RAMIPRIL HCT-MEDOCHEMIE 5mg / 25mg comprimate prospect medicament

RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 2,5 mg/12,5 mg comprimate

RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 5 mg/25 mg comprimate

RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 2,5 mg/12,5 mg: fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 5 mg/25 mg: fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 2,5 mg/12,5 mg: lactoză monohidrat 64,5 mg.

RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 5 mg/25 mg: lactoză monohidrat 129 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.

RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 2,5 mg/12,5 mg comprimate: comprimate neacoperite plane, în formă de capsule, de culoare albă până la aproape albă, de mărime 4,0 x 8,0 mm, cu linie mediană pe una din feţe, marcate cu '12,5” pe cealaltă față.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 5 mg/25 mg, comprimate: comprimate plane, în formă de capsule, de culoare albă până la aproape albă, de mărime 5,0 x 10,0 mm, cu cu şanţ de divizare pe una dintre feţe şi pe margini, marcate cu '25” pe cealaltă faţă.

Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.

Tratamentul hipertensiunii arteriale.

Această asociere în doză fixă este indicată la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu ramipril sau cu hidroclorotiazidă, administrate în monoterapie.

Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii arteriale. Administrarea acestei asocieri în doză fixă de ramipril şi hidroclorotiazidă este, de obicei, recomandată după stabilirea treptată a dozei uneia dintre componente.

Tratamentul cu RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE trebuie început cu cea mai mică doză disponibilă.

Dacă este necesar, doza poate fi crescută progresiv pentru a atinge valoarea ţintă a tensiunii arteriale; doza maximă permisă este de 10 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă pe zi.

Pacienţi trataţi cu diuretic

Se recomandă precauţie la pacienţii trataţi simultan cu diuretice, deoarece poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1). Trebuie luată în considerare reducerea dozei de diuretic sau întreruperea tratamentului cu acesta înainte de începerea tratamentului cu RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE.

Dacă întreruperea nu este posibilă, se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat cu cea mai mică posibilă doză de ramipril (1,25 mg pe zi), într-o combinație liberă. Se recomandă ca, ulterior, schimbarea să fie făcută la o doză zilnică inițială de nu mai mult de 2,5 mg ramipril/12,5 mg hidroclorotiazidă.

RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE este contraindicat în insuficienţa renală severă, datorită prezenţei hidroclorotiazidei în compoziţia sa (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

Pacienţii cu insuficienţă renală pot necesita doze scăzute de RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE.

Pacienţii cu valori ale clearance-ului creatininei cuprinse între 30 şi 60 ml/min trebuie să fie trataţi numai cu cea mai mică asociere în doză fixă de ramipril şi hidroclorotiazidă după administrarea de ramipril în monoterapie. Doza maximă permisă este de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă pe zi.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, tratamentul cu RAMIPRIL HCT

MEDOCHEMIE trebuie iniţiat numai sub supraveghere medicală atentă şi dozele maxime zilnice sunt de 2,5 mg ramipril şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE este contraindicat în insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară treptată a dozei trebuie să se facă mai lent, datorită riscului mai mare de reacţii adverse, în special la pacienţi cu vârste foarte înaintate şi debilitaţi.

Utilizarea RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Se recomandă ca RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE să fie administrat o dată pe zi, la aceeaşi oră din zi, de obicei dimineaţa.

RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE poate fi administrat înainte, în timpul sau după masă, deoarece ingestia de alimente nu modifică biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).

RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat și nici zdrobit.

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a angiotensinei), la hidroclorotiazidă, alte diuretice tiazidice, sufonamide sau la oricare dintre excipienţii RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE listaţi la pct. 6.1.

