil-rifampicină NA terapeutic al rilpivirinei (vezi

Cmax 25-desacetil-rifampicină ↔ pct. 4.3).

ASC rilpivirină ↓ 80 %

Cmin rilpivirină ↓ 89 %

Cmax rilpivirină ↓ 69 %(inducția enzimelor CYP3A)

Rifapentină Nu au fost studiate. Se anticipează Rilpivirina nu trebuie utilizată în scăderea semnificativă a asociere cu rifapentină deoarece concentrațiilor plasmatice de administrarea concomitentă poate rilpivirină. conduce la pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi (inducția enzimelor CYP3A) pct. 4.3).

ANTIBIOTICE MACROLIDE

Claritromicină Nu au fost studiate. Se anticipează Dacă este posibil, trebuie avute în

Eritromicină creșterea expunerii la rilpivirină. vedere alternative precum azitromicina.(inhibarea enzimelor CYP3A)

GLUCOCORTICOIZI SAU CORTICOSTEROIZI

Dexametazonă (tratament Nu au fost studiate. Se anticipează Rilpivirina nu trebuie utilizată în sistemic, exceptând scăderea concentrațiilor plasmatice de asociere cu dexametazona utilizarea dozei unice) rilpivirină în funcție de doză. (tratament sistemic, exceptând utilizarea dozei unice) deoarece (inducția enzimelor CYP3A) administrarea concomitentă determina pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3). Trebuie avute în vederealternative, în special pentru utilizarea pe termen lung.

ANALGEZICE DE TIP NARCOTIC

Metadona* ASC R(-) metadonă ↓ 16 % Nu este necesară ajustarea dozei la 60-100 mg o dată pe zi, Cmin R(-) metadonă ↓ 22 % inițierea administrării concomitente doză individualizată Cmax R(-) metadonă ↓ 14 % de metadonă cu rilpivirină. Cu toate

ASC rilpivirină ↔* acestea, se recomandă monitorizare

Cmin rilpivirină ↔* clinică deoarece terapia de

Cmax rilpivirină ↔* întreținere cu metadonă poate

*pe baza determinărilor anterioare necesita ajustări la unii pacienți

ANTIARITMICE

Digoxină* ASC digoxină ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Cmin digoxină NA

Cmax digoxină ↔

ANTIDIABETICE

Metformină* ASC metformină ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Cmin metformină NA

Cmax metformină ↔

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare (Hypericum Nu au fost studiate. Se estimează Rilpivirina nu trebuie utilizată în perforatum). scăderi semnificative ale asociere cu produse care conțin concentrațiilor plasmatice ale sunătoare deoarece administrarea rilpivirinei. concomitentă poate determinapierderea efectului terapeutic al (inducerea enzimelor CYP3A) rilpivirinei (vezi pct. 4.3).

ANALGEZICE

Paracetamol*# ASC paracetamol ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.500 mg doză unică Cmin paracetamol NA

Cmax paracetamol ↔

ASC rilpivirină ↔

Cmin rilpivirină ↑ 26 %

Cmax rilpivirină ↔

CONTRACEPTIVE ORALE

Etinilestradiol* ASC etinilestradiol ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.0,035 mg o dată pe zi Cmin etinilestradiol ↔

Noretindronă* Cmax etinilestradiol ↑ 17 %1 mg o dată pe zi ASC noretindronă ↔

Cmin noretindronă ↔

Cmax noretindronă ↔

ASC rilpivirină ↔*

Cmin rilpivirină ↔*

Cmax rilpivirină ↔*

*pe baza determinărilor anterioare

INHIBITORI DE HMG-CoA-REDUCTAZĂ

Atorvastatină*# ASC atorvastatină ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.40 mg o dată pe zi Cmin atorvastatină ↓ 15 %

Cmax atorvastatină ↑ 35 %

ASC rilpivirină ↔

Cmin rilpivirină ↔

Cmax rilpivirină ↓ 9 %

INHIBITORI DE FOSFODIESTERAZĂ TIP 5 (PDE-5)

Sildenafil*# ASC sildenafil ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.50 mg doză unică Cmin sildenafil NA

Cmax sildenafil ↔

ASC rilpivirină ↔

Cmin rilpivirină ↔

Cmax rilpivirină ↔

Vardenafil Nu au fost studiate. Nu este necesară ajustarea dozei.

Tadalafil

Ω creștere/scădere procentuală pe baza studiilor privind interacțiunea între medicamente cu rilpivirina orală

* Interacțiunea dintre rilpivirină și medicament a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic. Toate celelalte interacțiuni medicamentoase prezentate sunt anticipate.

# Acest studiu de interacțiune a fost efectuat cu o doză mai mare decât cea recomandată pentru rilpivirină, evaluând astfel efectul maxim asupra medicamentului administrat concomitent. Recomandarea de dozaj este valabilă pentrudoza recomandată de rilpivirină, de 25 mg o dată pe zi.

Rilpivirina cu administrare orală la doza recomandată de 25 mg o dată pe zi nu este asociată cu un efect relevant asupra QTc. Concentrațiile plasmatice de rilpivirină după injecțiile cu REKAMBYS la doza recomandată de 600 mg lunar sau 900 mg la interval de 2 luni sunt comparabile cu cele obținute în urma administrării rilpivirinei orale în doză de 25 mg o dată pe zi. Într-un studiu efectuat asupra subiecților sănătoși, dozele supra terapeutice de rilpivirină cu administrare orală (75 mg o dată pe zi și 300 mg o dată pe zi) au demonstrat prelungirea intervalului QTc al ECG (vezi pct. 5.1). REKAMBYS trebuie utilizat cu precauție atunci când este administrat în asociere cu un produs medicinal cu risc cunoscut de torsadă a vârfurilor (vezi pct. 4.4).

Efectul REKAMBYS asupra sarcinii la om nu este cunoscut.

O cantitate moderată de date privind utilizarea rilpivirinei orale la femeile gravide (între 300 și 1000 de rezultate ale sarcinilor) nu indică malformații congenitale sau toxicitate fetală/neonatală ca urmare a administrării rilpivirinei.

Un studiu efectuat la 19 femei gravide tratate cu rilpivirină cu administrare orală în asociere cu un regim de fond în timpul trimestrelor doi și trei de sarcină și postpartum a demonstrat expuneri mai reduse la rilpivirina cu administrare orală în timpul sarcinii, prin urmare încărcarea virală trebuie să fie monitorizată atent dacă se administrează REKAMBYS în timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidențiat toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

REKAMBYS nu este recomandat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul așteptat justifică riscul potențial.

Trebuie luată în considerare o schemă alternativă de tratament oral în conformitate cu ghidurile de tratament actuale. După întreruperea tratamentului cu REKAMBYS, rilpivirina poate rămâne în sistemul circulator sistemic timp de până la 4 ani la unii pacienți (vezi pct. 4.4).

Cu toate că nu a fost confirmat la om, se anticipează că rilpivirina este excretată în laptele uman pe baza datelor referitoare la animale. Rilpivirina poate fi prezentă în laptele uman timp de până la 4 ani la unii pacienți după întreruperea tratamentului cu REKAMBYS.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu

HIV să nu își alăpteze copiii.

Nu sunt disponibile date privind efectul rilpivirinei asupra fertilității la om. În studiile la animale nu au fost observate efecte clinic relevante asupra fertilității (vezi pct. 5.3)

Pacienții trebuie informați că pot apărea fatigabilitate, amețeală și somnolență sub tratamentul cu

REKAMBYS (vezi pct. 4.8).

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate din studiile cu doză administrată lunar au fost reacțiile la locul injectării (până la 84 %), cefalee (până la 12 %) și pirexie (10 %).

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate din studiul cu doză administrată la interval de 2 luni au fost reacțiile la locul injectării (76 %), cefalee (7 %) și pirexie (7 %).

Reacțiile adverse identificate pentru rilpivirină și/sau cabotegravir sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de frecvență (vezi Tabelul 7). Frecvența a fost clasificată drept foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) și mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100).

