Prospect PYRUKYND 20mg+50mg comprimate filmate

Pyrukynd 5 mg comprimate filmate

Pyrukynd 20 mg comprimate filmate

Pyrukynd 50 mg comprimate filmate

Pyrukynd 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 5 mg (sub formă de sulfat).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 0,3 mg (sub formă de monohidrat).

Pyrukynd 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 20 mg (sub formă de sulfat).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 1,4 mg (sub formă de monohidrat).

Pyrukynd 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 50 mg (sub formă de sulfat).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 3,4 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Pyrukynd 5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albastră, rotunde, cu un diametru de aproximativ 5 mm, inscripționate cu 'M5” cu cerneală neagră pe o parte și neinscripționate pe cealaltă parte.

Pyrukynd 20 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albastră, rotunde, cu un diametru de aproximativ 8 mm, inscripționate cu 'M20” cu cerneală neagră pe o parte și neinscripționate pe cealaltă parte.

Pyrukynd 50 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albastră, ovale, cu dimensiunea de aproximativ 16 mm x 6,8 mm, inscripționate cu 'M50” cu cerneală neagră pe o parte și neinscripționate pe cealaltă parte.

Pyrukynd este indicat pentru tratamentul deficitului de piruvat kinază (deficit de PK) la pacienți adulți (vezi pct. 4.4).

Doza inițială recomandată este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi.

Pentru a crește treptat valoarea hemoglobinei (Hb) și a maximiza efectul, Pyrukynd trebuie titrat prin doze succesive de 5 mg de două ori pe zi, 20 mg de două ori pe zi și 50 mg de două ori pe zi, cu creșteri succesive ale dozei la fiecare 4 săptămâni (vezi Tabelul 1). Valoarea Hb și necesitatea transfuziei trebuie evaluate înainte de a crește la următorul nivel de doză, deoarece unii pacienți pot atinge și menține valori normale de Hb la 5 mg de două ori pe zi sau 20 mg de două ori pe zi. Doza maximă recomandată este de 50 mg de două ori pe zi.

Tratamentul cu Pyrukynd este indicat ca tratament de lungă durată. Tratamentul cu Pyrukynd trebuie întrerupt dacă un pacient nu prezintă o ameliorare a anemiei hemolitice la doza maximă recomandată, pe baza tuturor rezultatelor de laborator și a stării clinice a pacientului, cu excepția cazului în care există o altă explicație pentru eșecul răspunsului (de exemplu, sângerare, intervenție chirurgicală, alte boli concomitente).

Tabelul 1: Titrarea dozelor și schema de întreținere

Durata Titrarea dozelor și doza de întreținere

Ziua 1 până în Toți pacienții:

Săptămâna 4 * 5 mg de două ori pe zi

Săptămâna 5 până în Dacă valoarea Hb este sub limitele normale sau pacientul a necesitat o

Săptămâna 8 transfuzie în ultimele 8 săptămâni:

* Creșteți până la 20 mg de două ori pe zi și mențineți timp de 4 săptămâni.

Dacă valoarea Hb este în limitele normale și pacientul nu a necesitat o transfuzie în ultimele 8 săptămâni:

* Mențineți 5 mg de două ori pe zi.

Săptămâna 9 până în Dacă valoarea Hb este sub limitele normale sau pacientul a necesitat o

Săptămâna 12 transfuzie în ultimele 8 săptămâni:

* Creșteți până la 50 mg de două ori pe zi și mențineți ulterior.

Dacă valoarea Hb este în limitele normale și pacientul nu a necesitat o transfuzie în ultimele 8 săptămâni:

* Mențineți doza curentă (5 mg de două ori pe zi sau 20 mg de două ori pe zi).

Întreținerea Dacă valoarea Hb scade, luați în considerare titrarea crescătoare până la maxim 50 mg de două ori pe zi, conform schemei de mai sus.

Întreruperea sau încetarea tratamentului

Pentru a minimiza riscul de hemoliză acută, trebuie evitată întreruperea sau încetarea bruscă a tratamentului cu Pyrukynd. Doza trebuie redusă treptat pentru a întrerupe gradual administrarea medicamentului pe o durată de 1-2 săptămâni (vezi Tabelul 2). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de hemoliză acută însoțite de agravarea anemiei (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tabelul 2: Schema de reducere treptată a dozei

Schema de reducere treptată a dozei

Doza actuală

Ziua 1-7 Ziua 8-14 Ziua 15 5 mg de două ori pe zi 5 mg o dată pe zi Încetare N/A 20 mg de două ori pe zi 20 mg o dată pe zi 5 mg o dată pe zi Încetare 50 mg de două ori pe zi 50 mg o dată pe zi 20 mg o dată pe zi Încetare

N/A: nu este cazul.

În cazul în care o doză de Pyrukynd este omisă timp de 4 ore sau mai puțin, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Dacă o doză este omisă timp de mai mult de 4 ore, nu trebuie administrată o doză de înlocuire, iar pacientul trebuie să aștepte până la următoarea doză programată.

Ulterior, pacientul trebuie să revină la programul normal de administrare a dozelor.

Ajustările dozei din cauza evenimentelor adverse

Dacă este necesară o reducere a dozei pentru abordarea terapeutică a evenimentelor adverse și/sau tolerabilitate, doza poate fi redusă la următorul nivel mai mic de doză, 20 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi.

Dacă un pacient trebuie să întrerupă administrarea medicamentului din cauza unui eveniment advers, trebuie urmată schema de reducere treptată a dozei (Tabelul 2). În situațiile în care riscul pentru pacient din cauza evenimentului advers este mai mare decât riscul de hemoliză acută ca urmare a retragerii bruște a medicamentului, tratamentul poate fi întrerupt fără reducere treptată, iar pacienții trebuie monitorizați pentru semne de hemoliză acută însoțite de agravarea anemiei.