* Antecedente de edem angioneurotic (ereditar, idiopatic sau edem angioneurotic anterior la inhibitori ai ECA sau la antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II))

* Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct. 4.5)

* Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi unic funcţional

* Trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6)

* Alăptare (vezi pct. 4.6)

* Insuficienţă renală severă cu clearance al creatininei sub 30 ml/min la pacienţi nedializaţi

* Dezechilibre electrolitice semnificative clinic care se pot agrava în urma tratamentului cu

RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE (vezi pct. 4.4)

* Insuficienţă hepatică severă, encefalopatie hepatică

* Administrarea concomitentă a RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

* Administrarea concomitentă în terapia cu sacubitril/valsartan. Ramiprilul nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA/ARA II trebuie oprit imediat, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.6).

* Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială

- Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA, mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este la prima creştere a dozei.

Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară supraveghere medicală, incluzând monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:

- pacienţi cu hipertensiune arterială severă

- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată

- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a ventriculul stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)

- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional

- pacienţi cu depleţie de sare sau de volum, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv pacienţi trataţi cu diuretice)

- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită

- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care determină hipotensiune arterială.

În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).

- Pacienţi cu risc de ischemie cardiacă sau cerebrală în caz de hipotensiune arterială acută

Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.

* Hiperaldosteronism primar

Asocierea ramipril + hidroclorotiazidă nu reprezintă un tratament de alegere pentru hiperaldosteronismul primar. Dacă asocierea ramipril + hidroclorotiazidă este utilizată la un pacient cu hiperaldosteronism primar, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.

* Pacienţi vârstnici

Vezi pct. 4.2

* Pacienţi cu afecţiune hepatică

Dezechilibrele electrolitice datorate tratamentului diuretic, inclusiv cu hidroclorotiazidă, pot determina encefalopatie hepatică la pacienţi cu afecţiune hepatică.

Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Monitorizarea funcţiei renale

Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în special în primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal sau cu boală renovasculară, inclusiv la pacienţii cu stenoză unilaterală de arteră renală relevantă hemodinamic.

La pacienţii cu insuficienţă renală, tiazidele poate precipita uremia. La pacienţii cu deteriorare a funcţiei renale pot să apară efecte cumulative ale substanţei active. Dacă insuficienţa renală progresivă devine evidentă, indicată de creşterea azotului non-proteic, este necesară reevaluarea atentă a tratamentului, luând în considerare întreruperea tratamentului cu diuretic (vezi pct. 4.3).

Dezechilibre electrolitice

Similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament diuretic, trebuie efectuată determinarea electroliţilor serici la intervale adecvate. Tiazidele, incluzând hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru electrolitic sau de volum (hipopotasemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Deşi poate să apară hipopotasemie secundară utilizării diureticelor tiazidice, tratamentul asociat cu ramipril poate scădea hipopotasemia indusă de diuretic. Riscul de hipopotasemie este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii cu diureză rapidă, la pacienţii cărora li se administrează electroliţi inadecvat şi la pacienţii cărora li se administrează tratament simultan cu glucocorticoizi sau ACTH (vezi pct. 4.5). Prima determinare a concentraţiilor plasmatice ale potasiului trebuie efectuată în prima săptămână după începerea tratamentului. Dacă sunt determinate concentraţii plasmatice scăzute ale potasiului, este necesară corectarea lor.

Poate să apară hiponatremie de diluţie. Scăderea concentraţiilor plasmatice ale sodiului poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este esenţială determinarea periodică a acestora. Determinarea trebuie să fie mai frecventă la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică.

S-a arătat că diureticele tiazidice cresc eliminarea urinară a magneziului, care poate determina hipomagneziemie.

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie, deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală, diabet și/sau la pacienții tratați cu suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), suplimente cu potasiu, heparină, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină-ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, iar monitorizarea nivelului de potasiu și funcția renală serică (vezi pct. 4.5).

Sindromul de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) și, consecutiv, hiponatremia au fost observate la anumiți pacienți tratați cu ramipril. Se recomandă monitorizarea regulată a nivelului seric al sodiului la vârstnici și la alţi pacienți cu risc de hiponatremie.

Dezechilibrele electrolitice datorate tratamentului diuretic, inclusiv cu hidroclorotiazidă, pot determina encefalopatie hepatică la pacienţii cu boală hepatică. În caz de encefalopatie hepatică, tratamentul trebuie imediat întrerupt.

Hipercalcemie

Hidroclorotiazida stimulează reabsorbţia renală a calciului şi poate determina hipercalcemie. Ea poate interfera cu testele pentru funcţia paratiroidei.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de ramipril. Tratamentul cu ramipril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea inhibitorilor de neprilizină (NEP) (de exemplu racecadotril), a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și a vildagliptin-ului la un pacient care deja ia un inhibitor ECA.

În caz de edem angioneurotic, tratamentul cu RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE trebuie întrerupt.

Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12 până la 24 de ore şi externat după remiterea completă a simptomelor.

A fost raportat edem angioneurotic intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv combinaţia ramipril + hidroclorotiazidă (vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături).

Simptome ale edemului angioneurotic intestinal remis au fost şi după întreruperea tratamentului cu inhibitori ai ECA.

Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării

Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o întrerupere temporară a tratamentului cu RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE înainte de desensibilizare.

După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară şi hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie oprit tratamentul cu RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE şi trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienţi cu ARDS anterior, apărută în urma administrării de hidroclorotiazidă.

Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză şi mielosupresia a fost, de asemenea, raportată.

Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de colagen concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Revărsare coroidală, miopia acută şi glaucom cu unghi închis

Hidroclorotiazida, o sulfamidă, poate provoca o reacţie idiosincratică, rezultând în revărsare coroidală cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie acută şi glaucom cu unghi închis acut. Simptomele includ un debut acut al scăderii acuității vizuale sau durere oculară si apar de obicei in termen de ore până la săptămâni de la începerea admistrării. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este de a întrerupe administrarea de hidroclorotiazidă, cât mai rapid posibil. Dacă tensiunea intraoculară rămâne necontrolată, poate fi necesar să se ia în considerare tratamentul prompt medical sau chirurgical. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi-închis pot include antecedente de alergie la sulfonamide sau la peniciline.

Inhibitorii ECA determină edem angioneurotic cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii de rasă neagră comparativ cu celelalte rase.

Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la rasa neagră comparativ cu celelalte rase, posibil datorită prevalenţei mai mari a hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă ce aparține rasei negre.

Atleţi

Hidroclorotiazida poate pozitiva testele anti-doping.

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu tiazide poate să scadă toleranţa la glucoză. La pacienţii diabetici poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent poate deveni manifest.

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor au fost asociate tratamentului cu diuretice tiazidice. La anumiţi pacienţi trataţi cu tiazide, poate să apară hiperuricemie sau poate fi precipitată guta.

A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

Pot să apară reacţii de sensibilizare la pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic. A fost raportată posibilitatea exacerbării sau activării lupusului eritematos sistemic.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer -

NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.

Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

Acest medicament conţine lactoză monohidrat.

Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol (23 mg) per 1 comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat, datorită riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori de neprilisină (NEP) (de exemplu racecadotril), inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu ramipril poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când ramiprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea ramiprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, poate apărea hiperkaliemie. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)

Pacienții trataţi concomitent cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului: datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).

Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.

Mai mult, efectul simpatomimeticelor vasopresoare poate fi atenuat prin administrarea de hidroclorotiazidă.

Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).

Săruri de litiu: Excreţia litiului poate fi scăzută de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate creşte riscul de toxicitate a litiului şi poate intensifica riscul deja existent al toxicităţii litiului la inhibitori ai ECA. Prin urmare, nu se recomandă asocierea ramipril şi hidroclorotiazidă cu litiu.

Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Hidroclorotiazida poate atenua efectul medicamentelor antidiabetice. Prin urmare, se recomandă monitorizarea deosebit de atentă a glicemiei în faza iniţială a co-administrării.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea efectului antihipertensiv al RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.

Anticoagulante orale: efectul anticoagulant poate fi redus datorită utilizării concomitente a hidroclorotiazidei.

Glucocorticoizi, ACTH, amfotericină B, carbenoxolonă, cantităţi mari de Lemn dulce, laxative (în cazul utilizării prelungite) şi alte medicamente kaliuretice sau care reduc concentraţia plasmatică a potasiului: risc crescut de hipopotasemie.

Medicamente digitalice, substanţe active cunoscute a prelungi intervalul QT şi antiaritmice:

toxicitatea lor proaritmică poate fi crescută sau efectul lor antiaritmic poate fi redus în prezenţa dezechilibrelor electrolitice (de exemplu hipopotasemie, hipomagneziemie).

Metildopa: posibil hemoliză.

Colestiramină sau alte răşini schimbătoare de ioni administrate enteric: absorbţie redusă a hidroclorotiazidei. Diureticele cu structură de sulfonamide trebuie administrate cu cel puţin o oră înainte sau la patru până la şase ore după aceste medicamente.

Relaxante musculare de tip curara: posibilă intensificare şi prelungire a efectului de relaxare musculară.

Săruri de calciu şi medicamente care cresc concentraţia plasmatică a calciului: trebuie anticipată creşterea concentraţiei plasmatice a calciului în cazul administrării concomitente a hidroclorotiazidei; de aceea, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a calciului.

Carbamazepină: risc de hiponatremie datorită efectului aditiv cu hidroclorotiazida.

Substanţe de contrast care conţin iod: în caz de deshidratare indusă de diuretice, incluzând hidroclorotiazida, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special atunci când sunt utilizate doze importante de substanţe de contrast care conţin iod.

Penicilină: hidroclorotiazida este excretată în tubul distal şi scade excreţia penicilinei.

Chinină: hidroclorotiazida scade eliminarea de chinină.

RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) şi este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).

Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai

ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA/antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină

II (ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3 'Date preclinice de siguranţă”).

Dacă a avut loc expunerea la un inhibitor al ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi pct. 4.4).

În cazul expunerii prelungite în cursul celui de-l treilea trimestru de sarcină, hidroclorotiazida poate determina ischemie feto-placentară şi risc de retard de creştere. În plus, în cazul expunerii aproape de termen, au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi.

Hidroclorotiazida poate reduce volumul plasmatic, precum şi debitul sanguin utero-placentar.

Hidroclortiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune gestaţională sau preeclampsie, datorită riscului scăderii volumui plasmatic şi al hipoperfuziei placentare, fără un efect benefic asupra evoluţiei bolii.

Hidroclortiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, excepţie făcând unele cazuri când alt tratament nu poate fi utilizat.

RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE este contraindicat în timpul alăptării.

Ramiprilul şi hidroclorotiazida sunt excretate în laptele matern într-o asemenea cantitate încât este posibilă apariţia efectelor la sugar în condiţiile în care femeilor care alăptează le sunt administrate doze terapeutice de ramipril şi hidroclorotiazidă. Sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul alăptării şi sunt de preferat medicamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă mai bine stabilit pentru folosirea în timpul alăptării, în special când este alăptat un nou-născut prematur sau la termen. Hidroclorotiazida este excretată în laptele matern.

Utilizarea tiazidelor în timpul alăptării a fost asociată cu scăderea sau chiar oprirea secreţiei lactate la mamele care alăptează. Pot să apară hipersensibilitate la substanţele active derivate din sulfonamide, hipopotasemie şi icter nuclear. Datorită potenţialului ambelor substanţe active de a da reacţii adverse grave la copiii alăptaţi la sân, decizia privind întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui tratament la mamă.

Unele reacţii adverse (de exemplu, simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu, manipularea vehiculelor sau utilajelor).

Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu alte medicamente. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.

Profilul de siguranţă al ramipril + hidroclorotiazidă include reacţii adverse ce apar în contextul hipotensiunii arteriale şi/sau al depleţiei de volum datorată diurezei crescute. Substanţa activă ramipril poate determina tuse uscată persistentă, în timp ce substanţa activă hidroclorotiazidă poate altera metabolismul glucozei, lipidelor şi acidului uric. Cele două substanţe active au efecte opuse asupra concentraţiei plasmatice a potasiului. Reacţiile adverse grave includ edem angioneurotic sau reacţie anafilactică, insuficienţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rre Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări Scăderea numărului Insuficienţa măduvei osoase, hematologice şi de leucocite, neutropenie incluzând limfatice scăderea numărului agranulocitoză, pancitopenie, de hematii, scăderea eozinofilie hemoglobinei, Hemoconcentraţie în contextul anemie hemolitică, depleţiei de volum scăderea numărului de trombocite

Tulburări ale Reacţii de tip anafilactic sau sistemului anafilactoid datorate imunitar ramiprilului sau reacţie anafilactică datorată hidroclorotiazidei, creşterea anticorpilor antinucleari

Tulburări Sindromul endocrine secreției inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH)

Tulburări Diabet zaharat Anorexie, scăderea Hiperpotasemie Hiponatremie metabolice şi de inadecvat controlat apetitului alimentar datorită nutriţie terapeutic, toleranţă ramiprilului Glicozurie, alcaloză scăzută la glucoză, Hipopotasemie, sete metabolică, hipocloremie, hiperglicemie, acid datorită hipomagneziemie, uric seric crescut, hidroclorotiazidei hipercalcemie, deshidratare agravarea gutei, datorită hidroclorotiazidei colesterol şi/sau trigliceride serice crescute datorită hidroclorotiazidei

Tulburări Dispoziţie Confuzie, nelinişte, tulburări psihice depresivă, apatie, de atenţie anxietate, nervozitate, nelinişte, tulburări de somn, inclusiv somnolenţă

Tulburări ale Cefalee, ameţeli Vertij, parestezii, Ischemie cerebrală, inclusiv sistemului tremor, tulburări de accident vascular cerebral nervos echilibru, senzaţie ischemic şi accident vascular de arsură, disgeuzie, cerebral ischemic tranzitor, ageuzie deteriorarea abilităţilor psihomotorii, parosmie

Tulburări Tulburări vizuale, Xantopsie, secreţie lacrimală oculare inclusiv vedere scăzută datorită înceţoşată, hidroclorotiazidei; conjunctivită efuziune coroidală, glaucom acut cu unghi închis datorită hidroclorotiazidei

Tulburări Tinitus Tulburări de auz acustice şi vestibulare

Tulburări Ischemie Infarct miocardic cardiace miocardică, inclusiv angină pectorală, tahicardie, aritmie, palpitaţii, edem periferic

Tulburări Hipotensiune Tromboză în contextul vasculare arterială, depleţiei severe de volum, hipotensiune stenoză vasculară, arterială ortostatică, hipoperfuzie, fenomen sincopă, înroşirea Raynaud, vasculită feţei

Tulburări Tuse neproductivă Sinuzită, dispnee, Sindrom de Bronhospasm, inclusiv astm respiratorii, iritativă, bronşită congestie nazală detresă bronşic agravat toracice şi respiratorie mediastinale acută (SDRA) Alveolită alergică, edem (vezi pct. 4.4) pulmonar necardiogen datorită hidroclorotiazidei

Tulburări Inflamaţie gastro- Vărsături, Pancreatită (foarte rar au fost gastro- intestinală, tulburări stomatită raportate cazuri cu evoluţie intestinale digestive, disconfort aftoasă, glosită, letală la inhibitorii ECA), abdominal, diaree, durere creşterea enzimelor dispepsie, gastrită, abdominală pancreatice, edem greaţă, constipaţie superioară, angioneurotic la nivelul gură uscată intestinului subţire