Tabelul 7 Rezumatul reacțiilor adverse sub formă de tabel1

Clasificarea MedDRA pe Categoria de RA pentru rilpivirină + cabotegraviraparate, sisteme și organe frecvență(ASO)

Tulburări hematologice şi Frecvente scăderea numărului de globule albe2, limfatice scăderea hemoglobinei2, scăderea numărului de trombocite2

Tulburări ale sistemului Mai puțin frecvente sindromul de reactivare imună4imunitar

Tulburări metabolice și de Foarte frecvente creșterea colesterolului total (repaus nutriție alimentar) 2, creșterea colesterolului LDL (repaus alimentar) 2

Frecvente apetit scăzut2creșterea trigliceridelor (repaus alimentar)2

Tulburări psihice Frecvente depresie, anxietate, vise anormale, insomnie, tulburări ale somnului2, stare depresivă2

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente cefaleenervos Frecvente amețeală

Mai puțin frecvente somnolență, reacții vasovagale (ca răspuns la injecții)

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente creșterea amilazei pancreatice2

Frecvente greață, vărsături, durere abdominală3, flatulență, diaree, disconfort abdominal2, xerostomie2

Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente hepatotoxicitate

Afecțiuni cutanate și ale Frecvente erupții cutanate tranzitoriițesutului subcutanat

Tulburări musculoscheletice Frecvente mialgieși ale țesutului conjunctiv

Tulburări generale și la Foarte frecvente reacții la locul injectării (durere și disconfort, nivelul locului de nodul, întărire), pirexie3administrare Frecvente reacții la locul injectării (umflare, eritem, prurit, învinețire, senzația de căldură, hematom), fatigabilitate, astenie, dispoziție proastă

Mai puțin frecvente reacții la locul injectării (celulită, abces, amorțeală, hemoragie, decolorare)

Investigații Frecvente creștere în greutate

Mai puțin frecvente valori crescute ale transaminazelor, valori crescute ale bilirubinei în sânge 1 Frecvența RA identificate se bazează pe toate aparițiile raportate ale reacțiilor și nu sunt limitate la cele care sunt considerate cel puțin asociate de către investigator.2 Reacții adverse suplimentare la medicament observate în tratamentul cu rilpivirină oral în alte studii.3 Durerea abdominală include următorul termen preferat MedDRA grupat: durere abdominală, durere abdominală superioară.4 Erupție cutanată tranzitorie include următorii termeni preferați MedDRA grupați: erupție, erupție eritematoasă, erupție generalizată, erupție maculară, erupție papulo-maculară, erupție morbiliformă, erupție papulară, erupție pruritică.5 Pirexia include următorii termeni preferați MedDRA grupați: pirexie, senzație de căldură, temperatură ridicată a corpului. Majoritatea evenimentelor de pirexie au fost raportate în decurs de o săptămână de la injecții.

La 96 și la 124 de săptămâni în studiul FLAIR, profilul global de siguranță a rămas constant în raport cu cel din săptămâna 48, fără rezultate noi referitoare la siguranță. În etapa de prelungire a studiului

FLAIR, inițierea tratamentului injectabil cu rilpivirină plus cabotegravir fără doza preliminară cu administrare orală (direct injecție) nu a fost asociată cu nicio problemă nouă de siguranță legată de omiterea etapei preliminare orale.

Reacții la locul injectării (RLI)

Până la 1 % dintre subiecți au întrerupt tratamentul injectabil cu rilpivirină și cabotegravir din cauza

RLI.

Reacțiile la locul injectării au fost, în general, ușoare (grad 1, 70-75 % dintre subiecți) sau moderate (grad 2, 27-36 % dintre subiecți). Trei-patru la sută dintre subiecți au prezentat RLI severe (grad 3).

Mediana duratei evenimentelor RLI a fost de 3 zile. Procentul de subiecți care au raportat RLI a scăzut cu timpul.

La punctul temporal săptămâna 48, subiecții din studiile de fază III FLAIR și ATLAS cărora li s-a administrat rilpivirină plus cabotegravir au crescut în greutate cu o mediană de 1,5 kg; subiecții care și-au continuat schema curentă de tratament antiretroviral (SCTA) au crescut în greutate cu o mediană de 1,0 kg (analiză coroborată).

În studiile de individuale FLAIR și ATLAS, mediana creșterii în greutate în brațele de tratament cu rilpivirină plus cabotegravir a fost de 1,3 kg și, respectiv, 1,8 kg, comparativ cu 1,5 kg și 0,3 kg în brațele SCTA.

La punctul temporal săptămâna 48, mediana creșterii în greutate în studiul ATLAS-2M în ambele brațe de tratament cu rilpivirină+cabotegravir, atât lunar, cât și la interval de 2 luni, a fost de 1,0 kg.

Modificări ale analizelor chimice de laborator

Au fost observate niveluri crescute ale transaminazelor (ALT/AST) la subiecții cărora li s-a administrat rilpivirină plus cabotegravir în timpul studiilor clinice. Aceste creșteri au fost, în principal, atribuite hepatitei virale acute. Câțiva subiecți tratați cu rilpivirină cu administrare orală plus tratament cu cabotegravir oral au avut creșteri ale valorilor transaminazei atribuite suspiciunii de hepatotoxicitate asociată cu medicamentul; aceste modificări au fost reversibile la întreruperea tratamentului.

Au fost observate creșteri mici, neprogresive ale bilirubinei totale (fără icter clinic) sub tratamentul cu rilpivirină plus cabotegravir. Aceste modificări nu sunt considerate clinic relevante, deoarece reflectă probabil concurența dintre cabotegravir și bilirubina neconjugată pentru o cale de clearance comună (UGT1A1).

În timpul studiilor clinice cu rilpivirină împreună cu cabotegravir au fost observate niveluri crescuteale lipazelor. Creșteri ale lipazei de gradul 3 și 4 au apărut la o incidență mai mare cu rilpivirină plus cabotegravir comparativ cu CAR. Aceste creșteri au fost, în general, asimptomatice și nu au dus la întreruperea rilpivirinei și a cabotegravirului. Un caz de pancreatită fatală cu lipază de gradul 4 și factori de confuzie (inclusiv antecedente de pancreatită) a fost raportat în studiul ATLAS-2M pentru care nu a putut fi exclusă cauzalitatea regimului de injectare.

Pe baza datelor din analizele din săptămâna 16 (cohorta 1; n=25) și din săptămâna 24 (cohorta 2; n=144) ale studiului MOCHA (IMPAACT 2017), nu au fost identificate noi motive de îngrijorare privind siguranța la adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și cu o greutate de 35 kg sau mai mult), comparativ cu profilul de siguranță stabilit pentru adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Experiența privind supradozajul cu REKAMBYS este limitată în prezent. Dacă survine supradozajul, pacientul trebuie tratat prin măsuri de susținere și după cum este indicat clinic, cu monitorizarea semnelor vitale și EKG (intervalul QT), după caz. Deoarece rilpivirina este puternic legată de proteinele plasmatice, este puțin probabil ca dializa să ducă la eliminarea semnificativă a substanței active.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AG05

Rilpivirina este un INNRT diarilpirimidinic al HIV-1. Activitatea rilpivirinei este mediată prin inhibarea necompetitivă a reverstranscriptazei (RT) HIV-1. Rilpivirina nu inhibă polimerazele celulare α, β și γ ale ADN-ului uman.

Rilpivirina a prezentat activitate împotriva tulpinilor de laborator HIV-1 de tip sălbatic într-o linie de celule T infectate acut, cu o valoare mediană CE50 pentru HIV-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Deșirilpivirina a demonstrat o activitate in vitro limitată împotriva HIV-2, cu valori ale CE50 ce variază de la 2510 până la 10830 nM (între 920 și 3970 ng/ml), în absența datelor clinice nu se recomandă tratamentul infecției cu HIV-2 folosind rilpivirina.

De asemenea, rilpivirina a demonstrat activitate antivirală împotriva unui număr mare de izolate primare HIV-1 grup M (subtipul A, B, C, D, F, G, H), cu valori ale CE50 ce variază de la 0,07 până la 1,01 nM (între 0,03 și 0,37 ng/ml) și izolate primare grup O cu valori ale CE50 ce variază de la 2,88 până la 8,45 nM (între 1,06 și 3,10 ng/ml).