Există date limitate disponibile la pacienții vârstnici. Nu se recomandă modificări ale dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică. Nu se pot face recomandări privind doza.

Există date limitate disponibile la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se recomandă modificări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu se pot face recomandări privind doza.

Siguranța și eficacitatea Pyrukynd la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Au fost efectuate studii non-clinice la animale tinere (vezi pct. 5.3).

Pentru administrare orală.

Pyrukynd poate fi administrat cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi.

Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite, mestecate sau dizolvate deoarece nu există date disponibile în prezent care să susțină alte metode de administrare.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Hemoliză acută

S-a observat hemoliză acută cu anemie ulterioară după întreruperea sau încetarea bruscă a tratamentului cu Pyrukynd (vezi pct. 4.8). Trebuie evitată întreruperea sau încetarea bruscă a tratamentului cu Pyrukynd. Se recomandă o reducere treptată a dozei, mai degrabă decât o oprire bruscă (vezi pct. 4.2). Dacă se încetează brusc tratamentul, pacienții trebuie monitorizați pentru semne de hemoliză acută și anemie care pot include, printre alte simptome și semne: icter, icter scleral și urină închisă la culoare.

Eficacitatea între tipurile de mutații

Cele 2 studii clinice de fază 3 ACTIVATE și ACTIVATE-T au exclus pacienții care erau homozigoți pentru mutația R479H sau care aveau 2 mutații non-missense (fără prezența unei alte mutații missense) în gena PKLR. În studiul clinic de fază 2, au existat 10 subiecți cu 2 mutații non-missense (fără prezența unei alte mutații missense) în gena PKLR și 5 subiecți homozigoți pentru mutația

R479H. Este mai puțin probabil ca pacienții cu aceste mutații să răspundă la tratamentul cu Pyrukynd (vezi pct. 5.1). Tratamentul trebuie încetat dacă nu se observă beneficii clinice (vezi pct. 4.2).

Mitapivatul poate reduce expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale citocromului P450 3A4 (CYP3A4) (de exemplu, etinilestradiol) (vezi pct. 4.5). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite cu privire la utilizarea unor metode contracepționale suplimentare sau alternative (vezi pct. 4.6).

Administrarea concomitentă de medicamente specifice cu mitapivat poate duce la un risc crescut de insomnie sau modificări ale eficacității mitapivatului sau modificări ale eficacității medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Interacțiunile medicamentoase potențiale trebuie luate în considerare ori de câte ori se începe sau se încetează tratamentul cu mitapivat sau alte medicamente administrate concomitent cu mitapivat.

Pyrukynd conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Mitapivatul este metabolizat în principal de CYP3A4 și este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P).

Mitapivatul induce CYP3A4 și poate induce, de asemenea, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și uridin-difosfat glucuronoziltransferaza 1A1 (UGT1A1). Mitapivatul poate inhiba CYP3A4.

Mitapivatul poate induce și inhiba gp-P (vezi pct. 5.2).

Efectele altor medicamente asupra Pyrukynd

Efectul itraconazolului (un inhibitor puternic al CYP3A4) asupra farmacocineticii unei doze unice de mitapivat a fost evaluat într-un studiu de fază 1. Itraconazolul a crescut valorile ASC0-t, ASC∞ și Cmax ale mitapivatului de 4,7 ori, de 4,9 ori și, respectiv, de 1,7 ori. Expunerile plasmatice crescute la mitapivat pot crește riscul de insomnie. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inhibitorilor

CYP3A4 cu Pyrukynd (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă a unui inhibitor CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru un risc crescut de insomnie (vezi pct. 4.2).

Efectul rifampicinei (un inductor puternic al CYP3A4) asupra farmacocineticii unei doze unice de mitapivat a fost evaluat într-un studiu de fază 1. Rifampicina a scăzut valorile ASC0-t, ASC∞ și Cmax ale mitapivatului cu 91 %, 91 % și, respectiv, 77 %. Expunerile plasmatice scăzute la mitapivat pot scădea eficacitatea Pyrukynd. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 cu Pyrukynd (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă a unui inductor CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru reducerea eficacității mitapivatului.

Mitapivatul prezintă o solubilitate dependentă de pH (vezi pct. 5.2), iar administrarea concomitentă cu antiacide (de exemplu, famotidină) poate scădea absorbția mitapivatului (vezi pct. 4.4). Utilizarea concomitentă a Pyrukynd cu medicamente care cresc pH-ul gastric nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. Dacă utilizarea concomitentă a antiacidelor este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru reducerea eficacității mitapivatului.

Efectele Pyrukynd asupra altor medicamente

Mitapivatul induce și poate inhiba CYP3A4 (vezi pct. 5.2), iar administrarea concomitentă cu substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, midazolam) poate modifica expunerea sistemică la aceste medicamente. Utilizarea concomitentă a Pyrukynd cu substraturi ale acestei enzime nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. În timpul tratamentului cu

Pyrukynd, trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă de Pyrukynd cu substraturi sensibile ale CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru acele substraturi cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, alfentanil, carbamazepină, ciclosporină, ergotamină, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus, tacrolimus).

Mitapivatul poate modifica expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, etinilestradiol) (vezi pct. 4.4) și poate afecta eficacitatea acestora (vezi pct. 4.6).

