Prospect QUETIAPINA ALAPIS 400mg comprimate filmate

Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; diazepine, tiazepine şi oxazepine, codul ATC: N05AH04

Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma umană, N-dezalchil quetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor.

Quetiapina şi N-dezalchil quetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-HT2) şi receptorii dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul receptorilor cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D2 este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la reacţiile adverse extrapiramidale (RAE) reduse ale quetiapinei. În plus, N-dezalchil quetiapina are o mare afinitate pentru transportorii de norepinefrină (NET). Quetiapina şi N-dezalchil quetiapina prezintă o afinitate ridicată pentru receptorii histaminergici şi α1-adrenergici, cu o afinitate mai scăzută pentru receptorii α2-adrenergici şi serotoninergici 5-HT1A. Quetiapina nu are o afinitate semnificativă faţă de receptorii muscarinici sau benzodiazepinici.

Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De asemenea, ea blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie electrofiziologic şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării receptorului D2.

În testele preclinice predictive ale RAE, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D2 după administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează eficace receptorul dopaminergic D2. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic prin provocarea unei blocade a depolarizării la nivelul mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea acută şi cronică quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8).

În trei studii clinice controlate cu placebo, la pacienţi cu schizofrenie, inclusiv un studiu controlat cu doze fixe de quetiapină situate între 75 şi 750 mg pe zi nu s-au observat diferenţe cu privire la frecvenţa simptomelor extrapiramidale sau la utilizarea concomitentă de anticolinergice.

În patru studii controlate cu placebo, evaluând dozele de quetiapină de până la 800 mg pe zi în tratamentul episodului maniacal din tulburarea bipolară, două cu monoterapie şi ca tratament adjuvant cu litiu sau valproat de sodiu, nu au existat diferenţe între grupul tratat cu quetiapină şi cel la care s-a administrat placebo în ceea ce priveşte incidenţa simptomelor extrapiramidale sau utilizarea concomitentă de anticolinergice.

În studiile clinice, quetiapina s-a dovedit a fi eficace în tratamentul simptomelor pozitive şi negative ale schizofreniei. Într-un studiu comparativ cu clorpromazina şi alte două studii comparative cu haloperidol, quetiapina a demonstrat o eficacitate similară pe termen scurt.

În studiile clinice, quetiapina s-a dovedit a fi eficace ca monoterapie sau ca terapie adjuvantă în reducerea simptomelor maniacale la pacienţi cu manie bipolară. Doză medie în ultima săptămână de utilizare a quetiapinei la cei care au răspuns la tratament, a fost de aproximativ 600 mg şi aproximativ 85% din cei care au răspuns utilizau quetiapina în intervalul de doze de la 400 la 800 mg pe zi.

În patru studii clinice la pacienţi cu episoade depresive în cadrul bolii bipolare de tip I sau II, cu şi fără cicluri rapide, 51% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină au avut cel puţin o ameliorare cu 50% în scorul total MADRS în săptămâna 8, comparativ cu 37% din pacienţii trataţi cu placebo. Efectul anti-depresiv a fost semnificativă la Ziua 8 (săptămâna 1). Au fost mai puţine episoade de manie apărute în timpul tratamentului cu quetiapina comparativ cu placebo. În continuarea tratamentului efectul antidepresiv a fost menţinut la pacienţii trataţi cu quetiapină (durata medie a tratamentului 30 săptămâni). Quetiapina a redus riscul recurenţelor (maniacală şi depresie), cu 49%. Quetiapina a fost superioară faţă de placebo în tratarea simptomelor de anxietate asociate cu depresia bipolară, evaluate prin ameliorarea medie faţă de momentul iniţial în săptămâna 8, din scorul total HAM-A.

Într-un studiu pe termen lung (până la 2 ani de tratament, expunere medie la quetiapină, 191 zile) care a evaluat prevenirea recidivei la pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, quetiapina a fost superioară placebo prin creşterea intervalului de timp până la apariţia recidivei oricărui eveniment legat de dispoziţie (episod maniacal, depresiv sau mixt), la pacienţii cu boală bipolara tip I. Numărul pacienţilor cu evenimente legate de dispoziţie a fost de 91 (22,55) în grupul cu quetiapină, 208 (51,5%) în grupul placebo şi respectiv 95 (26,1%) în grupul tratat cu litiu. La pacienţii care au raspuns la tratamentul cu quetiapină, comparativ cu pacienţii trataţi cu litiu, rezultatele au indicat că trecerea la tratamentul cu litiu nu pare să fie asociată cu creşterea intervalului de timp până la apariţia recidivei oricărui eveniment legat de dispoziţie

În două studii de prevenire a recidivei care au evaluat quetiapina în combinaţie cu stabilizatorii de dispoziţie la pacienţii cu episoade maniacale, depresive sau mixte, asocierea quetiapinei a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei prin creşterea intervalului de timp până la apariţia recidivei oricărui eveniment legat de dispoziţie (episod maniacal, depresiv sau mixt). Quetiapina a fost administrată de două ori pe zi, doza totală între 400 mg şi 800 mg pe zi ca terapie asociată cu litiu sau valproat.

În studiile controlate cu placebo, în monoterapie, efectuate la pacienţi cu un număr iniţial al neutrofilelor ≥ 1,5 X 109/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unui caz cu număr al neutrofilelor < 1,5 X 109/l a fost de 1,72% la pacienţii trataţi cu quetiapină, comparativ cu 0,73% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În toate studiile clinice (controlate cu placebo, deschise, cu comparator activ; pacienţi un număr iniţial al neutrofilelor ≥ 1,5 X 109/l), incidenţa de apariţie a cel puţin unui caz cu număr al neutrofilelor < 0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 0% la pacienţii cărora li s-a administrat cu placebo, iar incidenţa ≥ 0,5 - < 1,0 X 109/l a fost de 0,75% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 0,11% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani

Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost studiate într-un studiu clinic placebo-controlat, cu o durată de 3 săptămâni, pentru tratamentul maniei (n= 284 pacienţi din SUA, cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani).

Aproximativ 45% dintre pacienţi au avut suplimentar diagnosticul de ADHD. În plus, s-a desfasurat şi un studiu clinic placebo-controlat, pe o perioadă de 6 săptămâni, pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13-17 ani). În ambele studii, au fost exclusi pacienţii cu o lipsă de răspuns cunoscută la quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu 50 mg pe zi şi din ziua 2 s-a crescut la 100 mg pe zi; ulterior doza a fost stabilită la o doză ţintă (manie 400-600 mg pe zi; schizofrenie 400-800 mg pe zi folosing creşteri de 100 mg pe zi. Administrarea s-a făcut în două sau trei prize zilnic.

În studiul privind tratamentul maniei, diferenţa în media LS care s-a modificat de la valoarea iniţială la scorul total YMRS (activ minus placebo) a fost de -5.21 pentru administrarea de 400 mg quetiapină pe zi şi -6.56 pentru administrarea de 600 mg quetiapină pe zi. Ratele de răspuns (îmbunătăţirea YMRS 50%) au fost de 64% pentru administrarea de 400 mg quetiapină pe zi, 58% pentru administrarea de 600 mg quetiapină pe zi şi 37% pe braţul de placebo.

În studiul privind tratamentul schizofreniei, diferenţa în media LS care s-a modificat de la valoarea iniţială la scorul total PANSS (activ minus placebo) a fost de -8.16 pentru administrarea de 400 mg quetiapină pe zi şi -9.29 pentru administrarea de 800 mg quetiapină pe zi. Nici la administrarea unei doze mai mici (400 mg pe zi) nici la administrarea unei doze mai mari (800 mg pe zi) quetiapina nu a fost superioară faţă de placebo, în ceea ce priveste procetul de pacienţi care au răspuns tratamentului, definit ca o reducere 30% de la valoarea iniţială la scorul totalPANSS. Atât în tratamentul maniei cât şi în al schizofreniei dozele mai mari au determinat o rată de răspuns numeric mai scăzută.

Nu sunt date disponibile privind efectul quetiapinei în tratamentul de întreţinere la acest grup de vârstă.

Un studiu clinic deschis, desfăşurat pe o perioadă de 26 săptămâni (n= 380 pacienţi), cu administrare de doze flexibile de quetiapină cuprinse între 400-800 mg pe zi, a furnizat date suplimentare privind siguranţa. S-au raportat creşterea tensiunii arteriale şi a poftei de mâncare, simptome extrapiramidale şi creşterea nivelelor serice ale prolactinei, cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi decât la adulţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Într-un studiu de monoterapie pe termen scurt placebo controlat la copii şi adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) cu schizofrenie, incidenţa globală a simptomelor extrapiramidale a fost de 12,9% pentru quetiapină şi 5,3% pentru placebo, cu toate că încidenţa efectelor adverse individuale (de ex. acatizie, tremor, tulburare extrapiramidală, hipochinezie, nelinişte, hiperactivitate psihomotorie, rigiditate musculară, dischinezie) nu a depăşit 4,1% în toate grupele de tratament. Într-un studiu de monoterapie pe termen scurt placebo controlat la copii şi adolescenţi (vârsta între 10 şi 17 ani) cu manie bipolară, incidenţa globală a simptomelor extrapiramidale a fost de 3,6% pentru quetiapină şi 1,1% pentru placebo. Într-un studiu deschis pe termen lung asupra schizofreniei şi maniei bipolare, incidenţa globală a SEP provocate de tratament a fost de 10%.

Creşteri ponderale

În studii clinice pe termen scurt la copii şi adolescenţi (vârsta între 10 şi 17 ani), 17% din pacienţii trataţi cu quetiapină şi 2,5% din pacienţii trataţi cu placebo au suferit o creştere ponderală cu ≥ 7%. Pentru ajustări ca urmare a creşterii fiziologice pe o perioada lungă de timp, s-a considerat semnificativă clinic o creştere cu cel putin 0,5 deviaţie standard de la Indexul de Masă Corporală (IMC); 18,3 % din pacienţii trataţi cu quetiapină pentru cel puţin 26 săptămâni au satisfăcut acest criteriu.

Ideaţie suicidară sau înrăutăţire clinică

În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate efectuate la pacienţi cu schizofrenie, incidenţa evenimentelor legate de suicid a fost de 1,4% (2/147) pentru quetiapină şi 1,3% (1/75) pentru placebo la pacienţii cu vârste sub 18 ani. În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate efectuate la pacienţi cu manie bipolară, incidenţa evenimentelor legate de suicidul a fost de 1,0% (2/193) pentru quetiapină şi 0% pentru placebo la pacienţii cu vârste sub 18 ani.