Luând în considerare toate datele in vitro disponibile și datele in vivo generate în legătură cu rilpivirinacu administrare orală la pacienți netratați anterior, următoarele mutații asociate cu rezistența pot influența activitatea rilpivirinei dacă sunt prezente la momentul inițial: K101E, K101P, E138A,

E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I,

M230L și combinația de L100I și K103N.

În cultura celulară

Au fost selectate în culturi de celule tulpini rezistente la rilpivirină începând cu cele HIV-1 de tip sălbatic de diferite origini și subtipuri precum și HIV-1 rezistente la INNRT. Cel mai frecvent observate mutații asociate cu rezistența care au apărut au inclus L100I, K101E, V108I, E138K,

V179F, Y181C, H221Y, F227C și M230I.

Adulții suprimați virusologic

Numărul subiecților care au îndeplinit criteriile de eșec virusologic confirmat (EVC) a fost redus în studiile de fază III ATLAS și FLAIR. Au existat 7 EVC sub tratament cu rilpivirină plus cabotegravir (7/591, 1,2 %) și 7 EVC sub schema curentă de tratament antiretroviral (7/591, 1,2 %) până în săptămâna 48. În grupul de tratament cu rilpivirină plus cabotegravir din analiza coroborată, 5/591 (0,8 %) dintre subiecți au dezvoltat rezistență: 5/591 (0,8 %) și 4/591 (0,7 %) cu mutații asociate cu rezistența la rilpivirină (K101E [n=1], E138A/E/K/T [n=1], E138A [n=1] sau E138K [n=2]) și/sau cabotegravir (G140R [n=1], Q148R [n=2] sau, respectiv, N155H [n=1]). Cele 4 EVC sub tratament cu cabotegravir plus rilpivirină în cadrul studiului FLAIR au fost pacienți cu HIV-1 subtipul A1 (n=3) sau AG (n=1). A existat un caz de EVC în FLAIR căruia nu i s-a administrat niciodată o injecție. Cele 3 cazuri de EVC sub tratament cu cabotegravir plus rilpivirină din cadrul studiului ATLAS aveau

HIV-1 subtipul A, A1 sau AG. În 2 dintre aceste 3 EVC, mutațiile asociate rezistenței la rilpivirinăobservate în cazul eșecului au fost observate de asemenea și la momentul inițial în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) din ADN HIV-1.

În studiul ATLAS-2M, 10 dintre subiecți au îndeplinit criteriile EVC până în săptămâna 48: 8/522 (1,5 %) în brațul de tratament Q8W și 2/523 (0,4 %) în brațul de tratament Q4W. În grupul de tratament Q8W, 5/522 (1,0 %) au dezvoltat rezistență: 4/522 (0,8 %) și 5/522 (1,0 %) cu mutații asociate cu rezistența la rilpivirină (E138A [n=1], E138K [n=1], K101E [n=2] sau Y188L [n=1]) și/sau, respectiv, cabotegravir (Q148R [n=3] sau N155H [n=4]). În grupul de tratament Q4W, 2/523 (0,4 %) au dezvoltat rezistență: 1/523 (0,2 %) și 2/523 (0,4 %) au avut mutații asociate cu rezistența la rilpivirină (K101E [n=1], M230L [n=1]) și/sau, respectiv, cabotegravir (E138K [n=1], Q148R [n=1] sau N155H [n=1]). La momentul inițial în brațul de tratament Q8W, 5 subiecți au avut mutații asociate cu rezistența la rilpivirină, iar 1 dintre acești subiecți a avut mutații asociate cu rezistența la cabotegravir. Niciunul dintre subiecții din brațul de tratament Q4W nu a avut la momentul inițial niciun fel de mutații asociate cu rezistența la rilpivirină sau cabotegravir. Cele 10 cazuri de EVC sub tratament cu cabotegravir plus rilpivirină din studiul ATLAS-2M au avut HIV-1 subtipul A (n=1), A1 (n=2), B (n=4), C (n=2) sau Complex (n=1).

Virus mutant la INNRT dependent de poziționare

La un număr de 67 de tulpini de laborator de HIV-1 recombinant cu o mutație în pozițiile RT asociate cu rezistența la INNRT, inclusiv cele mai frecvente, K103N și Y181C, rilpivirina a demonstrat activitate antivirală împotriva a 64 (96 %) dintre aceste tulpini. Singurele mutații asociate rezistențeiasociate cu o pierdere a sensibilității la rilpivirină au fost: K101P, Y181I și Y181V. Mutația K103N nu a determinat reducerea susceptibilității la rilpivirină de la sine, dar asocierea de K103N și L100I a dus la o reducere de 7 ori a susceptibilității la rilpivirină.

Izolate clinice recombinante

Rilpivirina și-a menținut sensibilitatea (FM ≤ BCO) în cazul a 62 % din 4786 de izolate clinice recombinante de HIV-1 rezistente la efavirenz și/sau nevirapină.

Adulții suprimați virusologic

La analiza din săptămâna 48 din cadrul studiilor de fază III ATLAS și FLAIR, 5/7 EVC au prezentat rezistență fenotipică față de rilpivirină la eșec. La acești 5 pacienți, rezistența încrucișată fenotipică a fost observată față de efavirenz (n = 4), etravirină (n = 3) și nevirapină (n = 4).

Nu a fost demonstrat niciun efect asupra intervalului QTcF al rilpivirinei orale la doza recomandată de 25 mg o dată pe zi într-un studiu randomizat, controlat cu placebo și activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) și încrucișat, efectuat la 60 de adulți sănătoși, cu 13 măsurători pe parcursul a 24 de ore de la atingerea stării de echilibru. Concentrațiile plasmatice ale rilpivirinei după injecțiile cu

REKAMBYS sunt comparabile cu cele atinse în tratamentul cu rilpivirină cu administrare orală în doză de 25 mg qd. REKAMBYS cu administrare orală la doza recomandată de 600 mg o dată pe lună sau 900 mg o dată la 2 luni nu este asociată cu un efect relevant clinic asupra QTc.

La adulți sănătoși, atunci când au fost administrate doze de rilpivirină mult mai mari decât doza terapeutică, de 75 mg o dată pe zi și 300 mg o dată pe zi, diferențele maxime ajustate în funcție de durata medie (limita superioară a intervalului de încredere 95 %) ale intervalul QTcF față de placebo după corecția inițială a fost de 10,7 (15,3) și, respectiv 23,3 (28,4) ms. Administrarea rilpivirinei orale în doză de 75 mg o dată pe zi și 300 mg o dată pe zi a determinat o valoare medie a Cmax la starea de echilibru de aproximativ 4,4 și, respectiv, 16 ori mai mare decât valoarea medie a Cmax la starea de echilibru observată la doza recomandată de REKAMBYS de 600 mg o dată pe zi. Administrarea rilpivirinei orale în doză de 75 mg o dată pe zi și 300 mg o dată pe zi a determinat o valoare medie a

Cmax la starea de echilibru de aproximativ 4,1 și, respectiv, 10,7 ori mai mare decât valoarea medie a

Cmax la starea de echilibru observată la doza recomandată de REKAMBYS de 900 mg la interval de2 luni.

Administrare lunară

Eficacitatea injecției cu REKAMBYS plus cabotegravir a fost evaluată în două studii de fază III randomizate, multicentrice, controlate activ, pe grupuri paralele, în regim deschis, de noninferioritate,

FLAIR (201584) și ATLAS (201585). Analiza primară a fost efectuată după ce toți subiecții au finalizat vizita din săptămâna 48 sau au întrerupt studiul prematur.