Substraturi ale UGT1A1, CYP2B6 și CYP2C

Pe baza datelor in vitro, mitapivatul poate induce UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și

CYP2C19 (vezi pct. 5.2) și poate reduce expunerea sistemică la substraturile acestor enzime (de exemplu, irinotecan [UGT1A1]; bupropion [CYP2B6]; omeprazol [CYP2C19]; repaglinidă [CYP2C8]; warfarină [CYP2C9]). Utilizarea concomitentă a Pyrukynd cu substraturi ale acestor enzime nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. În timpul tratamentului cu Pyrukynd, trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi ale

UGT1A1 sau substraturi sensibile ale CYP2B6 sau CYP2C (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru pierderea efectului terapeutic al substraturilor acestor enzime, în special pentru acelea cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, irinotecan [UGT1A1]; ciclofosfamidă [CYP2B6]; acid valproic [CYP2C19]; paclitaxel [CYP2C8]; warfarină, fenitoină [CYP2C9]).

Pe baza datelor in vitro, mitapivat poate induce și inhiba gp-P (vezi pct. 5.2) și poate modifica expunerea sistemică a substraturilor acestui transportor (de exemplu, dabigatran etexilat). Utilizarea concomitentă a Pyrukynd cu substraturi ale gp-P nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. În timpul tratamentului cu Pyrukynd, trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi ale gp-P (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă de

Pyrukynd cu substraturi ale gp-P este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru acele substraturi cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, colchicină, digoxină).

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu

Pyrukynd.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului cu

Pyrukynd și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. Mitapivatul poate reduce expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și 4.5). Trebuie luate în considerare metode contraceptive suplimentare sau alternative.

Datele provenite din utilizarea mitapivatului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Pyrukynd nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu se cunoaște dacă mitapivatul și/sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a se abține de la tratamentul cu Pyrukynd având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

La om nu există date cu privire la efectul mitapivatului asupra fertilității. Studiile la animale au arătat efecte reversibile asupra organelor de reproducere la masculi și femele (vezi pct. 5.3). În timpul administrării mitapivat, poate exista un impact asupra capacității de a concepe la bărbat și la femeie.

Pyrukynd are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați să acționeze cu prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cazul în care manifestă insomnie în timpul tratamentului cu Pyrukynd (vezi pct. 4.8).

Evaluarea siguranței Pyrukynd se bazează pe experiența dintr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți adulți cu deficit de PK care nu au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE) și un studiu clinic cu un singur braț la pacienți adulți cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE-T).

Cea mai frecventă reacție adversă în ambele studii a fost insomnia (19,4 %), iar cele mai frecvente anomalii de laborator observate au fost scăderea estronei (bărbați) (43,5 %) și scăderea estradiolului (bărbați) (8,7 %).

Reacțiile adverse asociate cu Pyrukynd, așa cum au fost identificate în studiile clinice la pacienții cu deficit de PK, sunt prezentate mai jos.

Reacțiile adverse sunt prezentate prin clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și pe categorii de frecvență: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: Reacții adverse

Aparate, sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente

Tulburări psihice Insomnie

Tulburări gastro-intestinale Greață

Tulburări generale și la nivelul Bufeuri locului de administrare

Investigații diagnostice Valoare scăzută a Valoare crescută a estronei (bărbați) testosteronului sanguin (bărbați)

Valoare scăzută a estradiolului (bărbați)

Hemoliză acută

Întreruperea sau încetarea bruscă a tratamentului cu Pyrukynd poate duce la hemoliză acută (vezi pct. 4.4). Pentru recomandări privind întreruperea sau oprirea tratamentului, vezi pct. 4.2.

Într-un studiu de fază 2, 2 din 52 de pacienți (3,8 %) au prezentat hemoliză la oprirea bruscă a

Pyrukynd, inclusiv 1 eveniment advers grav de hemoliză acută. La ambii pacienți cărora li s-au administrat o doză inițială de Pyrukynd de 300 mg de două ori pe zi, a fost observată o creștere rapidă și mare a Hb în primele 3 săptămâni de tratament. Aceasta a fost urmată de o încetare bruscă a tratamentului cu Pyrukynd fără reducere treptată, care a dus la hemoliză acută cu anemie. Pacienții care au omis câteva doze de Pyrukynd mai târziu în cursul tratamentului sau la care doza a fost redusă, nu au prezentat evenimente de hemoliză acută.

Modificări ale valorilor hormonilor sexuali

Mitapivatul este un inhibitor slab al aromatazei in vitro. În cadrul ACTIVATE, 1 din 16 bărbați (6,3 %) au prezentat creșteri ale testosteronului peste niveluri normale și 2 din 16 (12,5 %) și 9 din 16 (56,3 %) bărbați au prezentat scăderi ale estradiolului și, respectiv, estronei sub limita inferioară a normalului.

În cadrul ACTIVATE-T, 1 din 7 bărbați (14,3 %) au prezentat o scădere a estronei sub limita inferioară a normalului. Aceste modificări ale valorilor hormonilor sexuali au fost menținute pe toată perioada studiului. La pacienții care au încetat tratamentul cu Pyrukynd la sfârșitul perioadei de bază, modificările hormonale au fost reversibile. Analiza hormonilor sexuali la pacientele de sex feminin a fost limitată din cauza variațiilor fiziologice ale valorilor hormonilor sexuali așteptate pe parcursul ciclului menstrual normal și a diferitelor tipuri de contraceptive hormonale utilizate de paciente.

Insomnie

În cadrul ACTIVATE, insomnia a fost raportată cu o incidență similară între pacienții cărora li s-a administrat Pyrukynd și pacienții cărora li s-a administrat placebo și a fost raportată la 6 din 27 (22,2 %) pacienți tratați în cadrul ACTIVATE-T. Într-un studiu de fază 2, 5 din 27 (18,5 %) pacienți tratați cu 50 mg de două ori pe zi și 16 din 25 (64 %) pacienți tratați cu 300 mg de două ori pe zi au manifestat insomnie în perioada de bază.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice la pacienții cu deficit de PK, au fost evaluate doze de mitapivat de până la 300 mg de două ori pe zi. Voluntarilor sănătoși li s-au administrat până la 2500 mg ca doză unică și 700 mg de două ori pe zi timp de 14 zile. Un pacient dintr-un studiu clinic a luat 150 mg de două ori pe zi, o doză mai mare decât doza recomandată în acel studiu (50 mg de două ori pe zi) și nu a prezentat niciun eveniment advers asociat.

Pacienții cărora li s-a administrat o doză mai mare decât doza maximă recomandată de 50 mg de două ori pe zi în studiile clinice au raportat evenimente adverse în concordanță cu profilul de siguranță al mitapivatului la toți pacienții.

În caz de supradozaj, pacienții trebuie tratați simptomatic și trebuie să li se acorde măsuri de susținere adecvate, dacă este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente hematologice, codul ATC: B06AX04

Mitapivatul este un activator al piruvat kinazei și acționează prin legarea directă de tetramerul piruvat kinazei. Forma eritrocitelor piruvat kinazei (PKR) este mutată în deficiența de PK, ceea ce duce la niveluri reduse de adenozin trifosfat (ATP), durată de viață scurtă a eritrocitelor și hemoliză cronică.

Mitapivatul îmbunătățește homeostazia energetică a eritrocitelor prin creșterea activității PKR.

La voluntarii sănătoși, s-au observat scăderi ale 2,3 difosfogliceratului și creșteri ale concentrațiilor de

ATP după administrarea mitapivatului la starea de echilibru. Modificările acestor markeri farmacodinamici nu sunt considerate semnificative pentru evaluarea activității la subiecții cu deficit de

PK care trebuie să se bazeze numai pe parametrii clinici.

Eficacitatea Pyrukynd a fost evaluată în 2 studii clinice multinaționale de fază 3 la pacienți cu deficit de PK: ACTIVATE și ACTIVATE-T.

Pacienți cu deficit de PK care nu au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE)

Eficacitatea Pyrukynd a fost studiată într-un studiu clinic multinațional, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (ACTIVATE) la 80 de pacienți adulți cu deficit de PK care nu au fost transfuzați în mod regulat, definiți ca pacienți care nu au avut mai mult de 4 transfuzii în perioada de 52 de săptămâni dinaintea tratamentului și care nu au efectuat nicio transfuzie în perioada de 3 luni dinaintea tratamentului. Pacienții au fost incluși dacă aveau prezența documentată a cel puțin 2 alele mutante în gena PKLR, dintre care cel puțin 1 era o mutație missense, și o concentrație de Hb mai mică sau egală cu 100 g/l. Pacienții homozigoți pentru mutația R479H sau cu 2 mutații non-missense (fără prezența unei alte mutații missense) în gena PKLR au fost excluși deoarece acești pacienți nu au obținut răspuns Hb (modificare față de valoarea inițială a Hb ≥ 1,5 g/dl la > 50% din evaluări) în studiul de fază 2 cu doze variabile. Randomizarea a fost stratificată în funcție de media concentrațiilor

Hb de selecție (< 85 față de ≥ 85 g/l) și categoria de mutație a genei PKLR (missense/missense față de missense/non-missense). După o perioadă de titrare a dozei cu 2 pași succesivi pentru creșterea nivelului dozei până la 50 mg de două ori pe zi, pacienții au continuat să primească o doză fixă de

Pyrukynd timp de 12 săptămâni.

Dintre cei 80 de pacienți cu deficit de PK, 40 de pacienți au fost randomizați la Pyrukynd. Treizeci și cinci din cei 40 de pacienți (87,5 %) cărora li s-a administrat Pyrukynd au primit o doză optimizată de 50 mg de două ori pe zi după perioada de titrare a dozei. Durata mediană a tratamentului cu Pyrukynd a fost de 24,1 săptămâni (interval între 23,6 și 27,4 săptămâni). Global, 30 de pacienți (75 %) au fost expuși la Pyrukynd timp de >24 de săptămâni. În rândul celor 80 de pacienți randomizați, vârsta mediană a fost de 32,5 ani (interval între 18 și 78) și 40 % erau bărbați; rasa a fost raportată la 87,5 % dintre pacienți, inclusiv 75 % albi, 10 % asiatici, 1,3 % nativi din Hawaii/altă insulă a Pacificului și 1,3 % au fost alte rase.

Caracteristicile bolii la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Caracteristicile bolii la momentul inițial la pacienții cu deficit de PK care nu au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE)

Caracteristicile bolii la momentul inițial1 Total

N=80

Hemoglobină (g/l), n 80

Mediană 85,08 (min., max.) (64,0, 102,3)

Genotip PKLR, n (%)

Missense/missense 55 (68,8)

Missense/non-missense 25 (31,3)

Reticulocite (fracție din 1), n 80

Mediană 0,4009 (min., max.) (0,038, 0,827)

Bilirubină indirectă (µmol/l), n 76

Mediană 74,647 (min., max.) (11,03, 294,7)

LDH (U/l), n 79

Mediană 223,5 (min., max.) (101,0, 1190,5)

Haptoglobină (g/l), n 80

Mediană 0,030 (min., max.) (0,03, 0,70)

Feritină (µg/l), n 77

Mediană 479,420 (min., max.) (21,36, 5890,25)

Caracteristicile bolii la momentul inițial1 Total

N=80

Categoria scorului T femural prin DEXA, n (%) ≤ -2,5 5 (6,3) > -2,5 - < -1,0 36 (45,0) ≥ -1,0 38 (47,5)

Absent 1 (1,3)

Antecedente de splenectomie, n (%) 58 (72,5)

Antecedente de colecistectomie, n (%) 58 (72,5)

Terapie anterioară de chelare, n (%) 15 (18,8)

DEXA: absorpțiometrie cu raze X cu energie duală, LDH: lactat dehidrogenază. 1 n este numărul de pacienți pentru care nu lipsesc date.

