QDENGA pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

Vaccin tetravalent pentru boala Dengue (viu, atenuat)

După reconstituire, 1 doză (0,5 ml) conține:

Virusul dengue serotip 1 (viu, atenuat)*: ≥ 3,3 log10 PFU**/doză

Virusul dengue serotip 2 (viu, atenuat)#: ≥ 2,7 log10 PFU**/doză

Virusul dengue serotip 3 (viu, atenuat)*: ≥ 4,0 log10 PFU**/doză

Virusul dengue serotip 4 (viu, atenuat)*: ≥ 4,5 log10 PFU**/doză

*Produs pe linie celulară Vero prin tehnologie ADN recombinant. Gene ale proteinelor de suprafață specifice serotipului integrate în genomul virusului dengue de tip 2. Acest produs conține organisme modificate genetic (OMG) #Produs pe linie celulară Vero prin tehnologie ADN recombinant.

**PFU = unități formatoare de plăci

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Înainte de reconstituire, vaccinul este o pudră (masă compactă) liofilizată de culoare albă până la aproape albă.

Solventul este o soluție limpede, incoloră.

Qdenga este indicat pentru profilaxia bolii dengue la persoane cu vârsta începând de la 4 ani.

Utilizarea Qdenga trebuie să fie în conformitate cu recomandările oficiale.

Qdenga trebuie administrat sub formă de doză de 0,5 ml într-o schemă cu două doze (0 și 3 luni).

Necesitatea unei doze de rapel nu a fost stabilită.

Celelalte categorii de copii și adolescenți (copii cu vârsta <4 ani)

Siguranța și eficacitatea Qdenga la copii cu vârsta sub 4 ani nu au fost încă stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la persoanele vârstnice cu vârsta ≥60 ani. Vezi pct. 4.4.

După reconstituirea completă a vaccinului liofilizat cu solventul, Qdenga trebuie administrat prin injecție subcutanată de preferat în partea superioară a brațului în regiunea mușchiului deltoid.

Qdenga nu trebuie injectat intravascular, intradermic sau intramuscular.

Vaccinul nu trebuie amestecat în aceeași seringă cu niciun alt vaccin sau alte medicamente administrate pe cale parenterală.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea Qdenga înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

- Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau hipersensibilitate la o doză anterioară de Qdenga.

- Persoanele cu deficite imunologice congenitale sau dobândite, inclusiv cele cărora li se administrează tratamente imunosupresoare, cum sunt chimioterapie sau doze mari de corticosteroizi cu administrare sistemică (de exemplu 20 mg/zi sau 2 mg/kg corp/ zi de prednison timp de 2 săptămâni sau mai mult) în decurs de 4 săptămâni înainte de vaccinare, la fel ca în cazul altor vaccinuri vii atenuate.

- Persoanele cu infecție HIV simptomatică sau cu infecție HIV asimptomatică, atunci când acestea sunt însoțite de dovezi ale deficitului imun.

- Femei gravide (vezi pct. 4.6).

- Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Au fost raportate reacții anafilactice la persoanele cărora li s-a administrat Qdenga. Similar tuturor vaccinurilor injectabile, trebuie să fie întotdeauna disponibile tratament medical și supraveghere adecvate în cazul apariției unei reacții anafilactice rare după administrarea vaccinului.

Vaccinarea trebuie precedată de o evaluare a antecedentelor medicale ale persoanei (în special în ceea ce privește vaccinarea anterioară și posibilele reacții de hipersensibilitate care au avut loc după vaccinare).

Vaccinarea cu Qdenga trebuie amânată la pacienții cu boală acută febrilă severă. Prezența unei infecții minore, cum este răceala, nu trebuie să amâne vaccinarea.

Este posibil să nu apară un răspuns imun protector la Qdenga la toate persoanele vaccinate împotriva tuturor serotipurilor de virus dengue, iar acesta să poate diminua în timp (vezi pct. 5.1). În prezent nu se cunoaște dacă o lipsă de protecție poate duce la o severitate crescută a bolii dengue. Se recomandă continuarea măsurilor de protecție personală împotriva înțepăturilor de țânțari după vaccinare.

Persoanele trebuie să solicite asistență medicală dacă prezintă simptome ale bolii dengue sau semne ale bolii dengue.

Nu există date privind utilizarea Qdenga la pacienți cu vârsta peste 60 ani și datele provenite de la pacienții cu afecțiuni medicale cronice sunt limitate.

Pot apărea reacțiile legate de anxietate, inclusiv reacții vasovagale (sincopă), hiperventilație sau reacții legate de stres în asociere cu vaccinarea ca răspuns psihogen la injecția cu ac. Este important să se ia măsuri de precauție pentru a evita leziunile cauzate de leșin.

La fel ca în cazul altor vaccinuri vii atenuate, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite sarcina timp de cel puțin o lună după vaccinare (vezi pct. 4.6 și 4.3).

Qdenga nu trebuie administrat prin injectare intravasculară, intradermică sau intramusculară.

Qdenga conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Qdenga conține potasiu mai puțin de 1 mmol potasiu (39 mg) per doză, adică practic 'nu conține potasiu”.

Pentru pacienții cărora li se administrează tratament cu imunoglobuline sau produse din sânge care conțin imunoglobuline, cum sunt sânge sau plasmă, se recomandă o perioadă de așteptare de cel puțin 6 săptămâni și, de preferat, timp de 3 luni, după încheierea tratamentului, înainte de administrarea

Qdenga, pentru a evita neutralizarea virusurilor vii atenuate conținute în vaccin.

