QUETIAPINA SANDOZ 200mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

Quetiapină Sandoz 200 mg comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Sandoz 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Sandoz 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Sandoz 200 mg comprimate cu eliberare prelungită :

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Excipienţi: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 40,70 mg şi sodiu 3,5 mg.

Quetiapină Sandoz 300 mg comprimate cu eliberare prelungită :

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Excipienţi: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 61,05 mg şi sodiu 5,3 mg.

Quetiapină Sandoz 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Excipienţi: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 81,40 mg şi sodiu 7,1 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită

Quetiapină Sandoz 200 mg comprimate cu eliberare prelungită

Comprimate filmate, de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, marcate cu ‘I2’ pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.

Diametrul comprimatului 9,60 ± 0,2 mm.

Quetiapină Sandoz 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

Comprimate filmate, de culoare galben deschis, biconvexe, marcate cu ‘Q300’ pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.

Diametrul comprimatului 11,20 ± 0,2 mm.

Quetiapină Sandoz 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

Comprimate filmate, de culoare albă, rotunde, biconvexe, marcate cu ‘I4’ pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă.

Diametrul comprimatului 12,82 ± 0,2 mm.

Quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru:

- tratamentul schizofreniei

- tratamentul tulburării bipolare:

- Pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare

- Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării bipolare

- Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale sau depresive la pacienţii cu tulburări bipolare care au răspuns anterior la tratamentul cu quetiapină.

- terapie adăugată în cazul episoadelor depresive majore, la pacienţii cu tulburare depresivă majoră (TMD), care au avut un răspuns optim la monoterapia cu antidepresiv (vezi pct. 5.1). Înainte de începerea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de siguranţă al quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită (vezi pct. 4.4).

Există scheme terapeutice diferite pentru fiecare indicaţie. Prin urmare, trebuie să se asigure faptul că pacienţii primesc informaţii clare cu privire la doza corespunzătoare pentru afecţiunea lor.

Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare

Quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrată cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la începutul tratamentului este de 300 mg în Ziua 1 şi de 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg, cu toate acestea, dacă este justificat clinic, doza poate fi crescută la 800 mg pe zi. Doza trebuie ajustată în intervalul de doze eficace cuprinse între 400 mg şi 800 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. Pentru tratamentul de întreţinere în schizofrenie, nu este necesară ajustarea dozei.

Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării bipolare

Quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită trebuie aministrată înainte de culcare.

Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu a fost observat niciun beneficiu suplimentar în grupul tratat cu doza de 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu doza de 300 mg (vezi pct. 5.1). În cazuri individuale, pacienții pot prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de către medicii cu experienţă în tratarea tulburării bipolare. Studiile clinice au indicat că poate fi luată în considerare reducerea dozei la 200 mg la unii pacienți, dacă apar probleme legate de tolerabilitate.

Pentru prevenirea recidivei în boala bipolară

Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii care au răspuns la tratamentul cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită pentru tratamentul acut al tulburării bipolare trebuie să continue tratamentul cu aceeaşi doză de quetiapină, administrată înainte de culcare. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul de 300 mg până la 800 mg pe zi. Este important ca pentru tratamentul de întreţinere să fie utilizată doza minimă eficace.

Pentru tratamentul adăugat al episoadelor depresive majore în TDM:

Quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrată înainte de culcare.

Doza zilnică de la începutul tratamentului este de 50 mg în Zilele 1 şi 2 şi de 150 mg în Zilele 3 şi 4. A fost observat efectul antidepresiv în cazul administrării de doze de 150 mg şi 300 mg pe zi în studiile pe termen scurt în care quetiapina a fost utilizată ca și tratament adăugat (adăugare la terapia cu amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină - vezi pct. 5.1) şi la doze de 50 mg pe zi în studiile cu monoterapie pe termen scurt.

Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mari. Prin urmare, clinicienii trebuie să se asigure că este utilizată cea mai mică doză eficace pentru tratament, începând cu doza de 50 mg pe zi.

Necesitatea de a creşte doza la 150-300 mg pe zi trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient.

Schimbarea tratamentului de la administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată:

Pentru o administrare mai convenabilă a dozelor, la pacienţii care sunt în prezent trataţi cu doze divizate de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată se poate schimba tratamentul, trecându-se la terapia cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, la doza zilnică totală echivalentă, administrată o dată pe zi. Poate fi necesară ajustarea individuală a dozei.

Similar altor antipsihotice şi antidepresive, se recomandă prudenţă la administrarea quetiapinei cu eliberare prelungită la vârstnici, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a redus cu 30-50% la pacienţii vârstnici, comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici trebuie să înceapă terapia cu doza de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută în trepte a câte 50 mg pe zi, până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient.

La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în TDM, tratamentul trebuie să înceapă cu administrarea unei doze de 50 mg pe zi în zilele 1-3, crescând doza la 100 mg pe zi în Ziua 4 şi la 150 mg pe zi în Ziua 8. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu doza de 50 mg pe zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient, în cazul în care este necesară creşterea dozei la 300 mg pe zi, această doză nu trebuie administrată înainte de ziua 22 de tratament.

Nu au fost evaluate eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în cadrul afecţiunii bipolare.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.

Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea se recomandă precauţie la administrarea quetiapinei cu eliberare prelungită la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei iniţiale de administrare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, administrarea se va începe cu doze de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută zilnic cu câte 50 mg, până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient.

Quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei de experienţă privind siguranţa administrării acestui medicament la această grupă de vârstă. Datele existente din studiile clinice placebo controlate sunt prezentate în secţiunile 4.4, pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2.

Sunt disponibile şi alte concentraţii ale medicamentului dacă dozele nu se pot realiza/schema terapeutică nu este posibilă cu concentraţiile existente.

Quetiapină Sandoz comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi, fără alimente.

Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie divizate, mestecate sau sfărâmate.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, cum sunt inhibitorii proteazei HIV, medicamente antifungice azolice, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă, este contraindicată (vezi pct. 4.5).

Deoarece quetiapina cu eliberare prelungită are mai multe indicații, profilul de siguranţă trebuie luat în considerare în funcție de diagnosticul fiecărui pacient şi de doza administrată.

Pe termen lung, eficacitatea şi siguranţa utilizării ca terapie adăugată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate, însă eficacitatea şi siguranţa au fost evaluate la pacienţii adulţi în cazul monoterapiei pe termen lung (vezi pct. 5.1).

Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei de date privind utilizarea la această grupă de vârstă.

Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (creştere a apetitului alimentar, creşteri ale prolactinemiei, vărsături, rinită şi sincope) sau pot avea implicații diferite pentru copii și adolescenți (simptome extrapiramidale și iritabilitate), iar unul dintre efectele identificate nu a fost observat la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost observate, de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene la copii şi adolescenţi.

În plus, implicaţiile cu privire la siguranţa utilizării pe termen lung a tratamentului cu quetiapină în ceea ce priveşte creşterea şi maturizarea nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţii pe termen lung pentru dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.

În studiile clinice placebo controlate efectuate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo, la pacienţii trataţi pentru schizofrenie, tulburare bipolară și depresie bipolară (vezi pct. 4.8).

Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice:

Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, autovătamare şi suicid (evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Deoarece ameliorarea poate să nu apară în timpul primelor câteva săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia acestei ameliorări.

Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid poate creşte în stadiile iniţiale ale recuperării.

În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala tratată.

Alte afecţiuni psihiatrice pentru care este utilizată quetiapina pot fi, de asemenea, asociate cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot fi comorbidităţi ale episoadelor depresive majore. Aşadar, aceleaşi precauţii, similare tratamentului pacienţilor cu episoade depresive majore, trebuie respectate în cazul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni psihiatrice.

Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului sunt cunoscuţi a fi predispuşi a avea gânduri suicidare sau tentative de suicid şi trebuie să beneficieze de o monitorizare atentă în timpul tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate asupra medicamentelor antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive, comparativ cu placebo, la pacienţii cu vârsta mai mică de 25 de ani.

Supravegherea atentă a pacienţilor şi, în special, a celor cu risc crescut trebuie să însoţească tratamentul, în special în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţii) trebuie avertizaţi cu privire la necesitatea de a urmări orice modificare a stării clinice, comportament sau ideaţie suicidară şi modificări neobişnuite ale comportamentului şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.

În studiile clinice pe termen scurt, placebo controlate, a fost observat la pacienţii cu episoade depresive majore în tulburarea bipolară, un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani), care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,0% faţă de 0%, respectiv). În studiile clinice, la pacienţii cu TMD incidenţa de evenimente legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) a fost de 2,1% (3/144) pentru quetiapină şi de 1,3% (1/75) pentru placebo.

Având în vedere riscul observat pentru afectarea profilului metabolic, inclusiv schimbări ale greutății corporale, ale concentrațiilor glucozei (vezi hiperglicemie) și lipidelor din sânge, risc observat în studiile clinice, parametrii metabolici ai pacientului trebuie evaluați la momentul inițierii tratamentului și modificarea acestor parametri trebuie controlată în mod regulat pe parcursul tratamentului.

Modificarea acestor parametri trebuie abordată și tratată clinic corespunzător (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice placebo controlate, efectuate la pacienţii adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo, la pacienţii trataţi pentru episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare şi în cadrul tulburării depresive majore (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte subiectiv neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Acest lucru este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.

Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu quetiapină trebuie luate în considerare. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau apar chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Somnolenţă şi ameţeli:

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi pct. 4.8). În studiile clinice referitoare la tratamentul pacienţilor cu depresie bipolară şi tulburare depresivă majoră, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost predominant de intensitate uşoară până la moderată.

Pacienţii care se confruntă cu somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizarea mai frecventă, pentru minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei, sau până la ameliorarea simptomelor şi poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului.

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli conexe (vezi pct. 4.8), din moment ce episoadele de somnolenţă au debutat de obicei în timpul perioadei iniţiale de administrare a dozei de quetiapină. Acest lucru ar putea creşte riscul de rănire accidentală (căderi), în special la vârstnici. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu potenţialele efecte ale medicamentului.

Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, boli cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Scăderea dozei sau stabilirea treptată mai lentă a dozelor trebuie luate în considerare dacă apare hipotensiunea arterială ortostatică, în special la pacienţii cu boli cardiovasculare preexistente.

Sindromul de apnee în somn

Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții tratați cu quetiapină. Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienții tratați concomitent cu medicamente cu efect deprimant asupra sistemului nervos central și la cei cu antecedente sau risc de apnee de somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.

În studiile clinice controlate nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la pacienţii trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile date cu privire la incidența convulsiilor la pacienții cu antecedente de tulburări convulsive. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul administrării tratamentului la pacienţi cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).

Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu administrarea de quetiapină (vezi pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterare a stării mentale, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă şi creştere a valorilor creatin-fosfokinazei. Într-un astfel de caz, tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat.

Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată. În perioada după punerea pe piaţă unele cazuri au fost letale. Printre factorii de risc posibili pentru neutropenie se numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite şi neutropenia indusă de medicamente în antecedente. Totuși, unele cazuri au apărut la pacienți fără factori de risc preexistenți.

Administrarea de quetiapină trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 109/l.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru numărul neutrofilelor (până când se depășește valoarea de1,5 X 109) (vezi pct 5.1).

Neutropenia trebuie luată în considerare la pacienții cu infecție sau febră preexistente, în special în absența unor factori predispozanți evidenți și trebuie abordată și tratată clinic.

Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat apariția semnelor/simptomelor de agranulocitoză sau infecție (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) în orice moment pe parcursul tratamentului cu quetiapină. La acești pacienți trebuie testate imediat numărul de celule albe sanguine sau numărul absolut de neutrofile, în special în absența unor factori predispozanți.

Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte anticolinergice, atunci când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu alte medicamente cu efecte anticolinergice precum și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții tratați concomitent cu medicamente cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție urinară, hipertrofie de prostată semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate, presiune intraoculară crescută sau glaucom cu unghi închis (vezi pct. 4.5, pct. 4.8, 5.1 și 4.9).

Vezi şi pct. 4.5.

Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum este carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, fapt care poate influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că avantajele tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă treptat, şi dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic (de exemplu valproatul de sodiu).

Creşterea ponderală a fost raportată la pacienţii care au fost trataţi cu quetiapină şi trebuie monitorizată şi tratată adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihiatrice (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, s-a raportat rar, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizare clinică adecvată, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihiatrice. Pacienţii trataţi cu orice tip de medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat în ceea ce priveşte modificarea valorilor glicemiei. Greutatea trebuie monitorizată în mod regulat.

Profilul lipidic

Creşteri ale valorilor trigliceridelor, LDL şi ale colesterolului total şi scăderi ale valorilor colesterolului HDL au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Modificările profilului lipidic trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire persistentă absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului

QT la dozele terapeutice de quetiapină (vezi pct 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea acestui medicament la pacienţii cu boli cardiovasculare sau antecedente de prelungire a intervalului QT. De asemenea, se recomandă prudenţă în prescrierea quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc şi în caz de administrare concomitentă cu alte neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

Cardiomiopatia și miocardita au fost raportate în timpul studiilor clinice și în experiența de după punerea pe piață, totuși, nu s-a stabilit o relație de cauzabilitate cu quetiapina. Tratamentul cu quetiapină trebuie reevaluat la pacienții cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită.

Sindromul de întrerupere

Simptomele acute ale sindromului de întrerupere a tratamentului cum sunt insomnia, greaţa, cefaleea, diareea, vărsăturile, ameţelile și iritabilitatea au fost descrise după întreruperea bruscă a terapiei cu quetiapină. Se recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei timp de una până la două săptămâni (vezi pct. 4.8).

Utilizarea incorectă și abuzivă

Au fost raportate cazuri de utilizare incorectă și abuzivă. Poate fi necesară precauție atunci când se prescrie quetiapină la pacienții cu antecedente de alcoolism sau abuz de medicamente.

Pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei

Quetiapina nu trebuie utilizată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei.

Studiile clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu poate fi exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.

În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamentele antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, comparativ cu placebo.

Cu toate acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la acelaşi grup de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5%, comparativ cu 3,2% în grupul cu administrare de placebo. În cadrul acestor studii pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă.

Au fost raportate cazuri de disfagie în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.

Constipația reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. Constipația și obstrucția intestinală au fost raportate în timpul tratamentului cu quetipină (vezi pct. 4.8). Acestea includ rapoarte de deces la pacienții care au risc mai mare de obstrucție intestinală, inclusiv la cei tratați concomitent cu mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală și/sau care nu pot raporta simptome de constipație. Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus trebuie monitorizați cu atenție și trebuie să li se acorde îngrijire de urgență.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Pancreatita a fost raportată în studiile clinice și după punerea pe piață. Deși nu toate cazurile au fost însoțite de factori de risc, printre raportările de după punerea pe piață, mulți pacienți au prezentat factori de risc care sunt cunoscuți ca fiind asociați pancreatitei, precum valori crescute ale trigliceridemiei (vezi pct. 4.4), litiază biliară și consum de alcool.

Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine tolerată (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de tratament.

Quetiapină Sandoz conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactoză Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central, se recomandă administrarea sa cu prudenţă concomitent cu alte medicamente care acţionează la nivel central, precum şi împreună cu alcoolul etilic.

Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții tratați concomitent cu medicamente cu efecte anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).

Enzima CYP3A4 este principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea quetiapinei. Într-un studiu privind interacţiunile, efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea simultană a quetiapinei (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere de 5 până la 8 ori a ASC a quetiapinei. Ca urmare, este contraindicată utilizarea quetiapinei concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu este recomandată administrarea quetiapinei cu suc de grepfrut.

Într-un studiu clinic cu doze repetate, efectuat pentru evaluarea farmacocineticii quetiapinei, administrată anterior de sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice), administrarea concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în medie cu 13% faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie, cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapină. Administrarea quetiapinei concomitent cu fenitoina (un inductor al enzimelor microzomale) a determinat o creştere semnificativă a clearance-ului plasmatic al quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii la care se administrează un inductor enzimatic, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că avantajele tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic. Este important ca orice eventuală modificare a dozelor tratamentului cu inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este cazul, acesta să fie înlocuit cu un noninductor (de exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4).

Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată semnificativ de administrarea concomitentă a antidepresivelor, cum sunt imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetina (un inhibitor cunoscut al CYP3A4 şi CYP2D6).

Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ în urma administrării concomitente a antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a comprimatelor de quetiapină şi tioridazină a provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.

Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu cimetidina.

Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în cazul administrării concomitente cu quetiapină.

Într-un studiu randomizat care a comparat administrarea concomitentă de litiu și quetiapină cu eliberare prelungită cu administrarea concomitentă de placebo și quetiapină cu eliberare prelungită, cu durata de 6 săptămâni, la pacienți adulți cu manie acută s-a observat o incidență mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolență și creștere în greutate în grupul tratat cu quetiapină adăugată la terapia cu litiu, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1).

Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură relevantă clinic în cazul administrării concomitente. Într-un studiu retroactiv efectuat la copii și adolescenți cărora li s-a administrat valproat, quetiapină sau ambele s-a constatat o incidență mai mare de leucopenie și neutropenie în grupul cu tratament asociat, comparativ cu grupul cu administrare în monoterapie.

Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit pentru boli cardiovasculare.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie că provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QTc.

Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive în imunoevaluarea enzimatică pentru metadonă şi antidepresive triciclice la pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină. Confirmarea rezultatelor discutabile în ceea ce priveşte imunoevaluarea printr-o tehnică adecvată cromatografică este recomandată.

Numărul moderat de date publicate privind sarcinile expuse (de exemplu, rezultatele unui număr de sarcini cuprins între 300-1000), inclusiv rapoartele individuale și unele studii observaționale nu sugerează un risc crescut de malformații determinate de tratament. Totuși, pe baza tututror datelor disponibile, nu poate fi trasă o concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii doar dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale.

Al treilea trimestru

Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat cazuri de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Pe baza datelor foarte limitate din rapoartele publicate privind excreția quetiapinei în laptele matern, excreția de quetiapină în cazul utilizării de doze terapeutice pare să fie neconsecventă. Din cauza lipsei de date certe, decizia privind întreuperea alăptării sau întreruperea tratamentului cu quetiapină, trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă.

Efectele quetiapinei asupra fertilității la om nu au fost evaluate. Efectele asociate concentrațiilor crescute de prolactină au fost observate la șobolani, cu toate că acestea nu au relevanță direct la om (vezi pct. 5.3 Date preclinice).

Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central, quetiapina poate afecta capacitățile care necesită atenție crescută. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până la cunoaşterea sensibilităţii individuale la acest medicament.

Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate (≥ 10%) în cazul utilizării acestui medicament includ somnolenţă, ameţeli, cefalee, xerostomie, simptome de întrerupere, concentrații plasmatice crescute ale trigliceridelor, valori crescute ale colesterolului total (predominant LDL cholesterol), valori scăzute ale HDL cholesterol, creștere în greutate, valoare scăzută a hemoglobinei și simptome extrapiramidale.

Incidenţa reacţiilor adverse asociate tratamentului cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos (Tabelul 1) conform formatului recomandat de Consiliul Organizaţiilor Internaţionale pentru Ştiinţe

Medicale (CIOMS III Working Group, 1995).

Tabelul 1: Reacțiile adverse asociate tratamentului cu quetiapină

Frecvențele reacțiilor adverse sunt clasificate astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100, rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte Frecvență aparate, frecvente frecvente rare necunoscutsisteme și ă organe

Tulburări Scădere a Leucopenie 1, 28, Neutropenie1, Agranuloci hematologice valorii scădere a numărului trombocitopenie, toză 26 și limfatice hemoglobinei de neutrofile, anemie, scădere 22 creștere a numărului a numărului de de eozinofile 27 trombocite 13

Tulburări ale Hipersensibilitat Reacţie sistemului e (incluzând anafilactic imunitar reacţii alergice ă 5 la nivelul pielii)

Tulburări Hiperprolactinemie15 Scădere a Secreţie endocrine , scădere a concentraţiilor inadecvată concentraţiilor plasmatice ale de hormon plasmatice ale T 24 4 T3 liber24, antidiuretictotal, scădere a hipotiroidism 21 concentraţiilor plasmatice ale T4 liber 24 , scădere a concentraţiilor plasmatice ale T total 24, creştere a concentraţiilor plasmatice ale TSH

Tulburări Hipertriglicerid Creştere a apetitului Hiponatremie19, Sindrom metabolice și emie10,30, alimentar, creştere a diabet zaharat1, 5 metabolic29 de nutriție creştere a glicemiei până la Agravarea valorilor valori de diabetului colesterolului hiperglicemie6, 30 preexistent total (predominant

LDL colesterol)11,30, scăderea valorilor HDL colesterol17, 30, creştere ponderală8, 30

Tulburări Vise anormale şi Somnambu psihice coşmaruri, lism şi ideaţie suicidară şi reacţii comportament asociate suicidar20 cum sunt vorbitul în timpul somnului şi tulburări de alimentaţie asociate cu

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte Frecvență aparate, frecvente frecvente rare necunoscutsisteme și ă organe somnul

Tulburări ale Ameţeli4, 16, Dizartrie Convulsii 1, sistemului somnolenţă2, 16, sindromul nervos cefalee, picioarelor simptome neliniştite, extrapiramidale diskinezie 1,21 tardivă 1, 5, sincopă4,16

Tulburări Tahicardie4, Prelungire a cardiace palpitaţii 23 intervalului QT1, 12, 18, bradicardie32

Tulburări Vedere înceţoşată oculare

Tulburări Hipotensiune Tromboem vasculare arterială ortostatică4, bolism 17 venos 1

Tulburări Dispnee23 Rinită respiratorii, toracice și mediastinale

Tulburări Xerostomie Constipaţie, Disfagie 7 Pancreatită gastro- Dispepsie, Vărsături 1, intestinale 25 obstrucție intestinală/ileus

Tulburări Creștere a valorilor Creștere a Icter5, heptaobiliare serice ale alanin valorilor serice hepatită amino transferazei ale alanin (ALAT)3, creștere a aspartat valorilor serice ale transaminazei gama glutamil (ASAT)3 transaminazei3

Afecțiuni Angioede Necroliză cutanate și ale m5, epidermică țesutului sindrom toxică, subcutanat Stevens- eritem

Johnson5 polimorf

Tulburări Rabdomiol musculo- iză scheletice și ale țesutului conjunctiv

Tulburări Retenție urinară renale și ale căilor urinare

Sarcină, Sindrom de afecțiuni întrerupere a puerperale și tratamentuluperinatale i la nou-

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte Frecvență aparate, frecvente frecvente rare necunoscutsisteme și ă organe născuţi 31

Tulburări ale Disfuncţie Priapism, aparatului sexuală galactoree, genital și angorjare a sânului sânilor, tulburări menstruale

Tulburări Simptome de Astenie uşoară, Sindrom generale și la întrerupere a edeme periferice, neuroleptic nivelul locului tratamentului 1, iritabilitate, febră malign1, de 9 hipotermie administrare

Investigații Creştere a diagnostice concentraţiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei 14 (1) Vezi pct. 4.4. (2) Somnolenţa poate să apară, de obicei, în primele două săptămâni de tratament şi, în general, se remite odată cu continuarea administrării quetiapinei. (3) Au fost observate creşteri asimptomatice ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (de la normal la > 3x LSN în fiecare moment de evaluare) (ALAT, ASAT) sau ale gama-

GT la câţiva pacienţi trataţi cu quetiapină. Aceste creşteri au fost de obicei reversibile, în cazul continuării tratamentului cu quetiapină.

(4) Similar altor medicamente antipsihotice cu acţiune blocantă alfa 1-adrenergică, quetiapina poate produce frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi, sincopă, mai ales în perioada iniţială de stabilire a dozelor (vezi pct. 4.4) (5) Calcularea frecvenţei acestor reacţii adverse s-a făcut doar pe baza datelor colectate în perioada de după punerea pe piaţă, în cazul administrării de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată.

(6) Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) sau glicemie în condiţii postprandiale ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l), la cel puţin o determinare.

(7) S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină, faţă de placebo, doar în studiile clinice efectuate la pacienţii cu depresie din cadrul tulburării bipolare. (8) Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în timpul primelor săptămâni de tratament. (9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile clinice cu monoterapie, controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ după prima săptămână de la întreruperea tratamentului. (10) Trigliceridemie ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienţi < 18 ani) la cel puţin o determinare. (11) Colesterolemie ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin o dată. O creştere a concentraţiilor plasmatice ale LDL colesterolului ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) a fost foarte frecvent observată. Creşterea medie a fost de 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l). (12) A se vedea textul de mai jos. (13) Trombocite ≤ 100 x 109/l, la cel puţin o determinare.

(14) Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale creatin fosfokinazemiei, neasociate cu sindromul neuroleptic malign. (15) Concentraţii plasmatice de prolactină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) la bărbaţi; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări. (16) Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism. (17) Concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) la femei, în orice moment. (18) Incidenţa pacienţilor la care apare o modificare a intervalului QTc de la < 450 msec la ≥ 450 msec, cu o variaţie de ≥ 30 msec. În studiile clinice placebo-controlate cu quetiapină, frecvenţa medie de apariţie a cazurilor de prelungire a intervalului QTc cu semnificaţie clinică este similară pentru quetiapină şi placebo. (19) Modificare de la >132 mmol/l la <132 mmol/l, la cel puţin o determinare. (20) Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). (21) Vezi pct. 5.1. (22) Scăderea valorii hemoglobinei la ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) la bărbaţi, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) la femei, la cel puţin o determinare, a survenit la 11% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină, în toate studiile clinice, inclusiv în extensiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea medie maximă a valorii hemoglobinei în orice moment a fost de - 1,5 g/dl. (23) Aceste cazuri au apărut adesea în asociere cu tahicardie, ameţeli, hipotensiune arterială ortostatică şi/sau afecţiuni cardiace/respiratorii preexistente. (24) Pe baza modificărilor valorilor de la nivelul iniţial la un nivel potenţial important clinic în orice moment după faza iniţială în studiile clinice. Modificările concentraţiilor plasmatice ale T4 total, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt definite ca < 0,8xLLN (pmol/l) şi modficarea concentraţiilor plasmatice ale TSH este > 5 mUI/l în orice moment. (25). Pe baza incidenței crescute a vărsăturilor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani) (26) Pe baza modificării numărului neutrofilelor de la ≥ 1,5x109 /l la momentul iniţial la < 0,5x109 /l în orice moment pe durata tratamentului și pe baza procentului de pacienți cu neutropenie severă (< 0,5 x 109/l) și infecție în timpul tuturor studiilor clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.4). (27) Pe baza modificărilor de la valori normale la valori potenţial importante clinic în orice moment al evaluării, în toate studiile. Modificările numărului eozinofilelor sunt definite ca >1x109 celule/l în orice moment. (28) Pe baza modificărilor de la valori normale la valori potenţial importante clinic în orice moment al evaluării, în toate studiile. Modificările leucocitelor sunt definite ca ≤ 3x109 celule/l în orice moment. (29) Pe baza reacţiilor adverse careacteristice sindromului metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină. (30) La unii pacienţi, a fost observată o agravare a mai mult de un parametru metabolic, greutate, glicemie, lipidemie (vezi pct. 4.4). (31) Vezi pct. 4.6 (32) Poate să apară la inițierii tratamentului sau imediat după inițierea tratamentului și poate fi asociată cu hipotensiune arterială și/sau sincopă. Frecvența se bazează pe rapoartele de reacții adverse de bradicardie și evenimente asociate, din toate studiile clinice cu quetiapină.

În urma administrării de neuroleptice s-au raportat foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită de etiologie cardiacă, stop cardiac şi torsada vârfurilor, acestea fiind considerate efecte de clasă.

Aceleşi reactii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel (Tabelul 2) prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 si 17 ani, faţă de populaţia adultă sau reacţiile adverse care nu au fost identificate la populaţia adultă.

Tabelul 2: Reacții adverse la copii și adolescenți asociate tratamentului cu quetiapină care apar cu o frecvență mai mare decât la adulți, sau nu au fost identificate la adulți

Frecvențele reacțiilor adverse sunt clasificate astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100, rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe aparate, sisteme și Foarte frecvente Frecvente organe

Tulburări endocrine Creștere a concentrației plasmatice de prolactină1

Tulburări metabolice și de nutriție Creştere a apetitului alimentar

Tulburări ale sistemului nervos Simptome extrapiramidale3, 4 Sincopă

Tulburări vasculare Creștere a tensiunii arteriale2

Tulburări respiratorii, toracice și Rinită medistinale

Tulburări gastro-intestinale Vărsături

Tulburări generale și la nivelul Iritabilitate3 locului de administrare 1. Valorile prolactinemiei (pacienţi < 18 ani): > 20 μg/l (> 869.56 pmol/l) băieţi; > 26 μg/l (> 1130.428 pmol/l) fete, la toate determinarile. Mai puţin de 1% dintre pacienţi a prezentat o creştere a valorilor prolactinemiei cu > 100 μg/l. 2. Bazat pe datele de mai sus praguri semnificative clinic (adaptat de la Institutul Naţional de criterii de Sănătate) sau creşteri >20 mmHg pentru tensiunea arterială sistolică sau >10 mmHg pentru tensiunea arteriala diastolică, la oricare determinare, în două studii clinice cu administrare de doze unice, placebo controlate (3-6 săptamâni), efectuate la copii şi adolescenţi. 3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, însă iritabilitatea poate fi asociată cu diferite implicaţii clinice la copii şi adolescenți, comparativ cu adulţii. 4. Vezi pct. 5.1.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 - RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

În general, semnele şi simptomele raportate au fost determinate de accentuarea efectelor farmacologice cunoscute ale medicamentului, de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială și efecte anticolinergice.

Supradozajul poate duce la prelungire a intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză, detresă respiratorie, retenție urinară, confuzie, delir și/sau agitație, comă și deces.

Pacienţii cu boală cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a reacțiilor adverse în caz de supradozaj. (vezi pct 4.4 Hipotensiune arterială ortostatică).

Nu există un antidot specific pentru quetiapină. În cazurile de intoxicaţii severe, trebuie luat în considerare supradozajul polimedicamentos şi trebuie instituite proceduri de terapie intensivă, inclusiv eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurând o oxigenare şi ventilare adecvate, precum şi monitorizarea şi susţinerea aparatului cardiovascular.

Pe baza datelor din literatură publicate, pacienții cu delir și agitație și sindrom anticolinergic net pot fi tratați cu fizostigminǎ, 1-2 mg (sub monitorizare continuă ECG). Acesta nu este recomandat ca un tratament standard, din cauza posibilelor efecte negative ale fizostigminei asupra conducerii cardiace.

Fizostigmina poate fi utilizată dacă nu există modificări ale ECG. A nu se utiliza fizostigmina în caz de aritmii, bloc cardiac de orice grad sau prelungire a intervalului QRS pe ECG.

În timp ce prevenirea absorbției în caz de supradozaj nu a fost investigată, lavajul gastric poate fi indicat în intoxicații severe și, dacă este posibil, trebuie efectuat în decurs de o oră de la ingestie.

Administrarea cărbunelui activat trebuie luată în considerare.

În cazuri de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară la tratament trebuie abordată terapeutic prin măsuri adecvate, cum este administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente simpatomimetice. Administrarea de adrenalină şi dopamină trebuie evitată, deoarece beta-stimularea poate agrava hipotensiunea arterială în cazul alfa-blocajului indus de quetiapină.

Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea trebuie continuate până la recuperarea pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, tiazepine şi oxazepine, codul ATC: N05AH04

Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma umană, norquetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina și norquetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-HT2) şi receptorii dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul receptorilor, cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2, faţă de receptorii D2 este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice ale quetiapinei şi la frecvența redusă a simptomelor extrapiramidale (SEP). Quetiapina şi norquetiapina nu au o afinitate semnificativă faţă de receptorii benzodiazepinici, dar au o afinitate crescută față de receptorii histaminergici și alfa1 adrenergici, afinitate moderată față de receptorii alfa2. De asemenea, quetiapina are afinitate redusă sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe când norquetiapina are afinitate moderată spre crescută pentru unii receptori muscarinici, fapt ce poate explica efectele anticolinergice (muscarinice).

Inhibarea transportorilor de noradrenalină (NET) de către norquetiapină și acțiunea parțial antagonistă a norquetiapinei la nivelul siturilor 5HT1A pot contribui la eficacitatea terapeutică a quetiapinei ca un antidepresiv.

Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie electrofiziologic şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării receptorului D2.

În testele preclinice predictive ale SEP, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D2 după administrarea pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează eficace receptorul dopaminergic D2. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic prin provocarea unei blocade a depolarizării la nivelul mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea pe termen scurt şi lung, quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele

Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au fost niciodată tratate (vezi pct. 4.8).

Eficacitatea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un studiu cu durata de 6 săptămâni, placebo-controlat, efectuat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.

Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost asociată cu îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi.

Într-un studiu de schimbare a terapiei, cu durata de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă rezultată a fost procentul de pacienţi la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între vizite. În cazul pacienţilor stabili, care utilizau tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în doze de 400 mg până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au fost trecuţi la tratamentul cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, într-o doză echivalentă, administrată însă o singură dată pe zi.

Într-un studiu de lungă durată, efectuat la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic care au urmat un tratament de întreţinere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor. Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg.

Nu au existat reacţii adverse noi asociate tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni (medie de 7 luni). În mod particular, s-au raportat reacţii adverse corelate cu SEP şi creştere ponderală, dar acestea nu s-au accentuat în cazul continuării tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită.

Tulburare bipolară

În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe, prin reducerea simptomelor maniacale, evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu diferit, cu durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400 până la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de manie moderat - severe la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare tip I sau tip II, quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, administrată în doză de 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.

În alte 4 studii clinice, cu durată de 8 săptămâni, efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate până la severe din cadrul tulburării afective bipolare tip I sau II, quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare imediată, administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară faţă de placebo în: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doza de 300 mg quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg.

În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă durată, la pacienţii care au răspuns la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.

În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapina administrată în asociere cu stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, terapia cu asocierea cu quetiapină a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea timpului până la prima recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv).

Quetiapina a fost adminstrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.

Într-un studiu randomizat cu durata de 6 săptămâni efectuat la pacienți adulți cu manie acută care a comparat administrarea de litiu în asociere cu quetiapină cu eliberare prelungită cu administrarea de placebo și quetiapină cu eliberare prelungită, diferența medie în îmbunătățirea scorului YMRS dintre grupul la care s-a administrat quetiapină ca terapie adăugată la tratamentul cu litiu și grupul cu administrare de placebo și quetiapină a fost de 2,8, iar diferența procentuală de răspuns (definită ca îmbunătățire cu 50% față de valoarea inițială a scorului YMRS) a fost de de 11% (79% în grupul la care s-a administrat quetiapină ca terapie adăugată la tratamentul cu litiu, comparativ cu 68% în cu administrarea de placebo și quetiapină).

Într-un studiu de lungă durată (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea recurenţei la pacienţi tratati pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt, quetiapina a fost superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la aparitia unui nou eveniment de tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul tratat cu quetiapină, 208 (51,5%) în grupul cu administrare de placebo şi 95 (26,1%) în grupul tratat cu litiu. La pacienţii care au răspuns la terapia quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la tratamentul cu litiu, rezultatele au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.

Episoade depresive majore în cadrul TDM

Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doze de 150 mg şi 300 mg pe zi, ca terapie adăugată la un tratament curent cu un antidepresiv (amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu un medicament antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).

Eficacitatea si siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul terapiei adăugate, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).

Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină administrată sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în monoterapie; totuşi, quetiapina este indicată numai pentru utilizarea ca şi terapie adăugată:

În cadrul a trei din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) efectuate la pacienţii cu tulburare depresivă majoră, administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, în doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery-Åsberg) (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).

În cadrul unui studiu cu privire la prevenirea recăderilor, efectuat în monoterapie, pacienţii cu episoade depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapină administrată timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu quetiapină o dată pe zi, fie în grupul cu administrare de placebo, timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină în timpul fazei randomizate a fost de 177 mg pe zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 34,4% la pacienţii din grupul cu administrare de placebo.

În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni), efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina administrată în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg pe zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi crescută la 100 mg pe zi în ziua 4, la 150 mg pe zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină a fost de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi 'Siguranţa clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea de quetiapină o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.

Siguranţa clinică

În studiile clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu schizofrenie şi episoade maniacale în cadrul tulburării bipolare, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu cea observată în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TDM şi depresie bipolară, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate, efectuate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină, comparativ cu 3,8% pentru placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei şi 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei din cadrul tulburării bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în niciun grup de studiu.

În cadrul studiilor clinice de scută durată (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni), placebo controlate, cu doze fixe (50 până la 800 mg pe zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg pe zi şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg (cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Un studiu randomizat care a comparat administrarea de litiu și quetiapină cu eliberare prelungită, cu administrarea de placebo și quetiapină cu eliberare prelungită, cu durata de 6 săptămâni, efectuat la pacienți adulți cu manie acută, a indicat că asocierea dintre quetiapină cu eliberare prelungită și litiu determină prea multe evenimente adverse (63%, comparativ cu 48% în cazul administrării de quetiapină cu eliberare prelungită și placebo). Rezultatele de siguranță au arătat o incidență mai mare a simptomelor extrapiramidale raportate la 16,8% dintre pacienții din cadrul grupului la care s-a administrat quetiapină ca terapie adăugată la tratamentul cu litiu și la 6,6% dintre pacienții din cadrul grupului la care s-a administrat quetiapină ca terapie adugată la placebo, majoritatea acestor simptome a constat în tremor, raportate la 16,6% dintre pacienții din cadrul grupului la care s-a administrat quetiapină ca terapie adăugată la tratamentul cu litiu și la 4,9% dintre pacienții din cadrul grupului la care s-a administrat quetiapină ca terapie adugată la placebo. Incidența somnolenței a fost mai mare la grupul la care s-a administrat quetiapină cu eliberare prelungită ca terapie adăugată la tratamentul cu litiu (12,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat quetiapină cu eliberare prelungită ca terapie adăugată la placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienți tratați cu litiu (8%) a prezentat creștere în greutate (≥7%) la sfârșitul tratamentului, comparativ cu pacienții din grupul cu administrare de placebo (4,7%).

Studiile de lungă durată referitoare la prevenirea recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de săptămâni) în cursul căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată în cursul căreia pacienţii au fost repartizaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau în grupul la care s-a administrat placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul la care s-a administrat placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă.

În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu quetiapină, faţă de cei la care s-a administrat placebo.

În studiile placebo controlate, cu administrare în monoterapie, efectuate la pacienții cu număr de neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 X 109/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 X 109/l a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu quetiapină, faţă de 0,5% la pacienţii la care s-a administrat placebo. Incidența modificărilor numărului de neutrofile de la >0,5-<1,0 X 109/l a fost asemănătoare (0,2%) la pacienții tratați cu quetiapină și cei la care s-a administrat placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ) la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 X 109/l la intrarea în studiu, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 X 109/l a fost de 2,9% iar cea a unei determinări de <0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi mici ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor tiroidieni. Incidenţa modificărilor valorilor TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină, comparativ cu 2,7% pentru placebo. Incidenţele reciprocității, modificări potenţial clinic semnificative ale valorilor T3 sau

T4 și TSH, în aceste studii au fost rare, iar modificările observate în valorile hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea T4 total şi liber a fost maximă în primele şase săptămâni de tratament cu quetiapină, cu nicio reducere suplimentară în timpul tratamentului pe termen lung. Pentru aproximativ 2/3 din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu o inversare a efectelor asupra T4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului.

Într-un studiu clinic privind evaluarea potenţialului de inducere a cataractei al administrării de quetiapină (200-800 mg pe zi), comparativ cu utilizarea de risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau cu tulburări schizoafective, procentul de pacienţi cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în cazul administrării quetiapinei (4%), comparativ cu utilizarea de risperidonă (10%), la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de la expunere.

Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, cu durata de 3 săptămâni, efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu

ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat, cu durata de 6 săptămâni, pentru indicația de schizofrenie (n = 222 pacienţi, cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi, iar în ziua a doua doza a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi doza a fost ajustată treptat, până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie), prin creşterea cu câte 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize zilnice.

În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă de valorile iniţiale (tratament cu substanță activă, versus administrare de placebo) a fost de -5,21 pentru doza de quetiapină 400 mg pe zi şi de -6,56 pentru doza de quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină de 600 mg pe zi şi de 37% în grupul la care s-a administrat placebo.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie a scorului PANSS total la finalul studiului, faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă, comparativ cu adminstrare de placebo) a fost de -8,16 pentru doza de quetiapină 400 mg pe zi şi de -9,29 pentru doza de quetiapină 800 mg pe zi. Nici schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe zi), nici cea cu administrare de quetiapină în doză doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de doze mai mari a determinat rate de răspuns mai mici.

În al treilea studiu de scurtă durată, placebo-controlat, cu quetiapină comprimate cu eliberare prelungită administrată în monoterapie la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani) cu depresie bipolară, eficacitatea nu a fost demonstrată.

Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la acest grup de vârstă.

Într-un studiu de scurtă durată descris mai jos, efectuat la copii și adolescenți cu administrare de quetiapină, ratele SEP în grupul de tratament cu substanţă activă, comparativ cu placebo, au fost de 12,9% comparativ cu 5,3% în indicație de schizofrenie, de 3,6% comparativ cu 1,1% în indicația de manie bipolară și de 1,1% comparativ cu 0% în indicația de depresie bipolară. Ratele de creștere în greutate ≥7 față de greutatea corporală inițială în grupul de tratament cu substanţă activă, comparativ cu placebo, au fost de 17% comparativ cu 2,5 în indicațiile de schizofrenie și manie bipolară și de 12,5% comparativ cu 6% în indicația de depresie bipolară. Ratele evenimentelor asociate suicidului în grupul de tratament cu substanţă activă, comparativ cu placebo au fost de 1,4% comparativ cu 1,3% în indicația de schizofrenie, de 1% comparativ cu 0% în indicația de manie bipolară și de 1,1% comparativ cu 0% în indicația de depresie bipolară. Pe parcursul unei etape de urmărire prelungite după efectuarea tratamentului pentru depresia bipolară au fost raportate încă două evenimente asociate suicidului la doi pacienți, unul dintre aceștia fiind tratat cu quetiapină.

Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n = 380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi adolescenţi, în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea prolactinemiei, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi, faţă de adulţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). În ceea ce privește creșterea în greutate, în cazul ajustării pentru o creștere normală pe termen lung, o creștere cu cel puțin 0,5 deviaţie standard faţă de valoarea iniţială a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a greutăţii; 18,3% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină au întrunit acest criteriu, după 26 săptămâni de tratament.

Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (Tmax). Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.

Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze de până la 800 mg pe zi. În cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrată o dată pe zi şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate cu eliberare imediată administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) sunt echivalente dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este cu 13% mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, ASC a metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.

Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a determinat o creştere semnificativă a Cmax de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra Cmax sau ASC al quetiapinei. Se recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe zi, fără alimente.

Quetiapina este legată în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.

Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare, iar medicamentul care nu a fost metabolizat reprezintă mai puţin de 5% din totalul măsurat în urină şi materiile fecale, după administrarea de quetiapină marcată cu izotop radioactiv.

În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului P450 responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează norquetipină, eliminată prin metabolizare prin intermediul CYP3A4.

Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi ai 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450, in vitro. Inhibarea in vitro a CYP se observă doar la concentraţii plasmatice de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari decât cele observate în cazul administrării de doze cuprinse între 300 şi 800 mg pe zi la om. Pe baza acestor rezultate obținute in vitro, este puţin probabil ca administrarea quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze inhibarea semnificativă din punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului P450. Studiile la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului

P450. Cu toate acestea, într-un studiu de interacţiune specifică, efectuat la pacienţii psihotici, nu a fost observată nicio creştere în activitatea citocromului P450 după administrarea de quetiapină.

Timpul de înjumatăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7 şi 12 ore, respectiv. Aproximativ 73% din medicamentul marcat radioactiv a fost excretat în urină şi 21% în materiile fecale, cu mai puţin de 5% din radioactivitatea totală, reprezentată de medicamentul nemetabolizat. La om, fracţia molară dintre quetiapina liberă şi metabolitul plasmatic activ norquetiapină excretat în urină este <5%.

Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.

Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30 până la 50% mai mic decât cel observat la adulţi cu vârsta între 18 şi 65 de ani.

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost redus cu aproximativ 25% la subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2), dar valorile individuale ale clearance-ului sunt în intervalul observat la subiecţii cu funcție renală normală.

Valoarea medie a clearance-ului plasmatic al quetiapinei scade cu aproximativ 25% la persoanele cu insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată hepatic, concentraţiile plasmatice crescute apar la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Ajustarea dozei poate fi necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Datele farmacocinetice au fost studiate la un eşantion de 9 copii, cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12 adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori pe zi. În perioada de platou, valorile concentrațiilor plasmatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare celor observate la adulţi, cu toate că Cmax la copii a fost la limita superioară a valorilor observate la adulţi.

Valorile ASC şi Cmax pentru metabolitul activ, norquetiapină, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28% şi respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii.

Nu există informaţii disponibile pentru quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la copii şi adolescenţi.

Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.

La animale, la o valoare de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studiile clinice de lungă durată.

La şobolani, a fost observată depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţe s-a observat hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T3, scăderea hemoglobinemiei şi reducerea numărului de eritrocite şi leucocite; la câini s-a observat opacifierea cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).

Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală efectuat la iepuri, incidența fetală a curbării oaselor carpiene/tarsiene a fost crescută. Acest efect a apărut în prezența efectelor materne evidente, cum ar fi creșterea în greutate corporală redusă. Aceste efecte au fost evidente la valori ale expunerii materne similare sau ușor mai mari decât cele obținute la om în cazul utilizării dozei terapeutice maxime. Relevanța acestor date la om nu este cunoscută.

Într-un studiu privind fertilitatea efectuat la șobolani, au fost observate reducere marginală a fertilității masculine și pseudogestație, perioade prelungite de diestru, interval precoital crescut și incidență de apariție a sarcinii redusă. Aceste efecte sunt corelate cu concentrațiile plasmatice crescute de prolactină și nu au relevanță direct la om din cauza diferențelor în controlul hormonal al funcției de reproducere.

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Clorură de sodiu

Povidonă K 30

Talc

Stearat de magneziu

Film: 200 mg:

Hipromeloză 6 cP

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 6000

Oxid galben de fer (E 172) 300 mg:

Hipromeloză 6 cP

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 6000

Oxid galben de fer (E 172) 400 mg:

Hipromeloză 6 cP

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 6000

Nu este cazul.

Blister din PVC-PVDC/Al 36 luni

Flacon din PEÎD 30 luni

După prima deschidere a flaconului: 6 luni

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condițiile de păstrare după prima deschidere a medicamentului, vezi pct. 6.3.

Quetiapină Sandoz 200 mg, 300 mg şi 400 mg comprimate cu eliberare prelungită este disponibil în cutii cublistere din PVC-PVDC/Al sau flacoane din PEÎD.

Mărimi de ambalaj pentru cutii cu blistere din PVC-PVDC/Al: 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 şi 120 comprimate.

Mărimi de ambalaj pentru flacoane din PEÎD: 120 (numai pentru utilizare și distribuire în spitale).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni Nr. 7A, 540472 Târgu Mureş

România

10339/2017/01-11 10340/2017/01-11 10341/2017/01-11

Data primei autorizări - Noiembrie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Noiembrie 2017

Noiembrie 2017