Criteriul final principal de evaluare al răspunsului Hb a fost definit drept o creștere ≥ 15 g/l a concentrației de Hb față de valoarea inițială susținută la 2 sau mai multe evaluări programate (Săptămânile 16, 20 și 24) în timpul perioadei cu doză fixă fără transfuzii. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate la pacienții cu deficit de PK care nu au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE) Pyrukynd1 Placebo1

N=40 N=40 Diferență1

Criteriu final Diferența principal de n (%) n (%) ajustată2 Valoarea evaluare (IÎ 95 %) p Răspunsul Hb 16 (40%) 0 39,3 (24,1, 54,6) < 0,0001

Criterii finale de Media CMMP Media CMMP Diferența mediilor Valoarea evaluare secundare3 CMMP

IÎ 95 % IÎ 95 % (IÎ 95 %) p

Hemoglobină (g/l) 16,73 -1,48 18,21 (12,60, 20,86) (-5,63, 2,67) (12,41, 24,01) < 0,0001

Bilirubină indirectă -21,16 5,10 -26,26 (µmol/l) (-29,59, -12,72) (-3,00, 13,21) (-37,82, -14,70) < 0,0001

Reticulocite (fracție -0,0973 0,0038 -0,1011 din 1) (-0,1252, -0,0694) (-0,0239, 0,0315) (-0,1391, -0,0632) < 0,0001

LDH (U/l) -91,99 -21,18 -70,81 (-124,47, -59,50) (-53,30, 10,94) (-115,88, -25,74) 0,0027

Haptoglobină (g/l) 0,169 0,012 0,158 (0,088, 0,251) (-0,070, 0,094) (0,043, 0,273) 0,0079

IÎ: interval de încredere, Hb: hemoglobină, LDH: lactat dehidrogenază, CMMP: media celor mai mici pătrate. 1 Toate valorile p sunt bilaterale. 2 Diferența ajustată pentru factorii de stratificare a randomizării. 3 Criteriile finale de evaluare secundare sunt modificarea medie față de valoarea inițială în Săptămânile 16, 20 și 24 pentru Hb, bilirubină indirectă, reticulocite, LDH și haptoglobină.

În timpul studiului, 2 pacienți (5,0 %) din brațul cu Pyrukynd și 7 pacienți (17,5 %) din brațul cu placebo au primit transfuzii.

Cincisprezece dintre cei 16 pacienți cu un răspuns Hb în cadrul ACTIVATE au continuat într-un studiu de extensie pe termen lung și au fost evaluați pentru menținerea răspunsului. Treisprezece au menținut creșteri ale concentrației de Hb față de valoarea inițială peste pragul de răspuns de ≥ 15 g/l la ultima evaluare disponibilă a Hb, fără a necesita transfuzii. Durata mediană a răspunsului pentru cei 16 pacienți cu răspuns Hb a fost de 6,9 luni (interval între 3,3 și peste 18,4 luni).

Pacienți cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE-T)

Eficacitatea Pyrukynd a fost studiată într-un studiu clinic multinațional, cu un singur braț (ACTIVATE-

T) la 27 de pacienți adulți cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat. Pacienții care au fost transfuzați în mod regulat au fost definiți ca având cel puțin 6 episoade de transfuzii și antecedente de transfuzii care au avut loc, în medie, nu mai frecvent de o dată la 3 săptămâni în timpul perioadei de 52 de săptămâni dinaintea acordării consimțământului informat. Nu au existat limitări ale cantității de unități de eritrocite administrate în perioada de 52 de săptămâni dinaintea acordării consimțământului informat. Pacienții au fost incluși dacă aveau prezența documentată a cel puțin 2 alele mutante în gena PKLR, dintre care cel puțin 1 era o mutație missense. Pacienții homozigoți pentru mutația R479H sau cu 2 mutații non-missense (fără prezența unei alte mutații missense) în gena

PKLR au fost excluși deoarece acești pacienți nu au obținut răspuns Hb (modificare față de valoarea inițială a Hb ≥ 1,5 g/dl la > 50% din evaluări) în studiul de fază 2 cu doze variabile. După o perioadă de titrare a dozei cu 2 pași succesivi pentru creșterea nivelului dozei până la 50 mg de două ori pe zi, pacienții au continuat să primească o doză fixă de Pyrukynd timp de 24 de săptămâni.

În rândul celor 27 de pacienți tratații, durata mediană a tratamentului cu Pyrukynd a fost de 40,3 de săptămâni (interval între 16,3 și 46,3 de săptămâni). Global, 20 de pacienți (74,1 %) au fost expuși la Pyrukynd timp de > 40 de săptămâni. Douăzeci și cinci din cei 27 de pacienți (92,6 %) cărora li s-a administrat Pyrukynd au primit o doză optimizată de 50 mg de două ori pe zi după perioada de titrare a dozei. Vârsta mediană a fost de 36 ani (interval între 18 și 68 de ani) și 25,9 % erau bărbați; rasa a fost raportată la 85,2 % dintre pacienți, inclusiv 74,1 % albi și 11,1% asiatici.

Caracteristicile bolii la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Caracteristicile bolii la momentul inițial la pacienții cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE-T)

Caracteristicile bolii la momentul inițial1 Pyrukynd

N=27

Hemoglobină (g/l), n 27

Mediană 91,0 (min., max.) (74, 109)

Genotip PKLR, n (%)

Missense/missense 20 (74,1)

Missense/non-missense 7 (25,9)

Feritină (µg/l), n 18

Mediană 748,445 (min., max.) (163,42, 5357,04)

Povara transfuziei

Număr de episoade de transfuzie standardizate la 24 de săptămâni, n 27

Mediană 4,15 (min., max.) (2,8, 7,8)

Numărul de unități de eritrocite transfuzate standardizat la 24 de săptămâni, n 27

Mediană 6,92 (min., max.) (2,8, 20,3)

Categoria scorului T femural prin DEXA, n (%) ≤ -2,5 1 (3,7) > -2,5 - < -1,0 15 (55,6) ≥ -1,0 10 (37,0)

Absent 1 (3,7)

Antecedente de splenectomie, n (%) 21 (77,8)

Antecedente de colecistectomie, n (%) 23 (85,2)

Terapie anterioară de chelare, n (%) 24 (88,9)

DEXA: absorpțiometrie cu raze X cu energie duală, RBC: eritrocite. 1 n este numărul de pacienți pentru care nu lipsesc date.

Criteriul final principal de evaluare al răspunsului de reducere a transfuziei a fost definit ca o reducere ≥ 33% a numărului de unități de eritrocite transfuzate în timpul perioadei cu doză fixă, comparativ cu povara transfuziei standardizată la 24 de săptămâni din antecedente.

Rezultatele de eficacitate pentru pacienții cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate la pacienții cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE-T)

Criteriu final de evaluare Pyrukynd

N=27

Pacienți cu răspuns de reducere a transfuziei, n (%) 10 (37,0)

IÎ 95% (19,4, 57,6)

Reducere procentuală a unităților de eritrocite față de valoarea inițială (3,7) între ≥33 și < 50%, n (%) 10 (37,0) ≥ 50%, n (%)2

Pacienți fără transfuzii, n (%) 6 (22,2)

IÎ 95 % (8,6, 42,3)

IÎ: interval de încredere; RBC: eritrocite. 1 Calculat ca numărul total de unități de eritrocite transfuzate în cele 52 de săptămâni dinainte de acordarea consimțământului informat standardizat la 24 de săptămâni. 2 Un pacient cu o reducere ≥ 50% a unităților de eritrocite față de valoarea inițială a fost nerespondent la analiza criteriului final principal de evaluare (răspunsul de reducere a transfuziei), deoarece a primit < 12 săptămâni de tratament în perioada cu doză fixă.

Toți cei 6 subiecți (22,2 %) fără transfuzii în cadrul ACTIVATE-T au continuat să nu primească transfuzii într-un studiu de extensie pe termen lung. Durata mediană a răspunsului pentru cei 6 pacienți a fost de 17,0 luni (interval între peste 11,5 și peste 21,8 luni).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pyrukynd la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul deficienței de PK (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Studiile clinice efectuate cu Pyrukynd nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a stabili dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri.

Farmacocinetica mitapivatului a fost caracterizată la adulți sănătoși și la pacienții cu deficit de PK.

Mitapivatul este ușor absorbit, distribuit extensiv și prezintă un clearance scăzut după administrare orală.

Autoinducerea clearance-ului mitapivatului a fost evidentă la administrarea repetată.

Farmacocinetica mitapivatului a arătat o variabilitate scăzută până la moderată la subiecții adulți sănătoși.

Mitapivatul a fost absorbit cu ușurință după doze unice și multiple, atât la subiecții sănătoși, cât și la pacienții cu deficit de PK. Valorile mediane ale Tmax la starea de echilibru au fost de la 0,5 până la 1 oră după doză în intervalul de doze studiat (5 mg până la 700 mg de două ori pe zi).

Biodisponibilitatea absolută după doza unică a fost de aproximativ 73 %.

Mitapivatul prezintă o solubilitate dependentă de pH. Se observă o solubilitate ridicată până la pH 5,5, cu o solubilitate în scădere la pH mai mare, ceea ce poate scădea absorbția mitapivatului.

După administrarea unei singure doze la subiecți sănătoși și a unei mese bogate în grăsimi (aproximativ 900 până la 1000 calorii totale, cu 500 la 600 calorii din grăsimi, 250 calorii din carbohidrați și 150 calorii din proteine) nu a existat nicio modificare a ASCinf în timp ce valoarea Cmax a mitapivatului a scăzut cu 42 %. Administrarea Pyrukynd împreună cu o masă bogată în grăsimi nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii mitapivatului.

Mitapivatul se leagă puternic de proteine (97,7 %) în plasmă, cu o distribuție scăzută a eritrocitelor.

Volumul de distribuție (Vz) mediu a fost de 135 l.

Studiile in vitro au arătat că mitapivatul este metabolizat în principal de CYP3A4. După o doză orală unică de 120 mg de mitapivat marcat radioactiv la subiecții sănătoși, mitapivatul nemodificat a fost componenta principală circulantă.

Studii in vitro privind interacțiunile medicamentoase

Căi metabolice

Mitapivatul induce CYP3A4 și poate induce, de asemenea, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și

UGT1A1. Mitapivatul poate inhiba CYP3A4.