Pacienți suprimați virusologic (aflați anterior sub regim de tratament bazat pe dolutegravir timp de 20 de săptămâni)

În studiul FLAIR, unui număr de 629 de subiecți cu infecție cu HIV-1 netratați anterior cu tratament antiretroviral (TAR) i s-a administrat o schemă care conține INI dolutegravir timp de 20 de săptămâni (fie dolutegravir/abacavir/lamivudină, fie dolutegravir + alți 2 inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei dacă subiecții erau pozitivi la HLA-B*5701). Subiecții care erau suprimați virusologic (ARN HIV-1 < 50 de copii/ml, n = 566) au fost apoi randomizați (în raport de 1:1) fie să li se administreze fie o schemă de tratament cu rilpivirină plus cabotegravir fie să continue SCTA. Subiecții randomizați să li se administreze schema de tratament cu rilpivirină plus cabotegravir au inițiat tratamentul cu doza preliminară cu administrare orală cu un comprimat de cabotegravir (30 mg) plus un comprimat de rilpivirină (25 mg) o dată pe zi timp de cel puțin 4 săptămâni, urmat de tratamentul cu cabotegravir injectabil (luna 1: 600 mg, începând cu luna 2: 400 mg injecție) plus rilpivirină injecție: (luna 1: 900 mg injecție, începând cu luna 2: 600 mg injecție) lunar timp de 96 de săptămâni.

Pacienți suprimați virusologic (stabili pe TAR anterioară timp ce cel puțin 6 luni)

În studiul ATLAS, 616 subiecți cu infecție cu HIV-1, tratați anterior cu TAR, suprimați virusologic (timp de cel puțin 6 luni) (ARN HIV-1 < 50 de copii/ml) au fost randomizați (în raport de 1:1) fie să li se administreze o schemă de tratament cu rilpivirină plus cabotegravir fie să continue SCTA. Subiecții randomizați să li se administreze schema de tratament cu rilpivirină plus cabotegravir au inițiat tratamentul cu doza preliminară cu administrare orală cu un comprimat de cabotegravir (30 mg) plus un comprimat de rilpivirină (25 mg) o dată pe zi timp de cel puțin 4 săptămâni, urmat de tratamentul cu cabotegravir injectabil (luna 1: 600 mg, începând cu luna 2: 400 mg injecție) plus rilpivirină injecție: (luna 1: 900 mg injecție, începând cu luna 2: 600 mg injecție) lunar timp de încă 44 de săptămâni. În studiul ATLAS, 50 %, 17 % și 33 % dintre subiecți au primit un INNRT, IP sau, respectiv, INI, dat fiind că clasa din care face parte cel de-al treilea agent terapeutic pe care îl luau la momentul inițial înainte de randomizare și acesta erau similare între brațele de tratament.

Studii coroborate de fază III

La momentul inițial, în analiza coroborată, mediana vârstei subiecților în brațul de tratament cu rilpivirină plus cabotegravir era de 38 de ani, 27 % erau femei, 27 % erau non-caucazieni, 1 % aveau vârsta ≥ 65 de ani și 7 % aveau un număr de celule CD4+ mai mic de 350 de celule pe mm3; aceste caracteristici erau similare între brațele de tratament.

Criteriul final principal de evaluare în ambele studii a fost procentul de subiecți cu un nivel plasmatic de ARN HIV-1 ≥ 50 de copii/ml în săptămâna 48 (algoritmul Snapshot pentru populația ITT-E).

Într-o analiză coroborată a celor două studii de fază III, schema de tratament cu rilpivirină plus cabotegravir a fost non-inferioară față de SCTA în ceea ce privește procentul de subiecți cu ARN

HIV-1 plasmatic ≥ 50 c/ml (1,9 % și, respectiv, 1,7 %) în săptămâna 48. Diferența de tratament ajustată între rilpivirină plus cabotegravir și SCTA (0,2; IÎ 95 %: -1,4, 1,7) a atins criteriul de non-inferioritate (limita superioară a IÎ 95 % mai mică de 4 %) [vezi Tabelul 7].

Criteriul final principal de evaluare și alte rezultate din săptămâna 48, inclusiv rezultatele în funcție de factorii inițiali, pentru studiile FLAIR, ATLAS și datele coroborate sunt prezentate în Tabelul 8 și

Tabelul 9.

Tabelul 8 Rezultatele virusologice ale tratamentului randomizat în studiile FLAIR și

ATLAS în săptămâna 48 (analiza Snapshot)

FLAIR ATLAS Date coroborate

RPV+ RPV+ RPV+

CAB SCTA CAB SCTA CAB SCTA

N = 283 N = 283 N = 308 N = 308 N = 591 N = 591

ARN HIV-6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7)1 ≥ 50 copii/ml†

Diferență de tratament %

- 0,4 (-2,8, 2,1) 0,7 (-1,2, 2,5) 0,2 (-1,4, 1,7)(IÎ 95 %)*

ARN HIV- 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4)1 < 50 copii/ml

Diferență de tratament % 0,4 (-3,7, 4,5) -3,0 (-6,7, 0,7) -1,4 (-4,1, 1,4)(IÎ 95 %)*

Nu sunt disponibile date virusologice în fereastra 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9)din săptămâna 48

Motive

Întreruperea studiului/tratamentului cu medicamentul de 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2)studiu din cauza unui eveniment advers sau a decesului

Întreruperea studiului/tratamentului 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7)cu medicamentul de studiu din alte motive

Date lipsă în timpul 0 0 0 0 0 0ferestrei dar în studiu

* Ajustat în funcție de factorii de stratificare de la momentul inițial.† Include subiecți care au întrerupt din cauza ineficacității, au întrerupt deși nu erau suprimați.

N = număr de subiecți în fiecare grup de tratament, IÎ = interval de încredere; SCTA = schemă curentă de tratament antiretroviral; RPV = rilpivirină, CAB = cabotegravir.

Tabelul 9 Procentul de subiecți cu un nivel plasmatic de ARN HIV-1 ≥ 50 de copii/ml în săptămâna 48 în funcție de factorii inițiali principali (rezultatele analizei

Snapshot).

Date coroborate din studiile FLAIR și

ATLAS

Factori inițiali RPV+CAB SCTA

N = 591 N = 591n/N (%) n/N (%)

CD4+ la momentul inițial < 350 0/42 2/54 (3,7)(celule/mm3) ≥ 350 și < 500 5/120 (4,2) 0/117≥ 500 6/429 (1,4) 8/420 (1,9)

Sex Bărbați 6/429 (1,4) 9/423 (2,1)

Femei 5/162 (3,1) 1/168 (0,6)

Rasă Caucazieni 9/430 (2,1) 7/408 (1,7)

De culoare/afro-2/109 (1,8) 3/133 (2,3)americani

Asiatici/Altele 0/52 0/48

IMC < 30 kg/m2 6/491 (1,2) 8/488 (1,6)≥ 30 kg/m2 5/100 (5,0) 2/103 (1,9)

Vârsta (ani) < 50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7)≥ 50 2/99 (2,0) 2/125 (1,6)

Terapie antivirală IP 1/51 (2,0) 0/54inițială la randomizare INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4)

INNRT 4/155 (2,6) 1/155 (0,6)

IMC = indice de masă corporală; IP = inhibitor de protează; INI = inhibitor de integrază, INNR = inhibitor non-nucleozidic al revers transcriptazei; RPV = rilpivirină, CAB = cabotegravir, SCTA = schema curentă de tratament antiretroviral

În studiile FLAIR și ATLAS, diferențele de tratament la nivelul caracteristicilor de la momentul inițial (număr CD4+, sex, vârstă, rasă, IMC, clasa terapeutică a celui de-al treilea agent la momentul inițial) erau comparabile.

La 96 de săptămâni în studiul FLAIR, rezultatele au rămas constante în raport cu cele din săptămâna 48. Procentul de pacienți care aveau un nivel plasmatic de ARN HIV-1 ≥ 50 c/ml în brațele de tratament cu rilpivirină plus cabotegravir (n = 283) și SCTA (n = 283) era de 3,2 % și, respectiv, 3,2 % [diferența de tratament ajustată între REKAMBYS plus cabotegravir și SCTA (0,0; IÎ 95 %: -2,9, 2,9)]. Procentul de pacienți care aveau un nivel plasmatic de ARN HIV-1 < 50 c/ml în brațele de tratament cu REKAMBYS plus cabotegravir și SCTA era de 87 % și, respectiv, 89 % [diferența de tratament ajustată între REKAMBYS plus cabotegravir și SCTA (-2,8; IÎ 95 %: -8,2, 2,5)].