Qdenga nu trebuie administrat pacienților cărora li se administrează terapii imunosupresoare, cum sunt chimioterapie sau doze mari de corticosteroizi cu administrare sistemică într-un interval de 4 săptămâni anterior vaccinării (vezi pct. 4.3).

Dacă Qdenga urmează să fie administrat concomitent cu un alt vaccin injectabil, vaccinurile trebuie administrate întotdeauna în locuri diferite ale injecției.

Qdenga poate fi administrat concomitent cu un vaccin împotriva hepatitei A. Administrarea concomitentă a fost studiată la adulți.

Qdenga poate fi administrat concomitent cu un vaccin pentru febră galbenă. Într-un studiu clinic care a implicat aproximativ 300 de pacienți adulți cărora li s-a administrat Qdenga concomitent cu vaccinul 17D pentru febra galbenă, nu a existat niciun efect asupra ratei de seroprotecție la febra galbenă.

Titrurile de anticorpi împotriva bolii dengue au fost scăzute după administrarea concomitentă a

Qdenga cu vaccinul 17D împotriva febrei galbene. Nu se cunoaște semnificația clinică a acestei constatări.

Qdenga poate fi administrat concomitent cu un vaccin împotriva infecţiei cu papilomavirusul uman (HPV) (vezi pct. 5.1).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite sarcina timp de cel puțin o lună după vaccinare. Femeile care intenționează să rămână gravide trebuie să fie sfătuite să amâne vaccinarea (vezi pct. 4.4 și 4.3).

Studiile la animale nu sunt suficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Datele privind utilizarea Qdenga la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Aceste date nu sunt suficiente pentru a putea trage o concluzie asupra absenței unor efecte potențiale ale Qdenga asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, nașterii și dezvoltării post-natale.

Qdenga este un vaccin viu atenuat, prin urmare Qdenga este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu se cunoaște dacă Qdenga se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Qdenga este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Studiile la animale nu sunt suficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii specifice privind fertilitatea la om.

Qdenga are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau a folosi utilaje.

În studiile clinice, reacțiile raportate cel mai frecvent la pacienții cu vârsta cuprinsă între 4 și 60 de ani au fost durere la locul de administrare a injecției (50%), cefalee (35%), mialgie (31%), eritem la locul de administrare a injecției (27%), stare de rău (24%), astenie (20%) și febră (11%).

Aceste reacții adverse au apărut de obicei în decurs de 2 zile după administrarea injecției, au fost ușoare până la moderate ca severitate, au avut o durată scurtă (1 până la 3 zile) și au fost mai puțin frecvente după a doua injecție de Qdenga decât după administrarea primei injecții.

În studiul clinic DEN-205, a fost observată viremia tranzitorie după vaccinarea cu Qdenga la 49% dintre participanții la studiu care nu au fost infectați cu dengue înainte și la 16% dintre participanții la studiu care au fost infectați cu dengue anterior. Viremia după administrarea vaccinului a început de obicei în a doua săptămână după administrarea primei injecții și a avut o durată medie de 4 zile.

Viremia după administrarea vaccinului a fost asociată cu simptome trecătoare, ușoare până la moderate, cum sunt cefaleea, artralgia, mialgia și erupția cutanată tranzitorie la unii pacienți. Viremia după administrarea vaccinului a fost rar detectată după a doua doză.

Testele de diagnostic pentru febra dengue pot avea rezultat pozitiv în timpul viremiei după vaccinare și nu pot fi utilizate pentru a face distincția între viremia după vaccinare și infecția cu virusul dengue de tip sălbatic.

Reacțiile adverse asociate cu Qdenga provenite din studii clinice și din experiența post-autorizare sunt prezentate mai jos sub formă tabelară (Tabelul 1).

Profilul de siguranță prezentat mai jos se bazează pe datele generate în studiile clinice controlate cu placebo și din experiența post-autorizare. Analiza cumulată a studiilor clinice a inclus date de la 14 627 de participanți din studiu cu vârste cuprinse între 4 și 60 de ani (13 839 de copii și 788 de adulți) care au fost vaccinați cu Qdenga. Acesta a inclus un subset de reactogenitate de 3 830 participanți (3 042 de copii și 788 de adulți).

Reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de următoarele categorii de frecvență:

Foarte frecvente: 1/10

Frecvente: 1/100 și < 1/10

Mai puțin frecvente: 1/00 și <1/100

Rare: 1/10 000 și <1/00

Foarte rare: < 1/10 000

Cu frecvență necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile

Tabelul 1: Reacții adverse din studiile clinice (vârsta de la 4 până la 60 de ani) și din experiența post-autorizare (vârsta de 4 ani și peste)

Clasificarea MedDRA pe Frecvența Reacții adverse aparate, sisteme și organe

Infecții și infestări Foarte frecvente Infecție a căilor respiratorii superioarea

Frecvente Nazofaringită

Faringoamigdalităb

Mai puțin frecvente Bronșită

Rinită

Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvență Reacție anafilactică, inclusiv șoc necunoscută anafilacticc

Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Scăderea apetitului alimentard

Tulburări psihice Foarte frecvente Iritabilitated

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee

Somnolențăd

Mai puțin frecvente Amețeală

Tulburări gastro-intestinale Mai puțin frecvente Diaree

Durere abdominală

Clasificarea MedDRA pe Frecvența Reacții adverse aparate, sisteme și organe

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Mai puțin frecvente Erupție cutanată tranzitoriee subcutanat Pruritf