Sisteme transportoare de medicamente

Mitapivat este un substrat pentru gp-P și poate induce și inhiba gp-P.

Mitapivatul are un t1/2 mediu cuprins între 16,2 și 79,3 ore după administrarea unei doze orale unice (5 până la 2500 mg) în condiții de repaus alimentar la subiecți sănătoși. Valoarea CL/F mediană derivată din farmacocinetica populațională la starea de echilibru a fost de 11,5, 12,7 și 14,4 l/h pentru schemele cu 5 mg de două ori pe zi, 20 mg de două ori pe zi și, respectiv, 50 mg de două ori pe zi.

După o singură administrare orală de mitapivat marcat radioactiv la subiecți sănătoși, recuperarea totală a dozei radioactive administrate a fost de 89,1 %, cu 49,6 % în urină (2,6 % nemodificat) și 39,6 % în fecale (mai puțin de 1 % nemodificat).

Valorile ASC și Cmax ale mitapivat au crescut proporțional cu doza în intervalul de doză relevant din punct de vedere clinic de 5 până la 50 mg de două ori pe zi la subiecții sănătoși și la pacienții cu deficit de PK.

Nu s-au observat efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii mitapivatului în funcție de vârstă, sex, rasă sau greutate corporală.

Au existat 5 pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste cărora li s-a administrat mitapivat în studiile clinice ACTIVATE și ACTIVATE-T. Nu s-au observat diferențe în ceea ce privește farmacocinetica la acești pacienți în comparație cu pacienții mai tineri.

Farmacocinetica mitapivatului la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă nu a fost studiată.

Efectele insuficienței renale asupra farmacocineticii mitapivatului au fost evaluate ca parte a analizelor farmacocinetice populaționale. Au fost 24 de pacienți cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe] ≥ 60 până la ˂ 90 ml/min și 1,73 m2) și 4 cu insuficiență renală moderată (RFGe ≥ 30 până la ˂ 60 ml/min și 1,73 m2). ASC la starea de echilibru a fost similară între pacienții cu funcție renală normală și cei cu insuficiență renală ușoară. Media geometrică pentru ASC la starea de echilibru de la numărul mic de pacienți cu insuficiență renală moderată a fost mai mare decât cea pentru pacienții cu funcție renală normală, dar în intervalul ASC la starea de echilibru observat la pacienții cu funcție renală normală (vezi pct. 4.2). Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă.

Farmacocinetica mitapivatului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost studiată.

Mitapivatul nu a fost cancerigen la șoarecii transgenici rasH2 atunci când a fost administrat de două ori pe zi timp de minimum 26 de săptămâni până la cea mai mare doză zilnică totală de 500 mg/kg și zi la șoarecii masculi (diferență de 6,4 ori în expunerea umană) și 250 mg/kg și zi la șoareci femele (diferență de 2,6 ori în expunerea la om).

În studiul de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la șobolan, au fost observate leziuni proliferative și neoplazice la nivelul ficatului, tiroidei, ovarelor și pancreasului. Descoperirile la nivelul ficatului și tiroidei au fost atribuite inducției enzimei CYP și au fost considerate specifice rozătoarelor. În ovare, s-a observat o incidență crescută și/sau severitate a hiperplaziei granuloasei și/sau a celulelor luteale/granuloase la valori ASC0-12h ale mitapivatului > 100 de ori peste intervalul observat la om la doza maximă recomandată la om (DMRO) de 50 mg de două ori pe zi. Hiperplazia acinară benignă și adenomul în pancreasul exocrin au fost observate cu o incidență și/sau severitate crescute la masculii din toate grupele de doze (30, 100 și 300 mg/kg și zi): nu a fost stabilit un nivel fără efect. Incidența rezultatelor pancreatice a fost doar în afara intervalului observat istoric în tulpina de testare la 300 mg/kg și zi (de 47 de ori mai mare decât valoarea ASC0-12h la om la DMRO).

Relevanța constatărilor pancreatice pentru om este necunoscută.

Mitapivatul nu a fost mutagen într-un test in vitro de mutație bacteriană inversă (Ames). Mitapivatul nu a fost clastogen într-un test in vitro asupra micronucleului limfocitelor umane și nici într-un test in vivo de micronucleul al măduvei osoase la șobolan.

În studiile de dezvoltare embrio-fetală, evenimentele adverse fetale au fost observate la valori ASC0-12 de 63 de ori (șobolani) și de 3,1 ori (iepuri) peste valoarea ASC0-12h la om la DMRO.

Într-un studiu de toxicitate embrio-fetală la șobolan, administrarea orală de mitapivat a fost asociată cu evenimente adverse fetale, inclusiv o scădere a numărului mediu și a proporției de fetuși viabili, greutăți fetale medii mai scăzute și malformații externe ale țesuturilor moi și scheletului legate de articolul testat. Nivelul fără efecte adverse observate (NOAEL) matern și fetal a apărut la o doză de 50 mg/kg și zi (de 13 ori mai mare decât ASC0-12h la om la DMRO).

Într-un studiu de toxicitate embrio-fetală la iepure, administrarea orală de mitapivat a dus la o greutate corporală fetală medie mai mică. Nu au fost observate efecte asupra morfologiei fetale. NOAEL matern și fetal a apărut la o doză de 60 mg/kg și zi (de 1,5 ori mai mare decât ASC0-12h la om la

DMRO).