Gingivită datorită hidroclorotiazidei Sialoadenită datorită hidroclorotiazidei

Tulburări renale Afectare renală, Agravarea proteinuriei şi ale căilor inclusiv insuficienţă preexistente urinare renală acută, diureză crescută, creşterea Nefrită interstiţială datorită uricemiei, creşterea hidroclorotiazidei creatininemiei

Tulburări Hepatită colestatică Insuficienţă hepatică acută, hepatobiliare sau citolitică icter colestatic, afectare (evoluţia letală a hepatocelulară fost foarte rară), creşterea enzimelor hepatice şi/sau bilirubinei conjugate

Colecistită litiazică datorată hidroclorotiazidei

Afecţiuni Edem angioneurotic: Necroliză toxică epidermică, cutanate şi ale în cazuri sindrom Stevens-Johnson, ţesutului excepţionale, eritem polimorf, pemfigus, subcutanat obstrucţia căilor psoriazis agravat, dermatită aeriene determinată exfoliativă, reacţii de de edem fotosensibilitate, onicoliză, angioneurotic şi care exantem sau enantem poate avea evoluţie pemfigoid sau lichenoid, letală; dermatită urticarie psoriaziformă, hiperhidroză, erupţii Lupus eritematos sistemic cutanate tranzitorii, datorită hidroclorotiazidei în special maculo-papulare, prurit, alopecie

Tulburări Mialgii Artralgie, spasme musculare musculo- scheletice şi ale Slăbiciune musculară, ţesutului rigiditate musculo-scheletică, conjunctiv tetanie datorită hidroclorotiazidei

Tulburări ale Impotenţă erectilă Scăderea libidoului, aparatului tranzitorie ginecomastie genital şi sânului

Tulburări Fatigabilitate, Durere toracică, generale şi la astenie pirexie nivelul locului de administrare

Tumori benigne, Cancer cutanat de tip non-maligne și melanom (carcinom cu celule nespecificate bazale și carcinom cu celule (incluzând scuamoase) datorat hidroclorotiazidei chisturi și polipi)

Cancer cutanat de tip non-melanom: pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice, insuficienţă renală, aritmii cardiace, afectarea stării de conştienţă, incluzând comă, convulsii, pareze şi ileus paralitic.

La pacienţii predispuşi (de exemplu cu hiperplazie de prostată), supradozajul cu hidroclorotiazidă poate determina retenţie acută de urină.

Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii hemodinamice, incluzând administrarea de agonişti alfa1 adrenergici sau administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi diuretice, ramipril şi diuretice, codul ATC: C09BA05.

Ramipril

Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.

Formarea scăzută a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.

Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la pacienţii hipertensivi din rasa neagră (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă hiporeninemică) comparativ cu pacienţii care nu sunt din rasa neagră.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Ea inhibă reabsorbţia de sodiu şi clor la nivelul tubului distal.

Excreţia renală crescută a acestor ioni este însoţită de diureză crescută (datorită legării osmotice a apei). Excreţia magneziului şi a potasiului este crescută, excreţia acidului uric este scăzută.

Mecanismele posibile ale activităţii antihipertensive a hidroclorotiazidei ar putea fi: echilibru modificat al sodiului, scăderea apei extracelulare şi a volumului plasmatic, o modificare a rezistenţei vasculare renale, precum şi un răspuns scăzut la noradrenalină şi angiotensină II.

Ramipril

Administrarea ramiprilului determină o scădere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general, nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la 2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3 până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează, de obicei, 24 de ore.

Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la 4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament pe termen lung cu durata de 2 ani.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a tensiunii arteriale.

Hidroclorotiazidă

În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc la 2 ore şi efectul maxim este la 4 ore, în timp ce acţiunea are o durată de 6 până la 12 ore.

Debutul efectului antihipertensiv are loc după 3 până la 4 zile şi poate dura până la o săptămână după întreruperea tratamentului.

Efectul de scădere a tensiunii arteriale este însoţit de creşterea uşoară a fracţiei de filtrare, a rezistenţei vasculare renale şi a activităţii reninei plasmatice.

Cancer cutanat de tip non-melanom: pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă

În studiile clinice, asocierea a determinat o scădere mai mare a tensiunii arteriale comparativ cu fiecare dintre componente administrată în monoterapie. Co-administrarea ramipril cu hidroclorotiazidă tinde să anuleze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, posibil prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Asocierea dintre un inhibitor al ECA şi un diuretic tiazidic are un efect sinergic şi, de asemenea, micşorează riscul de hipopotasemie determinat de diuretic în monoterapie.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iarevenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Farmacocinetică şi metabolizare

Ramipril

După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal; concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.

Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la 2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi de tratament.

Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ 56% pentru ramiprilat.

Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.

Eliminarea metaboliţilor este în principal renală. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.

După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega ramiprilatul. O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a ramiprilului şi a metabolitului său în laptele uman matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este cunoscut.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)

Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată datorită activităţii scăzute a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.

Hidroclorotiazidă

După administrare pe cale orală, aproximativ 70% din hidroclorotiazidă este absorbită din tractul gastro-intestinal. Concentraţia plasmatică maximă a hidroclorotiazidei este atinsă în decurs de 1,5 până la 5 ore.

Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 40% pentru hidroclorotiazidă.

Hidroclorotiazida este metabolizată într-o proporţie neglijabilă la nivel hepatic.

Hidroclorotiazida este aproape complet (> 95%) eliminată prin rinichi sub formă neschimbată; 50 până la 70% dintr-o doză unică aministrată pe cale orală este eliminată în decurs de 24 de ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 5 până la 6 ore.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)

Eliminarea renală a hidroclorotiazidei este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul renal al hidroclorotiazidei este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină concentraţii plasmatice crescute de hidroclorotiazidă, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu ciroză hepatică, farmacocinetica hidroclorotiazidei nu a fost semnificativ modificată.

Farmacocinetica hidroclorotiazidei nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă cardiacă.

Ramipril şi hidroclorotiazidă

Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă nu influenţează biodisponibilitatea lor.

Această asociere medicamentoasă poate fi considerată ca fiind bioechivalentă cu medicamentele conţinând componentele individual.

Asocierea ramipril şi hidroclorotiazidă nu a determinat toxicitate acută la şobolan şi şoarece până la 10000 mg/kg. Studiile efectuate la şobolan şi maimuţă cu administrarea de doze repetate au arătat numai tulburări ale echilibrului electrolitic.

Nu au fost efectuate studii cu această asociere privind mutagenitatea şi carcinogenitatea, deoarece studiile efectuate cu fiecare componentă individual nu au arătat niciun risc.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure au arătat că această asociere este întrucâtva mai toxică decât fiecare dintre componente în parte, dar niciunul dintre studii nu a arătat un efect teratogen al acestei asocieri.

Amidon de porumb pregelatinizat

Stearilfumarat de sodiu

Hidrogenocarbonat de sodiu

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Nu este cazul.

24 luni.

A nu se păstra la temperaturi peste 30 ºC.

Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al cu 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 şi 100 de comprimate

Flacon din PP cu deshidratant şi capac din PE cu 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 şi 100 de comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Medochemie Ltd., 1-10 Constantinopoleous Str., 3011 Limassol,

Cipru

[RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 2,5 mg/12,5 mg, comprimate] 2262/2009/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18 [RAMIPRIL HCT MEDOCHEMIE 5 mg/25 mg, comprimate] 2263/2009/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17-18

Autorizare - Noiembrie 2007

Reînnoire autorizaţiei - Decembrie 2009

Iulie 2023