Prospect RALTEGRAVIR VIATRIS 600mg COMPRIMATE FILMATE
Indicat în: infecție HIV-1
Cale de administrare: orală
Substanța: raltegravir (inhibitor de integrază)
ATC: J05AJ01 (Antiinfecțioase de uz sistemic | Antivirale cu acțiune directă | Inhibitori ai integrazei)
Utilizați în alăptare doar la recomandarea medicului.
Utilizați în sarcină doar la recomandarea medicului.
Raltegravirul este un medicament utilizat pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV). Acesta este un inhibitor de integrare care împiedică integrarea ADN-ului viral în genomul celulei gazdă, reducând astfel replicarea virusului.
Medicamentul este administrat oral, de obicei sub formă de tablete, și trebuie utilizat în combinație cu alte medicamente antiretrovirale, conform indicațiilor medicului. Este important să respectați regimul de tratament pentru a preveni dezvoltarea rezistenței virale.
Efectele secundare pot include greață, oboseală, dureri de cap sau insomnie. În cazuri rare, pot apărea reacții adverse severe, cum ar fi reacții alergice sau afectarea funcției hepatice, care necesită asistență medicală imediată.
Pacienții trebuie să informeze medicul despre orice alte medicamente utilizate sau afecțiuni preexistente, cum ar fi bolile hepatice, pentru a asigura siguranța utilizării raltegravirului.
Date generale despre RALTEGRAVIR VIATRIS 600mg
- Substanța: raltegravir
- Data ultimei liste de medicamente: 01-10-2025
- Codul comercial: W71328001
- Concentrație: 600mg
- Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE
- Cantitate: 60
- Prezentare produs: cutie cu blist opa-al-pvc/al x60 compr film
- Tip produs: Medicament generic
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru raltegravir
Concentrațiile disponibile pentru raltegravir
- 100mg
- 400mg
- 600mg
Prospect RALTEGRAVIR VIATRIS 600mg
Conținutul prospectului pentru medicamentul RALTEGRAVIR VIATRIS 600mg COMPRIMATE FILMATE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Raltegravir Viatris 600 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine raltegravir 600 mg sub formă de raltegravir potasic.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
Comprimat de culoare galbenă, în formă de capsulă (de aproximativ 9,6 mm x 18,6 mm) cu margini convexe teşite şi marcat cu ‚RLT’ pe o faţă şi ‚M’ pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.
DozeRaltegravir Viatris trebuie utilizat în asociere cu alte tratamente antiretrovirale (TAR) active (vezi pct.
4.4 și 5.1).
Pacienți adulți, copii și adolescenți
La pacienții adulți, copii și adolescenți (cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg), doza recomandată este de 1200 mg (două comprimate de 600 mg) o dată pe zi pentru pacienții netratați anterior sau pentru pacienții suprimați virologic și aflați în tratament inițial cu raltegravir 400 mg de două ori pe zi.
Sunt disponibile forme farmaceutice și concentrații suplimentare:
Raltegravir este disponibil și sub formă de comprimat de 400 mg pentru utilizare de două ori pe zi la adulți sau copii și adolescenții cu greutatea corporală de cel puțin 25 kg infectați cu HIV. Comprimatul de 400 mg nu trebuie utilizat pentru schema terapeutică care conține doza de 1200 mg pentru administrare o dată pe zi. Raltegravir Viatris este disponibil doar sub formă de comprimate de 600 mg.
În cazul în care este necesară o doză alternativă, trebuie utilizate alte medicamente care conţin raltegravir şi care oferă această opțiune.
Raltegravir este disponibil și pentru copiii mai mici sub formă de comprimat masticabil sau suspensie orală. Instrucțiunile privind ajustarea dozelor mici pot fi consultate în informațiile corespunzătoare despremedicament, în funcție de forma farmaceutică.
Siguranța și eficacitatea raltegravirului la nou-născuții prematuri (<37 săptămâni de gestație) și la cei cu greutate mică la naștere (<2000 g) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date pentru acest grup de vârstă şi nu pot fi făcute recomandări de dozaj.
VârstniciInformaţiile privind utilizarea raltegravir la vârstnici sunt limitate (vezi pct. 5.2). Prin urmare,
Raltegravir Viatris trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.
Insuficiența renalăLa pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficiența hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei.
Siguranța și eficacitatea administrării raltegravir la pacienți cu tulburări hepatice subiacente severe nu au fost stabilite. Prin urmare, Raltegravir Viatris trebuie utilizat cu precauție la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Raltegravir Viatris 600 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la copii cu greutate corporală mai mică de 40 kg.
Mod de administrareAdministrare orală.
Raltegravir Viatris 600 mg comprimate filmate poate fi administrat cu sau fără alimente sub forma unei doze de 1200 mg o dată pe zi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite, sau rupte din cauza modificărilor anticipate la nivelul profilului farmacocinetic.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienții trebuie informați că tratamentul antiretroviral actual nu vindecă infecția cu HIV și nu s-a demonstrat că previne transmiterea HIV la alte persoane prin contact cu sânge infectat.
Raltegravir are o barieră genetică de rezistență relativ scăzută . Prin urmare, oricând este posibil, raltegravir trebuie administrat împreună cu alte două TAR active pentru a reduce la minimum potențialul de eșec al răspunsului virologic și riscul de apariție a rezistenței (vezi pct. 5.1).
La pacienții netratați anterior, datele din studiile clinice privind utilizarea raltegravir sunt limitate la utilizarea în asociere cu doi inhibitori nucleotidici de revers transcriptază (INRT) (emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil).
DepresieA fost raportată depresie, inclusiv ideație și comportamente suicidare, în special la pacienții cu antecedente de depresie sau boală psihică. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente de depresie sau boală psihică.
Insuficiență hepaticăSiguranța și eficacitatea raltegravir nu au fost stabilite la pacienții cu afecțiuni hepatice severe. Prin urmare, raltegravir trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct.
4.2 and 5.2).
Pacienții cu disfuncție hepatică pre-existentă inclusiv hepatită cronică prezintă un risc crescut de tulburări ale funcției hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat și trebuie monitorizați ținând cont de practica curentă. Dacă la acești pacienți există dovezi ale agravării afecțiunii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului.
Pacienții cu hepatită cronică B sau C cărora li s-a administrat tratament antiretroviral combinat sunt supuși unui risc crescut de apariție a reacțiilor adverse hepatice severe și potențial letale.
OsteonecrozăDeși etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de corticosteroizi, consum de alcool, imunosupresia severă, indice de masă corporală crescut), au fost raportate cazuri de osteonecroză în special la pacienții cu infecție cu HIV avansată și/sau expunere pe termen lung la un tratament antiretroviral combinat. Pacienții trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului dacă experimentează artralgii, redoare articulară sau dificultate la deplasare.
Sindrom de reactivare imună
La pacienții infectați cu HIV care prezintă imunodeficiență severă la momentul instituirii tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie produsă de agenții patogeni oportuniști asimptomatici sau reziduali, producând stări clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, asemenea reacții adverse au fost observate în primele săptămâni sau luni de la instituirea tratamentului TARC. Exemple relevante sunt: retinita cu cytomegalovirus, infecții generalizate și/localizate cu micobacterii și pneumonie produsă de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca
Pneumocystis carinii). În cazul altor simptome inflamatorii acestea trebuie evaluate și dacă este necesar, se instituie tratament.
De asemenea, a fost raportată apariția bolilor autoimmune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) la instalarea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este variabil și aceste evenimente pot să apară după mai multe luni de la inițierea tratamentului.
AtazanavirAdministrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu atazanavir a condus la creșterea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Tipranavir/ritonavir
Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu tipranavir/ritonavir poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
AntiacideAdministrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu carbonat de calciu și antiacide care conțin aluminiu/magneziu a determinat scăderea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Inductori puternici ai enzimelor care metabolizează medicamentele
Inductorii puternici ai enzimelor care metabolizează medicamentele (de exemplu, rifampicina) nu au fost studiați împreună cu raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi, dar ar putea determina scăderea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată.
Miopatie și rabdomioliză
Au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză. A se utiliza cu precauție la pacienții care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice risc predispozant inclusiv utilizarea altor medicamente care produc aceste afecțiuni (vezi pct. 4.8).
Reacții cutanate severe și de hipersensibilitate
La pacienții cărora li se administrează raltegravir au fost raportate reacții cutanate severe, care ar putea pune viața în pericol și reacții cutanate letale, în majoritatea cazurilor atunci când este administrat concomitent cu alte medicamente asociate cu aceste reacții. Acestea includ cazuri de sindrom Stevens-
Johnson și necroliză epidermică toxică. De asemenea, au fost raportate reacții de hipersensibilitate caracterizate prin erupție cutanată tranzitorie, simptome generale și uneori disfuncție de organ, inclusiv insuficiență hepatică. Se recomandă întreruperea imediată a administrării raltegravir sau a altor medicamente suspectate dacă apar semne sau simptome de reacții cutanate severe sau de reacții de hipersensibilitate (incluzând, dar fără a fi limitat la, erupție cutanată tranzitorie severă sau erupție cutanată tranzitorie însoțită de febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau de articulații, vezicule, leziuni orale, conjunctivită, edem facial, hepatită, eozinofilie, angioedem).