Injecția directă comparativ cu doza preliminară cu administrare orală în săptămâna 124 din studiul

FLAIR

La 124 de săptămâni în studiul FLAIR, s-a efectuat o evaluare a siguranței și eficacității pentru pacienții care au ales să treacă în săptămâna 100 de la tratamentul cu abacavir/dolutegravir/lamivudină la cel cu rilpivirină plus cabotegravir în etapa de prelungire. Pacienții au avut opțiunea de a trece cu sau fără o etapă preliminară cu administrare orală, creând astfel un grup căruia i s-a administrat doza preliminară orală și unul căruia i s-a administrat direct injecția.

În săptămâna 124, procentul de subiecți care aveau un nivel plasmatic de ARN HIV-1 ≥ 50 c/ml era de1/121 (0,8%) și de 1/111 (0,9%) în grupul căruia i s-a administrat doza preliminară orală și, respectiv, grupul căruia i s-a administrat direct injecția. Ratele de supresie virusologică (ARN HIV-1 < 50 c/ml) au fost similare atât în grupul căruia i s-a administrat doza preliminară orală [113/121 (93,4%)] cât și în grupul căruia i s-a administrat direct injecția [110/111 (99,1%)].

Administrare la interval de 2 luni

Pacienți suprimați virusologic (stabili pe TAR anterioară timp ce cel puțin 6 luni)

Eficacitatea și siguranța rilpivirinei injectabile administrate la interval de 2 luni au fost evaluate într-un studiu de fază IIIb randomizat, multicentric, cu brațe paralele, în regim deschis, de non-inferioritate numit ATLAS-2M (207966). Analiza primară a fost efectuată după ce toți subiecții au finalizat vizita din săptămâna 48 sau au întrerupt studiul prematur.

În cadrul studiului ATLAS-2M, au fost randomizați (în raport de 1:1) 1045 de subiecți cu infecție cu

HIV-1, tratați anterior cu TAR, suprimați virusologic, cărora li s-a administrat o schemă de tratament injectabil cu rilpivirină plus cabotegravir fie lunar, fie la interval de 2 luni. Subiecților care erau inițial sub tratament fără cabotegravir/rilpivirină li s-a administrat tratament preliminar oral constând într-un comprimat de rilpivirină (25 mg) plus un comprimat de cabotegravir (30 mg) pe zi timp de cel puțin 4 săptămâni. Subiecților randomizați cărora li s-au administrat injecții lunare cu rilpivirină (luna 1: 900 mg injecție, începând cu luna 2: 600 mg injecție) și cabotegravir injecții (luna 1: 600 mg injecție, începând cu luna 2: 400 mg injecție administrată) au fost tratați timp de încă 44 de săptămâni.

Subiecților randomizați li s-au administrat injecții cu rilpivirină la interval de 2 luni (900 mg injecție în lunile 1, 2, 4 și ulterior la interval de 2 luni) și cabotegravir injecție (600 mg injecție în lunile 1, 2, 4 și ulterior la interval de 2 luni) timp de încă 44 de săptămâni. Înainte de randomizare, 63 %, 13 % și 24 % dintre subiecți au fost tratați cu rilpivirină plus cabotegravir timp de 0 săptămâni, 1 până la 24 de săptămâni și, respectiv, > 24 de săptămâni.

La momentul inițial, mediana vârstei subiecților era de 42 de ani, 27 % erau femei, 27 % erau non-caucazieni, 4 % aveau vârsta ≥65 de ani și 6 % aveau un număr de celule CD4+ mai mic de 350 de celule pe mm3; aceste caracteristici erau similare între brațele de tratament.

Criteriul primar final de evaluare în studiul ATLAS-2M a fost procentul de subiecți cu un nivel plasmatic de ARN HIV-1 ≥50 de copii/ml în săptămâna 48 (algoritmul Snapshot pentru populația ITT-

E).

În studiul ATLAS-2M, schema de tratament cu rilpivirină plus cabotegravir administrată la interval de2 luni a fost non-inferioară față de cabotegravir și rilpivirină administrate lunar pe baza procentului de subiecți cu un nivel plasmatic de ARN HIV-1 ≥ 50 c/ml (1,7 % și, respectiv, 1,0 %) în săptămâna 48.

Diferența de tratament ajustată între cabotegravir împreună cu rilpivirină administrate la interval de2 luni și lunar (0.8; IÎ 95 %: -0,6, 2,2) a atins criteriul de non-inferioritate (limita superioară a IÎ 95 % mai mică de 4 %).

Tabelul 10 Rezultatele virusologice ale tratamentului randomizat în studiul ATLAS-2M la 48 de săptămâni (analiza Snapshot)

Administrare la interval de Administrare lunară (Q4W)2 luni (Q8W)

N = 522 (%) N = 523 (%)

ARN HIV-1 ≥ 50 copii/ml† 9 (1,7) 5 (1,0)

Diferență de tratament % (IÎ 0,8 (-0,6, 2,2)95 %)*

ARN HIV-1 < 50 copii/ml 492 (94,3) 489 (93,5)

Diferență de tratament % (IÎ 0,8 (-2,1, 3,7)95 %)*

Nu sunt disponibile date 21 (4,0) 29 (5,5)virusologice în fereastra din săptămâna 48

Motive:

Întreruperea studiului din 9 (1,7) 13 (2,5)cauza evenimentelor adverse sau a decesului

Întreruperea studiului din alte 12 (2,3) 16 (3,1)motivea

În studiu dar date lipsă în 0 0fereastră

* Ajustat în funcție de factorii de stratificare de la momentul inițial.

† Include subiecți care au întrerupt din cauza ineficacității, au întrerupt deși nu erau suprimați.

N = număr de subiecți în fiecare grup de tratament, IÎ = interval de încredere; SCTA = schemă curentă de tratament antiretroviral.

Tabelul 11 Procentul de subiecți cu un nivel plasmatic de ARN HIV-1 ≥ 50 de copii/ml în studiul ATLAS în săptămâna 48 în funcție de factorii inițiali principali (rezultatele analizei Snapshot).

Număr de ARN HIV-1 ≥ 50 copii/ml/total evaluat (%)

Administrare la

Administrare lunară interval de 2 luni (Q4W)(Q8W)

Număr de celule < 350 1/ 35 (2,9) 1/ 27 (3,7)

CD4+ la momentul între 350 și < 500 1/ 96 (1,0) 0/ 89inițial (celule/mm3) ≥ 500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0)

Sex Bărbați 4/385 (1,0) 5/380 (1,3)

Femei 5/137 (3,5) 0/143

Rasă Caucazieni 5/370 (1,4) 5/393 (1,3)

Altele decât caucazian 4/152 (2,6) 0/130

De culoare/4/101 (4,0) 0/ 90afro-americani

Altele decât de 5/421 (1,2) 5/421 (1,2)culoare/afro-americani

IMC < 30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7)≥ 30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0)

Vârsta (ani) < 35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7)între 35 și < 50 de ani 3/242 (1,2) 2/239 (0,8)> 50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4)

Expunere Nu e cazul 5/327 (1,5) 5/327 (1,5)anterioară la 1-24 de săptămâni 3/69 (4,3) 0/68

CAB/RPV > 24 de săptămâni 1/126 (0,8) 0/128

IMC = indice de masă corporală, CAB = cabotegravir, RPV = rilpivirină

În studiul ATLAS-2M, diferențele de tratament pe baza criteriului primar final de evaluare pentru toate caracteristicile de la momentul inițial (număr de limfocite CD4+, sex, rasă, IMC, vârstă și expunere anterioară la cabotegravir/rilpivirină) nu au fost semnificative clinic.

Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 96 corespund rezultatelor criteriului final principal de evaluare din săptămâna 48. Injecțiile cu rilpivirină plus cabotegravir administrate la interval de 2 luni sunt non-inferioare față de rilpivirină și cabotegravir administrate lunar. Proporția de subiecți care aveau un nivel plasmatic de ARN HIV-1 ≥ 50 c/ml în săptămâna 96 în grupul de tratament cu administrare de rilpivirină plus cabotegravir la interval de 2 luni (n = 522) și în grupul de tratament cu administrare de rilpivirină plus cabotegravir lunar (n = 523) a fost de 2,1% și, respectiv, 1,1% [diferența de tratament ajustată între administrarea de rilpivirină plus cabotegravir la interval de 2 luni și lunar (1,0; ÎI 95%: -0,6, 2,5)]. Proporția de subiecți care aveau un nivel plasmatic de ARN HIV-1 < 50 c/ml în săptămâna 96 în grupul de tratament cu rilpivirină plus cabotegravir la interval de 2 luni și în grupul de tratament cu administrare de rilpivirină plus cabotegravir lunar a fost de 91% și, respectiv, 90,2% [diferența de tratament ajustată între administrarea de rilpivirină plus cabotegravir la interval de 2 luni și lunar (0,8; IÎ 95%: -2,8, 4,3)].

Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 152 corespund rezultatelor criteriului final principal de evaluare din săptămâna 48 și săptămâna 96. Injecțiile cu rilpivirină plus cabotegravir administrate la interval de 2 luni sunt non-inferioare față de rilpivirină și cabotegravir administrate lunar. Într-o analiză a intenției de tratament, proporția de subiecți care aveau un nivel plasmatic de ARN HIV-1 ≥ 50 c/ml în săptămâna 152 în grupul de tratament cu administrare derilpivirină plus cabotegravir la interval de 2 luni (n = 522) și în grupul de tratament cu administrare de rilpivirină plus cabotegravir lunar (n = 523) a fost de 2,7% și, respectiv, 1,0% [diferența de tratament ajustată între administrarea de rilpivirină plus cabotegravir la interval de 2 luni și lunar (1,7; IÎ 95%: 0,1, 3,3)]. Într-o analiză a intenției de tratament, proporția de subiecți care aveau un nivel plasmatic de ARN HIV-1 < 50 c/ml în săptămâna 152 în grupul de tratament cu rilpivirină plus cabotegravir la interval de 2 luni și în grupul de tratament cu administrare de rilpivirină plus cabotegravir lunar a fost de 87% și, respectiv, 86% [diferența de tratament ajustată între administrarea de rilpivirină plus cabotegravir la interval de 2 luni și lunar (1,5; IÎ 95%: -2,6, 5,6)].

Analize post-hoc

Analizele multivariabile ale studiilor coroborate de fază III (ATLAS până la 96 de săptămâni, FLAIRpână la 124 de săptămâni, ATLAS-2M până la 152 de săptămâni) au examinat influența unor factori variați asupra riscului de EVC. Analiza factorilor de la momentul inițial (AFMI) a examinat caracteristicile virale și cele ale participanților de la momentul inițial și regimul de administrare; iar analiza multivariabilă (AMV) a inclus factorii de la momentul inițial și a încorporat concentrațiile plasmatice de medicament anticipate după momentul inițial la eșecul virusologic confirmat (EVC), utilizând modelarea regresiei cu o procedură de selecție a variabilelor. Pentru un total de 4291 persoane-ani, rata de incidență neajustată a EVC a fost de 0,54 per 100 de persoane-ani; au fost raportate 23 EVC (1,4% din 1651 de persoane din aceste studii).

AFMI a demonstrat că mutațiile de rezistență la rilpivirină (coeficientul ratei de incidență

CRI = 21,65, p < 0,0001), HIV-1 subtipul A6/A1 (CRI = 12,87, p < 0,0001) și creșterea CRI a indicelui de masă corporală = 1,09 per 1 unitate, p = 0,04; CRI = 3,97 de ≥ 30 kg/m2, p = 0,01) au fost asociate cu EVC. Alte variabile, inclusiv administrarea dozelor în regim Q4W sau Q8W, sexul feminin sau mutațiile de rezistență CAB/INI nu au prezentat asocieri semnificative cu EVC. O combinație a cel puțin 2 dintre următorii factori cheie de la momentul inițial a fost asociată cu un risc crescut de EVC: mutațiile asociate cu rezistența la rilpivirină, HIV-1 subtipul A6/A1 sau IMC ≥ 30 kg/m2 (Tabelul 12).

Tabelul 12 Rezultate virusologice în funcție de prezența factorilor cheie de la momentul inițial ale mutațiilor rezistenței la rilpivirină, HIV-1 subtipul A6/A11 și IMC ≥ 30 kg/m2

Factori la momentul inițial Eșec virusologic confirmat

Succese virusologice2(număr) (%)30 844/970 (87,0) 4/970 (0,4)1 343/404 (84,9) 8/404 (2,0)4≥ 2 44/57 (77,2) 11/57 (19,3)5

TOTAL 1231/1431 (86/0) 23/1431 (1,6)6(95% Interval de încredere) (84,1%, 87,8%) (1,0%, 2,4%)1 Clasificarea HIV-1 subtipul A1 sau A6 bazată pe panoul Bibliotecii Naționale Los Alamos din baza de date cu

Secvențe HIV (iunie 2020)2 Pe baza algoritmului instantaneu FDA pentru ARN < 50 copii/ml în săptămâna 48 pentru ATLAS, în săptămâna 124 pentru FLAIR, în săptămâna 152 pentru ATLAS-2M.3 Definit ca două măsurători consecutive ARN HIV ≥ 200 copii/ml.4 Valoare predictivă pozitivă (VPP) < 1%; Valoare predictivă negativă (VPN) 98,5%; sensibilitate 34,8%; specificitate 71,94%5 VPP 19,3%; VPN 99,1%; sensibilitate 47,8%; specificitate 96,7%6 Set de date de analiză cu toate covariabilele non-absente pentru factorii de la momentul inițial (dintr-un total de 1651 de persoane)

La pacienții care prezintă cel puțin doi dintre acești factori de risc, proporția subiecților care au avut

EVC a fost mai mare decât cea observată la pacienții fără niciun factor de risc sau cu un singur factor de risc, cu EVC identificat la 6/24 de pacienți [25,0%, 95% IÎ (9,8%, 46,7%)] cu regim de administrare la interval de 2 luni și 5/33 de pacienți [15,2%, 95% IÎ (5,1%, 31,9%)] cu regim de administrare lunar.

Combinarea tratamentului cu administrare orală cu alte ART

Într-o analiză retrospectivă a datelor cumulate din 3 studii clinice (FLAIR, ATLAS-2M și LATTE-2/studiul 200056), au fost incluși 29 de subiecți care au utilizat pentru o perioadă medie de 59 de zile (percentila 25 și 75 53-135) tratament cu administrare orală combinat cu ART, altul decât rilpivirină plus cabotegravir (combinare alternativă a tratamentului cu administrare orală), în timpul tratamentului cu injecții intramusculare (IM) cu REKAMBYS plus cabotegravir cu acțiune prelungită (AP). Vârsta medie a subiecților a fost de 32 de ani, 14% erau femei, 31% erau non-caucazieni, 97% utilizau un tratament pe bază de INI pentru combinarea alternativă a tratamentului cu administrare orală, 41% au utilizat un INNRT (inclusiv rilpivirină în 11/12 cazuri) și 62% au utilizat un INRT. Trei subiecți s-au retras în timpul administrării tratamentului combinat sau la scurt timp după trecerea la tratamentul cu administrare orală combinat din motive ce nu țin de siguranță. Majoritatea (≥96%) subiecților au menținut supresia virusologică (ARN HIV-1 plasmatic <50 c/ml). În timpul tratamentului alternativ combinat cu administrare orală și în timpul perioadei de după (până la 2 injecții cu REKAMBYS și cabotegravir după trecerea la tratamentul cu administrare orală combinat), nu au fost observate cazuri de EVC (ARN HIV-1 plasmatic confirmat ≥200 c/ml).

Siguranța, acceptabilitatea, tolerabilitatea și farmacocinetica rilpivirinei plus cabotegravir au fost evaluate într-un studiu multicentric de fază I/II, în regim deschis, non-comparativ, în curs de desfășurare, studiul MOCHA (IMPAACT 2017).

