RAMIPRIL/AMLODIPINA ADAMED 10mg / 5mg capsule prospect medicament

Ramipril/Amlodipina Adamed 2.5 mg/5 mg capsule

Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/5 mg capsule

Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/10 mg capsule

Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/5 mg capsule

Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/10 mg capsule

Ramipril/Amlodipina Adamed 2.5 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 2.5 mg și besilat de amlodipină echivalent cu amlodipină 5 mg.

Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg și besilat de amlodipină echivalent cu amlodipină 5 mg.

Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg și besilat de amlodipină echivalent cu amlodipină 10 mg.

Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10 mg și besilat de amlodipină echivalent cu amlodipină 5 mg.

Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10 mg și besilat de amlodipină echivalent cu amlodipină 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.

Ramipril/Amlodipina Adamed 2.5 mg/5 mg capsule: capsule gelatinoase de mărime 1, cu cap de culoare roz deschis opac, corp de culoare alb opac. Conținutul capsulei: pulbere de culoare albă sau aproape albă.

Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/5 mg capsule: capsule gelatinoase de mărime 1, cu cap de culoare roz opac, corp de culoare alb opac. Conținutul capsulei: pulbere de culoare albă sau aproape albă.

Ramipril/Amlodipina Adamed 5 mg/10 mg capsule: capsule gelatinoase de mărime 1, cu cap de culoare roşu brun opac, corp de culoare alb opac. Conținutul capsulei: pulbere de culoare albă sau aproape albă.

Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/5 mg capsule: capsule gelatinoase de mărime 1, cu cap de culoare roz închis opac, corp de culoare alb opac. Conținutul capsulei: pulbere de culoare albă sau aproape albă.

Ramipril/Amlodipina Adamed 10 mg/10 mg capsule: capsule gelatinoase de mărime 1, cu cap de culoare brun opac, corp de culoare alb opac. Conținutul capsulei: pulbere de culoare albă sau aproape albă.

Tratamentul hipertensiunii arteriale la adulți.

Ramipril/Amlodipina Adamed este indicat ca terapie de substituţie la pacienţii a căror tensiune arterială este controlată corespunzător prin administrarea concomitentă de ramipril și amlodipină la aceleaşi doze.

Ramipril/Amlodipina Adamed nu este recomandat pentru iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale. Dozele din fiecare componentă trebuie individualizată în funcție de profilul pacientului și controlul tensiunii arteriale.

În cazul în care este necesară ajustarea dozelor, aceasta trebuie făcută prin administrarea comprimatelor de ramipril și amlodipină separat, pentru fiecare componentă iar după stabilirea dozelor optime se poate trece la administrarea Ramizek.

Doza recomandată este de o capsulă pe zi. Doza maximă recomandată este de o capsulă de 10 mg/10 mg.

Stabilirea dozei optime iniţiale şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie efectuată în mod individual, prin ajustarea separată a dozelor de ramipril şi amlodipină.

Ramipril este puţin dializabil; medicamentul trebuie administrat la câteva ore după sedinţa de hemodializă.

Amlodipina nu este eliminată prin dializă. Amlodipină trebuie administrată cu deosebită precauţie la pacienţii care efectuează sedinţe de dializă.

În timpul tratamentului cu Ramipril/Amlodipina Adamed trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică de potasiu. În cazul deteriorării funcţiei renale, administrarea

Ramipril/Amlodipina Adamed trebuie întreruptă, iar cele două componente trebuie administrate separat, în doze corespunzătoare.

Doza maximă este de 2,5 mg ramipril pe zi.

Doza iniţială de ramipril trebuie să fie mai mică şi creşterea ulterioară a dozelor trebuie să se facă cu precauţie.

Siguranţa şi eficacitatea Ramipril/Amlodipina Adamed la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite încă.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.8, 5.1, pct. 5.2 și pct. 5.3, dar nu poate face nicio recomandare specifică privind dozele.

Ramipril/Amlodipina Adamed poate fi luat înainte de masă, în timpul mesei sau după masă, deoarece ingestia de alimente nu modifică biodisponibilitatea ramiprilului sau amlodipinei. Se recomandă ca

Ramipril/Amlodipina Adamed să fie luat zilnic, în acelaşi moment al zilei.