Trebuie monitorizată starea clinică incluzând aminotransferazele hepatice și tratamentul corepunzător trebuie inițiat. Întârzierea opririi tratamentului cu raltegravir sau cu alte medicamente suspectate după apariția erupției cutanate tranzitorii poate determina o reacție care poate pune viața în pericol.
Erupție cutanată tranzitorieErupția cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent la pacienții tratați anterior cărora li s-au administrat scheme terapeutice cu raltegravir și darunavir comparativ cu pacienții cărora li se s-au administrat raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir (vezi pct. 4.8).
SodiuAcest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
In vitro, raltegravirul este un inhibitor slab al transportorilor de anioni organici (OAT) 1 (IC50 de 109 µM) și OAT3 (IC50 de 18,8 µM). Se recomandă prudență în cazul administrării concomitente de raltegravir 1200 mg o dată pe zi cu medicamente care sunt substraturi sensibile ale OAT1 și/sau
OAT3.
Studiile in vitro arată că raltegravirul nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP), nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A, nu inhibă UDP glucuroniltransferazele (UGT) 1A1 și 2B7, nu determină inducţia CYP3A4 şi nu inhibă transportul mediat de glicoproteina P, proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP), polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP) 1B1 și OATP1B3, transportorii de cationi organici (OCT)1 și
OCT2, sau proteinele de extruzie a toxinelor și medicamentelor (MATE)1 și MATE2-K. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca raltegravir să influenţeze farmacocinetica medicamentelor care reprezintă substraturi ale acestor enzime sau transportori.
Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, raltegravirul este eliminat în principal pe calea glucuronoconjugării mediate de UGT1A1.
În ceea ce priveşte farmacocinetica raltegravirului, a fost observată o variabilitate importantă interindividuală şi intraindividuală.
Efectul raltegravirului asupra farmacocineticii altor medicamente
În studiile de interacţiune efectuate utilizând raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi, raltegravirul nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii următoarelor medicamente:
etravirină, maraviroc, fumarat de tenofovir disoproxil, contraceptive hormonale, metadonă, midazolam sau boceprevir. Aceste descoperiri pot fi extrapolate la raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi și nu este necesară ajustarea dozei pentru aceste medicamente.
În unele studii, administrarea comprimatelor de raltegravir 400 mg de două ori pe zi concomitent cu darunavir a avut ca rezultat o scădere modestă, nesemnificativă clinic, a concentraţiilor plasmatice de darunavir. Luând în considerare amploarea efectului observat în urma administrării raltegravir 400 mg de două ori pe zi, este de așteptat ca efectul raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi asupra concentrațiilor plasmatice de darunavir să nu fie semnificativ clinic.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii raltegravirului
Inductori ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor
Efectul medicamentelor inductori puternici ai UGT1A1 cum este rifampicina asupra raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi nu este cunoscut, dar este posibil ca administrarea concomitentă să determine scăderea concentrațiilor plasmatice minime de raltegravir luându-se în considerare reducerea concentrațiilor plasmatice minime observate la administrarea de raltegravir 400 mg de două ori pe zi; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată. Efectul altor inductori puternici ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor, cum sunt fenitoina și fenobarbitalul, asupra UGT1A1 nu este cunoscut; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată. În studiile privind interacțiunile medicamentoase, efavirenz nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi; prin urmare, alți inductori mai puțin potenți (de exemplu, efavirenz, nevirapină, rifabutină, glucocorticoizi, sunătoare, pioglitazonă) pot fi utilizați împreună cu doza recomandată de raltegravir.
Inhibitori ai UGAT1A1
Administrarea de atazanavir concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi a crescut semnificativ concentrațiile plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea de raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu atazanavir nu este recomandată.
Antacide
Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu antiacide care conţin aluminiu/magneziu și carbonat de calciu poate determina o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice minime ale raltegravirului. Pe baza acestor descoperiri, administrarea de antiacide care conţin aluminiu/magneziu și carbonat de calciu concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată.
Medicamente care cresc pH-ul gastricAnaliza datelor farmacocinetice obținute de la populația din studiul ONCEMRK (Protocol 292) a arătat că administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu IPP sau blocanți ai receptorilor histaminergici H2 nu determină modificări semnificative clinic ale proprietăților farmacocinetice ale raltegravirului. Rezultate comparabile privind siguranța și eficacitatea au fost obținute și în prezența și în absența acestor medicamente care modifică pH-ul gastric. Luând în considerare aceste date, inhibitorii pompei de protoni și blocanții receptorilor histaminergici H2 pot fi administrați concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi.
Observații suplimentare
Nu au fost efectuate studii pentru a evalua interacțiunile medicamentoase în urma administrării de ritonavir, tipranavir/ritonavir, boceprevir sau etravirină concomitent cu raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) o dată pe zi. În timp ce amploarea modificării asupra expunerii la raltegravir (administrat ȋn doză de 400 mg de două ori pe zi) produse de ritonavir, boceprevir sau etravirină asupra expunerii la raltegravir a fost mică, efectul produs de tipranavir/ritonavir a fost mai mare (RMG Cminimă=0,45,
RMG ASC=0,76; RMG=raportul mediilor geometrice). Administrarea de raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu tipranavir/ritonavir nu este recomandată.
Studiile anterioare au arătat că administrarea raltegravir 400 mg de două ori pe zi concomitent cu fumarat de tenofovir disoproxil (un component al combinației emtricitabină/ fumarat de tenofovir disoproxil) a crescut expunerea la raltegravir. Combinația emtricitabină/ fumarat de tenofovir disoproxil a a determinat creșterea cu 12% a biodisponibilității raltegravirului 1200 mg administrat o dată pe zi, cu toate acestea efectul combinației emtricitabină/ fumarat de tenofovir disoproxil nu este semnificativ clinic. Prin urmare, administrarea de emtricitabină/ fumarat de tenofovir disoproxil concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi este permisă.
Toate studiile de interacţiune au fost efectuate la adulţi.
Pentru raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi au fost efectuate studii clinice extinse privind interacțiunile medicamentoase, iar pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi a fost efectuat un număr limitat de studii privind interacțiunile medicamentoase.
Tabelul 1 prezintă toate datele disponibile din studiile privind interacțiunile medicamentoase împreună cu recomandările pentru administrarea concomitentă.
Tabelul 1. Date de interacţiune farmacocinetică
Medicamente în funcţie de clasa Interacţiune Recomandări privind terapeutică (mecanism, dacă este cunoscut) administrarea concomitentă
ANTI-RETROVIRALE
Inhibitori de protează (IP) atazanavir/ritonavir raltegravir ASC 41% Nu este necesară ajustarea (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir C12ore 77% dozei de raltegravir (400 mg raltegravir Cmax 24% de două ori pe zi).
(inhibarea UGT1A1) atazanavir raltegravir ASC 67 % Administrarea concomitentă (raltegravir 1200 mg doză unică) raltegravir C24ore 26 % de raltegravir (1200 mg o dată raltegravir Cmax 16 % pe zi) nu este recomandată.
(inhibarea UGT1A1)
Medicamente în funcţie de clasa Interacţiune Recomandări privind terapeutică (mecanism, dacă este cunoscut) administrarea concomitentă tipranavir/ritonavir raltegravir ASC 24% Nu este necesară ajustarea (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir C12ore 55% dozei de raltegravir (400 mg raltegravir Cmax 18% de două ori pe zi).
(inducţia UGT1A1)
Extrapolat de la studiul efectuat Administrarea concomitentă utilizând comprimatul de 400 mg de raltegravir (1200 mg o dată de două ori pe zi pe zi) nu este recomandată.
Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT) efavirenz raltegravir ASC 36% (raltegravir 400 mg doză unică) raltegravir C12ore 21% raltegravir Cmax 36% Nu este necesară ajustarea (inducţia UGT1A1) dozei de raltegravir.
efavirenz raltegravir ASC 14% (400 mg de două ori pe zi și (raltegravir 1200 mg doză unică) raltegravir C24ore 6% 1200 mg o dată pe zi) raltegravir Cmax 9% (inducţia UGT1A1) etravirină raltegravir ASC 10% (raltegravir 400 mg de de două ori pe zi) raltegravir C12ore 34% raltegravir Cmax 11%
Nu este necesară ajustarea (inducţia UGT1A1) dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o etravirină ASC 10% dată pe zi) sau de etravirină. etravirină C12ore 17% etravirină Cmax 4%
Inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază fumarat de tenofovir disoproxil raltegravir ASC 49% (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir C12ore 3% raltegravir Cmax ↑ 64% (mecanism de interacţiune necunoscut) tenofovir ASC 10% tenofovir C24ore 13% tenofovir Cmax ↓ 23%
Medicamente în funcţie de clasa Interacţiune Recomandări privind terapeutică (mecanism, dacă este cunoscut) administrarea concomitentă emtricitabină și fumarat de Analiza datelor farmacocinetice Nu este necesară ajustarea tenofovir disoproxil ale populației a arătat că efectul dozei de raltegravir (400 mg (raltegravir 1200 mg (2 x600 mg) o dată pe asocierii emtricitabină/fumarat de de două ori pe zi și 1200 mg o zi) tenofovir disoproxil asupra dată pe zi) sau de fumarat de farmacocineticii raltegravir a a tenofovir disoproxil.
fost minim (o creștere de 12% a biodisponibilității relative) fără a fi semnificativ statistic sau clinic.
(Mecanism de interacţiune necunoscut)
Inhibitori CCR5 maraviroc raltegravir ASC 37% (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir C12ore 28% raltegravir Cmax 33% (mecanism de interacţiune Nu este necesară ajustarea necunoscut) dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o maraviroc ASC 14% dată pe zi) sau de maraviroc.
maraviroc C12ore 10% maraviroc Cmax ↓ 21%
ANTIMICROBIENE
Antimicobacteriene rifampicină raltegravir ASC 40% Rifampicina reduce (raltegravir 400 mg doză unică) raltegravir C12ore 61% concentraţiile plasmatice ale raltegravir Cmax 38% raltegravir. Dacă administrarea concomitentă (inducţia UGT1A1) cu rifampicină nu poate fi evitată, se poate lua în considerare dublarea dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi).
Extrapolat de la studiul efectuat Administrarea concomitentă utilizând comprimatul de 400 mg de raltegravir (1200 mg o dată de două ori pe zi pe zi) nu este recomandată.
SEDATIVE
Medicamente în funcţie de clasa Interacţiune Recomandări privind terapeutică (mecanism, dacă este cunoscut) administrarea concomitentă midazolam midazolam ASC 8% Nu este necesară ajustarea (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) midazolam Cmax ↑ 3% dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o dată pe zi) sau de midazolam.
Aceste rezultate indică faptul că raltegravirul nu este un inductor sau un inhibitor al
CYP3A4 şi, astfel, nu este de aşteptat ca raltegravirul să afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A4.
ANTIACIDE CATIONI METALICI antiacid hidroxid de aluminiu şi raltegravir ASC 49% magneziu raltegravir C12 ore 63% (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir Cmax 44% 2 ore înainte de raltegravir raltegravir ASC 51% raltegravir C12 ore 56% raltegravir Cmax 51% 2 ore după raltegravir raltegravir
ASC 30% raltegravir C12 ore 57% raltegravir Cmax 24% 6 ore înainte de raltegravir Antiacidele care conțin raltegravir ASC 13% aluminiu şi magneziu scad raltegravir C12 ore 50% concentraţiile plasmatice ale raltegravir Cmax 10% raltegravirului. Administrarea raltegravir (400 mg de două 6 ore după raltegravir raltegravir ori pe zi și 1200 mg o dată pe
ASC 11% raltegravir C12 ore zi) în asociere cu antiacide 49% raltegravir Cmax 10% care conțin aluminiu şi/sau magneziu nu este (chelarea cationilor metalici) recomandată.
antiacid hidroxid de aluminiu/magneziu 12 ore după raltegravir (raltegravir 1200 mg doză unică) raltegravir ASC 14 % raltegravir C24 ore 58% raltegravir Cmax 14 % (chelarea ionilor metalici)
Medicamente în funcţie de clasa Interacţiune Recomandări privind terapeutică (mecanism, dacă este cunoscut) administrarea concomitentă antiacid carbonat de calciu raltegravir ASC 55% Nu este necesară ajustarea (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir C12 ore 32% dozei de raltegravir (400 mg raltegravir Cmax 52% de două ori pe zi).
(chelarea cationilor metalici) antiacid carbonat de calciu raltegravir ASC 72 % Administrarea concomitentă (raltegravir 1200 mg doză unică) raltegravir C24 ore 48% de raltegravir (1200 mg o dată raltegravir Cmax 74 % pe zi) nu este recomandată.
12 ore după raltegravir raltegravir ASC 10 % raltegravir C24 ore 57% raltegravir Cmax 2 % (chelarea ionilor metalici)
Alţi CATIONI METALICI
Săruri de fier Aşteptată: Având în vedere că
Raltegravir ASC administrarea concomitentă a sărurilor de fier este de așteptat să reducă (chelarea cationilor metalici) concentrațiile plasmatice ale raltegravirului, se recomandă administrarea sărurilor de fier la un interval de cel puțin două ore față de raltegravir pentru a limita acest efect.
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H2 ŞI INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI omeprazol raltegravir ASC ↑ 37% (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir C12 ore ↑ 24% raltegravir Cmax ↑ 51% (solubilitate crescută) Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir (400 mg famotidină raltegravir ASC ↑ 44% de două ori pe zi și 1200 mg o (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir C12 ore ↑ 6% dată pe zi).
raltegravir Cmax ↑ 60% (solubilitate crescută)
Medicamente în funcţie de clasa Interacţiune Recomandări privind terapeutică (mecanism, dacă este cunoscut) administrarea concomitentă medicamente care modifică pH-ul Analiza datelor de gastric: inhibitori ai pompei de farmacocinetică a populației a protoni (de exemplu, omeprazol), arătat că efectul medicamentelor blocante ale receptorilor H2 (de exemplu, care modifică pH-ul gastric famotidină, ranitidină, cimitedină) asupra farmacocineticii (raltegravir 1200 mg) raltegravir a fost minim (o scădere de 8,8% a biodisponibilității relative) fără a fi semnificativ statistic sau clinic.
(Solubilitate crescută a medicamentului)
CONTRACEPTIVE HORMONALE
Etinilestradiol Etinilestradiol ASC 2% Nu este necesară ajustarea
Norelgestromin Etinilestradiol Cmax ↑ 6% dozei de raltegravir (400 mg (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) Norelgestromin ASC ↑ 14% de două ori pe zi și 1200 mg o
Norelgestromin Cmax ↑ 29% dată pe zi) sau de contraceptive hormonale (pe bază de estrogen şi/sau progesteron).
ANALGEZICE OPIOIDE metadonă metadonă ASC ↔ Nu este necesară ajustarea (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) metadonă Cmax ↔ dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o dată pe zi) sau de metadonă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date privind utilizarea dozei de raltegravir 1200 mg administrată o dată pe zi la femeile gravide. Un volum mare de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg de două ori pe zi în primul trimestru de sarcină (peste 1000 de rezultate prospective ale sarcinilor) nu indică toxicitate malformativă. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Un volum moderat de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg de două ori pe zi în al doilea și/sau al treilea trimestru de sarcină (între 300 și 1000 de rezultate prospective ale sarcinilor) nu indică un risc crescut de toxicitate feto/neonatală.
Raltegravir 1200 mg nu este recomandat în timpul sarcinii.
Registrul de sarcină pentru tratamentul antiretroviral
Pentru monitorizarea rezultatelor materno-fetale la paciente gravide cărora li s-a administrat din neatenţie raltegravir, a fost elaborat un Registru de Sarcină pentru Tratamentul Antiretroviral. Medicii sunt încurajaţi să raporteze pacientele în acest registru.
Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare datele din studiile la animale, precum şi experienţa clinică la gravide pentru a caracteriza siguranţa pentru făt.
AlăptareaRaltegravirul și/sau metaboliții săi se excretă în laptele uman într-un grad care sugerează că pot apărea efecte asupra nou-născutului/sugarului alăptat. Datele farmacodinamice și toxicologice disponibile la animale au demonstrat excreția raltegravirului și/sau a metaboliților acestuia în lapte (pentru detalii, vezi pct. 5.3).
Un risc asupra nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus.
Se recomandă ca femeile infectate cu virusul HIV să nu-şi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea
HIV.
FertilitateaNu a fost observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele la doze de până la 600 mg/kg/zi care au avut ca rezultat expuneri de până la 3 ori peste expunerea la doza recomandată la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La unii pacienţi au fost raportate amețeli în timpul tratamentului cu regimuri terapeutice conţinând raltegravir. Amețeala poate influenţa capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice randomizate, raltegravir 400 mg de două ori pe zi a fost administrat în asociere cu scheme terapeutice de fond fixe sau optimizate la adulți netratați anterior (N=547) și la adulți tratați anterior (N=462) timp de până la 96 de săptămâni. Unui număr suplimentar de 531 de adulți netratați anterior i s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi în asociere cu emtricitabină și tenofovir disoproxil fumarat timp de până la 96 de săptămâni. Vezi pct. 5.1.
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului au fost cefaleea, greața și durerea abdominală. Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost sindromul de reconstituire imună și erupțiile cutanate. Rata de întrerupere a tratamentului cu raltegravir din cauza reacțiilor adverse a fost de 5% sau mai mică în studiile clinice.
Rabdomioliza a fost raportată rar ca reacție adversă gravă în utilizarea după punerea pe piață a raltegravirului 400 mg de două ori pe zi.
Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverseReacţiile adverse considerate de către investigatori ca având legătură de cauzalitate cu raltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR), precum și reacțiile adverse obținute după punerea pe piață sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare pe Frecvenţa Reacţii adverse aparate, sisteme şi Raltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte organe TAR)
Infecţii şi infestări Mai puţin herpes genital, foliculită, gastroenterită, herpes frecvente simplex, infecţii cu virus herpetic, herpes zoster, gripă, abcese ale ganglionilor limfatici, molluscum contagiosum, rinofaringită, infecţii ale tractului respirator superior
Tumori benigne, Mai puţin papilom cutanat maligne şi frecvente nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Tulburări Mai puţin anemie, anemie feriprivă, durere la nivelul hematologice şi frecvente ganglionilor limfatici, limfoadenopatie, neutropenie, limfatice trombocitopenie
Tulburări ale Mai puţin sindrom de reactivare imună, hipersensibilitate la sistemului frecvente medicament, hipersensibilitate imunitar
Tulburări Frecvente scăderea apetitului alimentar metabolice şi de nutriţie Mai puţin caşexie, diabet zaharat, dislipidemie, frecvente hipercolesterolemie, hiperglicemie, hiperlipidemie, hiperfagie, creşterea apetitului alimentar, polidipsie, tulburări ale ţesutului adipos
Tulburări psihice Frecvente vise neobişnuite, insomnie, coşmaruri, comportament neobişnuit, depresie
Mai puţin tulburări mentale, tentativă de suicid, anxietate, stare frecvente confuzională, stare depresivă, depresie majoră, insomnie mediană, dispoziţie alterată, atac de panică, tulburări de somn, ideaţie suicidară, comportament suicidar (mai ales la pacienţi cu boală psihică pre-existentă în antecedente)
Tulburări ale Frecvente ameţeli, cefalee, hiperactivitate psihomotorie sistemului nervos
Mai puţin amnezie, sindrom de tunel carpian, tulburări frecvente cognitive, tulburări de atenţie, ameţeală posturală, disgeuzie, hipersomnie, hipoestezie, letargie, tulburări de memorie, migrenă, neuropatie periferică, parestezie, somnolenţă, cefalee de tensiune, tremor, somn de slabă calitate
Tulburări oculare Mai puţin tulburări de vedere frecvente
Tulburări acustice Frecvente vertij şi vestibulare
Mai puţin tinitus frecvente
Tulburări cardiace Mai puţin palpitaţii, bradicardie sinusală, extrasistole frecvente ventriculare
Tulburări Mai puţin bufeuri, hipertensiune arterială vasculare frecvente
Tulburări Mai puţin disfonie, epistaxis, congestie nazală respiratorii, frecvente toracice şi mediastinale
Tulburări gastro- Frecvente distensie abdominală, dureri abdominale, diaree, intestinale flatulenţă, greaţă, vărsături, dispepsie
Mai puţin gastrită, disconfort abdominal, durere în etajul frecvente abdominal superior, sensibilitate abdominală, disconfort anorectal, constipaţie, xerostomie, disconfort epigastric, duodenită erozivă, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian, gingivită, glosită, odinofagie, pancreatită acută, ulcer peptic, hemoragie rectală
Tulburări Mai puţin hepatită, steatoză hepatică, hepatită alcoolică, hepatobiliare frecvente insuficienţă hepatică
Afecţiuni cutanate Frecvente erupţie cutanată tranzitorie şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente acnee, alopecie, dermatită acneiformă, tegument uscat, eritem, emaciere facială, hiperhidroză, lipoatrofie, lipodistrofie dobândită, lipohipertrofie, transpiraţii nocturne, prurigo, prurit, prurit generalizat, erupţie cutanată tranzitorie maculară, erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară, erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă, leziuni cutanate, urticarie, xerodermie, sindrom Stevens Johnson, erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)
Tulburări Mai puţin artralgie, artrită, dureri de spate, durere în flanc, musculo-scheletice frecvente dureri musculo-scheletice, mialgie, dureri la nivelul şi ale ţesutului gâtului, osteopenie, dureri în extremităţi, tendinită, conjunctiv rabdomioliză
Tulburări renale şi Mai puţin insuficienţă renală, nefrită, nefrolitază, nicturie, chist ale căilor urinare frecvente renal, insuficienţă renală, nefrită tubulointerstiţială
Tulburări ale Mai puţin disfuncţie erectilă, ginecomastie, simptome asociate aparatului genital frecvente menopauzei şi sânului
Tulburări generale Frecvente astenie, fatigabilitate, pirexie şi la nivelul locului de administrare Mai puţin disconfort toracic, frisoane, edem facial, acumulare frecvente de ţesut adipos, nervozitate, stare de rău general, formaţiune submandibulară, edem periferic, durere
Investigaţii Frecvente valori crescute ale alanin aminotransferazei, limfocite diagnostice atipice, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale trigliceridelor sanguine, valori crescute ale lipazei, valori crescute ale amilazei pancreatice sanguine
Mai puţin scăderea numărului absolut de neutrofile, valori frecvente crescute ale fosfatazei alcaline, valori scăzute ale albuminei sanguine, valori crescute ale amilazei sanguine, valori crescute ale bilirubinei sanguine, creşterea colesterolemiei, valori crescute ale creatininei sanguine, creşterea valorilor glicemiei, valori crescute ale azotului ureic sanguin, valori crescute ale creatinfosfochinazei, creşterea valorilor glicemiei în condiţii de repaus alimentar, glucozurie, valori crescute ale lipoproteinelor cu densitate mare, creşterea raportului normalizat internaţional,valori crescute ale lipoproteinelor cu densitate mică, scăderea numărului de trombocite, hematurie, creşterea circumferinţei taliei, creştere ponderală, scăderea numărului de leucocite
Leziuni, intoxicaţii Mai puţin supradozaj accidental şi complicaţii frecvente legate de procedurile utilizate
Descrierea reacţiilor adverse selectateÎn studiile cu raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi, au fost raportate neoplazii la pacienţii trataţi anterior şi la cei netrataţi anterior, la care s-a iniţiat tratament cu raltegravir împreună cu alte medicamente antiretrovirale. Tipurile şi frecvențele neoplaziilor specifice au fost cele anticipate pentru populaţia cu imunodeficienţă severă. Riscul dezvoltării neoplaziilor în aceste studii a fost similar la grupul la care s-a administrat raltegravir şi la grupul la care s-au administrat comparatori.
La subiecţii trataţi cu raltegravir au fost observate modificări de laborator de gradul 2-4 ale valorilor creatinkinazei. Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie la pacienţii care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice risc predispozant, inclusiv administrarea altor medicamente asociate cu aceste afecţiuni (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în mod particular la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi, boală în stadiu avansat cauzată de HIV sau expunere pe termen lung la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acesteia nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la agenți patogeni oportuniști asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Pentru fiecare dintre următoarele reacţii adverse clinice a existat cel puţin o apariţie gravă: herpes genital, anemie, sindrom de reactivare imună, depresie, tulburări mentale, tentativă de suicid, gastrită, hepatită, insuficienţă renală, supradozaj accidental.
În studii clinice la pacienţi trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauzalitate, a fost mai frecvent observată în cazul schemelor terapeutice conţinând raltegravir și darunavir în comparație cu cele conţinând raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir. Erupţia cutanată tranzitorie, considerată de investigator ca având legătură cu medicamentul administrat, a apărut cu frecvenţe similare. Frecvențele de apariție ale erupţiei cutanate tranzitorii (bazate pe cauzalitate) corelate cu expunerea la medicament, au fost 10,9, 4,2 şi, respectiv, 3,8 la 100 pacienţi-ani (PYR); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicamentul administrat frecvențele de apariție au fost 2,4, 1,1 şi, respectiv, 2,3 la 100 PYR. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost uşoare până la moderate ca severitate şi nu determinat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Pacienţi infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C
În studiile clinice, un număr de 79 de pacienți infectați concomitent cu virusul hepatitic B, 84 infectați concomitent cu virusul hepatitic C și 8 pacienți infectați concomitent cu virusurile hepatitice B și C au fost tratați cu raltegravir în asociere cu alte medicamente pentru HIV-1. În general, profilul de siguranță al raltegravirului la pacienții infectați concomitent cu virusul hepatitic B și/sau C a fost similar cu cel observat la pacienții fără infecție concomitentă cu virusurile hepatitice B și/sau C, deși ratele anomaliilor valorilor AST și ALT au fost ușor mai ridicate în subgrupul cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau C.
La 96 săptămâni, la pacienţii trataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 29%, 34% şi, respectiv, 13% dintre subiecţii infectaţi concomitent cărora li s-a administrat raltegravir comparativ cu 11%, 10% şi 9% dintre toţi ceilalţi subiecţi cărora li s-a administrat raltegravir. La 240-săptămâni, la pacienţii netrataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 22%, 44% şi, respectiv, 17% dintre subiecţii infectaţi concomitent cărora li s-a administrat raltegravir raltegravir comparativ cu 13%, 13% şi 5% dintre toţi ceilalţi subiecţi cărora li s-a administrat raltegravir.
Copii şi adolescenţiRaltegravir Viatris 600 mg comprimate filmate nu a fost studiat la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 aniRaltegravir administrat de două ori pe zi a fost studiat la 126 copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2). La 96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat doza recomandată de raltegravir de două ori pe zi.
La aceşti 96 copii şi adolescenţi, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse cauzate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.
Un pacient a prezentat reacţii adverse clinice de gradul 3 cauzate de medicament, hiperactivitate psihomotorie, comportament neobişnuit şi insomnie; un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 2 cauzată de medicament.
Un pacient a prezentat rezultate anormale ale testelor de laborator cauzate de medicament, de gradul 4 pentru ASAT şi de gradul 3 pentru ALAT, care au fost considerate grave.
Sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani
Raltegravir administrat de două ori pe zi a fost de asemenea studiat la 26 sugari şi copii mici infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).
La aceşti 26 sugari şi copii mici, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse cauzate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.
Un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 3 cauzată de medicament care a determinat întreruperea tratamentului.
Nou-născuți expuși la HIV-1
În studiul IMPAACT P1110 (vezi secțiunea 5.2), sugarii eligibili au avut cel puțin 37 de săptămâni de gestație și o greutate corporală de cel puțin 2 kg. Șaisprezece (16) nou-născuți au primit 2 doze de raltegravir în primele 2 săptămâni de viață, iar 26 de nou-născuți au primit tratament zilnic timp de 6 săptămâni; toți au fost monitorizați timp de 24 de săptămâni. Nu s-au raportat reacții adverse clinice legate de substanța activă, însă au fost raportate trei reacții adverse de laborator asociate substanței active: o neutropenie de grad 4, tranzitorie, la un subiect care primea un regim de prevenire a transmiterii materno-fetale (PMTCT) ce includea zidovudină, şi două creșteri ale bilirubinei (una de grad 1 și una de grad 2), considerate ca fiind non-grave și care nu au necesitat tratament specific.
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozelor cu raltegravir.
În cazul unui supradozaj, este recomandată utilizarea măsurilor de suport standard, cum sunt, îndepărtarea medicamentului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de suport.
Trebuie luat în considerare faptul că raltegravir este disponibil pentru utilizare clinică sub formă de sare de potasiu. Nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, alte antivirale, codul ATC: J05AJ01.
Mecanism de acţiuneRaltegravir este un inhibitor al transferului catenar al integrazei, activ împotriva Virusului
Imunodeficienţei Umane (HIV-1). Raltegravir inhibă activitatea catalitică a integrazei, o enzimă care codifică HIV, necesară replicării virale. Inhibarea integrazei împiedică inserţia covalentă sau integrarea genomului HIV în genomul celulei gazdă. Genomul HIV care nu reuşeşte să se integreze nu poate induce formarea de noi particule virale infecţioase, astfel încât inhibarea integrării împiedică propagarea infecţiei virale.
Activitatea antivirală in vitroRaltegravir la concentraţii de 31 20 nM a determinat inhibarea în proporţie de 95% (IÎ95) a replicării
HIV-1 (comparativ cu o cultură netratată, infectată viral) în culturile celulare de limfocite T umane infectate cu varianta H9IIIB a liniei celulare adaptate a HIV-1. În plus, raltegravirul a inhibat replicarea virală în culturi de celule mononucleare sanguine periferice umane, activate de mitogeni, infectate cu diverse tulpini primare izolate clinic ale HIV-1, inclusiv tulpini izolate din 5 subtipuri non-B şi tulpini izolate rezistente la inhibitori de reverstranscriptază şi inhibitori de protează. Într-un test pe un singur ciclu de infecţie, raltegravirul a inhibat infectarea cu 23 tulpini izolate ale HIV, reprezentând 5 subtipuri non-B şi 5 forme recombinate circulante, cu valori ale IÎ50 cuprinse între 5 şi 12 nM.
RezistenţaMajoritatea virusurilor izolate de la pacienții cu eșec virologic sub tratament cu raltegravir au prezentat un nivel ridicat de rezistență la raltegravir, determinat de apariția a două sau mai multe mutații la nivelul integrazei. Cele mai multe au prezentat o mutaţie specifică la nivelul aminoacidului 155 (N155 modificat la H), aminoacidului 148 (Q148 modificat la H, K sau R) sau aminoacidului 143 (Y143 modificat la H, C sau R) împreună cu una sau mai multe mutaţii suplimentare la nivelul integrazei (de exemplu, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Mutaţiile specifice scad sensibilitatea virală la raltegravir, iar adăugarea altor mutaţii determină o scădere suplimentară a sensibilităţii la raltegravir. Factorii care au redus probabilitatea de dezvoltare a rezistenţei au inclus încărcătura virală mai mică la momentul inițial şi utilizarea altor medicamente antiretrovirale active. Mutațiile care determină rezistență la raltegravir, conferă în general rezistență și la elvitegravir, un alt inhibitor al transferului catenar al integrazei. Mutațiile la nivelul aminoacidului 143 conferă o rezistență mai mare la raltegravir decât la elvitegravir și mutația E92Q conferă o rezistență mai mare la elvitegravir decât la raltegravir. Virusurile care prezintă o mutație la nivelul aminoacidului 148, împreună cu una sau mai multe mutații care determină rezistență la raltegravir, pot de asemenea să prezinte rezistență semnificativă clinic la dolutegravir.
Experienţa clinicăDovada eficacităţii raltegravir a fost bazată pe analiza datelor din săptămâna 96 din două studii clinice, randomizate, de tip dublu orb, controlate cu placebo, (BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, protocoalele 018 şi 019), la pacienţi adulţi, infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi pe analiza datelor din săptămâna 240 dintr-un studiu clinic, randomizat, de tip dublu orb, cu comparator activ (STARTMRK, protocol 021) la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior dar și pe baza analizei datelor din săptămâna 96 dintr-un studiu clinic randomizat, de tip dublu orb, cu comparator activ (ONCEMRK, protocol 292) la pacienți adulți infectați cu HIV-1, netratați anterior cu medicamente antiretrovirale.
EficacitateLa pacienţii adulţi trataţi anterior (400 mg de două ori pe zi)
BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2 (studii clinice multicentrice, randomizate, de tip dublu orb, controlate cu placebo) au evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir în doză de 400 mg de două ori pe zi comparativ cu placebo în asociere cu un tratament de fond optimizat (optimized background therapy - OBT), la pacienţi infectaţi cu HIV, în vârstă de 16 ani sau mai mult, cu rezistenţă documentată la cel puţin 1 medicament din fiecare dintre cele 3 clase (INRT, INNRT şi IP) de terapii antiretrovirale. Înainte de randomizare, OBT au fost selecţionate de către investigator pe baza tratamentului anterior urmat de pacient, precum şi a testării iniţiale genotipice şi fenotipice a rezistenţei virale.
Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă), şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi cel la care s-a administrat placebo. Pacienţii au fost expuși anterior tratamentului cu antiretrovirale cu o valoare mediană de 12 antiretrovirale, pentru o perioadă având valoarea mediană de 10 ani. O valoare mediană de 4 TARuri a fost utilizată în OBT.
Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 96
În Tabelul 2 sunt indicate rezultatele durabile ale analizei combinate din săptămâna 48 şi săptămâna 96 obţinute în studiile BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, pentru pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi.
Tabelul 2. Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 96
BENCHMRK 1 şi 2 Cumulate 48 săptămâni 96 săptămâni Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo + OBT
Parametrul 400 mg de 2 OBT 400 mg de 2 ori pe zi + ori pe zi +
OBT OBT (N = 462) (N = 237) (N = 462) (N = 237)
Procent ARN-HIV < 400 copii/ml (IÎ 95%) †
Toţi pacienţii 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34) ‡ Caracteristici iniţiale ARN-HIV > 100000 copii/ml 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25) ≤ 100000 copii/ml 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47) Număr celule CD4 ≤ 50 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24) celule/mm > 50 şi ≤ 200 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48) celule/mm3 >200 3 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55) celule/mm Scor de sensibilitate (SSG) § 0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13) 1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42) 2 şi mai mult 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69)
Procent ARN-HIV < 50 copii/ml:( IÎ 95%)
Toţi pacienţii † 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32) Caracteristici iniţiale ‡ ARN-HIV >100 000 copii/ml 48 (40, 56) 116 (8, 26) 447 (39, 55) 113 (7, 23) ≤100 000 copii/ml 73 (68, 78) 443 (35, 52) 770 (64, 75) 336 (28, 45) Număr celule CD4 ≤50 celule/mm3 550 (41, 58) 220 (12, 31) 550 (41, 58) 113 (6, 22) >50 and ≤200 celule/mm3 667 (59, 74) 339 (28, 50) 665 (57, 72) 332 (22, 44) >200 celule/mm3 7 76 (68, 83) 444 (32, 56) 771 (62, 78) 441 (29, 53) Scor de sensibilitate (SSG) § 0 445 (35, 54) 3 3 (0, 11) 441 (32, 51) 5 5 (1, 13) 1 667 (59, 74) 337 (27, 48) 772 (64, 79) 228 (19, 39) 2 şi mai mult 775 (68, 82) 59 (46, 71) 665 (56, 72) 553 (40, 66)
Variaţia medie a numărului de celule
CD4 (IÎ 95%), celule/mm3
Toţi pacienţii ‡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35,63) Caracteristici iniţiale ‡ ARN-HIV >100 000 copii/ml 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65) ≤100 000 copii/ml 100 (86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70) Număr celule CD4 ≤50 celule/mm3 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67) >50 şi ≤200 celule/mm3 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79) >200 celule/mm3 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73) Scor de sensibilitate (SSG) § 0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31) 13 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66) 2 şi mai mult 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123) † Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Sunt raportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.
‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virusologic au fost considerate începând cu procentul < 400 şi 50 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsului virologic modificările faţă de valorile iniţiale.
§ Scorul de sensibilitate genotipică (SSG) a fost definit ca numărul total de antiretrovirale orale din cadrul tratamentului de fond optimizat (OBT) la care izolatul viral al unui pacient a prezentat sensibilitate genotipică, pe baza testului de rezistenţă genotipică. Utilizarea enfuvirtidei în OBT la pacienţii netrataţi anterior cu enfuvirtidă a fost considerată ca administrare a unui medicament activ în OBT. În mod similar, utilizarea darunavirului în OBT la pacienţii netrataţi anterior cu darunavir a fost considerată ca administrare a unui medicament activ în OBT.
La administrarea raltegravir s-au obţinut răspunsuri virologice (utilizând interpretarea tratament incomplet = eşec) cu valori ale ARN-HIV < 50 copii/ml la 61,7 % dintre pacienţi în săptămâna 16, la 62,1 % în săptămâna 48 şi la 57,0 % în săptămâna 96. Unii pacienţi au prezentat rebound viral între săptămâna 16 şi săptămâna 96. Factorii asociaţi eşecului includ o încărcătură virală iniţială mare şi
OBT care nu a inclus cel puţin un medicament puternic activ.
Trecerea la raltegravir (400 mg de două ori pe zi)
Studiile SWITCHMRK 1 și 2 (protocoalele 032 și 033) au evaluat pacienţi infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat tratament supresiv (valorile de control ale ARN-HIV < 50 copii/ml; schemă terapeutică stabilă > 3 luni) cu lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimate de două ori pe zi plus cel puţin 2 inhibitori nucleozidici de revers transcriptază şi randomizați 1:1 pentru a continua cu lopinavir (+) ritonavir 2 comprimate de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=178) sau pentru a înlocui lopinavir (+) ritonavir cu raltegravir 400 mg de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=176). Pacienţii cu antecedente de eşec al răspunsului virusologic nu au fost excluşi şi nici numărul de tratamente antiretrovirale anterioare nu a fost limitat.
Aceste studii au fost încheiate după analiza eficacităţii primare în săptămâna 24 deoarece nu au reuşit să demonstreze non-inferioritatea raltegravirului faţă de lopinavir (+) ritonavir. În ambele studii, în săptămâna 24, a fost menţinută o supresie a valorilor ARN HIV la mai puţin de 50 copii/ml la 84,4% din grupul la care s-a administrat raltegravir, faţă de 90,6% din grupul la care s-a administrat lopinavir (+) ritonavir, (tratament incomplet = eşec). Vezi pct. 4.4 cu privire la necesitatea de a administra raltegravir împreună cu alte două medicamente active.
Pacienţi adulţi netrataţi anterior (400 mg de două ori pe zi)
STARTMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, controlat cu comparator activ) a evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir 400 mg de două ori pe zi comparativ cu efavirenz 600 mg administrat la ora de culcare, în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil, la pacienţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV cu valori ale ARN HIV > 5000 copii/ml.
Randomizarea a fost stratificată prin controlul valorilor ARN HIV (≤ 50000 copii/ml; şi > 50000 copii/ml) şi pe baza statusului hepatitei B sau C (pozitiv sau negativ).
Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi grupul la care s-a administrat efavirenz 600 mg la ora de culcare.
Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 240 Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia (%) de pacienţi care a obţinut valori ale
ARN HIV < 50 copii/ml în săptămâna 48 a fost 241/280 (86,1%) în grupul la care s-a administrat raltegravir şi 230/281 (81,9%) în grupul la care s-a administrat efavirenz. Diferenţa de tratament (raltegravir - efavirenz) a fost 4,2% cu un IÎ95% asociat de (-1,9, 10,3) stabilind că raltegravir este non-inferior efavirenzului (valoarea p de non-inferioritate < 0,001). Diferenţa de tratament (raltegravir - efavirenz) din săptămâna 240 a fost 9,5% cu un IÎ95% asociat de (1,7, 17,3). Rezultatele din săptămâna 48 şi săptămâna 240 pentru pacienţii trataţi cu doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi, din studiul STARTMRK, sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabelul 3. Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 240
Studiul STARTMRK 48 săptămâni 240 săptămâni † Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Sunt raportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.
Raltegravir Efavirenz Raltegravir Efavirenz
Parametrul 400 mg de două 600 mg la ora 400 mg de două 600 mg la ora ori pe zi de culcare ori pe zi de culcare (N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282)
Procent ARN-HIV <50 copii/ml (IÎ 95%)
Toţi pacienţii† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67) Caracteristici iniţiale‡ ARN-HIV >100 000 copii/ml 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) ≤100 000 copii/ml 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66) Număr celule CD4 ≤50 celule/mm3 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90) >50 şi ≤200 celule/mm3 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69) >200 celule/mm3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68) Subtip viral clade B 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65) Non-clade B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82) Variaţia m edie a numărului de celule CD4 (IÎ 95%), celule/mm 3
Toţi pacienţii‡ 189 (174, 204) 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339) Caracteristici iniţiale‡ ARN- 196 (174, 219) 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364) ≤H1IV00 > 010000 c 0o0p0ii /cmopl ii/ml 1K8n0k n(1 60, 200) 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337) Număr celule CD4 ≤50 celule/mm3 1 70 (122, 218) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386) >50 şi ≤200 celule/mm3 193 (169, 217) 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348) >200 celule/mm3 190 (168, 212) 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359) Subtip viral Clade B 187 (170, 204) 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333) Non-Clade B 189 (153, 225) 115689 ( 1(2115,3 1, 29205) ) 3131829 ( 2(7153, 3, 82825) ) 312189 9( 2(6150,3 3, 9282)5 ) 89 (153, 225) 1189 (153, 225) 1189 (153, 225) † Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Sunt raportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.
‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virologic au fost considerate începând cu procentul < 400 şi 50 copii/ml.
Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsului virologic modificările faţă de valorile iniţiale.
Notă: Analiza se bazează pe toate datele disponibile.
Raltegravir şi efavirenz au fost administrate în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil.
Pacienţi adulţi netrataţi anterior (1200 mg [2 x 600 mg] o dată pe zi)
Studiul ONCEMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, controlat cu comparator activ) a evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir 1200 mg o dată pe zi + emtricitabină (+) fumarat detenofovir disoproxil, comparativ cu raltegravir 400 mg de două ori pe zi în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil, la pacienții infectați cu HIV netratați anterior cu valori ale ARN HIV ˃ 1000 copii/ml. Randomizarea a fost stratificată prin controlul valorilor ARN HIV (≤ 100000 copii/ml; şi > 100000 copii/ml) şi prin statusul hepatitei B sau C (pozitiv sau negativ).
Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi şi grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi.
Rezultatele analizelor din săptămâna 48 şi săptămâna 96
Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia (%) de pacienţi care a obţinut valori ale
ARN HIV < 40 copii/ml în săptămâna 48 a fost de 472/531(88,9%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi şi de 235/266 (88,3%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi. Diferenţa de tratament (raltegravir 1200 mg o dată pe zi - raltegravir 400 mg de două ori pe zi) a fost de 0,5% cu un IÎ95% asociat de (-4.2, pct. 5.2) stabilind că raltegravir 1200 mg o dată pe zi este non-inferior raltegravirului 400 mg de două ori pe zi.
În săptămâna 96 proporţia (%) de pacienţi care a obţinut valori ale ARN HIV < 40 copii/ml a fost de 433/531(81,5%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi şi de 213/266 (80,1%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi. Diferenţa de tratament (raltegravir 1200 mg o dată pe zi - raltegravir 400 mg de două ori pe zi) a fost de 1,5% cu un IÎ 95% asociat de (-4.4, 7.3). Rezultatele din săptămâna 48 şi săptămâna 96 din studiul ONCEMRK sunt prezentate în Tabelul 4.
Tabelul 4. Rezultatele de eficacitate în săptămâna 48 şi săptămâna 96
Studiul ONCEMRK 48 săptămâni 96 săptămâni Raltegravir Raltegravir Raltegravir Raltegravir
Parametrul 600 mg 400 mg 600 mg 400 mg (1200 mg de două (1200 mg de două o dată pe zi) ori pe zi o dată pe zi) ori pe zi (N = 531) (N = 266) (N = 531) (N = 266)
Procent HIV-ARN <40 copii/ml (IÎ95%)
Toţi pacienţii† 88,9 (85,9, 91,4) 88,3 (83,9, 91,9) 81,5 (78,0, 84,8) 80,1 (74,8, 84,7) Caracteristici iniţiale‡ ARN-HIV >100 000 copii/ml 86,7 (80,0, 91,4) 83,8 (73,4, 91,3) 84,7 (77,5, 90,3) 82,9 (72,0, 90,8) ≤100 000 copii/ml 97,2 (94,9, 98,7) 97,7 (94,3, 99,4) 91,9 (88,5, 94,5) 93,0 (89,1, 97,1) Număr celule CD4 85,1 (74,3, 92,6) 87,9 (71,8, 96,6) 79,0 (66,8, 88,3) 80 (61,4, 92,3) >≤200 cellusl/em/ mm3 3 95,6 (93,2, 97,3) 94,5 (90,6, 97,1) 91,4 (88,3, 93,9) 92,2 (87,6, 95,5) Subtip viral Clade B 9 4,6 (91,4, 96,8) 9 3,7 (89,0, 96,8) 9 0,0 (86,0, 93,2) 88,9 (83,0, 93,3) Non-Clade B 93,6 (89,1, 96,6) 93,2 (84,9, 97,8) 89,5 (84,1, 93,6) 94,4 (86,2, 98,4)
Variaţia medie a numărului de celule CD4 (IÎ95%)celule/mm
Toţi pacienţii ‡ 232 (215, 249) 234 (213, 255) 262 (243, 280) 262 (236, 288) Caracteristici iniţiale ‡ ARN-HIV >100 000 copii/ml 276 (245, 308) 256 (218, 294) 297 (263, 332) 1281 (232, 329) ≤100 000 copii/ml K21n4k n(1 94, 235) 225 (199, 251) 248 (225, 270) 3254 (224, 285)
Număr celule CD4 ≤200 celule/mm3 209 (176, 243) 209 (172, 245) 239 (196, 281) 1242 (188, 296) >200 celule/mm3 235 (216, 255) 238 (214, 262) 265 (245, 286) 3265 (237, 294) Subtip viral Clade B 232 (209, 254) 240 (213, 266) 270 (245, 296) 267 (236, 297) Non-Clade B 233 (205, 261) 121268 9( 1(19513, 2, 6212)5 ) 211486 9( 2(1593, 2, 72245) ) 215189 9( 2(1513, 3, 2027)5 ) 1189 (153, 225) 89 (153, 225) 1189 (153, 225) † Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Sunt raportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.
‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virologic au fost considerate începând cu procentul < 40 copii/ml.
Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsului virologic modificările faţă de valorile iniţiale.
Raltegravir 1200 mg în doză unică şi raltegravir 400 mg de două ori pe zi au fost administrate în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Așa cum a fost demonstrat la voluntarii sănătoși cărora li s-a administrat pe cale orală doze unice de raltegravir în condiții de repaus alimentar, raltegravir este rapid absorbit având tmax de aproximativ 3 ore după administrarea dozei. ASC şi Cmax pentru raltegravir cresc proporţional cu doza, la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. C12 ore a raltegravirului creşte proporţional cu doza, la doze cuprinse între 100 mg şi 800 mg şi crește ceva mai puţin decât proporţional cu doza, la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. Proporționalitatea dozei nu a fost stabilită la pacienți
Prin administrarea în două prize zilnice, starea farmacocinetică de echilibru este obţinută rapid, aproximativ în primele 2 zile de administrare. Acumularea este minimă sau absentă în ASC şi Cmax şi sunt dovezi de acumulare uşoară în C12 ore. Biodisponibilitatea absolută a raltegravirului nu a fost determinată.
Doza de raltegravir 1200 mg administrată o dată pe zi este rapid absorbit cu o valoare mediană a Tmax ~1,5 până la 2 ore, în condiții de repaus alimentar și determină un vârf de absorbție ascuțit cu o valoare mai mare a Cmax comparativ cu administrarea raltegravir de două ori pe zi (1 comprimat de 400 mg de două ori pe zi). Suplimentar, comprimatul care conține raltegravir 600 mg utilizat în schema terapeutică cu doza de 1200 mg (2 x 600 mg) administrată o dată pe zi are o biodisponibilitate relativă mai mare (cu 21 până la 66 %) față de forma farmaceutică care conține raltegravir 400 mg. Odată absorbite, ambele forme farmaceutice de raltegravir prezintă proprietăți farmacocinetice sistemice similare. La pacienți, după administrarea unei doze de raltegravir de 1200 mg o dată pe zi, ASC0-24 la starea de echilibru a fost de 53,7 h·μM, C24 a fost 75,6 nM și valoarea mediană a Tmax a fost de 1,5 h.
Raltegravir 400 mg, administrat de două ori pe zi poate fi luat cu sau fără alimente. În studiile pivot privind siguranța și eficacitatea raltegravirului la pacienți infectați cu HIV, raltegravir a fost administrat indiferent de ingestia de alimente. Administrarea unor doze repetate de raltegravir după o masă cu conținut moderat de grăsimi, nu a afectat într-un mod semnificativ clinic ASC pentru raltegravir, dar s-a înregistrat o creștere de 13% într-o perioadă de repaus alimentar. După o masă cu conținut moderat de grăsimi, valoarea C12 ore a raltegravirului a fost cu 66% mai mare și valoarea Cmax a fost cu 5% mai mare comparativ cu valorile obținute după o perioadă de repaus alimentar.
Administrarea de raltegravir după o masă bogată în grăsimi a crescut ASC și Cmax de aproximativ 2 ori și a crescut C12 ore de 4,1 ori. Administrarea de raltegravir după o masă cu conținut scăzut de grăsimi a scăzut ASC cu 46% și respectiv Cmax cu 52 %; C12 ore a fost în esență neschimbat. Comparativ cu perioada de repaus alimentar, mâncarea pare să crească variabilitatea farmacocinetică.
Raltegravir 600 mg comprimate (2 x 600 mg o dată pe zi) poate fi administrat cu sau fără alimente.
Studiul de evaluare a efectului alimentelor asupra unei doze unice a demonstrat că doza de 1200 mg administrată o dată pe zi împreună cu alimente, a avut efecte similare sau mai scăzute atunci când a fost administrată în condițiile unor mese cu conținut crescut de grăsimi și cu conținut scăzut de grăsimi comparativ cu doza de 400 mg administrată de două ori pe zi. Doza de raltegravir 1200 mg administrată o dată pe zi împreună cu o masă cu conținut scăzut de grăsimi a dus la o scădere de 42% a ASC0-ultimul, la o scădere de 52% a Cmax și o scădere de 16% a C24 ore. Administrarea împreună cu o masă cu conținut crescut de grăsimi a condus la o creștere de 1,9%, a ASC0-ultimul, la o scădere de 28% a Cmax și o scădere de 12% a C24 ore.
Global, a fost observată o variabilitate importantă a farmacocineticii raltegravirului. În studiile
BENCHMRK 1 și 2 în care a fost observat C12 ore, coeficientul de variație (CV) pentru variabilitatea interindividuală a fost 212% și CV pentru variabilitatea intraindividuală a fost 122%. Surse ale variabilității pot include diferențe în ceea ce privește administrarea concomitentă cu alimente sau cu medicamente.
DistribuţiePentru concentraţii plasmatice cuprinse între 2 şi 10 μM, raltegravirul se leagă în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice umane.
La şobolani, raltegravirul a traversat cu ușurință placenta, dar nu a penetrat bariera hematoencefalică într-o proporţie semnificativă.
În două studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi, raltegravirul a fost detectat cu ușurință în lichidul cefalorahidian. În primul studiu (n=18), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 5,8% (cuprinsă între 1 și 53,5%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. În al doilea studiu (n=16), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 3% (cuprinsă între 1 și 61%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. Aceste proporţii mediane sunt de aproximativ 3 până la 6 ori mai scăzute decât fracţia liberă de raltegravir din plasmă.
Metabolizare şi eliminareTimpul aparent de înjumătăţire prin eliminare al raltegravirului este de aproximativ 9 ore, cu o fază-α mai scurtă a timpului de înjumătăţire (~1 oră) responsabilă pentru o mare parte din ASC. După administrarea unei doze orale de raltegravir marcat radioactiv, aproximativ 51% şi 32% din doză a fost excretată în materiile fecale şi, respectiv, în urină. În materiile fecale a fost identificat numai raltegravirul, majoritatea fiind derivat probabil din hidroliza raltegravirului-glucuronoconjugat excretat în bilă, aşa cum s-a observat în studiile preclinice. În urină au fost detectaţi doi compuşi, raltegravirul şi raltegravirul-glucuronoconjugat, reprezentând 9% şi, respectiv, 23% din doză.
Principalul compus circulant a fost raltegravirul, reprezentând aproximativ 70% din radioactivitatea totală; restul de radioactivitate plasmatică a fost atribuită raltegravirului-glucuronoconjugat. Studii clinice care au utilizat inhibitori chimici izoformo-selectivi şi UDP-glucuronoziltransferazele (UGT)
ADNc-exprimate au indicat faptul că UGT1A1 este principala enzimă responsabilă de formarea raltegravirului-glucuronoconjugat. Astfel, datele indică faptul că principalul mecanism al clearance-ului raltegravirului la om este glucuronoconjugarea mediată de UGT1A1.
Polimorfismul UGT1A1
Prin compararea a 30 subiecți cu genotip *28/*28 cu 27 subiecți cu genotip sălbatic, valoarea mediei geometrice (IÎ90%) a ASC a fost 1,41 (0,96, 2,09) și valoarea mediei geometrice a C12 ore a fost 1,91 (1,43, 2,55). La subiecții cu activitate redusă a UGT1A1 datorată polimorfismului genetic nu este necesară ajustarea dozei.
Grupe speciale de paciențiCopii și adolescenți
Raltegravir Viatris este disponibil doar sub formă de comprimate de 600 mg. În cazul în care este necesară o doză alternativă, trebuie utilizate alte medicamente care conţin raltegravir şi care oferă această opțiune (vezi pct. 4.2). Alte medicamente cu raltegravir, cu o concentrație de 400 mg, sunt disponibile sub formă de comprimate masticabile și granule pentru suspensie orală. Conform unui studiu de comparație a formelor farmaceutice efectuat la voluntari adulți sănătoși, comprimatele masticabile și granulele pentru suspensie orală prezintă o biodisponibilitate orală mai mare comparativ cu comprimatul de 400 mg. Consultați RCP-urile acestor produse pentru informații suplimentare privind dozele.
VârstniciÎn intervalul de vârstă studiat, la administrarea raltegravir 400 mg de două ori pe zi, nu a fost observat niciun efect semnificativ clinic al vârstei asupra farmacocienticii raltegravir. În intervalul de vârstă studiat in ONCEMRK, la administrarea raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) o dată pe zi, nu a fost observat niciun efect semnificativ clinic al vârstei asupra farmacocienticii raltegravir.
Sex, rasă, etnie și greutate corporală
În cazul administrării de raltegravir 400 mg de două ori pe zi la adulți nu au fost observate diferențe farmacocinetice semnificative datorate sexului, rasei, etniei sau greutății corporale și nici efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii raltegravirului. Analiza populației PK a demonstrat de asemenea că sexul, rasa, etnia și greutatea corporală nu au produs influențe semnificative clinic asupra raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) administrat o dată pe zi.
Insuficiență renalăClearance-ul renal al medicamentelor netransformate reprezintă o cale mică de eliminare. La adulți, nu au fost observate diferențe farmacocinetice semnificative clinic între pacienții cu insuficiență renală severă și subiecții sănătoși (vezi pct. 4.2). Administrarea unei doze înainte de dializă trebuie evitată deoarece nu se cunoaște măsura în care raltegravirul poate fi dializat. Pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi nu a fost realizat niciun studiu de evaluare a insuficienței renale, cu toate acestea, pe baza rezultatelor obținute pentru comprimatul de 400 mg administrat de două ori pe zi, nu se așteaptă niciun efect semnificativ clinic.
Insuficiență hepaticăRaltegravir este eliminat în principal prin glucuronoconjucare la nivel hepatic. La adulți, nu au fost observate diferențe farmacocinetice semnificative clinic între pacienții cu insuficiență hepatică moderată și subiecții sănătoși. Efectul insuficienței hepatice severe aupra farmacocineticii raltegravirului nu a fost studiat (vezi pct. 4.2 și 4.4). Pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi nu a fost realizat niciun studiu de evaluare a insuficienței hepatice, cu toate acestea, pe baza rezultatelor obținute pentru comprimatul de 400 mg administrat de două ori pe zi, nu se așteaptă niciun efect semnificativ clinic pentru insuficiența hepatica ușoară sau moderată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii non-clinice de toxicitate, inclusiv studii convenționale pentru a evalua siguranța farmacologică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra dezvoltării și toxicitatea juvenilă au fost efectuate cu raltegravir la șoareci, șobolani, câini și iepuri. Efectele expunerii la doze suficient de mari faţă de nivelurile de expunere clinică nu indică niciun risc special pentru om.
Mutageneza
În testele de evaluare a mutagenezei microbiene in vitro (Ames), în evaluările privind scindarea ADN-ului prin eluție alcalină in vitro și în studiile privind aberațiile cromozomiale in vitro și in vivo nu au fost observate dovezi ale mutagenezei sau genotoxicității.
CarcinogenitateUn studiu de carcinogenitate pentru raltegravir efectuat la șoareci nu a arătat niciun risc de carcinogenitate. La cele mai mari doze, 400 mg/kg/zi la femele și 250 mg/kg/zi la masculi expunerea sistemică a fost similară cu cea obținută la doza clinică de 1200 mg administrată o dată pe zi. La șobolani, tumorile (carcinom cu celule scuamoase) la nivelul nasului/rinofaringe au apărut la doze cuprinse între 300 și 600 mg/kg/zi la femele și 300 mg/kg/zi la masculi. Acest neoplasm poate să apară prin depunerea locală și/sau aspirarea medicamentului prin mucoasa nasului/rinofaringiană în timpul administrării orale prin gavaj și prin inflamare și iritare cronică ulterioară; este posibil ca acestea să aibă relevanță limitată pentru utilizarea clinică urmărită. La NOAEL, expunerea sistemică a fost similară cu cea de la doza clinică de 1200 mg o dată pe zi. Studiile standard de genotoxicitate pentru evaluarea mutagenezei și clastogenicității au avut rezultate negative.
Toxicitate asupra dezvoltăriiRaltegravir nu a prezentat proprietăți teratogene în studiile de toxicitate asupra dezvoltării la șobolani și iepuri. O ușoară creștere a incidenței coastelor supranumerare a fost observată la puii de șobolan din femele expuse la raltegravir la doze de aproximativ 4,4 ori mai mari față de expunerea la om la doza recomandată pentru om (RHD) pe baza ASC0-24 ore. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării la doze de 3,4 ori mai mari față de expunerea la om la RHD. Rezultate similare nu au fost observate la iepuri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sulfat de calciu (E516)
Celuloză microcristalină (E460)
Siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Filmul comprimatuluiAlcool polivinilic (E1203)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350 (E1521)
Talc (E553b)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister: A nu se păstra la temperaturi peste 30° C.
A se păstra ȋn ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Flacon: A nu se păstra la temperaturi peste 30° C.
A se păstra flaconul bine închis, cu desicantul în interior, pentru a proteja de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC-Al a câte 60 de comprimate.
Blistere perforate cu doze unitare OPA/Al/PVC-Al a câte 60 x 1 comprimate.
Flacoane albe din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu desicant și capac cu filet, opac, alb, din polipropilenă (PP) cu sigiliu prin inducție, în ambalaje cu 60 sau 180 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale la eliminare.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2025