Prospect RALTEGRAVIR ZENTIVA 600mg comprimate filmate

Raltegravir Zentiva 600 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține raltegravir 600 mg (sub formă de sare de potasiu).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

Comprimat filmat

Comprimat filmat galben, de formă ovală, dimensiuni 9,3 mm x 19 mm, marcate cu 'C30” pe o față și '600” pe cealaltă față.

Raltegravir Zentiva 600 mg comprimate filmate este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV-1) la adulți și la copii și adolescenți cu greutatea de cel puțin 40 kg (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 5.1 și 5.2).

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratarea infecției cu HIV.

Raltegravir Zentiva trebuie utilizat în asociere cu alte tratamente antiretrovirale (TAR) active (vezi pct.

4.4 și 5.1).

Adulți și copii și adolescenți

La pacienții adulți și copii și adolescenți (cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg), doza recomandată este de 1200 mg (două comprimate de 600 mg) o dată pe zi pentru pacienții netratați anterior sau pentru pacienții suprimați virologic și aflați în tratament inițial cu raltegravir 400 mg de două ori pe zi.

Formulări și concentrații suplimentare disponibile:

Raltegravir este, de asemenea, disponibil sub formă de comprimat de 400 mg pentru utilizare de două ori pe zi la adulți sau copii și adolescenți infectați cu HIV de cel puțin 25 kg. Comprimatul de 400 mg nu trebuie utilizat pentru a administra o schemă de 1200 mg o dată pe zi. Raltegravir Zentiva este disponibil numai sub formă de comprimate de 600 mg. Dacă este necesară o doză alternativă, ar trebui utilizate alte produse cu raltegravir care oferă o astfel de opțiune.

Informaţiile privind utilizarea raltegravir la vârstnici sunt limitate (vezi pct. 5.2). Prin urmare,

Raltegravir Zentiva trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.

La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei.

Siguranța și eficacitatea administrării raltegravir la pacienți cu tulburări hepatice subiacente severe nu au fost stabilite. Prin urmare, Raltegravir Zentiva trebuie utilizat cu precauție la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Raltegravir Zentiva 600 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la copii cu greutate corporală mai mică de 40 kg.

Raltegravir Zentiva 600 mg comprimate filmate poate fi administrat cu sau fără alimente sub forma unei doze de 1200 mg o dată pe zi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite, sau rupte din cauza modificărilor anticipate la nivelul profilului farmacocinetic.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienții trebuie informați că tratamentul antiretroviral actual nu vindecă infecția cu HIV și nu s-a demonstrat că previne transmiterea HIV la alte persoane prin contact cu sânge infectat.

Raltegravir are o barieră genetică de rezistență relativ scăzută . Prin urmare, oricând este posibil, raltegravir trebuie administrat împreună cu alte două TAR active pentru a reduce la minimum potențialul de eșec al răspunsului virologic și riscul de apariție a rezistenței (vezi pct. 5.1).

La pacienții netratați anterior, datele din studiile clinice privind utilizarea raltegravir sunt limitate la utilizarea în asociere cu doi inhibitori nucleotidici de revers transcriptază (INRT) (emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil).

A fost raportată depresie, inclusiv ideație și comportamente suicidare, în special la pacienții cu antecedente de depresie sau boală psihică. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente de depresie sau boală psihică.

Siguranța și eficacitatea raltegravir nu au fost stabilite la pacienții cu afecțiuni hepatice severe. Prin urmare, raltegravir trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct.

4.2 and 5.2).

Pacienții cu disfuncție hepatică pre-existentă inclusiv hepatită cronică prezintă un risc crescut de tulburări ale funcției hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat și trebuie monitorizați ținând cont de practica curentă. Dacă la acești pacienți există dovezi ale agravării afecțiunii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului.

Pacienții cu hepatită cronică B sau C cărora li s-a administrat tratament antiretroviral combinat sunt supuși unui risc crescut de apariție a reacțiilor adverse hepatice severe și potențial letale.

Deși etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de corticosteroizi, consum de alcool, imunosupresia severă, indice de masă corporală crescut), au fost raportate cazuri de osteonecroză în special la pacienții cu infecție cu HIV avansată și/sau expunere pe termen lung la un tratament antiretroviral combinat. Pacienții trebuie îndrumați să solicite ajutor medical dacă experimentează artralgii, redoare articulară sau dificultate la deplasare.

Sindrom de reactivare imună

La pacienții infectați cu HIV care prezintă imunodeficiență severă la momentul instituirii tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie produsă de agenții patogeni oportuniști asimptomatici sau reziduali, producând stări clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, asemenea reacții adverse au fost observate în primele săptămâni sau luni de la instituirea tratamentului TARC. Exemple relevante sunt: retinita cu cytomegalovirus, infecții generalizate și/localizate cu micobacterii și pneumonie produsă de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca

Pneumocystis carinii). În cazul altor simptome inflamatorii acestea trebuie evaluate și dacă este necesar, se instituie tratament.

De asemenea, a fost raportată apariția bolilor autoimmune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună) la instalarea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este variabil și aceste evenimente pot să apară după mai multe luni de la inițierea tratamentului.

Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu atazanavir a condus la creșterea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Tipranavir/ritonavir

Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu tipranavir/ritonavir poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu carbonat de calciu și antiacide care conțin aluminiu/magneziu a determinat scăderea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Inductori puternici ai enzimelor care metabolizează medicamentele

Inductorii puternici ai enzimelor care metabolizează medicamentele (de exemplu, rifampicina) nu au fost studiați împreună cu raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi, dar ar putea determina scăderea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată.

Miopatie și rabdomioliză

Au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză. A se utiliza cu precauție la pacienții care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice risc predispozant inclusiv utilizarea altor medicamente care produc aceste afecțiuni (vezi pct. 4.8).

Reacții cutanate severe și de hipersensibilitate

Au fost raportate reacţii cutanate severe, care pot pune viaţa în pericol şi letale, la pacienții cărora li se administrează raltegravir, în majoritatea cazurilor concomitent cu alte medicamente asociate cu aceste reacții. Acestea includ cazuri de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică. De asemenea, au fost raportate reacții de hipersensibilitate caracterizate prin erupție cutanată tranzitorie, simptome generale și uneori disfuncție de organ, inclusiv insuficiență hepatică. Se recomandă întreruperea imediată a administrării raltegravir sau a altor medicamente suspectate dacă apar semne sau simptome de reacții cutanate severe sau de reacții de hipersensibilitate (incluzând, dar fără a fi limitat la, erupție cutanată tranzitorie severă sau erupție cutanată tranzitorie însoțită de febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau de articulații, vezicule, leziuni orale, conjunctivită, edem facial, hepatită, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică incluzând aminotransferazele hepatice și tratamentul corepunzător trebuie inițiat. Întârzierea opririi tratamentului cu raltegravir sau cu alte medicamente suspectate după apariția erupției cutanate tranzitorii poate determina o reacție care poate pune viața în pericol.

Erupția cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent la pacienții tratați anterior cărora li s-au administrat scheme terapeutice conţinând raltegravir și darunavir comparativ cu pacienții cărora li s-au administrat raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

In vitro, raltegravirul este un inhibitor slab al transportorului de anioni organici (OAT) 1 (CI50 de 109 μM) și OAT3 (CI50 18,8 μM). Se recomandă prudență la administrea concomitentă de raltegravir 1200 mg, o dată pe zi, cu medicamente care sunt substraturi sensibile ale OAT1 și/sau OAT3.

Studiile in vitro arată că raltegravirul nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP), nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A, nu inhibă UDP glucuroniltransferazele (UGT) 1A1 și 2B7, nu determină inducţia CYP3A4 şi nu este un inhibitor al glicoproteinei P (P-gp), proteinei asociate cu rezistența la cancerul mamar (breast cancer resistance protein - BCRP), polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP) 1B1, transportorilor de cationi organici (OCT)1 și OCT2, sau proteinelor de expulzare a mai multor medicamente și a toxinelor (MATE)1 și MATE2-K. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca raltegravir să influenţeze farmacocinetica medicamentelor care reprezintă substraturi ale acestor enzime sau transportori.

Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, raltegravirul este eliminat în principal pe calea glucuronoconjugării mediate de UGT1A1.

În ceea ce priveşte farmacocinetica raltegravirului, a fost observată o variabilitate importantă interindividuală şi intraindividuală.