În cohorta 2 a acestui studiu, 144 de adolescenți suprimați virusologic au întrerupt terapia antiretrovirală combinată (TARC) pe care au urmat-o înainte de studiu și li s-au administrat un comprimat de rilpivirină de 25 mg plus un comprimat de cabotegravir de 30 mg zilnic timp de cel puțin 4 săptămâni, iar apoi li s-au administrat injecții IM cu rilpivirină la un interval de 2 luni (lunile 1 și 2: o injecție de 900 mg, apoi o injecție de 900 mg la fiecare 2 luni) și injecții IM cu cabotegravir (lunile 1 și 2: o injecție de 600 mg, apoi o injecție de 600 mg la fiecare 2 luni).

La momentul inițial, vârsta mediană a participanților era de 15,0 ani, greutatea mediană era de 48,5 kg (interval: 35,2, 100,9), IMC median era de 19,5 kg/m2 (interval: 16,0, 34,3), 51,4% erau femei, 98,6% erau non-caucazieni și 4 participanți aveau un număr de celule CD4+ mai mic de 350 de celule pe mm3.

Activitatea antivirală a fost evaluată ca obiectiv secundar, 139 din cei 144 de participanți (96,5% [algortim instantaneu]) rămânând suprimați virusologic (valoare ARN HIV-1 plasmatic <50 c/ml) în săptămâna 24.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu REKAMBYS la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV-1 (pentru informații privind utilizarea de către copii și adolescenți, vezi pct. 4.2).

Proprietățile farmacocinetice populaționale ale REKAMBYS au fost evaluate la adulți sănătoși și adulți cu infecție cu HIV-1.

Tabelul 13 Parametrii farmacocinetici ai rilpivirinei după administrarea orală o dată pe zi și după injecțiile intramusculare inițiale, lunare sau la interval de două luni cu

REKAMBYS la adulți

Media geometrică (percentila 5, 95)

Etapa de Schema de

ASC b C C badministrare administrare (0-tau) max tau(ng*h/ml) (ng/ml) (ng/ml)

Doza preliminară 25 mg cu 792.083 116cu administrare administrare orală (32; 177)c (1.125; 3.748) (49; 244)orală o dată pe zi

Injecția inițialăa,d 900 mg IM 44.842 144doza inițială (21.712; 87,575) (94; 221) 42(22; 79)600 mg IM 68,324 121

Injecție lunarăa,elunar (39,042; 118,111) (68; 210) 86(50; 147)

Injecție la 900 mg IMinterval de la interval de 132.450 1382 lunia,e 2 luni (76.638; 221.783) (81; 228) 69(38; 119)a Pe baza estimărilor individuale post-hoc din modelul de farmacocinetică populațională de administrare IM a rilpivirinei (date coroborate FLAIR, ATLAS și ATLAS-2M).b tau este intervalul de administrare: 24 de ore pentru administrare orală; 1 sau 2 luni pentru injecțiile IM cu administrare lunară sau la interval de 2 luni.c Pentru rilpivirina cu administrare orală, Ctau reprezintă datele coroborate observate în studiile FLAIR, ATLAS și

ATLAS-2M, iar ASC(0-tau) și Cmax reprezintă date farmacocinetice din studiile de fază III efectuate cu rilpivirină cu administrare orală.

d Atunci când este administrată cu doza preliminară orală, Cmax a injecției inițiale reflectă în primul rând dozele orale deoarece injecția inițială a fost administrată în aceeași zi cu ultima doză orală. Atunci când este administrată fără doza preliminară orală (direct injecție, n = 110), Cmax a mediei geometrice (percentila 5, 95) observate a rilpivirinei (la o săptămână după injecția inițială) a fost de 68,0 ng/ml (28, 220) iar Ctau a fost de 49ng/ml (18, 138).

e Date din săptămâna 48.

Injecția cu eliberare prelungită de rilpivirină prezintă o cinetică limitată a vitezei de absorbție (adică farmacocinetica în eliberare constantă) care rezultă din absorbția lentă din mușchiul gluteal în circulația sistemică, ceea ce conduce la concentrații plasmatice de rilpivirină susținute.

După o singură doză intramusculară, concentrațiile plasmatice de rilpivirină sunt detectabile în prima zi și cresc treptat, atingând concentrațiile plasmatice maxime după o medie de 3-4 zile. Rilpivirina a fost detectată în plasmă până la 52 de săptămâni sau mai mult după administrarea unei singure doze de

REKAMBYS. După un an de injecții lunare sau la interval de 2 luni, se atinge aproximativ 80 % din expunerea farmacocinetică la rilpivirină în stare de echilibru.

Expunerea plasmatică la rilpivirină crește proporțional sau ușor mai puțin decât proporțional cu doza după administrarea injecțiilor IM unice și repetate, în doze cuprinse între 300 și 1200 mg.

In vitro, rilpivirina este legată de proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 99,7 % în specialde albumină. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, volumul aparent tipic al compartimentului central (Vc/F) pentru rilpivirină după administrarea IM a fost estimat a fi 132 l, reflectând o distribuție moderată către țesuturile periferice.

Rilpivirina este prezentă în lichidul cefalorahidian (LCR). La subiecții cu infecție HIV-1 tratați cu o schemă de tratament injectabil cu rilpivirină plus cabotegravir, valoarea mediană a raportului între concentrația în LCR și cea plasmatică (n = 16) a fost de 1,07 la 1,32 % (interval: necuantificabil până la 1,69 %). Corespunzând concentrațiilor terapeutice ale rilpivirinei în LCR, nivelul în LCR al ARN

HIV-1 (n = 16) a fost < 50 c/ml la 100 % și < 2 c/ml la 15/16 (94 %) subiecți. La același punct temporal, nivelul plasmatic al ARN HIV-1 (n = 18) a fost < 50 c/ml la 100 % și < 2 c/ml la 12/18 (66,7 %) subiecți.

Studiile in vitro indică faptul că rilpivirina suferă în principal o metabolizare oxidativă mediată de sistemul enzimatic (CYP) 3A al citocromului P450.

Timpul mediu aparent de înjumătățire plasmatică al rilpivirinei după administrarea REKAMBYS este limitat de rata de absorbție și a fost estimat la 13-28 de săptămâni.

Clearance-ul plasmatic aparent (CL/F) al rilpivirinei a fost estimat la 5,08 l/h.

După administrarea orală a unei doze unice de rilpivirină marcată cu 14C, în medie 85 % și 6,1 % din radioactivitate poate fi regăsită în materiile fecale și, respectiv, în urină. În materiile fecale, rilpivirina nemodificată reprezintă, în medie, 25 % din doza administrată. În urină au fost detectate numai cantități nesemnificative de rilpivirină nemodificată (< 1 % din doză).

Nu au fost observate diferențe clinic relevante între expunerea la rilpivirină după administrarea intramusculară (IM) la bărbați și la femei.

Nu au fost observate efecte clinic relevante ale rasei asupra expunerii după administrarea intramusculară.

IMC

Nu au fost observate efecte clinic relevante ale IMC asupra expunerii la rilpivirină după administrarea intramusculară.

Nu au fost observate efecte clinic relevante ale vârstei asupra expunerii la rilpivirină după administrarea intramusculară. Datele farmacocinetice referitoare la rilpivirina administrată subiecților cu vârsta > 65 de ani sunt limitate.

Farmacocinetica rilpivirinei nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență renală. Eliminarea renală a rilpivirinei este neglijabilă. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal,

REKAMBYS trebuie utilizat cu precauție, deoarece concentrațiile plasmatice pot crește datorită modificării absorbției, distribuției medicamentului și/sau a metabolismului secundar disfuncției renale.

La pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal, REKAMBYS trebuie utilizat în asociere cu un inhibitor puternic CYP3A numai dacă beneficiile terapeutice depășesc riscurile. Deoarece rilpivirina este legată puternic de proteinele plasmatice, este puțin probabil că va fi eliminată în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2).

Rilpivirina este metabolizată și eliminată în principal de către ficat. Într-un studiu care a comparat 8 pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh), cu 8 pacienți din grupul de control și alți 8 pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării

Child-Pugh) cu 8 pacienți din grupul de control, expunerea la doze repetate de rilpivirină cu administrare orală a fost cu 47 % mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cu 5 % mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Cu toate acestea, nu se poate exclude faptul că expunerea la rilpivirină liberă, activă farmacologic crește semnificativ în condiții de insuficiență hepatică moderată. Nu este necesară ajustarea dozei, dar se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. REKAMBYS nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh C). Prin urmare REKAMBYS nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Pacienți cu infecție concomitentă cu VHB/VHC

Analiza farmacocinetică populațională a indicat faptul că infecția concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau C nu are niciun efect clinic relevant asupra expunerii la rilpivirină după administrarea orală a acesteia.