La șobolani, mitapivatul a demonstrat că induce mortalitate perinatală în legătură cu distocia indusă de medicamente/nașterea prelungită atât în studiile de dezvoltare pre- și post-natală, cât și în studiile de toxicitate juvenilă la doze ≥ 50 mg/kg și zi (de ≥ 20 de ori mai mari decât ASC0-12h la om la DMRO).

Într-un studiu de fertilitate și dezvoltare embrionară timpurie, administrarea orală de mitapivat de două ori pe zi în doze de până la 300 mg/kg și zi la șobolani masculi și 200 mg/kg și zi la femelele de șobolan înainte și în timpul împerecherii și continuând la femele până la organogeneză, nu a dus la evenimente adverse asupra fertilității la animalele masculi sau femele. Au fost observate constatări reversibile legate de organele de reproducere ale masculilor și femelelor, care au fost considerate ca fiind legate de inhibarea aromatazei. La masculi, constatările microscopice reversibile (degenerarea tubulilor seminiferi, retenția spermatidelor, corpuri reziduale atipice în testicule și incidența crescută a resturilor celulare în epididimide), corelate cu constatări anormale la evaluarea spermatozoizilor (scăderea motilității și densității spermatozoizilor, număr crescut de spermatozoizi anormali), au fost observate la valori ASC0-12h ≥ 23 de ori peste expunerea la om la DMRO. La femele, s-a observat o scădere a numărului de stadii estrale înainte de coabitare la valori ale ASC0-12h de 49 de ori peste expunerea la om la DMRO, iar această modificare s-a rezolvat la încetarea administrării dozelor.

În studiile de toxicitate cu doze repetate la șobolanii masculi și femele, s-au observat modificări ale organelor de reproducere care au fost atribuite inhibării aromatazei. La masculi, greutăți mai mici ale glandelor sexuale accesorii și greutăți mai mari ale testiculelor, precum și constatări microscopice în testicul și glandele sexuale accesorii au fost observate la valori ASC0-12h de ≥ 4,7 ori expunerea la om la DMRO. La femele, greutatea ovariană mai mare și greutatea mai mică a uterului și constatările microscopice în ovar și vagin au avut loc la valori ASC0-12h de 3,0 ori expunerea la om. Toate constatările au fost reversibile.

Într-un studiu de toxicologie juvenilă inițiat la șobolani în vârstă de 7 zile și tratați până la maturitatea sexuală, majoritatea constatărilor legate de tratament au fost considerate ca fiind legate de inhibarea aromatazei. La masculi, s-au observat constatări microscopice în testicul începând cu nivelul scăzut al dozei de 30 mg/kg și zi (de 1,5 ori mai mare decât ASC0-12h la om la DMRO) și maturitate sexuală întârziată, constatări anormale la evaluarea spermei, iar modificări de împerechere și fertilitate au fost observate la ≥ 150 mg/kg și zi (de ≥ 22 de ori valoarea ASC0-12h la om la DMRO). La femele, s-au observat modificări ale ciclului estral la nivelul ridicat de doză de 200 mg/kg și zi (de 60 de ori valoarea ASC0-12h la om la DMRO). Toate modificările reproductive evaluabile au fost reversibile sau parțial reversibile. Scăderea și creșterea greutăților corporale legate de tratament au fost observate la masculi și, respectiv, la femele, la ≥ 20 de ori valoarea ASC0-12h la om la DMRO și nu au fost reversibile la femele. Modificările osoase, inclusiv densitatea și masa osoasă mai scăzute, au fost observate la de ≥ 1,5 și ≥ 20 de ori expunerea la om la masculi și, respectiv, la femele. Aceste modificări au fost complet reversibile la femele; la masculi, acestea au fost complet reversibile la de 1,5 ori expunerea la om și parțial reversibile la niveluri mai mari de expunere.

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Manitol (E421)

Stearilfumarat de sodiu

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Triacetină

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Șelac (E904)

Oxid negru de fer (E172)

Hidroxid de amoniu (E 527)

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

Comprimatele de mitapivat sunt furnizate în blistere din PVC/PCTFE/Al, în cutii de carton.

Ambalaje pentru titrarea dozelor și întreținere:

Pyrukynd 5 mg comprimate filmate

Cutie care conține 56 de comprimate filmate în 4 pliante cu blistere, fiecare conținând 14 comprimate filmate.

Pyrukynd 20 mg comprimate filmate

Cutie care conține 56 de comprimate filmate în 4 pliante cu blistere, fiecare conținând 14 comprimate filmate.

Pyrukynd 50 mg comprimate filmate

Cutie care conține 56 de comprimate filmate în 4 pliante cu blistere, fiecare conținând 14 comprimate filmate.

Ambalaje pentru reducerea treptată a dozei:

Pyrukynd 5 mg comprimate filmate

Cutie care conține 7 comprimate filmate într-un pliant cu blister.

Pyrukynd 20 mg comprimate filmate + Pyrukynd 5 mg comprimate filmate

Fiecare cutie cu 14 comprimate filmate conține: 7 comprimate filmate de Pyrukynd 20 mg 7 comprimate filmate de Pyrukynd 5 mg

Pyrukynd 50 mg comprimate filmate + Pyrukynd 20 mg comprimate filmate

Fiecare cutie cu 14 comprimate filmate conține: 7 comprimate filmate de Pyrukynd 50 mg 7 comprimate filmate de Pyrukynd 20 mg

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Agios Netherlands B.V.

Zuidplein 36

Regus Amsterdam WTC 1077XV Amsterdam

Olanda

EU/1/22/1662/001

EU/1/22/1662/002

EU/1/22/1662/003

EU/1/22/1662/004

EU/1/22/1662/005

EU/1/22/1662/006

Data primei autorizări:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.