Efectul raltegravirului asupra farmacocineticii altor medicamente

În studiile de interacţiune efectuate utilizând raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi, raltegravirul nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii următoarelor medicamente:

etravirină, maraviroc, fumarat de tenofovir disoproxil, contraceptive hormonale, metadonă, midazolam sau boceprevir. Aceste descoperiri pot fi extrapolate la raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi și nu este necesară ajustarea dozei pentru aceste medicamente.

În unele studii, administrarea comprimatelor de raltegravir 400 mg de două ori pe zi concomitent cu darunavir a avut ca rezultat o scădere modestă, nesemnificativă clinic, a concentraţiilor plasmatice de darunavir. Luând în considerare amploarea efectului observat în urma administrării raltegravir 400 mg de două ori pe zi, este de așteptat ca efectul raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi asupra concentrațiilor plasmatice de darunavir să nu fie semnificativ clinic.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii raltegravirului

Inductori ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor

Impactul medicamentelor inductori puternici ai UGT1A1 cum este rifampicina asupra raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi nu este cunoscut, dar este posibil ca administrarea concomitentă să determine scăderea concentrațiilor plasmatice minime de raltegravir luându-se în considerare reducerea concentrațiilor plasmatice minime observate la administrarea de raltegravir 400 mg de două ori pe zi; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată. Impactul altor inductori puternici ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor, cum sunt fenitoina și fenobarbitalul, asupra UGT1A1 nu este cunoscut; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată. În studiile privind interacțiunile medicamentoase, efavirenz nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi; prin urmare, alți inductori mai puțin potenți (de exemplu, efavirenz, nevirapină, rifabutină, glucocorticoizi, sunătoare, pioglitazonă) pot fi utilizați împreună cu doza recomandată de raltegravir.

Inhibitori ai UGAT1A1

Administrarea de atazanavir concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi a crescut semnificativ concentrațiile plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea de raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu atazanavir nu este recomandată.

Antacide

Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu antiacide care conţin aluminiu/magneziu și carbonat de calciu poate determina o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice minime ale raltegravirului. Pe baza acestor descoperiri, administrarea de antiacide care conţin aluminiu/magneziu și carbonat de calciu concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată.

Analiza datelor farmacocinetice obținute de la populația din studiul ONCEMRK (Protocol 292) a arătat că administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu IPP sau blocanți ai receptorilor histaminergici H2 nu determină modificări semnificative clinic ale proprietăților farmacocinetice ale raltegravirului. Rezultate comparabile privind siguranța și eficacitatea au fost obținute și în prezența și în absența acestor medicamente care modifică pH-ul gastric. Luând în considerare aceste date, inhibitorii pompei de protoni și blocanții receptorilor histaminergici H2 pot fi administrați concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi.

Observații suplimentare

Nu au fost efectuate studii pentru a evalua interacțiunile medicamentoase în urma administrării de ritonavir, tipranavir/ritonavir, boceprevir sau etravirină concomitent cu raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) o dată pe zi. În timp ce amploarea modificării produse de ritonavir, boceprevir sau etravirină asupra expunerii la raltegravir a fost mică, efectul produs de tipranavir/ritonavir a fost mai mare (RMG

Cminimă=0,45, RMG ASC=0,76; RMG=raportul mediilor geometrice). Administrarea de raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu tipranavir/ritonavir nu este recomandată.

Studiile anterioare au arătat că administrarea raltegravir 400 mg de două ori pe zi concomitent cu fumarat de tenofovir disoproxil (un component al combinației emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil) a crescut expunerea la raltegravir. Combinația emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil a a determinat creșterea cu 12% a biodisponibilității raltegravirului 1200 mg administrat o dată pe zi, cu toate acestea efectul combinației emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil nu este semnificativ clinic. Prin urmare, administrarea de emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi este permisă.

Toate studiile de interacţiune au fost efectuate la adulţi.

Pentru raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi au fost efectuate studii clinice extinse privind interacțiunile medicamentoase, iar pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi a fost efectuat un număr limitat de studii privind interacțiunile medicamentoase.

Tabelul 1 prezintă toate datele disponibile din studiile privind interacțiunile medicamentoase împreună cu recomandările pentru administrarea concomitentă.

Tabelul 1

Date de interacţiune farmacocinetică

Medicamente în funcţie de Interacţiune Recomandări privind clasa (mecanism, dacă este administrarea concomitentă terapeutică cunoscut)

ANTIRETROVIRALE

Inhibitori de protează (IP) atazanavir /ritonavir raltegravir ASC ↑ 41% Nu este necesară ajustarea dozei (raltegravir 400 mg de două raltegravir C12 ore ↑ 77% de raltegravir (400 mg de două ori pe zi) raltegravir Cmax ↑ 24% ori pe zi).

(inhibarea UGT1A1) atazanavir raltegravir ASC ↑ 67% Administrarea concomitentă de (raltegravir 00 mg doză raltegravir C24 ore ↑ 26% raltegravir (1200 mg o dată pe zi) unică) raltegravir Cmax ↑ 16% nu este recomandată (inhibarea UGT1A1) tipranavir /ritonavir raltegravir ASC ↓ 24% Nu este necesară ajustarea dozei (raltegravir 400 mg de două raltegravir C12 ore ↓ 55% de raltegravir (400 mg de două ori pe zi) raltegravir Cmax ↓ 18% ori pe zi).

(inducţia UGT1A1)

Extrapolat de la studiul Administrarea concomitentă de efectuat utilizând comprimatul raltegravir (1200 mg o dată pe zi) de 400 mg de două ori pe zi nu este recomandată

Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT) efavirenz raltegravir ASC ↓ 36% (raltegravir 400 mg doză raltegravir C12 ore ↓ 21% unică) raltegravir Cmax ↓ 36% (inducţia UGT1A1) Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir. (400 mg de două efavirenz raltegravir ASC ↓ 14% ori pe zi și 1200 mg o dată pe zi) (raltegravir 00 mg doză raltegravir C24 ore ↓ 6% unică) raltegravir Cmax ↓ 9% (inducţia UGT1A1) etravirină raltegravir ASC ↓ 10% (raltegravir 400 mg de două raltegravir C12 ore ↓ 34%

Nu este necesară ajustarea dozei ori pe zi) raltegravir Cmax ↓ 11% de raltegravir (400 mg de două (inducţia UGT1A1) ori pe zi și 1200 mg o data pe zi) etravirină ASC ↑ 10% sau de etravirină.

etravirină C12 ore ↑ 17% etravirină Cmax ↑ 4%

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază fumarat de tenofovir raltegravir ASC ↑ 49% Nu este necesară ajustarea dozei

Medicamente în funcţie de Interacţiune Recomandări privind clasa (mecanism, dacă este administrarea concomitentă terapeutică cunoscut) disoproxil (raltegravir 400 mg raltegravir C12 ore ↑ 3% de raltegravir (400 mg dedouă ori de două ori pe zi) raltegravir Cmax ↑ 64% pe zi și 1200 mg o data pe zi) sau (mecanism de interacţiune de fumarat de tenofovir necunoscut) disoproxil tenofovir ASC ↓ 10% tenofovir C24 ore ↓ 13% tenofovir Cmax ↓ 23% emtricitabină şi fumarat de Analiza datelor tenofovir disoproxil farmacocinetice ale populației (raltegravir 00 mg (2 x a arătat că efectul asocierii 600 mg) o data pe zi) emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil asupra farmacocineticii raltegravir a fost minim (o creștere de 12% a biodisponibilității relative) fără a fi semnificativ statistic sau clinic.

(Mecanism de interacţiune necunoscut)

Inhibitori CCR5 maraviroc raltegravir ASC ↓ 37% Nu este necesară ajustarea dozei (raltegravir 400 mg de două raltegravir C12 ore ↓ 28% de raltegravir (400 mg de două ori pe zi) raltegravir Cmax ↓ 33% ori pe zi și 1200 mg o data pe zi) (mecanism de interacţiune sau de maraviroc.

necunoscut) maraviroc ASC ↓ 14% maraviroc C12 ore ↓ 10% maraviroc Cmax ↓ 21%

ANTIVIRALELE HCV

Inhibitori de protează NS3/4A (PI) boceprevir raltegravir AUC  4% Nu este necesară ajustarea (raltegravir 400 mg de două ori raltegravir C12hr  25% dozei de raltegravir (400 mg de pe zi) raltegravir Cmax  11% două ori pe zi și 1200 mg o data (mecanism de interacţiune pe zi) sau de boceprevir.

necunoscut)

ANTIMICROBIENE

Antimycobacteriene rifampicină raltegravir ASC ↓ 40% Rifampicina reduce concentraţiile (raltegravir 400 mg doză raltegravir C12 ore ↓ 61% plasmatice ale raltegravir. Dacă unică) raltegravir Cmax ↓ 38% administrarea concomitentă cu (inducţia UGT1A1) rifampicină nu poate fi evitată, se poate lua în considerare dublarea dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi).

Extrapolat de la studiul Administrarea concomitentă de efectuat utilizând comprimatul raltegravir (1200 mg o dată pe zi) de 400 mg de două ori pe zi nu este recomandată.

SEDATIVE midazolam midazolam ASC ↓ 8% Nu este necesară ajustarea dozei (raltegravir 400 mg de două midazolam Cmax ↑ 3% de raltegravir (400 mg de două

Medicamente în funcţie de Interacţiune Recomandări privind clasa (mecanism, dacă este administrarea concomitentă terapeutică cunoscut) ori pe zi) ori pe zi și 1200 mg o data pe zi) sau de midazolam.

Aceste rezultate indică faptul că raltegravirul nu este un inductor sau un inhibitor al CYP3A4 şi, astfel, nu este de aşteptat ca raltegravirul să afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A4

ANTIACIDE CATIONI METALICI antiacid hidroxid de raltegravir ASC ↓ 49% aluminiu şi magneziu raltegravir C12 ore ↓ 63% antiacid raltegravir Cmax ↓ 44% (raltegravir 400 mg de două 2 ore înainte de raltegravir ori pe zi) raltegravir ASC ↓ 51% raltegravir C12 ore ↓ 56% raltegravir Cmax ↓ 51% 2 ore după raltegravir raltegravir ASC ↓ 30% Antiacidele care conțin aluminiu raltegravir C12 ore ↓ 57% şi magneziu scad concentraţiile raltegravir Cmax ↓ 24% plasmatice ale raltegravirului. 6 ore înainte de raltegravir Administrarea raltegravir (400 raltegravir ASC ↓ 13% mg de două ori pe zi și 1200 mg raltegravir C12 ore ↓ 50% o dată pe zi) în asociere cu raltegravir Cmax ↓ 10% antiacide care conțin aluminiu 6 ore după raltegravir şi/sau magneziu nu este raltegravir ASC ↓ 11% recomandată raltegravir C12 ore ↓ 49% raltegravir Cmax ↓ 10% (chelarea cationilor metalici) antiacid hidroxid de 12 ore după raltegravir aluminiu/magneziu raltegravir ASC ↓ 14% (raltegravir 1200 mg doză raltegravir C24 ore ↓ 58% unică) raltegravir Cmax ↓ 14% (chelarea ionilor metalici) antiacid carbonat de calciu raltegravir ASC ↓ 55% Nu este necesară ajustarea dozei (raltegravir 400 mg de două raltegravir C12 ore ↓ 32% de raltegravir (400 mg de două ori pe zi) raltegravir Cmax ↓ 52% ori pe zi).

(chelarea cationilor metalici) antiacid carbonat de calciu raltegravir ASC ↓ 72% Administrarea concomitentă de (raltegravir 1200 mg doză raltegravir C24 ore ↓ 48% raltegravir (1200 mg o dată pe zi) unică) raltegravir Cmax ↓ 74% nu este recomandată 12 ore după raltegravir raltegravir ASC ↓ 10% raltegravir C24 ore ↓ 57% raltegravir Cmax ↓ 2% (chelarea ionilor metalici)

Alți CATIONI METALICI

Săruri de fier Se aşteaptă: Administrarea concomitentă a

Raltegravir ASC ↓ sărurilor de fier este de așteptat să

Medicamente în funcţie de Interacţiune Recomandări privind clasa (mecanism, dacă este administrarea concomitentă terapeutică cunoscut) (chelarea cationilor metalici) scadă concentraţiile plasmatice ale raltegravirului; administrarea sărurilor de fier la cel puțin două ore de la administrarea raltegravir poate să limiteze acest efect

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H2 ŞI INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI omeprazol raltegravir ASC ↑ 37% (raltegravir 400 mg de două raltegravir C12 ore ↑ 24% ori pe zi) raltegravir Cmax ↑ 51% (solubilitate crescută) famotidină raltegravir ASC ↑ 44% (raltegravir 400 mg de două raltegravir C12 ore ↑ 6% ori pe zi) raltegravir Cmax ↑ 60% (solubilitate crescută) medicamente care modifică Analiza datelor de Nu este necesară ajustarea dozei pH-ul gastric: inhibitori ai farmacocinetică a populației a de raltegravir (400 mg de două pompei de protoni (de arătat că efectul ori pe zi și 1200 mg o data pe zi). exemplu, omeprazol), medicamentelor care modifică blocante ale receptorilor H2 pH-ul gastric asupra (de exemplu, famotidină, farmacocineticii raltegravir a ranitidină, cimitedină) fost minim (o scădere de 8,8% (raltegravir 1200 mg) a biodisponibilității relative) fără a fi semnificativ statistic sau clinic.

(Solubilitate crescută a medicamentului)

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Etinilestradiol Etinilestradiol ASC ↓ 2% Nu este necesară ajustarea dozei

Norelgestromin Etinilestradiol Cmax ↑ 6% de raltegravir (400 mg de două (raltegravir 400 mg de două Norelgestromin ASC ↑ 14% ori pe zi și 1200 mg o dată pe zi) ori pe zi) Norelgestromin Cmax ↑ 29% sau de contraceptive hormonale (pe bază de estrogen şi/sau progesteron).

ANALGEZICE OPIOIDE metadonă metadonă ASC ↔ Nu este necesară ajustarea dozei (raltegravir 400 mg de două metadonă Cmax ↔ de raltegravir (400 mg de două ori pe zi) ori pe zi și 1200 mg o dată pe zi) sau de metadonă

Nu există date privind utilizarea dozei de raltegravir 1200 mg administrată o dată pe zi la femeile gravide. Conform unui număr mare de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul primului trimestru de sarcină (peste 1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-au evidențiat efecte malformative. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Un număr moderat de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul celui de-al doilea și/sau celui de-al treilea trimestru de sarcină (între 300-1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu au evidențiat un risc crescut pentru efecte toxice asupra fătului/nou-născutului.

Administrarea raltegravirului în doză de 1200 mg nu este recomandată în timpul sarcinii.

Registrul de sarcină pentru tratamentul antiretroviral

Pentru monitorizarea rezultatelor materno-fetale la paciente gravide cărora li s-a administrat raltegravir în mod inadecvat, a fost elaborat un Registru de Sarcină pentru Tratamentul Antiretroviral. Medicii sunt încurajaţi să raporteze pacientele în acest registru.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare datele din studiile la animale, precum şi experienţa clinică la gravide pentru a caracteriza siguranţa pentru făt.

Raltegravir/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman într-o asemenea cantitate încât este posibilă apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. Datele de farmacodinamie/toxicologie disponibile la animale au arătat excreția raltegravirului/metaboliți ai raltegravirului în lapte (vezi pct.

5.3 pentru detalii suplimentare).

Un risc asupra nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea verticală a infecției HIV.

Nu a fost observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele la doze de până la 600 mg/kg corp/zi care au avut ca rezultat expuneri de până la 3 ori peste expunerea la doza recomandată la om.

La unii pacienţi a fost raportată amețeală în timpul tratamentului cu scheme terapeutice conţinând raltegravir. Amețeala poate influenţa capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice randomizate, raltegravir 400 mg a fost administrat de două ori pe zi, concomitent cu scheme terapeutice de fond optimizate sau fixe, la adulți netratați anterior (N=547) și la adulți tratați anterior (N=462), timp de până la 96 săptămâni. Unui număr suplimentar de 531 adulți netratați anterior s-a administrat raltegravir 1200 mg o data pe zi împreună cu emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil timp de până la 96 săptămâni. Vezi pct. 5.1.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului au fost cefalee, greață și dureri abdominale. Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost sindromul de reactivare imună și erupție cutanată tranzitorie. În studiile clinice, ratele de întrerupere a tratamentului cu raltegravir ca urmare a reacțiilor adverse au fost de 5% sau mai puțin.

Rabdomioliza a fost o reacție adversă gravă raportată mai puțin frecvent în cursul utilizării după punerea pe piață a raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi.

Reacţiile adverse considerate de către investigatori ca având legătură de cauzalitate cu raltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR), precum și reacțiile adverse obținute după punerea pe piață sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe aparate, Frecvenţa Reacţii adverse sisteme şi organe Raltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR

Infecţii şi infestări Mai puţin herpes genital, foliculită, gastroenterită, frecvente herpes simplex, infecţii cu virus herpetic, herpes zoster, gripă, abcese ale ganglionilor limfatici, molluscum contagiosum, rinofaringită, infecţii ale tractului respirator superior

Tumori benigne, maligne şi Mai puţin papilom cutanat nespecificate (incluzând chisturi şi frecvente polipi)

Tulburări hematologice şi Mai puţin anemie, anemie feriprivă, durere la nivelul limfatice frecvente ganglionilor limfatici, limfoadenopatie, neutropenie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin sindrom de reactivare imună, frecvente hipersensibilitate la medicament, hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente scăderea apetitului alimentar

Mai puţin caşexie, diabet zaharat, dislipidemie, frecvente hipercolesterolemie, hiperglicemie, hiperlipidemie, hiperfagie, creşterea apetitului alimentar, polidipsie, tulburări ale ţesutului adipos

Tulburări psihice Frecvente vise neobişnuite, insomnie, coşmaruri, comportament neobişnuit, depresie

Mai puţin tulburări mentale, tentativă de suicid, frecvente anxietate, stare confuzională, stare depresivă, depresie majoră, insomnie în timpul nopții, dispoziţie alterată, atac de panică, tulburări de somn, ideaţie suicidară, comportament suicidar (mai ales la pacienţi cu boală psihică pre-existentă în antecedente)

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente ameţeli, cefalee, hiperactivitate psihomotorie

Mai puţin amnezie, sindrom de tunel carpian, frecvente tulburări cognitive, tulburări de atenţie, ameţeală posturală, disgeuzie, hipersomnie, hipoestezie, letargie, tulburări de memorie, migrenă, neuropatie periferică, parestezie, somnolenţă, cefalee de tensiune, tremor, somn de slabă calitate

Tulburări oculare Mai puţin tulburări de vedere frecvente

Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente vertij

Clasificare pe aparate, Frecvenţa Reacţii adverse sisteme şi organe Raltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR

Mai puţin tinitus frecvente

Tulburări cardiace Mai puţin palpitaţii, bradicardie sinusală, extrasistole frecvente ventriculare

Tulburări vasculare Mai puţin bufeuri, hipertensiune arterială frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin disfonie, epistaxis, congestie nazală mediastinale frecvente

Tulburări gastro-intestinale Frecvente distensie abdominală, dureri abdominale, diaree, flatulenţă, greaţă, vărsături, dispepsie

Mai puţin gastrită, disconfort abdominal, durere în frecvente etajul abdominal superior, sensibilitate abdominală, disconfort anorectal, constipaţie, xerostomie, disconfort epigastric, duodenită erozivă, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian, gingivită, glosită, odinofagie, pancreatită acută, ulcer peptic, hemoragie rectală

Tulburări hepatobiliare Mai puţin hepatită, steatoză hepatică, hepatită frecvente alcoolică, insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente erupţie cutanată tranzitorie subcutanat Mai puţin acnee, alopecie, dermatită acneiformă, frecvente tegument uscat, eritem, emaciere facială, hiperhidroză, lipoatrofie, lipodistrofie dobândită, lipohipertrofie, transpiraţii nocturne, prurigo, prurit, prurit generalizat, erupţie cutanată tranzitorie maculară, erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară, erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă, leziuni cutanate, urticarie, xerodermie, sindrom Stevens

Johnson, erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)

Tulburări musculo-scheletice şi Mai puţin artralgie, artrită, dureri de spate, durere în ale ţesutului conjunctiv frecvente flanc, dureri musculo-scheletice, mialgie, dureri la nivelul gâtului, osteopenie, dureri la nivelul extremităţilor, tendinită, rabdomioliză

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin insuficienţă renală, nefrită, nefrolitază, urinare frecvente nicturie, chist renal, insuficienţă renală, nefrită tubulointerstiţială

Tulburări ale aparatului genital Mai puţin disfuncţie erectilă, ginecomastie, şi sânului frecvente simptome asociate menopauzei

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente astenie, fatigabilitate, febră locului de administrare Mai puţin disconfort toracic, frisoane, edem facial, frecvente acumulare de ţesut adipos, nervozitate, stare de rău general, formaţiune

Clasificare pe aparate, Frecvenţa Reacţii adverse sisteme şi organe Raltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR submandibulară, edem periferic, durere

Investigaţii diagnostice Frecvente limfocite atipice, valori crescute ale aspartate aminotransferazei, valori crescute ale trigliceridelor sanguine, valori crescute ale lipazei, valori crescute ale amilazei pancreatice sanguine

Mai puţin scăderea numărului absolut de neutrofile, frecvente valori crescute ale fosfatazei alcaline, valori scăzute ale albuminei sanguine, valori crescute ale amilazei sanguine, valori crescute ale bilirubinei sanguine, creşterea colesterolemiei, valori crescute ale reatininei sanguine, creşterea valorilor glicemiei, valori crescute ale azotului ureic sanguin, valori crescute ale creatinfosfokinazei, creşterea valorilor glicemiei în condiţii de repaus alimentar, glucozurie, valori crescute ale lipoproteinelor cu densitate mare, creşterea raportului internaţional normalizat, valori crescute ale lipoproteinelor cu densitate mică, scăderea numărului de trombocite, hematurie, creşterea circumferinţei taliei, creştere ponderală, scăderea numărului de leucocite

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii Mai puţin supradozaj accidental legate de procedurile utilizate frecvente

În studiile cu raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi, au fost raportate neoplazii la pacienţii trataţi anterior şi la cei netrataţi anterior, la care s-a iniţiat tratament cu raltegravir împreună cu alte medicamente antiretrovirale. Tipurile şi frecvențele neoplaziilor specifice au fost cele anticipate pentru populaţia cu imunodeficienţă severă. Riscul dezvoltării neoplaziilor în aceste studii a fost similar la grupul la care s-a administrat raltegravir şi la grupul la care s-au administrat comparatori.

La pacienții trataţi cu raltegravir au fost observate modificări de laborator de gradul 2-4 ale valorilor creatinkinazei. Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie la pacienţii care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice risc predispozant, inclusiv administrarea altor medicamente asociate cu aceste afecţiuni (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în mod particular la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi, boală în stadiu avansat cauzată de HIV sau expunere pe termen lung la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acesteia nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la agenți patogeni oportuniști asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pentru fiecare dintre următoarele reacţii adverse clinice a existat cel puţin o apariţie gravă: herpes genital, anemie, sindrom de reactivare imună, depresie, tulburări mentale, tentativă de suicid, gastrită, hepatită, insuficienţă renală, supradozaj accidental.

În studii clinice la pacienţi trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauzalitate, a fost mai frecvent observată în cazul schemelor terapeutice conţinând raltegravir și darunavir în comparație cu cele conţinând raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir. Erupţia cutanată tranzitorie, considerată de investigator ca având legătură cu medicamentul administrat, a apărut cu frecvenţe similare. Frecvențele de apariție ale erupţiei cutanate tranzitorii (bazate pe cauzalitate) corelate cu expunerea la medicament, au fost 10,9, 4,2 şi, respectiv, 3,8 la 100 pacienţi-ani (PYR); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicamentul administrat frecvențele de apariție au fost 2,4, 1,1 şi, respectiv, 2,3 la 100 PYR. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost uşoare până la moderate ca severitate şi nu determinat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pacienţi infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C

În studiile clinice, 79 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B, 84 au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic C, și 8 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B și cu virusul hepatitis C, cărora li s-a administrat raltegravir în asociere cu alte medicamente împotriva virusului HIV-1. În general, profilul de siguranţă al raltegravir la pacienţii infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C a fost similar cu cel înregistrat la pacienţii care nu au fost infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C, deşi frecvența abaterii de la valorile normale ale ASAT şi ALAT a fost ceva mai mare în subgrupul infectat concomitent cu virus hepatitic

B şi/sau virus hepatitic C.

La 96 săptămâni, la pacienţii trataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 29%, 34% şi, respectiv, 13% dintre pacienții infectaţi concomitent cărora li s-a administrat raltegravir comparativ cu 11%, 10% şi 9% dintre toţi ceilalţi pacienți cărora li s-a administrat raltegravir. La 240-săptămâni, la pacienţii netrataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 22%, 44% şi, respectiv, 17% dintre pacienții infectaţi concomitent cărora li s-a administrat raltegravir comparativ cu 13%, 13% şi 5% dintre toţi ceilalţi pacienți cărora li s-a administrat raltegravir.

Raltegravir 600 mg comprimate filmate nu a fost studiat la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 4.2).

Raltegravir administrat de două ori pe zi a fost studiat la 126 copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2). La 96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat doza recomandată de raltegravir de două ori pe zi.

La aceşti 96 copii şi adolescenţi, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse cauzate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat reacţii adverse clinice de gradul 3 cauzate de medicament, hiperactivitate psihomotorie, comportament neobişnuit şi insomnie; un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 2 cauzată de medicament.

Un pacient a prezentat rezultate anormale ale testelor de laborator cauzate de medicament, de gradul 4 pentru ASAT şi de gradul 3 pentru ALAT, care au fost considerate grave.

Sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani

Raltegravir administrat de două ori pe zi a fost de asemenea studiat la 26 sugari şi copii mici infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

La aceşti 26 sugari şi copii mici, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse cauzate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 3 cauzată de medicament care a determinat întreruperea tratamentului.

Nou-născuți expuși la virusul HIV-1

În cadrul studiului IMPAACT P1110 (vezi pct. 5.2), sugarii care îndeplineau criteriile de eligibilitate aveau vârsta gestațională de 37 săptămâni și greutatea corporală de cel puțin 2 kg. La șaisprezece (16) nou-născuți li s-au administrat 2 doze de raltegravir în primele 2 săptămâni din viață, și la 26 nou-născuți li s-a administrat doza zilnică timp de 6 săptămâni; toți au fost monitorizați timp de 24 săptămâni. Nu au existat reacții adverse clinice produse de medicament și au apărut trei reacții adverse produse de medicament asupra analizelor de laborator (una a fost o neutropenie trecătoare de gradul 4 la subiecții cărora li s-a administrat medicație care conține zidovudină cu scopul prevenției transmiterii virusului de la mama la copil (PMTCT, prevention of mother to child transmission) și două creșteri ale valorilor bilirubinei (una pentru fiecare grad, gradul 1 și gradul 2) care nu au fost considerate grave și care nu au solicitat tratament specific).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozelor cu raltegravir.

În cazul unui supradozaj, este recomandată utilizarea măsurilor de suport standard, cum sunt, îndepărtarea medicamentului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de suport.

Trebuie luat în considerare faptul că raltegravir este disponibil pentru utilizare clinică sub formă de sare de potasiu. Nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de integrază, codul ATC: J05AJ01.

Raltegravir este un inhibitor al transferului catenar al integrazei, activ împotriva Virusului

Imunodeficienţei Umane (HIV-1). Raltegravir inhibă activitatea catalitică a integrazei, o enzimă care codifică HIV, necesară replicării virale. Inhibarea integrazei împiedică inserţia covalentă sau integrarea genomului HIV în genomul celulei gazdă. Genomul HIV care nu reuşeşte să se integreze nu poate induce formarea de noi particule virale infecţioase, astfel încât inhibarea integrării împiedică propagarea infecţiei virale.

Raltegravir la concentraţii de 31 ± 20 nM a determinat inhibarea în proporţie de 95% (IÎ95) a replicării HIV-1 (comparativ cu o cultură netratată, infectată viral) în culturile celulare de limfocite T umane infectate cu varianta H9IIIB a liniei celulare adaptate a HIV-1. În plus, raltegravir a inhibat replicarea virală în culturi de celule mononucleare sanguine periferice umane, activate de mitogeni, infectate cu diverse tulpini primare izolate clinic ale HIV-1, inclusiv tulpini izolate din 5 subtipuri non-B şi tulpini izolate rezistente la inhibitori de reverstranscriptază şi inhibitori de protează. Într-un test pe un singur ciclu de infecţie, raltegravirul a inhibat infectarea cu 23 tulpini izolate ale HIV, reprezentând 5 subtipuri non-B şi 5 forme recombinate circulante, cu valori ale CI50 cuprinse între 5 şi 12 nM.

Cele mai multe virusuri izolate de la pacienţii la care tratamentul cu raltegravir a eşuat au prezentat un nivel ridicat al rezistenţei la raltegravir, determinată de apariţia a două sau mai multe mutaţii la nivelul integrazei. Cele mai multe au prezentat o mutaţie specifică la nivelul aminoacidului 155 (N155 modificat la H), aminoacidului 148 (Q148 modificat la H, K sau R) sau aminoacidului 143 (Y143 modificat la H, C sau R) împreună cu una sau mai multe mutaţii suplimentare la nivelul integrazei (de exemplu, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Mutaţiile specifice scad sensibilitatea virală la raltegravir, iar adăugarea altor mutaţii determină o scădere suplimentară a sensibilităţii la raltegravir. Factorii care au redus probabilitatea de dezvoltare a rezistenţei au inclus încărcătura virală mai mică la momentul inițial şi utilizarea altor medicamente antiretrovirale active.

Mutațiile care determină rezistență la raltegravir, conferă în general rezistență și la elvitegravir, un alt inhibitor al transferului catenar al integrazei. Mutațiile la nivelul aminoacidului 143 conferă o rezistență mai mare la raltegravir decât la elvitegravir și mutația E92Q conferă o rezistență mai mare la elvitegravir decât la raltegravir. Virusurile care prezintă o mutație la nivelul aminoacidului 148, împreună cu una sau mai multe mutații care determină rezistență la raltegravir, pot de asemenea să prezinte rezistență semnificativă clinic la dolutegravir.

Dovada eficacităţii raltegravir a fost bazată pe analiza datelor din săptămâna 96 din două studii clinice, randomizate, de tip dublu orb, controlate cu placebo, (BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, protocoalele 018 şi 019), la pacienţi adulţi, infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi pe analiza datelor din săptămâna 240 dintr-un studiu clinic, randomizat, de tip dublu orb, cu comparator activ (STARTMRK, Protocol 021) la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior dar și pe baza analizei datelor din săptămâna 96 dintr-un studiu clinic randomizat, de tip dublu orb, cu comparator activ (ONCEMRK, Protocol 292) la pacienți adulți infectați cu HIV-1, netratați anterior cu medicamente antiretrovirale.

La pacienţii adulţi trataţi anterior (400 mg de două ori pe zi)

BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2 (studii clinice multicentrice, randomizate, de tip dublu orb, controlate cu placebo) au evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir în doză de 400 mg de două ori pe zi comparativ cu placebo în asociere cu un tratament de fond optimizat (optimized background therapy - OBT), la pacienţi infectaţi cu HIV, în vârstă de 16 ani sau mai mult, cu rezistenţă documentată la cel puţin 1 medicament din fiecare dintre cele 3 clase (INRT, INNRT şi IP) de terapii antiretrovirale. Înainte de randomizare, OBT au fost selecţionate de către investigator pe baza tratamentului anterior urmat de pacient, precum şi a testării iniţiale genotipice şi fenotipice a rezistenţei virale.

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă), şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi placebo. Pacienţii au fost expuși anterior tratamentului cu antiretrovirale cu o valoare mediană de 12 antiretrovirale, pentru o perioadă având valoarea mediană de 10 ani. O valoare mediană de 4 TARuri a fost utilizată în OBT.

Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 96

În Tabelul 2 sunt indicate rezultatele durabile ale analizei combinate (săptămâna 48 şi săptămâna 96) obţinute în studiile BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, pentru pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi.

Tabelul 2

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 96

BENCHMRK 1 şi 2 cumulate 48 săptămâni 96 săptămâni

Parametrul Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo + 400 mg de OBT 400 mg de două OBT două ori pe (N = 237) ori pe zi + OBT (N = 237) zi + OBT (N = 462) (N = 462)

Procent ARN-HIV < 400 copii/ml (IÎ 95 %)

Toţi pacienţii† 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34)

Caracteristici iniţiale‡

ARN-HIV> 100000 copies/ml 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25) ≤ 100000 copii/ml 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47)

Număr celule CD4 ≤ 50 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24) celule/mm3 > 50 şi ≤ 200 celule/mm3 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48) > 200 celule/mm3 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55)

Scor de sensibilitate (SSG) § 0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13) 1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42) 2 şi peste 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69)

Procent ARN-HIV < 50 copii/ml (IÎ 95 %)

Toţi pacienţii† 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32)

Caracteristici iniţiale‡

ARN-HIV > 100000 copii/ml 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23) ≤ 100000 copii/ml 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45)

Număr de celule CD4 ≤ 50 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22) celule/mm3 > 50 şi ≤ 200 celule/mm3 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44) > 200 celule/mm3 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53)

Scor de sensibilitate (SSG) § 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39) 2 şi peste 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66)

Variaţia medie a numărului de celule CD4 (IÎ 95), celule/mm3

Toţi pacienţii‡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35, 63)

Caracteristici iniţiale‡

ARN-HIV > 100000 copii/ml 126 (107, 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65) 144) ≤ 100000 copii/ml 100 (86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70)

BENCHMRK 1 şi 2 cumulate 48 săptămâni 96 săptămâni

Parametrul Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo + 400 mg de OBT 400 mg de două OBT două ori pe (N = 237) ori pe zi + OBT (N = 237) zi + OBT (N = 462) (N = 462)

Număr de celule CD4 ≤ 50 121 (100, 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67) celule/mm3 142) > 50 and ≤ 200 celule/mm3 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79) > 200 celule/mm3 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73)

Scor de sensibilitate (SSG) § 0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31) 13 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66) 2 şi peste 125 (105, 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123) 144) † Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Sunt raportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat. ‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virusologic au fost considerate începând cu procentul < 400 şi 50 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsului virologic modificările faţă de valorile iniţiale. § Scorul de sensibilitate genotipică (SSG) a fost definit ca numărul total de antiretrovirale orale din cadrul tratamentului de fond optimizat (OBT) la care izolatul viral al unui pacient a prezentat sensibilitate genotipică, pe baza testului de rezistenţă genotipică. Utilizarea enfuvirtidei în OBT la pacienţii netrataţi anterior cu enfuvirtidă a fost considerată ca administrare a unui medicament activ în OBT. În mod similar, utilizarea darunavirului în OBT la pacienţii netrataţi anterior cu darunavir a fost considerată ca administrare a unui medicament activ în OBT.

La administrarea raltegravir s-au obţinut răspunsuri virologice (utilizând interpretarea tratament incomplet = eşec) cu valori ale ARN-HIV < 50 copii/ml la 61,7% dintre pacienţi în săptămâna 16, la 62,1% în săptămâna 48 şi la 57,0% în săptămâna 96. Unii pacienţi au prezentat rebound viral între săptămâna 16 şi săptămâna 96. Factorii asociaţi eşecului includ o încărcătură virală iniţială mare şi

OBT care nu a inclus cel puţin un medicament puternic activ.

Trecerea la raltegravir (400 mg de două ori pe zi)

Studiile SWITCHMRK 1 și 2 (protocoalele 032 și 033) au evaluat pacienţi infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat tratament supresiv (valorile de control ale ARN-HIV < 50 copii/ml; schemă terapeutică stabilă > 3 luni) cu lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimate de două ori pe zi plus cel puţin 2 inhibitori nucleozidici de revers transcriptază şi randomizați 1:1 pentru a continua cu lopinavir (+) ritonavir 2 comprimate de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=178) sau pentru a înlocui lopinavir (+) ritonavir cu raltegravir 400 mg de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=176). Pacienţii cu antecedente de eşec al răspunsului virusologic nu au fost excluşi şi nici numărul de tratamente antiretrovirale anterioare nu a fost limitat.

Aceste studii au fost încheiate după analiza eficacităţii primare în săptămâna 24 deoarece nu au reuşit să demonstreze non-inferioritatea raltegravirului faţă de lopinavir (+) ritonavir. În ambele studii, în săptămâna 24, a fost menţinută o supresie a valorilor ARN HIV la mai puţin de 50 copii/ml la 84,4% din grupul la care s-a administrat raltegravir, faţă de 90,6% din grupul la care s-a administrat lopinavir (+) ritonavir, (tratament incomplet = eşec). Vezi pct. 4.4 cu privire la necesitatea de a administra raltegravir împreună cu alte două medicamente active.

Pacienţi adulţi netrataţi anterior (400 mg de două ori pe zi)

STARTMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, controlat cu comparator activ) a evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir 400 mg de două ori pe zi comparativ cu efavirenz 600 mg administrat la ora de culcare, în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil, la pacienţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV cu valori ale ARN HIV > 5000 copii/ml.

Randomizarea a fost stratificată prin controlul valorilor ARN HIV (≤ 50000 copii/ml; şi > 50000 copii/ml) şi pe baza statusului hepatitei B sau C (pozitiv sau negativ).

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi grupul la care s-a administrat efavirenz 600 mg la ora de culcare.

Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 240

Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia de pacienţi care a obţinut valori ale ARN

HIV < 50 copii/ml în săptămâna 48 a fost 241/280 (86,1%) în grupul la care s-a administrat raltegravir şi 230/281 (81,9%) în grupul la care s-a administrat efavirenz. Diferenţa dintre tratamente (raltegravir - efavirenz) a fost 4,2% cu un IÎ95% asociat de (-1,9, 10,3) stabilind că raltegravir este non-inferior efavirenzului (valoarea p de non-inferioritate < 0,001). Diferenţa dintre tratamente (raltegravir - efavirenz) din săptămâna 240 a fost 9,5% cu un IÎ95% asociat de (1,7, 17,3). Rezultatele din săptămâna 48 şi săptămâna 240 pentru pacienţii trataţi cu doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi, din studiul STARTMRK, sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 240

Sudiul STARTMRK 48 săptămâni 240 săptămâni

Parametrul Raltegravir Efavirenz Raltegravir Efavirenz 400 mg de 600 mg la ora 400 mg de două 600 mg la ora două ori pe zi de culcare ori pe zi de culcare (N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282)

Procent ARN-HIV < 50 copii/ml (IÎ 95 %)

Toţi pacienţii† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67)

Caracteristici iniţiale‡

ARN-HIV > 100000 copii/ml 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) ≤ 100000 copii/ml 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66)

Număr de cellule CD4 ≤ 50 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90) celule/mm3 > 50 şi ≤ 200 celule/mm3 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69) > 200 celule/mm3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68)

Subtip Viral Clade B 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65)

Non-Clade B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)

Valoarea medie a numărului de celule CD4 (IÎ 95 %), celule/mm3

Toţi pacienţii‡ 189 (174, 204) 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339)

Caracteristici iniţiale‡

ARN-HIV > 100000 copii/ml 196 (174, 219) 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364) ≤ 100000 copii/ml 180 (160, 200) 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337)

Număr de cellule CD4 ≤ 50 170 (122, 218) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, celule/mm3 386) > 50 şi ≤ 200 celule/mm3 193 (169, 217) 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264,

Sudiul STARTMRK 48 săptămâni 240 săptămâni

Parametrul Raltegravir Efavirenz Raltegravir Efavirenz 400 mg de 600 mg la ora 400 mg de două 600 mg la ora două ori pe zi de culcare ori pe zi de culcare (N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282) 348) > 200 celule/mm3 190 (168, 212) 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359)

Subtip Viral Clade B 187 (170, 204) 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333)

Non-Clade B 189 (153, 225) 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398) † Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Sunt raportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.

‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virologic au fost considerate începând cu procentul < 400 şi 50 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor

CD4, au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsului virologic modificările faţă de valorile iniţiale.

Notă: Analiza se bazează pe toate datele disponibile.

Raltegravir şi efavirenz au fost administrate în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil.

Pacienţi adulţi netrataţi anterior (1200 mg [2 x 600 mg] o dată pe zi)

Studiul ONCEMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, controlat cu comparator activ; Protocol 292) a evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir 1200 mg o dată pe zi + emtricitabină (+) fumarat detenofovir disoproxil, comparativ cu raltegravir 400 mg de două ori pe zi în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil, la pacienții infectați cu HIV netratați anterior cu valori ale ARN HIV ˃ 1000 copii/ml. Randomizarea a fost stratificată prin controlul valorilor ARN HIV (≤ 100000 copii/ml; şi > 100000 copii/ml) şi prin statusul hepatitei B sau C (pozitiv sau negativ).

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi şi grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi.