Nu au fost stabilite aspecte legate de farmacocinetica rilpivirinei cu REKAMBYS la copiii cu vârsta sub 12 ani și la adolescenții cu o greutate mai mică de 35 kg.

Analizele farmacocinetice populaționale nu au evidențiat diferențe clinic relevante în ceea ce priveșteexpunerea între participanții adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și cu o greutate de 35 kg sau mai mult) și participanții adulți infectați și neinfectați cu HIV-1. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la adolescenții cu greutatea ≥35 kg.

Tabelul 14 Parametrii farmacocinetici ai rilpivirinei după administrarea orală o dată pe zi și după injecțiile intramusculare inițiale, lunare sau la interval de două luni cu

REKAMBYS la adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani și cu o greutate ≥35 kg)

Media geometrică (percentila 5, 95)

Etapa de Schema de

Populație ASC b C badministrare administrare (0-tau) max Ctau(ng*h/ml) (ng/ml) (ng/ml)

Adolescenți 25 mg cu

Doza preliminarăadministrare 144 76cu administrarec orală 2.389 (81; 234) (28; 184)oralăo dată pe zi (1,259; 4,414)900 mg IM 35,259 135 37

Injecția inițialăa,ddoza inițială (20,301; 63,047) (86; 211) (22; 59)a,e 600 mg IM 84,280 146 109

Injecție lunarălunar (49,444; 156,987) (85; 269) (65; 202)

Injecție la 900 mg IMinterval de la interval de 110,686 108 622 lunia,f 2 luni (78,480; 151,744) (68; 164) (45; 88)a Pe baza estimărilor individuale post-hoc din modelul de farmacocinetică populațională de administrare IM a rilpivirinei (MOCHA, IMPAACT 2017).

b tau este intervalul de administrare: 24 de ore pentru administrare orală; 1 sau 2 luni pentru injecțiile IM cu administrare lunară sau la interval de 2 luni.

c Valorile parametrilor de farmacocinetică pentru doza preliminară de administrare orală reprezintă o stare de echilibru.d Atunci când este administrată cu doza preliminară orală, Cmax a injecției inițiale reflectă în primul rând dozele orale deoarece injecția inițială a fost administrată în aceeași zi cu ultima doză orală; cu toate acestea, valorile ASCtau și Ctaudin săptămâna 4 reflectă injecția inițială.e Injecție lunară: a 11-a injecție IM cu RPV cu acțiune prelungită (40-44 săptămâni după injecția de inițiere).f Injecție la fiecare 2 luni: a 6-a injecție IM cu RPV cu acțiune prelungită (36-44 săptămâni după injecția de inițiere).

Toate studiile au fost efectuate cu rilpivirină pentru administrare orală, cu excepția studiilor destinate investigării toleranței locale a injecțiilor REKAMBYS.

La rozătoare s-a observat toxicitate hepatică asociată cu inducția enzimelor hepatice. La câini s-au observat efecte asemănătoare colestazei.

Studii privind evaluarea toxicității asupra funcției de reproducere

Studiile la animale nu au evidențiat dovezi privind toxicitate embrionară sau fetală relevantă și niciun efect asupra funcției de reproducere. La șobolani și iepuri rilpivirina cu administrare orală nu a determinat teratogenitate. La șobolani și iepuri, expunerile embrionare la care nu se constată nicio reacție adversă (NOAEL) au fost de ≥ 12 și, respectiv ≥ 57 de ori mai mari decât expunerea la om, la doza maximă recomandată la om de 25 mg o dată pe zi la pacienții cu infecție cu HIV-1 sau la doza injectabilă intramuscular de 600 mg sau 900 mg de rilpivirină suspensie injectabilă cu durată lungă de acțiune.

S-a evaluat potențialul carcinogen al rilpivirinei orale în urma administrării la șoareci și șobolani, prin gavaj oral, pe o perioadă de până la 104 săptămâni. La cele mai mici doze testate în studiile referitoare la carcinogenitate, expunerile sistemice (pe baza ASC) la rilpivirină au fost de ≥ 17 ori (la șoareci) și, respectiv ≥ 2 ori (la șobolani) mai mari decât expunerea la om, la doza maximă recomandată la om de 25 mg o dată pe zi la pacienții cu infecție cu HIV-1 sau la doza injectabilă intramuscular de 600 mgsau 900 mg de rilpivirină suspensie injectabilă cu durată lungă de acțiune. La șobolani nu au existat tumori asociate medicației. La șoareci, rilpivirina a avut rezultat pozitiv pentru tumori hepatocelulare atât la masculi cât și la femele. Tumorile hepatocelulare observate la șoareci pot fi specifice rozătoarelor.

La testul de mutație inversă Ames in vitro și la testul in vitro de clastogenitate pe limfomul de șoarece, rilpivirina a avut rezultat negativ în absența și prezența unui sistem de activare metabolică. La șoarece, rilpivirina nu a indus anomalii cromozomiale în testul micronucleilor in vivo.

Toleranța locală a REKAMBYS

După administrări IM repetate, pe termen lung, a REKAMBYS la câini și porci mici, s-a observat apariția unor eriteme ușoare, cu durată redusă (adică 1-4 zile în cazul porcilor mici), iar depozite de materie albă au fost depistate în locurile de administrare a injecțiilor la necropsie, însoțite de umflarea și decolorarea ganglionilor limfatici de drenaj. La examinarea microscopică s-au observat infiltrații macrofagice și depuneri de eozinofile în locurile de administrare a injecțiilor. A fost de asemenea observat un răspuns la infiltrațiile macrofagice în ganglionii limfatici de drenaj/regionali. Aceste descoperiri au fost considerate o reacție la materialul depus mai degrabă decât o manifestare a unei iritații la nivel local.

poloxamer 338acid citric monohidrat (E330)glucoză monohidratfosfat de sodiu dihidrogen monohidrathidroxid de sodiu (E524) (pentru reglarea pH-ului și asigurarea izotonicității)apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau substanțe de diluare.

3 ani

Stabilitatea chimică și fizică în utilizare a fost demonstrată timp de 6 ore la 25°C.

Odată ce suspensia a fost extrasă în seringă, injecția trebuie administrată cât mai curând posibil, dar poate rămâne în seringă până la 2 ore. Dacă trec mai mult de 2 ore, medicamentul, seringa și acul trebuie aruncate.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

Înainte de administrare, flaconul trebuie lăsat să ajungă la temperatura camerei (nu trebuie să depășească 25 °C). Flaconul trebuie să rămână în cutie la temperatura camerei timp de până la 6 ore; a nu se reintroduce în frigider. Dacă nu este utilizat într-un interval de 6 ore, flaconul trebuie aruncat (vezi pct. 6.3).

Flacon de sticlă tip I.

Ambalaj de 600 mg

Fiecare ambalaj conține un flacon de sticlă transparentă de 4 ml, cu un dop de butil elastomer și un sigiliu de aluminiu cu un capac flip-off din plastic, 1 seringă (gradație 0,2 ml), 1 adaptor pentru flacon și 1 ac pentru injecție (calibru 23, 3,8 cm).

Ambalaj de 900 mg

Fiecare ambalaj conține un flacon de sticlă transparentă de 4 ml, cu un dop de butil elastomer și un sigiliu de aluminiu cu un capac flip-off din plastic, 1 seringă (gradație 0,2 ml), 1 adaptor pentru flacon și 1 ac pentru injecție (calibru 23, 3,8 cm).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Instrucțiunile complete de utilizare și manipulare pentru REKAMBYS sunt furnizate în prospect (vezi

Instrucțiuni de utilizare).

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

600 mg: EU/1/20/1482/001900 mg: EU/1/20/1482/002

Data primei autorizări: 17 decembrie 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu