RAMIPRIL/AMLODIPINA KRKA 10mg / 10mg capsule prospect medicament

Ramipril/amlodipină Krka 5 mg/5 mg capsule

Ramipril/amlodipină Krka 5 mg/10 mg capsule

Ramipril/amlodipină Krka 10 mg/5 mg capsule

Ramipril/amlodipină Krka 10 mg/10 mg capsule

5 mg/5 mg capsule:

Fiecare capsulă conține ramipril 5 mg și amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină). 5 mg/10 mg capsule:

Fiecare capsulă conține ramipril 5 mg și amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină). 10 mg/5 mg capsule:

Fiecare capsulă conține ramipril 10 mg și amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină). 10 mg/10 mg capsule:

Fiecare capsulă conține ramipril 10 mg și amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule 5 mg/5 mg

Capsule gelatinoase tari, de mărime 2, cu capac de culoare brun-portocaliu și corp de culoare brun-portocaliu, având imprimat '0505” cu cerneală neagră.

Conțin pulbere de culoare albă până la aproape albă, posibil și cu cristale.

Capsule 5 mg/10 mg

Capsule gelatinoase tari, de mărime 0, cu capac de culoare roșu-brun și corp de culoare alb până la aproape alb, având imprimat '0510” cu cerneală de culoare gri până la negru.

Conțin pulbere de culoare albă până la aproape albă, posibil și cu cristale.

Capsule 10 mg/5 mg

Capsule gelatinoase tari, de mărime 0, cu capac de culoare brun-portocaliu și corp de culoare alb până la aproape alb, având imprimat '1005” cu cerneală gri până la negru.

Conțin pulbere de culoare albă până la aproape albă, posibil și cu cristale.

Capsule 10 mg/10 mg

Capsule gelatinoase tari, de mărime 0, cu capac de culoare roșu-brun și corp de culoare roșu-brun, având imprimat '1010” cu cerneală albă.

Conțin pulbere de culoare albă până la aproape albă, posibil și cu cristale.

Ramipril/amlodipină Krka este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale ca terapie de substituție la pacienții controlați în mod adecvat cu substanțele active administrate concomitent, sub formă de comprimate separate, în aceleași doze ca și în combinație.

Doza zilnică recomandată este de o capsulă.

Combinația în doză fixă nu este recomandată pentru tratamentul inițial.

Înainte de a trece la administrarea de Ramipril/amlodipină Krka, pacienții trebuie să răspundă clinic la utilizarea de doze stabile din monocomponente, luate concomitent. Doza de Ramipril/amlodipină Krka trebuie să fie aceeași cu dozele componentelor individuale ale combinației în momentul trecerii.

Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta trebuie efectuată prin stabilirea treptată, individuală, a dozelor monocomponenetelor.

Pacienţi trataţi cu un diuretic

Se recomandă precauţie, deoarece la acești pacienți poate apărea depleţie de sare şi/sau hipovolemie.

Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului.

Pentru stabilirea dozei optime pentru tratamentul inițial și cel de întreținere la pacienții cu insuficiență renală, este necesară stabilirea treptată, individuală, a dozelor componentelor - ramipril și amlodipină.

În timpul tratamentului cu Ramipril/amlodipină Krka trebuie monitorizate funcția renală și potasemia. În cazul deteriorării funcției renale, utilizarea Ramipril/amlodipină Krka trebuie întreruptă și se vor utiliza componentele individuale, în doze corespunzătoare.

Doza zilnică de ramipril la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2):

- dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;

- dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;

- dacă clearance-ul creatininei este între 10-30 ml/min, doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg;

- la pacienţii hipertensivi hemodializaţi: ramiprilul este puţin dializabil; doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg; medicamentul trebuie administrat la câteva ore după ședinţa de hemodializă.

La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină.

Amlodipina nu este dializabilă. Amlodipina trebuie administrată cu precauție la pacienții care efectuează ședințe de dializă (vezi pct 4.4).

În cazul insuficienţei hepatice eliminarea amlodipinei poate fi prelungită. Nu au fost încă stabilite recomandări de doze, de aceea, amlodipina trebuie administrată cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu ramipril trebuie iniţiat numai sub supraveghere medicală atentă, iar doza maximă zilnică este de 2,5 mg. Această doză nu se poate obține cu acest medicament.

La vîrstnici poate fi administrată doza uzuală iniţială de amlodipină, dar, la creșterea dozei se recomandă precauție (vezi pct. 5.2).

Doza inițială de ramipril trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent, din cauza riscului mai mare de apariție a reacţiilor adverse. Administrarea Ramipril/amlodipină Krka nu este recomandată la pacienții debilitaţi şi cu vârste foarte înaintate.

Ramipril/amlodipină Krka nu este recomandat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu au fost încă stabilite siguranța și eficacitatea.

Capsulele trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi, în fiecare zi, în același moment al zilei, cu sau fără alimente. Capsulele nu trebuie mestecate sau zdrobite. Capsulele nu trebuie administrate împreună cu suc de grepfrut.

Referitoare la ramipril:

- Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau angioedem anterior la inhibitori ai ECA sau la antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II))

- Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct.

4.5)

- Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi unic funcţional

- Trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6)

- Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct de vedere hemodinamic

- Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Referitoare la amlodipină:

- Hipotensiune arterială severă

- Şoc (inclusiv șoc cardiogen)

- Obstrucție a tractului emergent al ventriculului stâng (stenoză aortică severă, cu semnificație clinică)

- Insuficiență cardiacă instabilă hemodinamic, după infarctul acut de miocard.

Referitoare la combinația ramipril/amlodipină:

- Toate contraindicațiile referitoare la componentele individuale, așa cum sunt descrise mai sus, trebuie luate în considerare și în cazul combinației în doză fixă de ramipril/amlodipină.

- Hipersensibilitate la substanțele active, alți inhibitori ECA, derivate de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Toate precauțiile referitoare la componentele individuale, așa cum sunt descrise mai jos, trebuie luate în considerare și în cazul combinației în doză fixă de ramipril/amlodipină.

Referitoare la ramipril

Tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA/ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.6).

Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială

Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA, mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic administrat concomitent este utilizat pentru prima dată sau la prima creştere a dozei.

Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:

- pacienţi cu hipertensiune arterială severă

- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată

- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)

- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, cu cel de-al doilea rinichi funcţional

- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv -pacienţi trataţi cu diuretice)

- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită

- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care determină hipotensiune arterială.

În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Insuficienţă cardiacă persistentă sau tranzitorie post-IM

Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută

Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.

Vezi pct. 4.2.

Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Monitorizarea funcţiei renale

Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi schema terapeutică trebuie ajustată în mod special în primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.

A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).

În caz de angioedem, tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.

Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12 până la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.

A fost raportat angioedem intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).

Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienții trataţi concomitent cu inhibitori ai mTOR (mammalian target of rapamycin (factorul țintă al rapamicinei la mamifere)) (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot prezenta un risc crescut de angioedem (de exemplu, edem al căilor respiratorii sau al limbii, cu sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării

În caz de tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o întrerupere temporară a tratamentului cu ramipril înainte de desensibilizare.

În timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA poate apărea hiperkaliemie. Pacienții cu risc de apariție a hiperkaliemiei îi includ pe cei cu insuficiență renală, diabet zaharat, hipoaldosteronism sau pe cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conțin potasiu, precum şi pacienții trataţi cu alte substanțe active asociate cu creșteri ale concentrației plasmatice a potasiului (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol).

Dacă se consideră adecvată utilizarea concomitentă a medicamentelor menționate mai sus, se recomandă monitorizarea regulată a concentrației plasmatice de potasiu.

Sindromul de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) și hiponatremia ulterioară au fost observate la unii pacienți tratați cu ramipril. Se recomandă monitorizarea regulată a natremiei la vârstnici și la alți pacienți cu risc de hiponatremie.

Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu disfuncţie renală, boală de colagen concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Inhibitorii ECA determină angioedem cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii aparținând rasei negre, comparativ cu pacienții aparținând altor rase.

Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia aparținând rasei negre, comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil din cauza prevalenţei mai mari a hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă aparținând rasei negre.

A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

Referitoare la amlodipină

Siguranţa şi eficacitatea administrării amlodipinei în timpul unei crize hipertensive nu au fost confirmate.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu pe o perioadă îndelungată, placebo controlat, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III şi IV), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare la grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, fără a fi asociată cu agravarea insuficienţei cardiace (vezi pct. 5.1).

Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul unor evenimente cardiovasculare ulterioare şi mortalitatea cardiovasculară.

Pacienți cu disfuncţie hepatică

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit, iar valorile ASC sunt crescute la pacienţii cu disfuncţie hepatică; nu au fost încă stabilite recomandări de doze, de aceea, amlodipina trebuie administrată în doze iniţiale mici şi este necesară precauţie atât în timpul tratamentului iniţial, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea treptată a dozelor şi monitorizare atentă.

La vârstnici, creşterea dozelor trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.2. și pct. 5.2).

La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doze uzuale. Modificările concentraţiilor plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă.

Referitoare la ramipril

Tratamente extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat - din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporină): poate să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.

Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestie acută de alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (izoproterenol, dobutamină, dopamină, adrenalină) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramipril: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.

Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).

Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.

Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă monitorizarea glicemiei.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea efectului antihipertensiv al ramiprilului. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.

Inhibitorii mTO (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienții trataţi concomitent cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)

Pacienții trataţi concomitent cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Referitoare la amlodipină

Efectele altor medicamente asupra amlodipinei

Inhibitorii CYP3A4: utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai enzimei

CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, macrolide, cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei, ceea ce creşte riscul de hipotensiune arterială. Aceste modificări farmacocinetice pot fi mai mari la vârstnici. De aceea, pot fi necesare monitorizare clinică şi ajustarea dozelor.

Claritromicină

Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. La pacienții tratați concomitent cu claritromicină și amlodipină există un risc crescut de hipotensiune arterială. La administrarea concomitentă de amlodipină și claritromicină se recomandă monitorizarea atentă a pacienților.

Inductorii CYP3A4

La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare ajustarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă, în special în cazul unor inductori puternici ai

CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare - Hypericum perforatum).

Administrarea amlodipinei concomitent cu fructul sau sucul de grepfrut nu este recomandată, deoarece la unii pacienţi poate creşte biodisponibilitatea amlodipinei, ceea ce determină creşterea efectelor hipotensive.

Dantrolen (injectabil): după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos la animale, au fost observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperkaliemia. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante de calciu, cum este amlodipina, la pacienţii susceptibili pentru hipertermie malignă şi la cei tratați pentru hipertermie malignă.

Efectele amlodipinei asupra altor medicamente

Efectele hipotensive ale amlodipinei sunt aditive la efectele de reducere ale tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.

Tacrolimus: există un risc de creștere a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus în cazul administrării concomitente cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin cunoscut. Pentru a evita apariția toxicității la un pacient tratat cu tacrolimus, administrarea concomitentă de amlodipină necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei acestuia atunci când este cazul.

Ciclosporină: nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la administrarea concomitentă de ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de populație, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate variații ale concentrației plasmatice a ciclosporinei (în medie cu 0% până la 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați concomitent cu amlodipină, și reducerea dozei de ciclosporină, dacă este necesar.

Simvastatină: administrarea concomitentă de doze repetate de amlodipină 10 mg concomitent cu simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei, comparativ cu monoterapia cu simvastatină. La pacienţii tratați concomitent cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg pe zi.

În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinei, digoxinei, sau warfarinei.

Luând în considerare efectele componentelor individuale ale acestui medicament asupra sarcinii și alăptării:

Ramipril/amlodipină Krka nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină și este contraindicat în al doilea și al treilea trimestru de sarcină.

Ramipril/amlodipină Krka nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de continuare/întrerupere a alăptării sau de continuare/întrerupere a tratamentului cu Ramipril/amlodipină Krka trebuie să ia în considerare beneficiul alăptării pentru copil și cel al tratamentului cu amlodipină pentru mamă.

Referitor la ramipril

Ramipril/amlodipină Krka nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) şi este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).

Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA/antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru induce fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3 'Date preclinice de siguranţă”). Dacă a avut loc expunerea la un inhibitor al ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Referitor la amlodipină

Nu a fost stabilită siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii la om.

În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la administrarea unor doze mari, (vezi pct. 5.3).

Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai dacă nu există alternative mai sigure şi dacă boala prezintă un risc crescut pentru mamă şi făt.

Referitor la ramipril

Deoarece sunt disponibile informații insuficiente în ceea ce privește utilizarea ramiprilului în timpul alăptării (vezi pct. 5.2), nu se recomandă utilizarea de ramipril, și sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranță mai bune și verificate, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau prematur.

Referitor la amlodipină

Amlodipina se excretă în laptele uman. Din doza maternă, cantitatea primită de către sugari a fost estimată la un interval interquartilat de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină trebuie luată luând în considerare beneficiul alăptarii pentru copil şi beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă.

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost observate modificări biochimice reversibile la nivelul capul spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolan, au fost observate efecte adverse asupra fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3).

Ramipril/amlodipină Krka poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile, cefaleea, fatigabilitatea) pot afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau operarea utilajelor).

Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu alte medicamente. Se recomandă precauţie, mai ales la iniţierea tratamentului.

Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii determinate de hipotensiunea arterială. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.

Reacţiile adverse cele mai frecvente, raportate în timpul tratamentului cu amlodipină sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee, palpitaţii, bufeuri, durere abdominală, greaţă, tumefacţie a gleznei, edeme şi fatigabilitate.

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:

- Foarte frecvente (≥ 1/10);

- Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);

- Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100);

- Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000);

- Foarte rare (< 1/10000);

- Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În timpul tratamentelor în monoterapie cu ramipril și amlodipină au fost raportate următoarele reacții adverse:

Sisteme de organe Frecvenţă Ramipril Amlodipină

Tulburări Mai puțin frecvente Eozinofilie hematologice şi Rare Scădere a numărului de limfatice leucocite (inclusiv neutropenie sau agranulocitoză), scădere a numărului de hematii, scădere a valorii hemoglobinei, scădere a numărului de trombocite

Foarte rare Leucocitopenie, trombocitopenie

Frecvenţă Insuficiență a măduvei necunoscută osoase, pancitopenie, anemie hemolitică

Tulburări ale Foarte rare Reacţii alergice sistemului imunitar Frecvenţă Reacţii de tip anafilactic necunoscută sau anafilactoid, creştere a titrului anticorpilor antinucleari

Tulburări endocrine Frecvenţă Sindrom de secreție necunoscută inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH)

Tulburări metabolice Frecvente Creştere a concentraţiei şi de nutriţie plasmatice a potasiului

Mai puțin frecvente Anorexie, scădere a apetitului alimentar

Foarte rare Hiperglicemie

Frecvenţă Scădere a concentraţiei necunoscută plasmatice a sodiului

Tulburări psihice Mai puţin frecvente Dispoziţie depresivă, Insomnie, modificări ale anxietate, nervozitate, dispoziţiei (incluzând nelinişte, tulburări de anxietate), depresie somn, inclusiv somnolenţă

Rare Confuzie Confuzie

Frecvenţă Tulburări de atenţie necunoscută

Tulburări ale Frecvente Cefalee, ameţeli Somnolenţă, ameţeli, sistemului nervos cefalee (în special la iniţierea tratamentului)

Mai puţin frecvente Vertij, parestezii, Tremor, disgeuzie, ageuzie, disgeuzie sincopă, hipoestezie, parestezie

Rare Tremor, tulburări de echilibru

Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică

Frecvenţă Ischemie cerebrală, Tulburări necunoscută inclusiv accident extrapiramidale vascular cerebral ischemic şi accident vascular cerebral ischemic tranzitor, deteriorare a abilităţilor psihomotorii, senzaţie de arsură, parosmie

Tulburări oculare Mai puțin frecvente Tulburări de vedere, Tulburări de vedere inclusiv vedere (incluzând diplopie) înceţoşată

Rare Conjunctivită

Tulburări acustice şi Mai puțin frecvente Tinitus vestibulare Rare Tulburări de auz, tinitus

Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii

Mai puţin frecvente Ischemie miocardică, Aritmie (incluzând inclusiv angină bradicardie, tahicardie pectorală sau infarct ventriculară şi fibrilaţie miocardic, tahicardie, atrială) aritmie, palpitaţii, edem periferic

Foarte rare Infarct de miocard

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială, Eritem facial hipotensiune arterială ortostatică, sincopă

Mai puţin frecvente Eritem facial Hipotensiune arterială

Rare Stenoză vasculară, hipoperfuzie, vasculită

Foarte rare Vasculită

Frecvenţă Fenomen Raynaud necunoscută

Tulburări respiratorii, Frecvente Tuse neproductivă Dispnee toracice şi iritativă, bronşită, mediastinale sinuzită, dispnee

Mai puţin frecvente Bronhospasm, inclusiv Tuse, rinită astm bronşic agravat, congestie nazală

Tulburări gastro- Frecvente Inflamaţie gastro- Durere abdominală, intestinale intestinală, tulburări greaţă, dispepsie, digestive, disconfort tulburări ale tranzitului abdominal, dispepsie, intestinal (incluzând diaree, greaţă, vărsături diaree şi constipaţie)

Mai puţin frecvente Pancreatită (foarte rar au Vărsături, xerostomie fost raportate cazuri cu evoluţie letală în cazul administrării de inhibitori ai ECA), creştere a concentrațiilor plasmatice ale enzimelor pancreatice, angioedem la nivelul intestinului subţire, durere abdominală superioară, inclusiv gastrită, constipaţie, xerostomie

Rare Glosită

Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală

Frecvenţă Stomatită aftoasă necunoscută

Tulburări Mai puțin frecvente Creştere a valorilor hepatobiliare serice ale enzimelor hepatice şi/sau creştere a concentrațiilor plasmatice ale bilirubinei conjugate

Rare Icter colestatic, afectare hepatocelulară

Foarte rare Hepatită, icter, creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice*

Frecvenţă Insuficienţă hepatică necunoscută acută, hepatită colestatică sau citolitică (evoluţia letală a fost foarte rară)

Afecţiuni cutanate şi Frecvente Erupţii cutanate, în ale ţesutului special, maculo-subcutanat papulare

Mai puţin frecvente Angioedem; în cazuri Alopecie, purpură, excepţionale, obstrucţie modificări ale culorii a căilor respiratorii pielii, hiperhidroză, determinată de prurit, erupţie cutanată angioedem care poate tranzitorie, exantem, avea evoluţie letală; urticarie prurit, hiperhidroză

Rare Dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză

Foarte rare Reacţii de Angioedem, eritem fotosensibilitate polimorf, dermatită exfoliativă, sindrom

Stevens-Johnson, edem

Quincke, fotosensibilitate

Frecvenţă Necroliză epidermică Necroliză epidermică necunoscută toxică, sindrom Stevens- toxică

Johnson, eritem polimorf, pemfigus, psoriazis agravat, dermatită psoriaziformă, exantem sau enantem pemfigoid sau lichenoid, alopecie

Tulburări musculo- Frecvente Spasme musculare, Tumefacție a gleznei, scheletice şi ale mialgii crampe musculare ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Artralgie Artralgie, mialgie, durere de spate

Tulburări renale şi ale Mai puţin frecvente Afectare renală, inclusiv Tulburări ale micţiunii, căilor urinare insuficienţă renală acută, nicturie, creştere a diureză crescută, frecvenţei urinare agravare a proteinuriei preexistente, creştere a concentraţiei plasmatice a ureei, creştere a creatininemiei

Tulburări ale Mai puţin frecvente Disfuncție erectilă Impotenţă, ginecomastie aparatului genital şi tranzitorie, scădere a sânului libidoului

Frecvenţă Ginecomastie necunoscută

Tulburări generale şi Foarte frecvente Edeme la nivelul locului de Frecvente Dureri toracice, Fatigabilitate, astenie administrare fatigabilitate

Mai puţin frecvente Febră cu valori mari Durere toracică, durere, indispoziţie

Rare Astenie

Investigaţii Mai puţin frecvente Creştere a greutăţii diagnostice corporale, scădere a greutăţii corporale

*Cel mai frecvent cu colestază

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există informații cu privire la supradozajul cu ramipril/amlodipină la om.

Referitor la ramipril

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală.

Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa1-adrenergici sau administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.

Referitor la amlodipină

La om, experienţa privind supradozajul voluntar este limitată.

Datele disponibile sugerează că supradozajul poate determina o vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A mai fost raportată o hipotensiune arterială sistemică marcată şi, probabil, prelungită, care poate ajunge/determina şoc cu risc vital.

Hipotensiunea arterială clinic semnificativă necesită suport cardiovascular activ, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi echilibrarea volumului circulator şi a volumului urinar.

Pentru restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, dacă nu există contraindicaţii, se poate utiliza un vasoconstrictor. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi utilă pentru contracararea efectelor blocării canalelor de calciu.

Lavajul gastric poate fi util în anumite cazuri de supradozaj. La voluntarii sănătoşi s-a observat că utilizarea cărbunelui activat într-o perioadă de până la 2 ore de la ingestia amlodipinei în doză de 10 mg, reduce viteza de absorbţie a amlodipinei.

Amlodipina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare, de aceea este puțin probabil ca dializa să aducă beneficii.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente ce acționează asupra sistemului renină-angiotensină, inhibitori ai

ECA și blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB07.

Ramipril

Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină. Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.

Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la pacienţii hipertensivi aparținând rasei negre (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă hiporeninemică), comparativ cu pacienţii aparținând altor rase.

Proprietăţi antihipertensive

Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general, nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism, fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv după administrarea unei doze unice are loc la 1 până la 2 ore după utilizarea pe cale orală. Efectul maxim după o doză unică este atins, de obicei, la 3 până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o doză unică durează, de obicei, 24 de ore.

Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la 4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament pe termen lung, cu durata de 2 ani.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de tip rebound rapidă şi excesivă a tensiunii arteriale.

Adăugat la tratamentul convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a demonstrat că este eficace la pacienţii cu insuficiență cardiacă clasele funcţionale II-IV conform clasificării New-York

Heart Association. Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară periferică totală, creşte debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrină.

Prevenţie cardiovasculară

A fost efectuat un studiu clinic preventiv, placebo-controlat (studiul HOPE), în care tratamentul cu ramipril a fost adăugat la tratamentul standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu au fost incluşi pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată, hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică scăzută a HDL-colesterolului - fracţiune lipoproteică cu densitate crescută - sau fumat).

Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de cauză cardiovasculară şi de accident vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi evenimente combinate (evenimente principale combinate).

Studiul HOPE: principalele rezultate Ramipril Placebo risc relativ (interval valoare (%) (%) de încredere 95%) p

Toţi pacienţii n=4645 N=4652

Evenimente principale combinate 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001

Infarct miocardic 9.9 12.3 0.80 (0.70-0.90) <0.001

Deces de cauză cardiovasculară 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001

Accident vascular cerebral 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001

Criterii finale secundare

Deces de orice cauză 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005

Necesitate de revascularizare 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002

Spitalizare pentru angină pectorală 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS instabilă

Spitalizare pentru insuficienţă cardiacă 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25

Complicaţii ale diabetului zaharat 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03

Studiul MICRO-HOPE, un substudiu predefinit al studiului HOPE, a investigat efectul adăugării dozei de ramipril 10 mg la schema terapeutică uzuală, comparativ cu administrarea de placebo, la 3577 pacienţi cu vârsta de cel puţin ≥ 55 ani (fără limită superioară de vârstă), majoritatea cu diabet zaharat de tip 2 (şi cel puţin un alt factor de risc CV), normotensivi sau hipertensivi.

Analiza principală a arătat că 117 (6,5%) dintre subiecţii trataţi cu ramipril şi 149 (8,4%) dintre cei cărora li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifestă, ceea ce corespunde unui RRR de 24%, IÎ 95% [3-40], p = 0,027.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de

Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu, din grupa dihidropiridinei (blocant al canalelor lente sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu în fibrele musculare netede cardiace şi vasculare.

Mecanismul principal de acţiune antihipertensivă se datorează unui efect direct relaxant asupra musculaturii netede vasculare. Mecanismul exact al acţiunii antianginoase a amlodipinei nu este cunoscut pe deplin, însă sunt recunoscute următoarele două efecte antiischemice: 1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, scade rezistenţa periferică totală (postsarcina), împotriva căreia acţionează inima. Deoarece frecvenţa cardiacă nu se modifică, scăderea sarcinii cardiace reduce consumul miocardic de energie şi necesarul de oxigen.

2. Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor coronare principale şi arteriolelor coronare atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Dilatarea determină şi creşterea aportului de oxigen către miocard la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină pectorală Prinzmetal).

La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea o dată pe zi asigură reduceri semnificative clinic ale tensiunii arteriale (atât în poziţie culcată, cât şi în poziţie şezând) pentru o perioadă de 24 ore. Datorită acţiunii lente, la administrarea amlodipinei nu apare hipotensiune arterială.

Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect advers metabolic sau modificări ale lipidemiei şi se poate utiliza la pacienţii cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă

Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate privitoare la efortul fizic la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II-IV, au arătat că, având drept criterii toleranţa la efort, fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi simpatomatologia clinică, amlodipina nu a dus la agravarea clinică a bolii de bază.

Un studiu clinic placebo controlat (PRAISE) de evaluare a pacienţilor cu insuficienţă cardiacă clasele

NYHA III-IV tratați cu digoxină, diuretice şi inhibitori ECA, a arătat că amlodipina nu a dus la creşterea riscului de mortalitate sau riscului asociat de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Într-un studiu tip follow-up, pe o perioadă îndelungată, placebo controlat (PRAISE 2) de utilizare a amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III şi IV fără simptome clinice sau semne sugestive de boală ischemică concomitentă, în tratament de întreţinere cu inhibitori ECA, digitală şi diuretice, amlodipina nu a prezentat vreun efect asupra mortalităţii totale sau celei cardiovasculare. În cadrul aceluiaşi grup de populaţie, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului rapoartelor de edem pulmonar.

Studiul ALLHAT

Studiul ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), randomizat, dublu orb, a evaluat morbiditatea şi mortalitatea, comparând tratamente medicamentoase mai noi: amlodipină 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg pe zi (inhibitor

ECA) ca medicamente de primă linie, în comparaţie cu diureticul tiazidic clortalidonă 12,5-25 mg pe zi în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.

Un număr de 33357 pacienţi hipertensivi, cu vârsta de 55 ani sau peste au fost repartizaţi randomizat şi urmăriţi o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc coronarian, incluzând: infarct miocardic anterior sau accident vascular cerebral (>6 luni înainte de participarea la studiu) sau diagnostic documentat al altor boli cardiovasculare aterosclerotice (total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL colesterol <35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiografie sau ecocardiografie (20,9%), fumător activ de ţigări (21,9%).

Criteriul principal de evaluare a fost un criteriu compozit care a inclus boala coronariană cu evoluție letală sau infarctul miocardic non-letal. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între criteriile principale de evaluare ale tratamentului cu amlodipină şi ale celui cu clortalidonă: RR 0,98 IÎ 95% (0.90-1.07) p=0,65.

Dintre criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu cardiovascular compozit combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul pacienţilor trataţi cu amlodipină, comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p<0,001). Totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă în ceea ce privește mortalitatea generală între tratamentul cu amlodipină şi cel cu clortalidonă (RR 0,96 IÎ 95% [0,89-1,02] p=0,20).

Ramipril

După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal: concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, după administrarea orală a dozelor de ramipril de 2,5 mg şi 5 mg este de 45%.

Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la 2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului, după administrarea în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi de tratament.

Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ 56% pentru ramiprilat.

Ramiprilul este metabolizat aproximativ complet în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.

Eliminarea metaboliţilor este în principal renală. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.

După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a concentraţiilor plasmatice de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega ramiprilatul.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)

Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu disfuncţie renală şi clearance-ul renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu disfuncţie hepatică, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată din cauza activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.

Administrarea unei doze unice de ramipril 10 mg pe cale orală nu a determinat un nivel detectabil în laptele matern. Cu toate acestea, efectul administrării unor doze repetate nu este cunoscut.

Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice

După administrarea orală a unor doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită, cu valori maxime ale concentraţiei plasmatice la 6-12 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată la 64 până la 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg greutate corporală. Studiile in vitro au arătat că amlodipina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de până la 97,5%.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingestia de alimente.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore, corespunzător administrării zilnice unice. La nivel hepatic, amlodipina este metabolizată extensiv în metaboliţi inactivi şi este eliminată pe cale renală sub formă nemodificată (10%) şi sub formă de metaboliţi (60%).

Datele clinice privind administrarea amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă o scădere a clearance-ului amlodipinei, ceea ce determină prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică şi creşterea ASC cu aproximativ 40-60%.

Timpul de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime al amlodipinei este similar la pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri.

La pacienţii vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să fie mai scăzut decât la pacienţii mai tineri, ceea ce determină creşterea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.

În studiul efectuat, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă respectivă.

Ramipril

S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la rozătoare şi câini.

Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe. Semne ale modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.

Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular a fost observată la câine şi maimuţă, de la doze zilnice de 250 mg/kg pe zi. Şobolanii, câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg pe zi, fără efecte dăunătoare.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în evidenţă proprietăţi teratogene.

Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.

Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada de gestație şi în timpul alăptării a determinat la pui afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal), în cazul utilizării de doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.

Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are proprietăţi mutagene sau genotoxice.

La șobolanii foarte tineri, cărora li s-a administrat o singură doză de ramipril, s-au observat leziuni renale ireversibile.

Studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârziere a parturiției, prelungire a travaliului şi scădere a viabilităţii puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg per kg greutate corporală.

Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii timp de 64 zile şi femelele timp de 14 zile, înainte de împerechere) la doze de până la 10 mg per kg greutate corporală pe zi (de 8 ori* mai mari decât doza maximă recomandată la om de 10 mg, calculată în mg pe m2 suprafaţă corporală).

Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în care masculii au fost trataţi cu amlodipină besilat timp de 30 zile, cu o doză comparabilă cu doza terapeutică la om, calculată în mg per kg greutate corporală, a fost observată scăderea concentraţiilor hormonului foliculo-stimulant şi testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermii adulte şi a celulelor Sertoli.

Carcinogeneza, mutageneza

Şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină administrată în alimente pentru o perioadă de 2 ani, la concentraţii calculate pentru valori zilnice ale dozelor de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg pe kg greutate corporală pe zi, nu au evidenţiat apariţia vreunui efect carcinogen. Doza cea mai mare administrată (la şoareci similară, iar la şobolani de două ori mai mare * decât doza maximă recomandată la om de 10 mg, calculată în mg pe m2 suprafaţă corporală) a fost apropiată de doza maximă tolerată de şoareci, dar nu şi de şobolani.

Studiile de evaluare a mutagenităţii nu au evidenţiat efecte care depind de medicament la nivel de gene sau cromozomi.

*în funcţie de un pacient cu greutatea de 50 kg.

Hipromeloză 6cP

Amidon din porumb, pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Capsule 5 mg/5 mg și capsule 10 mg/5 mg

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roșu de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

Gelatină

Cerneală tipografică neagră (shellac, propilenglicol, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E172))

Capsule 5 mg/10 mg

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roșu de fer (E 172)

Gelatină

Cerneală tipografică neagră (shellac, propilenglicol, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E172))

Capsule 10 mg/10 mg

Dioxid de titan (E 171)

Oxid roșu de fer (E 172)

Gelatină

Cerneală tipografică albă (shellac, propilenglicol, hidroxid de potasiu, dioxid de titan (E 171))

Nu este cazul.

2 ani.

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate și lumină.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 30, 50, 60, 90 și 100 capsule.

Blistere pentru eliberarea unei unități dozate din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1 și 100 x 1 capsulă.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale

Krka d.d., Novo mesto

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto

Slovenia

10071/2017/01-10 10072/2017/01-10 10073/2017/01-10 10074/2017/01-10

Data primei autorizări - Iunie 2017

Noiembrie 2018