Urticarie

Foarte rare Angioedem

Tulburări musculo-scheletice și Foarte frecvente Mialgie ale țesutului conjunctiv Frecvente Artralgie

Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Durere la nivelul locului de injectare locului de administrare Eritem la nivelul locului de injectare Stare generală de rău

Astenie

Frecvente Tumefiere la nivelul locului de injectare

Echimoză la nivelul locului de injectaref

Prurit la nivelul locului de injectaref

Boală asemănătoare gripei

Mai puțin frecvente Hemoragie la nivelul locului de injectaref

Obosealăf

Modificare a culorii pielii la nivelul locului de injectaref a Include infecție a tractului respirator superior și infecție virală a tractului respirator superior b Include faringoamigdalită și amigdalită c Reacție adversă observată post-autorizare d Colectate de la copii cu vârsta sub 6 ani în studii clinice e Include erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie virală, erupție maculopapulară tranzitorie, erupție pruritică tranzitorie f Raportate la adulți în studii clinice

Sunt disponibile date agregate de siguranță din studiile clinice pentru 13.839 copii (9.210 cu vârste cuprinse între 4 și 11 ani și 4.629 cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani). Acestea includ date de rectogenitate colectate de la 3.042 de copii (1.865 cu vârste cuprinse între 4 și 11 ani și 1.177 cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani).

Frecvența, tipul și gravitatea reacțiilor adverse la copii au fost în mare parte în concordanță cu cele de la adulți. Reacțiile adverse raportate mai frecvent la copii decât la adulți au fost febră (11% față de 3%), infecții ale tractului respirator superior (11% față de 3%), nasofaringită (6% față de 0,6%), faringoamigdalită (2% față de 0,3%) și boală asemănătoare gripei (1% față de 0,1%). Reacțiile adverse raportate mai puțin frecvent la copii decât la adulți au fost eritem la nivelul locului de injectare (2% față de 27%), greață (0,03% față de 0,8%) și artralgie (0,03% față de 1%).

Următoarele reacții au fost colectate de la 357 de copii cu vârsta sub 6 ani vaccinați cu Qdenga: anorexie (17%), somnolență (13%) și iritabilitate (12%).

Reactogenitatea la pacienți cu vârsta sub 4 ani a fost evaluată la 78 de pacienți care au primit cel puțin o doză de Qdenga, din care 13 pacienți au primit schema indicată cu 2 doze. Reacții raportate ca fiind foarte frecvente au fost iritabilitatea (25%), febra (17%), durere la locul de injectare (17%) și pierderea apetitului alimentar (15%). Somnolența (8%) și eritemul la locul de injectare (3%) au fost raportate ca fiind frecvente. Tumefierea la locul administrării injecției nu a fost observată la pacienții cu vârsta sub 4 ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: Vaccinuri, vaccinuri virale, codul ATC: J07BX04

Qdenga conține virusuri dengue vii atenuate. Mecanismul principal de acțiune al Qdenga este de a se replica local și de a determina răspuns imun mediat umoral și celular împotriva celor patru serotipuri ale virusului dengue.

Eficacitatea clinică a Qdenga a fost evaluată în studiul DEN-301, un studiu pivot de fază 3, în regim dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, efectuat în 5 țări din America Latină (Brazilia, Columbia,

Republica Dominicană, Nicaragua, Panama) și 3 țări din Asia (Sri Lanka, Thailanda, Filipine). Un total de 20 099 de copii cu vârsta cuprinsă între 4 și 16 ani au fost randomizați (raport de 2:1) pentru a primi Qdenga sau placebo, indiferent de existența unei infecții anterioare cu dengue.

Eficacitatea a fost evaluată folosind supravegherea activă pe întreaga durată a studiului. Fiecărui pacient cu boală febrilă (definită ca febră ≥38°C în oricare 2 din 3 zile consecutive) i s-a cerut să viziteze centrul de studiu pentru evaluarea febrei dengue de către investigator.

Pacienților/aparținătorilor li s-a amintit această cerință cel puțin săptămânal pentru a maximiza detectarea tuturor cazurilor de boală dengue (VCD) confirmate virologic. Episoadele febrile au fost confirmate printr-un test RT-PCR validat, cantitativ, pentru boala dengue, pentru a detecta serotipurile dengue specifice.

Rezultatele privind eficacitatea vaccinului (VE), conform criteriului final de evaluare primar (febra

VCD care apare între 30 de zile și 12 luni după a doua vaccinare) sunt prezentate în Tabelul 2. Vârsta medie a populației per protocol a fost de 9,6 ani (deviație standard de 3,5 ani) cu 12,7% pacienți în grupa de vârstă 4-5 ani, 55,2% în grupa de vârstă 6-11 ani și 32,1% în grupa vârstă 12-16 ani. Dintre aceștia, 46,5% au fost din Asia și 53,5% au fost din America Latină, 49,5% au fost femei și 50,5% au fost bărbați. Statusul serologic pentru virusul dengue la intrarea în studiu (înainte de prima injecție) a fost evaluat la toți pacienți prin testul de microneutralizare (MNT50) pentru a permite evaluarea eficacității vaccinului (EV) în funcție de statusul serologic la intrarea în studiu. Rata de seronegativitate la inițierea studiului pentru dengue la populația generală per protocol a fost de 27,7%.