Rezultatele analizelor din săptămâna 48 și săptămâna 96

Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia de pacienţi care a obţinut valori ale ARN

HIV < 40 copii/ml în săptămâna 48 a fost de 472/531(88,9%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi şi de 235/266 (88,3%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi. Diferenţa dintre tratament (raltegravir 1200 mg o dată pe zi - raltegravir 400 mg de două ori pe zi) a fost de 0,5% cu un IÎ95% asociat de (-4.2, pct. 5.2) stabilind că raltegravir 1200 mg o dată pe zi este non-inferior raltegravirului 400 mg de două ori pe zi.

În săptămâna 96, proporția de pacienți care a obţinut valori ale ARN HIV < 40 copii/ml a fost de 433/531(81,5%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi și 213/266 (80,1%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi. Diferența dintre tratamente (raltegravir 1200 mg o dată pe zi - raltegravir 400 mg de două ori pe zi) a fost de 1,5% cu un IÎ95% asociat de (-4,4, 7,3). Rezultatele analizelor din săptămâna 48 și săptămâna 96 din studiul clinic

ONCEMRK sunt prezente în Tabelul 4.

Tabelul 4

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 și 96

Studiul ONCEMRK 48 săptămâni 96 săptămâni

Parametrul Raltegravir Raltegravir Raltegravir Raltegravir 600 mg 400 mg de 600 mg 400 mg de ( 00 mg o două ori pe zi ( 00 mg o două ori pe zi dată pe zi) (N = 266) data pe zi) (N = 266) (N = 531) (N = 531)

Procent ARN-HIV < 40 copii/ml (IÎ 95 %)

Toţi pacienţii† 88.9 (85.9, 88.3 (83.9, 81.5 (78.0, 84.8) 80.1 (74.8, 91.4) 91.9) 84.7)

Caracteristici iniţiale‡

ARN-HIV > 100000 copii/ml 86.7 (80.0, 83.8 (73.4, 84.7 (77.5, 90.3) 82.9 (72.0, 91.8) 91.3) 90.8) ≤ 100000 copii/ml 97.2 (94.9, 97.7 (94.3, 91.9 (88.5, 94.5) 93.0 (89.1, 98.7) 99.4) 97.1)

Număr de cellule CD4 ≤ 200 85.1 (74.3, 87.9 (71.8, 79.0 (66.8, 88.3) 80 (61.4, celule/mm3 92.6) 96.6) 92.3) > 200 celule/mm3 95.6 (93.2, 94.5 (90.6, 91.4 (88.3, 93.9) 92.2 (87.6, 97.3) 97.1) 95.5)

Subtip Viral Clade B 94.6 (91.4, 93.7 (89.0, 90.0 (86.0, 93.2) 88.9 (83.0, 96.8) 96.8) 93.3)

Non-Clade B 93.6 (89.1, 93.2 (84.9, 89.5 (84.1, 93.6) 94.4 (86.2, 96.6) 97.8) 98.4)

Variaţia medie a numărului de celule CD4 (IÎ 95 %), celule/mm3

Toţi pacienţii‡ 232 (215, 249) 234 (213, 255) 262 (243, 280) 262 (236, 288)

Caracteristici iniţiale‡

ARN-HIV > 100000 copii/ml 276 (245, 308) 256 (218, 294) 297 (263, 332) 281 (232, 329) ≤ 100000 copii/m 214 (194, 235) 225 (199, 251) 248 (225, 270) 254 (224, 285)

Număr de cellule CD4 ≤ 200 209 (176, 243) 209 (172, 245) 239 (196, 281) 242 (188, celule/mm3 296) > 200 celule/mm3 235 (216, 255) 238 (214, 262) 265 (245, 286) 265 (237, 294)

Subtip Viral Clade B 232 (209, 254) 240 (213, 266) 270 (245, 296) 267 (236, 297)

Non-Clade B 233 (205, 261) 226 (191, 261) 246 (219, 274) 259 (211, 307) † Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Sunt raportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat. ‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virologic au fost considerate începând cu procentul < 40 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, modificările faţă de valorile iniţiale au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsului virologic.

Raltegravir 1200 mg în doză unică şi raltegravir 400 mg de două ori pe zi au fost administrate în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil

Așa cum a fost demonstrat la voluntarii sănătoși cărora li s-a administrat pe cale orală doze unice de raltegravir în condiții de repaus alimentar, raltegravir este rapid absorbit având tmax de aproximativ 3 ore după administrarea dozei. ASC şi Cmax pentru raltegravir cresc proporţional cu doza, la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. C12 ore a raltegravirului creşte proporţional cu doza, la doze cuprinse între 100 mg şi 800 mg şi crește ceva mai puţin decât proporţional cu doza, la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg.

Prin administrarea în două prize zilnice, starea farmacocinetică de echilibru este obţinută rapid, aproximativ în primele 2 zile de administrare. Acumularea este minimă sau absentă în ASC şi Cmax şi sunt dovezi de acumulare uşoară în C12 ore. Biodisponibilitatea absolută a raltegravirului nu a fost determinată.

Doza de raltegravir 1200 mg administrată o dată pe zi este rapid absorbit cu o valoare mediană a Tmax 1,5 până la 2 ore, în condiții de repaus alimentar și determină un vârf de absorbție ascuțit cu o valoare mai mare a Cmax comparativ cu administrarea raltegravir de două ori pe zi (1 comprimat de 400 mg de două ori pe zi). Suplimentar, comprimatul care conține raltegravir 600 mg utilizat în schema terapeutică cu doza de 1200 mg (2 x 600 mg) administrată o dată pe zi are o biodisponibilitate relativă mai mare (cu 21 până la 66%) față de forma farmaceutică care conține raltegravir 400 mg. Odată absorbite, ambele forme farmaceutice de raltegravir prezintă proprietăți farmacocinetice sistemice similare. La pacienți, după administrarea unei doze de raltegravir de 1200 mg o dată pe zi, ASC0-24 la starea de echilibru a fost de 53,7 h·μM, C24 a fost 75,6 nM și valoarea mediană a Tmax a fost de 1,5 oră.

Comprimatul care conține raltegravir 400 mg, administrat de două ori pe zi poate fi luat cu sau fără alimente. În studiile pivot privind siguranța și eficacitatea raltegravirului la pacienți infectați cu HIV, raltegravir a fost administrat indiferent de ingestia de alimente. Administrarea unor doze repetate de raltegravir după o masă cu conținut moderat de grăsimi, nu a afectat într-un mod semnificativ clinic

ASC pentru raltegravir, dar s-a înregistrat o creștere de 13% într-o perioadă de repaus alimentar. După o masă cu conținut moderat de grăsimi, valoarea C12 ore a raltegravirului a fost cu 66% mai mare și valoarea Cmax a fost cu 5% mai mare comparativ cu valorile obținute după o perioadă de repaus alimentar. Administrarea de raltegravir după o masă bogată în grăsimi a crescut ASC și Cmax de aproximativ 2 ori și a crescut C12 ore de 4,1 ori. Administrarea de raltegravir după o masă cu conținut scăzut de grăsimi a scăzut ASC cu 46% și respectiv Cmax cu 52%; C12 ore a fost în esență neschimbat.

Comparativ cu perioada de repaus alimentar, mâncarea pare să crească variabilitatea farmacocinetică.

Comprimatul care conține raltegravir 600 mg (2 x 600 mg o dată pe zi) poate fi administrat cu sau fără alimente. Studiul de evaluare a efectului alimentelor asupra unei doze unice a demonstrat că doza de 1200 mg administrată o dată pe zi împreună cu alimente, a avut efecte similare sau mai scăzute atunci când a fost administrată în condițiile unor mese cu conținut crescut de grăsimi și cu conținut scăzut de grăsimi comparativ cu doza de 400 mg administrată de două ori pe zi. Doza de raltegravir 1200 mg administrată o dată pe zi împreună cu o masă cu conținut scăzut de grăsimi a dus la o scădere de 42% a ASC0-ultimul, la o scădere de 52% a Cmax și o scădere de 16% a C24 ore. Administrarea împreună cu o masă cu conținut crescut de grăsimi a condus la o creștere de 1,9%, a ASC0-ultimul, la o scădere de 28% a Cmax și o scădere de 12% a C24 ore.

Global, a fost observată o variabilitate importantă a farmacocineticii raltegravirului. În studiile

BENCHMRK 1 și 2 în care a fost observat C12 ore, coeficientul de variație (CV - coeficientul de variaţie) pentru variabilitatea interindividuală a fost 212% și CV pentru variabilitatea intraindividuală a fost 122%. Surse ale variabilității pot include diferențe în ceea ce privește administrarea concomitentă cu alimente sau cu medicamente.