Hipersensibilitate la ramipril, amlodipină, sau alţi inhibitori ai ECA (Enzimei de Conversie a

Angiotensinei), derivaţi de dihidropiridine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Referitoare la ramipril:

- administrarea concomitentă a Ramipril/Amlodipina Adamed cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

- administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Ramipril/Amlodipina Adamed nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

- antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau indus de administrarea anterioară de alţi inhibitori ECA sau de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II).

- tratamente extracorporeale care implică contactul sângelui la suprafeţe încărcate electronegativ (vezi pct. 4.5)

- stenoză bilaterală severă de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.

- al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

- ramipril nu trebuie administrat la pacienţii hipotensivi sau instabili hemodinamic.

Referitoare la amlodipină:

- hipotensiune arterială severă

- şoc (inclusiv şoc cardiogen)

- obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă)

- insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut

Se recomandă prudenţă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie volemică sau de electroliţi. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică de potasiu.

Referitoare la ramipril:

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Pacienţi cu risc de hipotensiune arterială

- Pacienţi cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat

Pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat prezintă un risc pronunţat de scădere marcată a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale din cauza inhibării ECA, mai ales în cazul în care este administrat pentru prima dată un inhibitor al ECA, este administrat concomitent cu un diuretic sau la prima creştere a dozei.

Activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate fi anticipată şi este necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:

- pacienţi cu hipotensiune arterială severă

- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată

- pacienţi cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie sau de încărcare al ventriculului stâng, relevantă din punct de vedere hemodinamic (de exemplu stenoză aortică sau de valvă mitrală)

- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, celălalt rinichi fiind funcţional

- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită

- pacienţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care pot determina hipotensiune arterială

În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de electroliţi înainte de iniţierea tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă aceste măsuri corective trebuie aplicate cu precauţie, din cauza riscului de încărcare volemică).

- Insuficienţă cardiacă tranzitorie sau persistentă post infarct miocardic

- Pacienţii cu risc de ischemie miocardiacă sau cerebrală din cauza unei hipotensiuni arteriale acute.

Faza de iniţiere a tratamentului necesită supraveghere medicală deosebită.

Vezi pct. 4.2

Se recomandă întreruperea tratamentului cu inhibitori ai enzimei de convesie a angiotensinei, cum este şi ramiprilul, cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale.

Monitorizarea funcţiei renale

Trebuie evaluată funcţia renală înainte şi în timpul tratamentului şi la ajustarea dozelor, mai ales în primele săptămâni de tratament. Pacienţii cu insuficienţă renală necesită o monitorizare deosebit de atentă (vezi pct. 4.2). Există riscul de deteriorare a funcţiei renale, mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după un transplant renal.

Angioedemul (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) a fost raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu ramipril (vezi pct. 4.8).

În caz de angioedem tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.

Trebuie instituit tratamentul de urgenţă. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie cel puţin 12-24 ore şi externaţi după remiterea completă a simptomelor.

La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril, a fost raportat angioedemul intestinal (vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de Ramipril/Amlodipina Adamed. Tratamentul cu Ramipril/Amlodipina Adamed nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la un pacient care deja ia un inhibitor ECA.

Reacţii anafilactice în timpul tratamentului de desensibilizare

Probabilitatea de apariţie şi severitatea reacţiilor anafilactice sau anafilactoide la veninul insectelor sau la alţi alergeni pot creşte în cazul administrării de inhibitori ai ECA. Înainte de începerea tratamentului de desensibilizare trebuie întreruptă temporar administrarea de ramipril.

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală sau pacienţi aflaţi în unele situaţii cum sunt deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică și/sau la pacienții tratați cu suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină-ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, iar monitorizarea nivelului de potasiu și funcția renală serică (vezi pct. 4.5).

Neutropenia/agranulocitoza ca şi trombocitopenia şi anemia au fost rareori observate şi a fost raportată, de asemenea,supresie a măduvei osoase. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite pentru a detecta o posibilă leucopenie. Se recomandă o monitorizare mai frecventă, mai ales în faza de iniţiere a tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă renală, la cei cu boli de colagen (ca de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale hemoleucogramei (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Inhibitorii ECA determină apariţia angioedemului cu frecvenţă mai mare la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase. Similar altor inhibitori ai ECA, ramiprilul poate avea o eficacitate redusă în ceea ce priveşte scăderea hipertensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari în ceea ce priveşte hipertensiunea arterială cu valori plasmatice mici ale reninei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.

Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi se remite la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.

Referitoare la amlodipină

Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în tratamentul crizelor hipertensive nu a fost stabilită.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu clinic de lungă durată controlat cu placebo efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III-IV), a fost raportată o incidenţa a edemului pulmonar mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări privind dozele. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.

La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Referitoare la ramipril

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membrane din poliacrilonitril) şi afereza LDL cu dextransulfat, din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este absolut necesar se poate lua în considerare utilizarea unei membrane de dializă de alt tip sau administrarea unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Precauţii la utilizare

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu:

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu cilazapril poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când cilazaprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi antagoniști de Angiotensină II, trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea cilazaprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric.

Ciclosporină și tacrolimus: În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină și tacrolimus, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Heparina: În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii.

Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Trimetoprim și combinația cu doze fixe cu sulfametoxazol (cotrimoxazol):

S-a observat o incidență crescută a hiperkaliemiei la pacienții care iau inhibitori ECA și trimetoprim și combinația cu doze fixe cu sufametoxazol (cotrimoxazol) (vezi pct. 4.5).

Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe care pot scădea tensiunea arterială (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, administrarea de alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipat potenţialul risc de agravare a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2 pentru diuretice)

Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu isoproterenolul, dubutamina, dopamina, adrenalina) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.

Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot modifica formula leucocitară: probabilitate crescută de reacţii adverse hematologice (vezi pct. 4.4).

Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi în consecinţă creşte şi toxicitatea litiului. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de litiu.

Medicamente antidiabetice, inclusiv insulina: poate să apară hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea glicemiei.

Medicamente antiinflamatoare non-steroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea efectului antihipertensiv al ramiprilului. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi de creştere a kaliemiei.

Racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin:

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Trebuie luate măsuri de precauție la începerea terapiei.

Referitoare la amlodipină

Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei

Inhibitori ai CYP3A4: Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în eventualitatea administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Drept urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, hypericum perforatum).

Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții cărora li se administrează claritromicină cu amlodipină. Se recomandă ținerea îndeaproape sub observație a pacienților în cazul administrării amlodipinei concomitent cu claritromicină.

Inductori ai CYP3A4: nu există informaţii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină, hypericum perforatum) poate determina concentraţii plasmatice scăzute ale amlodipinei. Amlodipina trebuie administrată cu precauţie atunci când se utilizează concomitent inductori ai CYP3A4.

Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi biodisponibilitatea poate fi crescută, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.

Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţii cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.

Tacrolimus: Există un risc de creştere a concentraţiilor serice de tacrolimus la administrarea concomitentă cu amlodipina, însă mecanismul farmacocinetic al acestei interacţiuni nu este pe deplin înţeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus şi ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.

Ciclosporină: Nu au fost efectuate studii privind interacţiunea medicamentoasă dintre ciclosporină şi amlodipină la voluntari sănătoşi sau la alte populaţii, cu excepţia pacienţilor cu transplant renal, la care au fost observate creşteri variabile (medie 0% - 40%) ale concentraţiilor minime de ciclosporină.

Trebuie luată în considerare monitorizarea concentraţiei ciclosporinei la pacienţii cu transplant renal, în tratament cu amlodipină iar doza de ciclosporină trebuie redusă după necesităţi.

Simvastatină: administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 g a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu administrarea de simvastatină în monoterapie. Se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează amlodipină.

În studii clinice cu privire la interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Având în vedere efectele componentelor individuale ale combinației în doză fixă asupra sarcinii și alăptării:

Ramipril/Amlodipina Adamed nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină și este contraindicat în al doilea și al treilea trimestru de sarcină.

Ramipril/Amlodipina Adamed nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de continuare/întrerupere a alăptării sau continuare/întrerupere a tratamentului cu Ramipril/Amlodipina

Adamed trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu

Ramipril/Amlodipina Adamed pentru mamă

Referitoare la ramipril

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).

Utilizarea inhibitorilor ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitori ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În cazul în care expunerea la inhibitori ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Referitoare la amlodipină

Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există o alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.

Referitoare la ramipril

În timpul alăptării nu se recomandă utilizarea de ramipril, deoarece sunt disponibile date insuficiente cu privire la utilizarea acestuia (vezi pct. 5.2) şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Referitoare la amlodipina

Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilic de 3 - 7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarului. Decizia privind continuarea/întreruperea alăptării sau tratamentului cu amlodipină trebuie luată ținând cont de beneficiile alăptării sugarului și de beneficiile tratamentului cu amlodipină pentru mamă.

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani, s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul. (vezi pct. 5.3).

Ramipril/Amlodipina Adamed poate avea o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Unele reacții adverse ( de exemplu, simptome de scădere a tensiunii arteriale cum sunt ameţelile, cefalea, fatigabilitatea) pot afecta capacitatea de concentrare sau de reacție a pacientului, și prin urmare, pot să constituie un risc în situații în care aceste capacități au o importanța deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau utilajelor).

Acestea por să apară în special la începutul tratamentului, sau atunci când se trece de la tratamentul curent la alte medicamentele.

Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.

Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii din cauza hipotensiunii arteriale. Reacţiile adverse grave includ accident cerebral vascular, infarct miocardic, angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu amlodipină sunt somnolență, amețeli, cefalee, palpitații, eritem facial tranzitoriu, durere abdominală, greață, edem maleolar, edem și fatigabilitate.

Frecvenţele reacțiilor adverse sunt definite după cum urmează:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)

Următoarele reacții adverse au fost raportate în timpul administrării tratamentului cu ramipril și amlodipină în monoterapie:

Clasificarea MedDRA Frecvența Ramipril Amlodipină pe aparate, sisteme şi organe

Tulburări hematologice Mai puţin Eozinofilie şi limfatice frecvente

Rare Scăderea numărului de leucocite (inclusiv neutropenie sau agranulocitoză), scăderea numărului de hematii, scăderea hemoglobinei, scăderea numărului de trombocite

Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie

Cu frecvenţă Insuficienţă a măduvei necunoscută osoase, pancitopenie, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului Foarte rare Reacţii alergice imunitar Cu frecvenţă Reacţii anafilactice sau necunoscută anafilactoide, creşterea titrurilor anticorpilor nucleari

Tulburări metabolice şi Frecvente Creşterea concentraţiei de nutriţie plasmatice de potasiu Mai puţin Anorexie, scăderea poftei frecvente de mâncare

Foarte rare Hiperglicemie

Cu frecvenţă Scăderea concentraţiei necunoscută plasmatice de sodiu

Tulburări endocrine Cu frecvenţă Sindrom de secreție necunoscută inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH)

Tulburări psihice Mai puţin Stare depresivă, Insomnie, modificări ale frecvente anxietate, nervozitate, dispoziţiei (inclusiv stare de nelinişte, anxietate), depresie tulburări de somn inclusiv somnolenţă Rare Stare de confuzie Confuzie

Cu frecvenţă Tulburări de atenţie necunoscută

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee, ameţeli Somnolenţă, amețeli, nervos cefalee (mai ales la începutul tratamentului)

Mai puţin Vertij, parestezie, Tremor, disgeuzie, frecvente ageuzie, disgeuzie sincopă, hipoestezie, parestezie

Rare Tremor, tulburări de echilibru

Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică

Cu frecvenţă Ischemie cerebrală Tulburare necunoscută inclusiv accident extrapiramidală vascular cerebral ischemic şi accident vascular ischemic tranzitoriu, perturbări ale funcţiilor psihomotorii, senzaţie de arsură, parosmie

Tulburări oculare Mai puţin Tulburări de vedere Tulburări de vedere frecvente inclusiv vedere înceţoşată (inclusiv diplopie)

Rare Conjunctivită

Tulburări acustice şi Mai puţin Tinitus vestibulare frecvente Rare Scăderea acuităţii auditive, tinitus

Tulburări cardiace Frecvente Palpitații Mai puţin Ischemie miocardică, frecvente inclusiv angină pectorală sau infarct miocardic, tahicardie, aritmie, palpitaţii, edem periferic

Foarte rare Infarct miocardic, aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială)

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială, Hiperemie facială hipotensiune arterială tranzitorie ortostatică, sincopă

Mai puţin Hiperemie facială Hipotensiune arterială frecvente tranzitorie

Rare Stenoză vasculară, hipoperfuzie, vasculită

Foarte rare Vasculită

Cu frecvenţă Sindrom Raynaud necunoscută

Tulburări respiratorii, Frecvente Tuse seacă iritativă, toracice şi mediastinale bronşită, sinuzită, dispnee

Mai puţin Bronhospasm, inclusiv Dispnee, rinită frecvente agravarea astmului bronşic, congestie nazală

Foarte rare Tuse

Tulburări gastro- Frecvente Inflamaţie gastro- Dureri abdominale, intestinale intestinală, tulburări greaţă digestive, disconfort abdominal, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături Mai puţin Pancreatită (au fost Vărsături, dispepsie, frecvente raportate cazuri foarte tulburări intestinale rare cu rezultat letal (incluzând diaree şi determinate de constipaţie), xerostomie administrarea inhibitorilor ECA), creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor pancreatice, angioedem la nivelul intestinului subțire, durere în partea superioară a abdomenului inclusiv gastrită, constipaţie, xerostomie

Rare Glosită

Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală

Cu frecvenţă Stomatită aftoasă necunoscută

Tulburări hepatobiliare Mai puţin Creşterea valorilor serice frecvente ale enzimelor hepatice şi/sau a concentraţiilor plasmatice ale bilirubinei conjugate Rare Icter colestatic, leziuni hepatocelulare

Foarte rare Icter*, hepatită*, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice*

Cu frecvenţă Insuficienţă hepatică necunoscută acută, hepatită colestatică sau citolitică (foarte rar cu rezultat letal).

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată ţesutului subcutanat tranzitorie cu aspect maculo-papular

Mai puţin Angioedem; în cazuri Alopecie, purpură, frecvente excepţionale; modificare de culoare a obstrucţia căilor pielii, hiperhidroză, respiratorii determinată prurit, erupţii cutanate de angioedem poate avea tranzitorii, exantem rezultat letal; prurit, hiperhidroză

Rare Dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză

Foarte rare Reacţie de Angioedem, eritem fotosensibilitate polimorf, urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-

Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate

Cu frecvenţă Necroliză epidermică Necroliză epidermică necunoscută toxică, sindrom Stevens- toxică

Johnson, eritem polimorf, pemfigus, agravarea psoriazisului, dermatită psoriaziformă, exantem sau exantem pemfigoid sau lichenoid, alopecie

Tulburări musculo- Frecvente Spasme musculare, Edem maleolar scheletice şi ale mialgie ţesutului conjunctiv Mai puţin Artralgie Artralgie, mialgie, frecvente crampe musculare, dorsalgie

Tulburări renale şi ale Mai puţin Insuficienţă renală Tulburări de micţiune, căilor urinare frecvente inclusiv insuficienţă nicturie, poliurie renală acută, creşterea volumului urinar, agravarea proteinuriei pre-existente, creşterea valorilor uremiei, creşterea valorilor creatininemiei

Tulburări ale aparatului Mai puţin Impotenţă tranzitorie, Impotenţă, ginecomastie genital şi sânului frecvente scăderea libidoului Cu frecvenţă Ginecomastie necunoscută

Tulburări generale şi la Frecvente Dureri toracice, Edeme, fatigabilitate nivelul locului de fatigabilitate administrare Mai puţin Febră Dureri toracice, astenie, frecvente durere, stare generală de rău

Rare Astenie

Investigaţii diagnostice Mai puţin Creştere sau scădere în frecvente greutate

*în majoritatea cazurilor însoţite de colestază

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.

Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul

Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Referitor la ramipril

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, tulburări electrolitice şi insuficienţă renală.

Pacientul trebuie monitorizat atent şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Măsurile care pot fi luate includ detoxifiere primară (lavaj gastric, administrare de substanţe adsorbante) şi măsuri care să refacă stabilitatea hemodinamică, incluzând administrarea de agonişti alfa 1 adrenergici sau agonişti ai angiotensinei II (angiotensinamide). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului este eliminat în cantitate redusă din circulaţia generală prin hemodializă.

Referitor la amlodipină

La om, experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată.

Datele disponibile sugerează că supradozajul marcat poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială marcată şi prelungită, până la stare de şoc, inclusiv cu rezultat letal.

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită măsuri de susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiacă şi respiratorie, menţinerea membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi a debitului urinar.

Pentru restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale poate fi utilă administrarea unui vasoconstrictor, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.

Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntarii sănătoşi, utilizarea cărbunelui activat în decurs de până la 2 ore după administrarea unei doze de amlodipină 10 mg a redus viteza de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB07

Ramipril

Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.

Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.

Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la pacienţii hipertensivi ce aparţin rasei negre (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă hiporeninemică) comparativ cu pacienţii ce aparţin altor rase.

Proprietăţi antihipertensive

Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general, nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace. La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la 2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3 până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează, de obicei, 24 de ore.

Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la 4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament de lungă durată, cu durata de 2 ani. Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a tensiunii arteriale.

Prevenţie cardiovasculară

A fost efectuat un studiu clinic preventiv, controlat cu placebo (studiul HOPE), în care tratamentul cu ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară aterotrombotică (antecedente de boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată, hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică scăzută a HDL-colesterolului - fracţiune lipoproteică cu densitate crescută - sau fumat).

Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de cauză cardiovasculară şi din cauza accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi evenimente combinate (evenimente principale combinate).

Tabel 1. Studiul HOPE: principalele rezultate Ramipril Placebo risc relativ valoare p % % (interval de încredere 95%)

Toţi pacienţii n=4,645 N=4,652

Evenimente principale 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001 combinate

Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001

Deces de cauză 6,1 8,,74 (0,64-0,87) <0,001 cardiovasculară

Accident vascular 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001 cerebral

Criterii finale secundare

Deces de orice cauză 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005

Necesitate de 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002 revascularizare

Spitalizare pentru 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS angină instabilă

Spitalizare pentru 3,2 3,5 0,88(0,70-1,10) 0,25 insuficienţă cardiacă

Complicaţii ale 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03 diabetului zaharat

Studiul MICRO-HOPE, un substudiu predefinit al studiului HOPE, a investigat efectul asocierii a 10 mg ramipril la schema de tratament uzuală comparativ cu placebo la 3577 pacienţi cu vârsta de cel puţin ≥ 55 ani (fără limită superioară de vârstă), majoritatea cu diabet zaharat de tip 2 (şi cel puţin un alt factor de risc CV), normotensivi sau hipertensivi.

Analiza principală a arătat că 117 (6,5%) dintre subiecţii trataţi cu ramipril şi 149 (8,4%) dintre cei cărora li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifestă, ceea ce corespunde unui RRR de 24%, IÎ 95% [3-40], p = 0,027

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat 244 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani, pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de ramiprilat corespunzătoare dozelor de la adult de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, pe baza greutăţii corporale. La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficient în ceea ce priveşte criteriul final de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce priveşte scăderea tensiunii arteriale diastolice la doza maximă. Atât dozele medii cât şi dozele mari de ramipril au prezentat o scădere semnificativă atât a tensiunii arteriale sistolice cât şi a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune arterială confirmată.

Acest efect nu a fost observat într-un studiu de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze progresiv scăzute până la întrerupere, la 218 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-16 ani (dintre care 75% cu hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi sistolică au prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale pentru toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg - 2,5 mg), doză medie de ramipril (2,5 mg - 10 mg) sau doză mare de ramipril (5 mg - 20 mg), în funcţie de greutate). Ramipril nu a avut o relaţie liniară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupul dihidropiridinei (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul muşchiului cardiac şi musculaturii netede a vaselor de sânge.

Mecanismul acţiunii antihipertensive se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare netede. Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni:

1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, prin urmare, reduce rezistenţa periferică totală (post sarcină). Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, scăderea post-sarcinii determină scăderea consumului de energie şi necesarului de oxigen la nivelul miocardului.

2. Mecanismul de acţiune al amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare atât în zonele miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această dilatare creşte aportul de oxigen în muşchiul cardiac la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină pectorală Prinzmetal sau angina pectorală vasospastică).

La pacienţii cu hipertensiune arterială, o singură doză pe zi determină reduceri semnificative clinic ale tensiunii arteriale atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, timp de 24 ore.

Datorită mecanismului lent de acţiune, administrarea amlodipinei nu este urmată de apariţia hipotensiunii arteriale acute. Amlodipina nu a fost asociată cu nicio reacţie adversă metabolică sau cu modificări ale lipidelor plasmatice şi administrarea sa este recomandată la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă

Într-un studiu de urmărire de lungă durată, controlat placebo (PRAISE-2), în care amlodipina a fost administrată pacienţilor cu insuficienţă cardiacă de gradul III-IV NYHA care nu manifestau simptome clinice, semne sugestive sau care să evidenţieze prezenţa afecţiunilor ischemice, trataţi cu inhibitori ai

ECA, digitalice şi diuretice în doze stabilite, amlodipina nu a avut efect asupra mortalităţii cardiovasculare totale. La acest grup de pacienţi, amlodipina a fost asociată cu un număr crescut de raportări de edeme pulmonare.

Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind

Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.

A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în studiu (21,9%).

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare:

RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p<0,001). Cu toate acestea, nu au fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89-1,02], p=0,20.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani sau peste)

În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost semnificativă statistic.

Nu au fost studiate efectele administrării de lungă durată ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu amlodipină în perioada copilărie, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară la vârsta adultă.

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ramipril/Amlodipina Adamed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Ramipril

După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal: concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.

Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la 2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi de tratament.

Legarea de proteinele plasmatice a ramiprilului este de 73% şi a ramiprilatului de 56%.

Ramiprilul este metabolizat aproape complet la ramiprilat şi la esterul diketopiperazină, acid diketopiperazinic precum şi la glucuronoconjugaţii de ramipril şi ramiprilat.

Eliminarea metaboliţilor este în principal pe cale renală. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici. După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega ramiprilatul. O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este cunoscut.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Excreţia renală a ramiprilatului este redusă la pacienţii cu insuficienţă renală, iar clearance-ul ramiprilatului este proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceste rezultate determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale ramiprilatului, deoarece acestea scad mai lent faţă de pacienţii cu funcţie renală normală.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică metabolizarea ramiprilului la ramiprilat este întârziată din cauza diminuării activităţii esterazelor hepatice, iar concentraţiile plasmatice de ramipril sunt crescute la aceşti pacienţi. Cu toate acestea, concentraţia plasmatică maximă la aceşti pacienţi nu este diferită de cea a pacienţilor cu funcţie hepatică normală.

La administrarea unei doze unice de ramipril 10 mg pe cale orală, ramiprilul a fost excretat în laptele uman la un nivel care nu poate fi depistat. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu este cunoscut.

Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 2-16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Vârful concentraţiilor plasmatice de ramiprilat a apărut în decurs de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea corporală (p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut cu creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză. Doza de 0,05 mg/kg la copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5 mg ramipril. Doza de 0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă recomandată de 10 mg pe zi la adulţi.

Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice: După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore.

Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă se leagă de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de consumul de alimente.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de metaboliţi.

Utilizare în insuficienţă hepatică

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.

Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşteri ale 'ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp” (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.

Un studiu populaţional privind farmacocinetica a fost efectuat la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s-a administrat amlodipină în doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două administrări. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-ul caracteristic după administrarea orală (CL/F) a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv 21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.

Referitoare la ramipril

S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la rozătoare şi câini.

Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe.

Semne ale modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.

Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi.

Şobolanii, câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg şi zi, fără efecte dăunătoare. Afectarea ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii foarte tineri la care s-a administrat o doză unică de ramipril. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în evidenţă proprietăţi teratogene.

Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.

Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.

Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are proprietăţi mutagene sau genotoxice.

La șobolanii foarte tineri cărora li s-a administrat o doză unică de ramipril s-au obsevat leziuni renale ireversibile.

Referitoare la amlodipină

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină, timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.

La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.

- celuloză microcristalină

- hidrogenfosfat de calciu anhidru

- amidon de porumb pregelatinizat

- amidon de porumb pregelatinizat de joasă umiditate

- amidonglicolat de sodiu (tip A)

- stearilfumarat de sodiu

Invelişul capsulei (2.5 mg/5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg)

- oxid roșu de fer (E 172)

- dioxid de titan (E 171)

- gelatină

Invelişul capsulei (10 mg/10 mg)

- oxid galben de fer (E 172)

- oxid negru de fer (E 172)

- oxid roșu de fer (E 172)

- dioxid de titan (E 171)

- gelatină

Nu este cazul.

2 ani pentru capsule de 2.5 mg/5 mg 30 luni pentru capsule de 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 5mg/10 mg; 10 mg/10 mg

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Cutie cu blistere din PA-Al-PVC/Al

Mărimi de ambalaj: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Adamed Pharma S.A.

Mariana Adamkiewicza 6A, 05-152, Pieńków, Czosnów,

Polonia

7199/2014/01-10 7200/2014/01-10 7201/2014/01-10 7202/2014/01-10 7203/2014/01-10

Autorizare - Noiembrie 2014

August 2020