Tabelul 2: Eficacitatea vaccinului în prevenirea febrei VCD provocată de orice serotip de la 30 de zile până la 12 luni post-vaccinare în studiul DEN-301 (set per protocol)a

Qdenga Placebo N = 12 700b N = 6 316b

Febră VCD, n (%) 61 (0,5) 149 (2,4)

Eficacitatea vaccinului (IÎ 95%) (%) 80,2 (73,3, 85,3)

Valoarea p <0,001

IÎ: interval de încredere; n: număr de pacienți cu febră; VCD: dengue confirmat virusologic a Analiza primară a datelor privind eficacitatea s-a bazat pe Setul per protocol, care a constat din toți pacienții randomizați care nu au avut încălcări majore ale protocolului, inclusiv nu li s-au administrat ambele doze din alocarea corectă de Qdenga sau placebo b Numărul de pacienți evaluați

Rezultatele EV conform criteriilor finale de evaluare secundare, prevenirea spitalizării din cauza febrei

VCD, prevenirea febrei VCD în funcție de statusul serologic, în funcție de serotip și prevenirea febrei

VCD severe sunt prezentate în Tabelul 3. Pentru febră VCD severă, au fost luate în considerare două tipuri de criterii finale: cazuri VCD severe clinic și cazuri VCD care îndeplineau criteriile OMS din 1997 pentru febra hemoragică dengue (DHF). Criteriile utilizate în studiul DEN-301 pentru evaluarea severității VCD de către un 'Comitet independent de adjudecare a severității cazurilor dengue” (Dengue Case severity Adjudication Committee - DCAC) s-au bazat pe liniile directoare ale OMS 2009. DCAC a evaluat toate cazurile de spitalizare din cauza VCD utilizând criterii predefinite care au inclus o evaluare a anomaliilor de sângerare, a pierderii de plasmă, a funcției hepatice, a funcției renale, a funcției cardiace, a sistemului nervos central și a șocului. În studiul DEN-301 cazurile de

VCD care îndeplinesc criteriile OMS 1997 pentru DHF au fost identificate cu ajutorul unui algoritm programat, adică fără a aplica raționament medical. În sens larg, criteriile au inclus febră care durează între 2 și 7 zile, tendințe hemoragice, trombocitopenie și dovezi a pierderii de plasmă.

Tabelul 3: Eficacitatea vaccinului în prevenirea spitalizării din cauza febrei VCD, febrei VCD în funcție de serotipul dengue, febrei VCD în funcție de statusul serologic pentru virusul dengue la intrarea în studiu și formelor severe de dengue de la 30 de zile până la 18 luni post-vaccinare în studiul DEN-301 (set per protocol)

Qdenga Placebo a a EV (IÎ 95%) N=12 700 N=6 316

EV în prevenirea spitalizărilor din cauza febrei VCDb, n (%)

Spitalizări din cauza febrei VCDc 13 (0,1) 66 (1,0) 90,4 (82,6, 94,7)d

EV în prevenirea febrei VCD în funcție de serotipul dengue, n (%)

Febră VCD provocată de DENV-1 38 (0,3) 62 (1,0) 69,8 (54,8, 79,9)

Febră VCD provocată de DENV-2 8 (<0,1) 80 (1,3) 95,1 (89,9, 97,6)

Febră VCD provocată de DENV-3 63 (0,5) 60 (0,9) 48,9 (27,2, 64,1)

Febră VCD provocată de DENV-4 5 (<0,1) 5 (<0,1) 51,0 (-69,4, 85,8)

EV în prevenirea febrei VCD în funcție de statusul serologic pentru virusul dengue la intrarea în studiu, n (%)

Febră VCD la toți pacienții 114 (0,9) 206 (3,3) 73,3 (66,5, 78,8)

Febra VCD la pacienții seropozitivi la intrarea 75 (0,8) 150 (3,3) 76,1 (68,5, 81,9) în studiu

Febră VCD la pacienții seronegativi la intrarea 39 (1,1) 56 (3,2) 66,2 (49,1, 77,5) în studiu

EV în prevenirea DHF indusă de orice serotip dengue, n (%)

Global 2 (<0,1) 7 (0,1) 85,9 (31,9, 97,1)

Qdenga Placebo a a EV (IÎ 95%) N=12 700 N=6 316

EV în prevenirea bolii dengue severe induse de orice serotip dengue, n (%)

Global 2 (<0,1) 1 (<0,1) 2,3 (-977,5, 91,1)

EV: eficacitatea vaccinului; IÎ: interval de încredere; n: număr de pacienți cu febră; VCD: dengue confirmat virologic;

DENV: serotip al virusului dengue a Numărul de pacienți evaluați b Criteriul final secundar important c Majoritatea cazurilor observate au fost provocate de DENV-2 (0 cazuri în grupul de tratament cu Qdenga și 46 de cazuri în grupul de tratament cu placebo) d Valoarea p <0,001

Instalarea timpurie a protecției a fost observată cu o EV exploratorie de 81,1% (IÎ 95%: 64,1%, 90,0%) împotriva febrei VCD provocate de toate serotipurile combinate, de la prima vaccinare, până la a doua vaccinare.

În studiul DEN-301, s-au efectuat o serie de analize exploratorii pentru a estima protecția pe termen lung de la prima doză până la 4,5 ani după a doua doză (Tabelul 4).

Tabelul 4: Eficacitatea vaccinului în prevenirea febrei VCD și a spitalizării în general, în funcție de statusul serologic pentru virusul dengue de la intrarea în studiu și împotriva serotipurilor individuale, de la prima doză la 54 luni după a doua doză în studiul DEN-301 (setul de siguranță)a EV (IÎ 95%) în EV (IÎ 95%) în

Qdenga Placebo prevenirea Qdenga Placebo prevenirea n/N n/N febrei VCDa n/N n/N spitalizării din cauza febrei VCDa

General 442/13 380 547/6 687 61,2 (56,0, 65,8) 46/13 380 142/6 687 84,1 (77,8, 88,6)

Status seronegativ la intrarea în studiu, N=5 546

Orice 147/3 714 153/1 832 53,5 (41,6, 62,9) 17/3 714 41/1 832 79,3 (63,5, 88,2) serotip

DENV-1 89/3 714 79/1 832 45,4 (26,1, 59,7) 6/3 714 14/1 832 78,4 (43,9, 91,7)

DENV-2 14/3 714 58/1 832 88,1 (78,6, 93,3) 0/3 714 23/1 832 100 (88,5, 100)b

DENV-3 -15,5 36/3 714 16/1 832 11/3 714 3/1 832 -87,9 (-573,4, 47,6) (-108,2, 35,9)

DENV-4 -105.6 12/3 714 3/1 832 0/3 714 1/1 832 NFc (-628,7, 42,0)

Status seropozitiv la intrarea în studiu, N=14 517

Orice 295/9 663 394/4 854 64,2 (58,4,69,2) 29/9 663 101/4 854 85,9 (78,7, 90,7) serotip

DENV-33/9 663 151/4 854 56,1 (44,6, 65,2) 16/9 663 24/4 854 66,8 (37,4, 82,3)

DENV-2 54/9 663 135/4 854 80,4 (73,1, 85,7) 5/9 663 59/4 854 95,8 (89,6, 98,3)

DENV-3 96/9 663 97/4 854 52,3 (36,7, 64,0) 8/9 663 15/4 854 74,0 (38,6, 89,0)

DENV-4 12/9 663 20/4 854 70,6 (39,9, 85,6) 0/9 663 3/4 854 NFc

EV: eficacitatea vaccinului, IÎ: interval de încredere; VCD: dengue confirmat virologic, n: număr de pacienți; N: numărul de pacienți evaluați, NF: nefurnizat a Analize exploratorii; studiul nu a avut nici putere, nici nu a fost conceput pentru a demonstra o diferență între grupul cu vaccinul și grupul cu placebo b Aproximat utilizând IÎ 95% unilateral c EV estimată nefurnizată, având în vedere că au fost observate mai puțin de 6 cazuri, atât pentru TDV, cât și pentru placebo.

În plus, EV în prevenirea DHF provocate de orice serotip a fost de 70,0% (IÎ 95%: 31,5%, 86,9%) și în prevenirea cazurilor VCD severe clinic provocate de orice serotip a fost de 70,2% (IÎ 95%: -24,7%, 92,9%).

EV în prevenirea VCD a fost prezentată pentru toate cele patru serotipuri la pacienții seropozitivi pentru dengue la intrarea în studiu. La pacienții seronegativi la intrarea în studiu, EVs-a demonstrat pentru DENV-1 și DENV-2, dar nu a fost sugerată pentru DENV-3 și nu a putut fi demonstrată pentru

DENV-4 din cauza incidenței mai scăzute a cazurilor (Tabelul 4).

A fost efectuată o analiză an de an până la patru ani și jumătate după a doua doză (Tabelul 5).

Tabelul 5: Eficacitatea vaccinului în prevenirea febrei VCD și a spitalizării în general și în funcție de statusul serologic pentru virusul Dengue de la intrarea în studiu, în intervale de 30 zile după a doua doză în studiul DEN-301 (setul per protocol) EV (IÎ 95%) în

EV (IÎ 95%) în prevenirea prevenirea febrei spitalizărilor din

VCD cauza febrei VCD a N = 19 021 Na = 19 021

Anul 1b General 80,2 (73,3, 85,3) 95,4 (88,4, 98,2)

În funcție de statusul serologic pentru virusul dengue la intrarea în studiu Seropozitiv 82,2 (74,5, 87,6) 94,4 (84,4, 98,0) Seronegativ 74,9 (57,0, 85,4) 97,2 (79,1, 99,6)

Anul 2c General 56,2 (42,3, 66,8) 76,2 (50,8, 88,4)

În funcție de statusul serologic pentru virusul dengue la intrarea în studiu Seropozitiv 60,3 (44,7, 71,5) 85,2 (59,6, 94,6) Seronegativ 45,3 (9,9, 66,8) 51,4 (-50,7, 84,3)

Anul 3d General 45,0 (32,9, 55,0) 70,8 (49,6, 83,0)

În funcție de statusul serologic pentru virusul dengue la intrarea în studiu Seropozitiv 48,7 (34,8, 59,6) 78,4 (57,1, 89,1) Seronegativ 35,5 (7,4, 55,1) 45,0 (-42,6, 78,8)

Anul 4e General 62,8 (41,4, 76,4) 96,4 (72,2, 99,5) În funcție de statusul serologic pentru virusul dengue la intrarea în studiu Seropozitiv 64,1 (37,4, 79,4) 94,0 (52,2, 99,3) Seronegativ 60,2 (11,1, 82,1) NFf

EV: eficacitatea vaccinului, IÎ: interval de încredere; VCD: dengue confirmat virologic, NF: nefurnizat, N: numărul total de pacienți din setul de analiză, a numărul de pacienți evaluați în fiecare an este diferit. b Anul 1 se referă la 11 luni începând cu 30 de zile după a doua doză. c Anul 2 se referă la 13 până la 24 luni după a doua doză. d Anul 3 se referă la 25 până la 36 luni după a doua doză. e Anul 4 se referă la 37 până la 48 luni după a doua doză. f EV estimată nefurnizată, având în vedere că au fost observate mai puțin de 6 cazuri, atât pentru TDV, cât și pentru placebo.

Nu s-a efectuat niciun studiu privind eficacitatea clinică la pacienți cu vârsta începând de la 17 ani.

Eficacitatea Qdenga la pacienții cu vârsta începând de la 17 ani este dedusă din eficacitatea clinică de la grupa de vârstă cuprinsă între 4 și 16 ani prin îmbinarea datelor de imunogenitate (vezi mai jos).

În absența datelor de corelație cu protecția pentru Dengue, relevanța clinică a datelor privind imunogenitatea nu este încă pe deplin înțeleasă.

Valorile mediei geometrice a titrurilor (GMT) în funcție de statusul serologic pentru virusul dengue la intrarea în studiu la pacienți cu vârsta cuprinsă între 4 și 16 ani în studiul DEN-301 sunt prezentate în

Tabelul 6.

Tabelul 6: Imunogenitate în funcție de statusul serologic pentru virusul Dengue la intrarea în studiu în studiul DEN-301 (Setul per protocol pentru imunogenitate)a Seropozitiv la intrarea în studiu Seronegativ la intrarea în studiu 1 lună 1 lună

Pre-vaccinare Post-doză 2 Pre-vaccinare Post-doză 2

N=1 816* N=1 621 N=702 N=641

DENV-1

GMT 411,3 2 115.2 5,0 184,2

IÎ 95% (366,0, 462,2) (1 957,0, 2 286,3) NE** (168,6, 201,3)

DENV-2

GMT 753,1 4 897,4 5,0 1 729,9

IÎ 95% (681,0, 832,8) (4 645,8, 5 162,5) NE** (1 613,7, 1 854,6)

DENV-3

GMT 357,7 1 761,0 5,0 228,0

IÎ 95% (321,3, 398,3) (1 645,9, 1 884,1) NE** (211,6, 245,7)

DENV-4

GMT 218,4 29,4 5,0 143,9

IÎ 95% (198,1, 240,8) (66,3, 96,2) NE** (133,6, 155,1)

N: numărul pacienților evaluați; DENV: Virus dengue; GMT: media geometrică a titrurilor; IÎ: interval de încredere; NE: neestimat a Subsetul de imunogenitate a fost un subset de pacienți selectat aleatoriu, iar Setul per protocol pentru imunogenitate a fost reprezentat de colectarea pacienților din acel subset, care aparțin, de asemenea, Setului per protocol

* Pentru DENV-2 și DENV-3: N= 1 815

** Toți pacienții au prezentat valori GMT sub LID (10), de aceea au fost raportate ca 5 fără valori ale IÎ

Date privind imunogenitatea pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 18 și 60 de ani în zone non-endemice

Imunogenitatea Qdenga la pacienții adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și 60 de ani a fost evaluată în

DEN-304, un studiu de fază 3 în regim dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo într-o țară non-endemică (SUA). Cele 2 GMT post-doză sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7: GMT de anticorpi neutralizanți Dengue în studiul DEN-304 (setul per protocol) Seropozitiv la intrarea în studiu* Seronegativ la intrarea în studiu* 1 lună 1 lună

Pre-vaccinare Post-doză 2 Pre-vaccinare Post-doză 2

N=68 N=67 N=379 N=367

DENV-1

GMT 13,9 365,1 5,0 268,1

IÎ 95% (9,5, 20,4) (233.0, 572,1) NE** (226,3, 317,8)

DENV-2

GMT 31,8 3 098,0 5,0 2 956,9

IÎ 95% (22,5, 44,8) (2 233,4, 4 297,2) NE** (2 635,9, 3 316,9)

DENV-3

GMT 7,4 185,7 5,0 128,9

IÎ 95% (5,7, 9,6) (129,0, 267,1) NE** (112,4, 147,8)

DENV-4

GMT 7,4 229,6 5,0 137,4

IÎ 95% (5,5, 9,9) (150,0, 351,3) NE** (121,9, 155,0)

N: numărul pacienților evaluați; DENV: Virus dengue; GMT: media geometrică a titrurilor; IÎ: interval de încredere; NE: neestimat

* Date cumulate privind vaccinul tetravalent Dengue Loturile 1, 2 și 3

** Toți pacienții au prezentat valori GMT sub LID (10), de aceea au fost raportate ca 5 fără valori ale IÎ

Îmbinarea eficacității se bazează pe datele de imunogenitate și rezultate dintr-o analiză de non-inferioritate, comparând GMT post-vaccinare la populațiile seronegative dengue la intrarea în studiu din studiile DEN-301 și DEN-304 (Tabelul 8). Se preconizează protecția împotriva bolii dengue la adulți, deși magnitudinea reală a eficacității relative față de cea observată la copii și adolescenți nu este cunoscută.

Tabelul 8: Rapoartele GMT între pacienții seronegativi pentru virusul Dengue în studiile

DEN-301 (4-16 ani) și DEN-304 (18-60 ani) (setul per protocol pentru imunogenitate)

Raport GMT* DENV-1 DENV-2 DENV-3 DENV-4 (IÎ 95%) 1 l după a 2-a doză 0,69 (0,58; 0,82) 0,59 (0,52, 0,66) 1,77 (1,53, 2,04) 1,05 (0,92-1,20) 6 l după a 2-a doză 0,62 (0,51, 0,76) 0,66 (0,57, 0,76) 0,98 (0,84, 1,14) 1,01 (0,86; 1,18)

DENV: Virus dengue; GMT: media geometrică a titrurilor; IÎ: interval de încredere; l: lună(i)

*Non-inferioritate: limita superioară a IÎ 95% sub 2,0.

Persistența pe termen lung a anticorpilor de neutralizare a fost prezentată în studiul DEN-301, cu titruri rămase peste nivelurile anterioare vaccinării pentru toate cele patru serotipuri, până la 51 de luni după prima doză.

Administrarea concomitentă cu HPV

În cadrul studiului DEN-308 efectuat la aproximativ 300 de pacienți cu vârsta între 9 și 14 ani, cărora li s-a administrat Qdenga concomitent cu un vaccin HPV 9-valent, nu a existat niciun efect asupra răspunsului imun la vaccinul HPV. Studiul a testat doar administrarea concomitentă a primelor doze de Qdenga și a vaccinului HPV 9-valent. Non-inferioritatea răspunsului imun la Qdenga, atunci când

Qdenga și vaccinul HPV 9-valent au fost administrate concomitent, nu a fost evaluată direct în cadrul studiului. În cadrul populației din studi cu test seronegativ pentru virusul Dengue, răspunsurile anticorpilor la virusul dengue după administrarea concomitentă s-au situat în același interval cu cele observate în studiul de fază 3 (DEN-301), în care a fost demonstrată eficacitatea împotriva VCD și a VCD care a dus la spitalizare.

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu Qdenga.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind administrarea unei doze unice, toleranța locală, toxicitatea după doze repetate sau toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Într-un studiu de distribuție și răspândire, nu a existat nicio răspândire de ARN Qdenga în materii fecale și urină, confirmând un risc scăzut de răspândire a vaccinului în mediul înconjurător sau de transmitere de la persoanele vaccinate. Un studiu de neurovirulență arată că Qdenga nu este neurotoxic.

Cu toate că nu a fost identificat niciun risc relevant, relevanța studiilor privind toxicitatea asupra funcției de reproducere este limitată, având în vedere că specia iepurilor nu este permisivă pentru infecția cu virusul dengue.

Pulbere: α,α-trehaloză dihidrat

Poloxamer 407

Albumina serică umană

Dihidrogenofosfat de potasiu

Hidrogenofosfat disodic

Clorură de potasiu

Clorură de sodiu

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alt vaccin sau medicamente, cu excepția solventului furnizat.

24 luni.

După reconstituire cu solventul furnizat, Qdenga trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, Qdenga trebuie utilizat în decurs de 2 ore.

Stabilitatea fizico-chimică pentru utilizare a fost demonstrată timp de 2 ore la temperatura camerei (până la 32,5 °C) de la momentul reconstituirii flaconului de vaccin. După această perioadă de timp, vaccinul trebuie aruncat. Nu îl reintroduceți la frigider.

Din punct de vedere microbiologic, Qdenga trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare pentru utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original.

Pentru condițiile de păstrare după reconstituirea Qdenga, vezi pct. 6.3.

- Pulbere (1 doză) în flacon din sticlă (sticlă de tip I), cu dop (cauciuc butilic) și sigiliu din aluminiu cu capac fără filet, din plastic verde, detașabil + 0,5 ml solvent (1 doză) în flacon din sticlă (sticlă de tip I), cu dop (cauciuc bromobutilic) și sigiliu din aluminiu cu capac fără filet, violet, din plastic

Mărimea ambalajului de 1 sau 10.

- Pulbere (1 doză) în flacon (sticlă de tip I), cu dop (cauciuc butilic) și sigiliu din aluminiu cu capac de plastic verde, rabatabil + 0,5 ml solvent (1 doză) în seringă preumplută (sticlă de tip

I), cu dop al pistonului (bromobutilic) și un capac protector (polipropilenă), cu 2 ace separate

Mărimea ambalajului de 1 sau 5.

- Pulbere (1 doză) în flacon (sticlă de tip I), cu dop (cauciuc butilic) și sigiliu din aluminiu cu capac de plastic verde, rabatabil + 0,5 ml solvent (1 doză) în seringă preumplută (sticlă de tip

I), cu dop al pistonului (bromobutilic) și un capac protector (polipropilenă), fără ace separate

Mărimea ambalajului de 1 sau 5.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Qdenga este un vaccin cu 2 componente care constă dintr-un flacon conținând vaccinul liofilizat și un flacon conținând solventul. Vaccinul liofilizat trebuie reconstituit cu solvent înainte de administrare.

Se utilizează numai seringi sterile pentru reconstituirea și injectarea Qdenga. Qdenga nu trebuie amestecat cu alte vaccinuri în aceeași seringă.

Pentru reconstituirea Qdenga, se utilizează numai solventul (soluție de clorură de sodiu 0,22%) furnizat împreună cu vaccinul, deoarece nu conține conservanți sau alte substanțe antivirale. Contactul cu conservanți, antiseptice, detergenți și alte substanțe antivirale trebuie evitat, deoarece acestea pot inactiva vaccinul.

Se scot vaccinul și flacoanele cu solvent din frigider și se lasă la temperatura camerei timp de aproximativ 15 minute.

- Se scot capacele fără filet de pe ambele flacoane și se curăță suprafața dopurilor din partea de sus a flacoanelor cu un tampon cu alcool.

- Se atașează un ac steril la o seringă sterilă de 1 ml și se introduce acul în flaconul cu solvent. Acul recomandat este de calibrul 23G.

- Se apasă lent pistonul în jos complet.

- Se întoarce flaconul cu capul în jos, se scoate întregul

Flacon cu solvent conținut al flaconului și continuați să trageți pistonul în afară până la 0,75 ml. Trebuie observată o bulă în interiorul seringii.