Pentru concentraţii plasmatice cuprinse între 2 şi 10 μM, raltegravirul se leagă în procent de aproximativ 83% de proteinele plasmatice umane.

La şobolan, raltegravirul a traversat cu ușurință placenta, dar nu a trecut bariera hematoencefalică într-un procent semnificativ.

În două studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi, raltegravirul a fost detectat cu ușurință în lichidul cefalorahidian. În primul studiu (n=18), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 5,8% (cuprinsă între 1 și 53,5%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. În al doilea studiu (n=16), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 3% (cuprinsă între 1 și 61%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. Aceste proporţii mediane sunt de aproximativ 3 până la 6 ori mai scăzute decât fracţia liberă de raltegravir din plasmă.

Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare al raltegravirului este de aproximativ 9 ore, cu o fază α mai scurtă a timpului de înjumătăţire (~1 oră) responsabilă pentru o mare parte din ASC. După administrarea unei doze orale de raltegravir marcat radioactiv, aproximativ 51% şi 32% din doză a fost excretată în materiile fecale şi, respectiv, în urină. În materiile fecale a fost identificat numai raltegravirul, majoritatea fiind derivat probabil din hidroliza raltegravirului-glucuronoconjugat excretat în bilă, aşa cum s-a observat în studiile preclinice. În urină au fost detectaţi doi compuşi, raltegravirul şi raltegravirul-glucuronoconjugat, reprezentând 9% şi, respectiv, 23% din doză.

Principalul compus circulant a fost raltegravirul, reprezentând aproximativ 70% din radioactivitatea totală; restul de radioactivitate plasmatică a fost atribuită raltegravirului-glucuronoconjugat. Studii clinice care au utilizat inhibitori chimici izoformo-selectivi şi UDP-glucuronoziltransferazele (UGT)

ADNc-exprimate au indicat faptul că UGT1A1 este principala enzimă responsabilă de formarea raltegravirului-glucuronoconjugat. Astfel, datele indică faptul că principalul mecanism al clearance-ului raltegravirului la om este glucuronoconjugarea mediată de UGT1A1.

Polimorfismul UGT1A1

Prin compararea a 30 subiecți cu genotip *28/*28 cu 27 subiecți cu genotip sălbatic, valoarea mediei geometrice (IÎ90%) a ASC a fost 1,41 (0,96, 2,09) și valoarea mediei geometrice a C12 ore a fost 1,91 (1,43, 2,55). La subiecții cu activitate redusă a UGT1A1 datorată polimorfismului genetic nu este necesară ajustarea dozei.

Raltegravir Zentiva este disponibil numai sub formă de comprimate filmate de 600 mg. Pentru a obține doza mai mică de 400 mg de două ori pe zi, medicamentele care conțin raltegravir pot fi disponibile în alte concentrații (vezi pct. 4.2). Alte medicamente care conțin raltegravir de diferite forme farmaceutice, cum sunt comprimatele masticabile sau granulele pentru suspensie orală, pot avea o biodisponibilitate orală mai mare în comparație cu comprimatele filmate. A se vedea informații specifice de dozare în RCP-urile altor medicamente care conțin raltegravir.

În intervalul de vârstă studiat, la administrarea raltegravir 400 mg de două ori pe zi, nu a fost observat niciun efect semnificativ clinic al vârstei asupra farmacocienticii raltegravir. În studiul clinic

ONCEMRK în intervalul de vârstă studiat la care s-a administrat raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg), nu a fost observat niciun efect semnificativ clinic.

Sex, rasă, etnie și greutate corporală

În cazul administrării de raltegravir 400 mg de două ori pe zi la adulți nu au fost observate diferențe farmacocinetice semnificative datorate sexului, rasei, etniei sau greutății corporale și nici efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii raltegravirului. Analiza de FC populațională a demonstrat de asemenea că sexul, rasa, etnia și greutatea corporală nu au produs influențe semnificative clinic asupra raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) administrat o dată pe zi.

Clearance-ul renal al medicamentelor netransformate reprezintă o cale mică de eliminare. La adulți, nu au fost observate diferențe farmacocinetice semnificative clinic între pacienții cu insuficiență renală severă și subiecții sănătoși (vezi pct. 4.2 din RCP-ul comprimatului de 400 mg administrat de două ori pe zi). Administrarea unei doze înainte de dializă trebuie evitată deoarece nu se cunoaște măsura în care raltegravirul poate fi dializat. Pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi nu a fost realizat niciun studiu de evaluare a insuficienței renale, cu toate acestea, pe baza rezultatelor obținute pentru comprimatul de 400 mg administrat de două ori pe zi, nu este de așteptat niciun efect semnificativ clinic.

Raltegravir este eliminat în principal prin glucuronoconjucare la nivel hepatic. La adulți, nu au fost observate diferențe farmacocinetice semnificative clinic între pacienții cu insuficiență hepatică moderată și subiecții sănătoși. Efectul insuficienței hepatice severe aupra farmacocineticii raltegravirului nu a fost studiat (vezi pct. 4.2 și 4.4 din RCP-ul comprimatului de 400 mg administrat de două ori pe zi). Pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi nu a fost realizat niciun studiu de evaluare a insuficienței hepatice, cu toate acestea, pe baza rezultatelor obținute pentru comprimatul de 400 mg administrat de două ori pe zi, nu se așteaptă niciun efect semnificativ clinic pentru insuficiența hepatică ușoară sau moderată.

Studii non-clinice de toxicitate, inclusiv studii convenționale pentru a evalua siguranța farmacologică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra dezvoltării și toxicitatea juvenilă au fost efectuate cu raltegravir la șoarece, șobolan, câine și iepure. Efectele expunerii la doze suficient de mari faţă de nivelurile de expunere clinică nu indică niciun risc special pentru om.

În testele pentru evaluarea mutagenității microbiene in vitro (Ames), evaluările privind scindarea

ADN-ului prin eluție alcalină in vitro și studiile privind aberațiile cromozomiale in vitro și in vivo nu au fost observate dovezi ale mutagenității sau genotoxicității.

Un studiu de carcinogenitate pentru raltegravir efectuat la șoarece nu a arătat niciun potenţial carcinogen. La cele mai mari doze administrate, 400 mg/kg și zi la femele și 250 mg/kg și zi la masculi, expunerea sistemică a fost similară cu cea obținută la doza clinică de 1200 mg administrată o dată pe zi. La șobolan, au fost identificate tumori (carcinom cu celule scuamoase) nazale/rinofaringiene la doze de 300 și 600 mg/kg și zi la femele și 300 mg/kg şi zi la masculi. Aceste neoplazii ar putea fi rezultatul depunerilor locale și/sau aspirării medicamentului prin mucoasa nazală/rinofaringiană în timpul administrării orale prin gavaj şi a iritaţiei şi inflamaţiei cronice consecutive; este probabil ca acestea să aibă relevanță limitată pentru utilizarea clinică urmărită.

Pentru doza la care nu se observă efecte adverse (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level), expunerea sistemică a fost similară celei obţinute la administrarea dozei clinice de 1200 mg o dată pe zi. Studiile clinice standard de genotoxicitate efectuate pentru a evalua mutagenitatea și clastogenitatea au fost negative.

Raltegravir nu a prezentat proprietăți teratogene în studiile de toxicitate asupra dezvoltării la șobolan și iepure. O ușoară creștere a incidenței coastelor supranumerare, o variantă în procesul normal de dezvoltare, a fost observată la fetușii de șobolan din femele expuse la raltegravir la doze de aproximativ 4,4 ori mai mari decât doza recomandată pentru om (DRO), pe baza ASC0-24 ore. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării la doze de 3,4 ori mai mari decât DRO. Rezultate similare nu au fost observate la iepure.

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Carbomeri

Stearat de magneziu

Macrogol

Talc

Dioxid de titan (E171)

Monocaprilocaprat de glicerol (tip I)

Alcool polivinilic

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

Comprimatele sunt disponibile în flacoane (PEÎD) sigilate prin inducție (flacoane multistrat cu barieră înaltă) închise cu capac (PEÎD) cu dispozitiv de protecţie pentru copii, cu desicant în interior.

Cutie cu 1 flacon cu 60 de comprimate și ambalaj multiplu cu 180 (3 cutii a câte un flacon cu 60) comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10,

Republica Cehă

16131/2025/01-02

Data primei autorizări - iunie 2025

Data reînnoirii autorizației

Iunie 2025