- Se întoarce seringa pentru a aduce bula înapoi la piston.

- Se introduce acul seringii în flaconul cu vaccin liofilizat.

- Se orientează debitul solventului către partea laterală a flaconului în timp ce se apasă lent pistonul pentru a reduce posibilitatea de formare a bulelor de aer.

Flacon cu vaccin liofilizat

- Se eliberează degetul de pe piston și, ținând ansamblul pe o suprafață plană, se rotește ușor flaconul în ambele direcții cu acul ansamblului seringii atașat.

- NU SE AGITĂ. Se pot forma spumă și bule în medicamentul reconstituit.

- Se lasă flaconul și ansamblul seringii să stea o vreme până când soluția devine limpede. Acest lucru durează aproximativ 30-60 de secunde.

Vaccin reconstituit

După reconstituire, soluția rezultată trebuie să fie limpede, incoloră până la slab gălbuie și în special fără particule străine. Aruncați vaccinul dacă sunt prezente particule și/sau dacă pare să prezinte modificări de culoare.

- Se extrage tot volumul de soluție Qdenga reconstituită, cu aceeași seringă până ce apare o bulă de aer în seringă.

- Se scoate ansamblul ac-seringă din flacon.

- Se ține seringa cu acul orientat în sus, se atinge partea laterală a seringii pentru a aduce bula de aer în partea superioară, se aruncă acul atașat și se înlocuiește cu un ac nou steril, se evacuează bula de aer până când se formează o mică picătură de lichid în partea superioară a

Vaccin reconstituit acului. Acul recomandat este de calibrul 25G, cu lungimea de 16 mm.

- Qdenga este gata de administrare prin injectare subcutanată.

Qdenga trebuie administrat imediat după reconstituire. Stabilitatea fizico-chimică pentru utilizare a fost demonstrată timp de 2 ore la temperatura camerei (până la 32,5°C) de la momentul reconstituirii flaconului de vaccin. După această perioadă de timp, vaccinul trebuie aruncat. Nu îl reintroduceți la frigider. Din punct de vedere microbiologic, Qdenga trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare pentru utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului.

Qdenga este un vaccin cu 2 componente care constă dintr-un flacon conținând vaccinul liofilizat și un solvent furnizat în seringă preumplută. Vaccinul liofilizat trebuie reconstituit cu solvent înainte de administrare.

Qdenga nu trebuie amestecat cu alte vaccinuri în aceeași seringă.

Pentru reconstituirea Qdenga, se utilizează numai solventul (soluție de clorură de sodiu 0,22%) din seringa preumplută furnizat împreună cu vaccinul, deoarece nu conține conservanți sau alte substanțe antivirale. Contactul cu conservanți, antiseptice, detergenți și alte substanțe antivirale trebuie evitat, deoarece acestea pot inactiva vaccinul.

Se scot flaconul cu vaccin și solventul din seringa preumplută din frigider și se lasă la temperatura camerei timp de aproximativ 15 minute.

- Se scoate capacul fără filet de pe flaconul vaccinului și se curăță suprafața dopului din partea de sus a flaconului cu un tampon cu alcool.

- Se atașează un ac steril la seringa preumplută și se introduce acul în flaconul de vaccin. Acul recomandat este de calibrul 23G.

- Se orientează debitul solventului către partea laterală a flaconului în timp ce se apasă lent pistonul pentru a reduce posibilitatea de formare a bulelor de aer.

Flacon cu vaccin liofilizat

- Se eliberează degetul de pe piston și, ținând ansamblul pe o suprafață plană, se rotește ușor flaconul în ambele direcții cu acul ansamblului seringii atașat.

- NU SE AGITĂ. Se pot forma spumă și bule în medicamentul reconstituit.

- Se lasă flaconul și ansamblul seringii să stea o vreme până când soluția devine limpede. Acest lucru durează aproximativ 30-60 de secunde.

Vaccin reconstituit

După reconstituire, soluția rezultată trebuie să fie limpede, incoloră până la slab gălbuie și, în esență, fără particule străine. Aruncați vaccinul dacă sunt prezente particule și/sau dacă pare să prezinte modificări de culoare.

- Se extrage tot volumul de soluție Qdenga reconstituită, cu aceeași seringă până ce apare o bulă de aer în seringă.

- Se scoate ansamblul ac-seringă din flacon. Se ține seringa cu acul orientat în sus, se atinge partea laterală a seringii pentru a aduce bula de aer în partea superioară, se aruncă acul atașat și se înlocuiește cu un ac nou steril, se evacuează bula de aer până când se formează o mică picătură de lichid în vârful acului.

Vaccin reconstituit Acul recomandat este de calibrul 25G, cu lungimea de 16 mm.

- Qdenga este gata de administrare prin injectare subcutanată.

Qdenga trebuie administrat imediat după reconstituire. Stabilitatea fizico-chimică pentru utilizare a fost demonstrată timp de 2 ore la temperatura camerei (până la 32,5°C) de la momentul reconstituirii flaconului de vaccin. După această perioadă de timp, vaccinul trebuie aruncat. Nu îl reintroduceți la frigider. Din punct de vedere microbiologic, Qdenga trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare pentru utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Takeda GmbH

Byk-Gulden-Str. 2 78467 Konstanz

Germania

EU/1/22/1699/001

EU/1/22/1699/002

EU/1/22/1699/003

EU/1/22/1699/004

EU/1/22/1699/005

EU/1/22/1699/006

Data primei autorizări: 5 decembrie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu