PRYLAR 5mg / 5mg capsule prospect medicament

Prylar 2,5 mg/5 mg capsule

Prylar 5 mg/5 mg capsule

Prylar 10 mg/5 mg capsule

Prylar 5 mg/10 mg capsule

Prylar 10 mg/10 mg capsule ramipril/amlodipină

Prylar 2,5 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 2,5 mg şi amlodipină 5 mg sub formă de besilat de amlodipină.

Prylar 5 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg şi amlodipină 5 mg sub formă de besilat de amlodipină.

Prylar 10 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10 mg şi amlodipină 5 mg sub formă de besilat de amlodipină.

Prylar 5 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg şi amlodipină 10 mg sub formă de besilat de amlodipină.

Prylar 10 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10 mg şi amlodipină 10 mg sub formă de besilat de amlodipină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule

Prylar 2,5 mg/5 mg: capsule gelatinoase cu dimensiune de aproximativ 19,4 mm, cu cap de culoare roz deschis opac şi corp de culoare albă opac. Conţinutul capsulei: pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Prylar 5 mg/5 mg: capsule gelatinoase cu dimensiune de aproximativ 19,4 mm, cu cap de culoare roz opac şi corp de culoare albă opac. Conţinutul capsulei: pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Prylar 10 mg/5 mg: capsule gelatinoase cu dimensiune de aproximativ 19,4 mm, cu cap de culoare roz închis opac şi corp de culoare albă opac. Conţinutul capsulei: pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Prylar 5 mg/10 mg: capsule gelatinoase cu dimensiune de aproximativ 19,4 mm, cu cap de culoare roşu-brun opac şi corp de culoare albă opac. Conţinutul capsulei: pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Prylar 10 mg/10 mg: capsule gelatinoase cu dimensiune de aproximativ 19,4 mm, cu cap de culoare brun opac şi corp de culoare albă opac. Conţinutul capsulei: pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Tratamentul hipertensiunii arteriale la adulţi.

Prylar este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale, ca terapie de substituţie la pacienţii a căror tensiune arterială este controlată corespunzător prin administrarea concomitentă de ramipril şi amlodipină la aceleaşi doze.

Prylar nu este recomandat pentru iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale. Dozele fiecărei componente trebuie individualizate în funcţie de profilul pacientului şi controlul tensiunii arteriale.

În cazul în care este necesară ajustarea dozelor, aceasta trebuie făcută prin administrarea comprimatelor de ramipril şi amlodipină separat, pentru fiecare componentă iar după stabilirea dozelor optime, se poate trece la administrarea Prylar.

Doza recomandată este de o capsulă zilnic. Doza maximă zilnică este de o capsulă cu concentraţia de 10 mg/10 mg.

Pacienți tratați cu diuretice

La pacienții tratați cu diuretice se recomandă prudență, deoarece la acești pacienți poate să apară depleția volemică și/sau sodică. Funcția renală și concentrația plasmatică de potasiu trebuie monitorizate.

La pacienții cu insuficiență hepatică, tratamentul cu ramipril trebuie inițiat numai sub supraveghere medicală strictă, iar doza maximă zilnică este de 2,5 mg ramipril.

În cazul insuficienței hepatice, eliminarea amlodipinei poate fi prelungită. Nu s-au stabilit recomandări privind dozajul exact al amlodipinei, dar medicamentul trebuie administrat cu precauție specială la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Stabilirea dozei optime iniţiale şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie efectuată în mod individual, prin ajustarea separată a dozelor de ramipril şi amlodipină (pentru detalii, consultați

RCP-urile preparatelor monocomponente)..

La pacienții cu insuficiență renală, doza zilnică de ramipril trebuie să se bazeze pe clearance-ul creatininei:

- Dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/minut, nu este necesară ajustarea dozei inițiale; doza maximă zilnică este de 10 mg.

- Dacă clearance-ul creatininei este < 60 ml/minut și la pacienții hipertensivi hemodializați,

Prylar este recomandat numai pacienților care au trecut la 2,5 mg sau 5 mg ramipril ca doză optimă de întreținere în timpul ajustării dozei de ramipril. Doza maximă de ramipril este de 5 mg. La pacienții hemodializați, medicamentul trebuie administrat la câteva ore după efectuarea hemodializei.

Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină la pacienții cu insuficiență renală. Amlodipina nu este dializabilă. Amlodipina trebuie administrată cu deosebită precauţie la pacienţii care efectuează sedinţe de dializă.

În timpul tratamentului cu Prylar trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică de potasiu. În cazul deteriorării funcţiei renale, administrarea Prylar trebuie întreruptă, iar cele două componente trebuie administrate separat, în doze ajustate corespunzătoar.

Doza obișnuită de amlodipină poate fi administrată persoanelor vârstnice, însă se recomandă prudență atunci când doza este crescută (vezi pct. 5.2).

Dozele inițiale de ramipril trebuie să fie mai mici, iar ajustarea ulterioară a dozei trebuie să fie mai graduală din cauza unei șanse mai mari de reacții adverse. Administrarea Prylar nu este recomandată pacienților foarte bătrâni și slabi.

Siguranța și eficacitatea administrării Prylar la copii nu a fost stabilită.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1, pct. 5.2 și pct. 5.3, dar o recomandare specifică privind dozele nu poate fi realizată.

Prylar trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, la aceeași oră a zilei, cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la ramipril, amlodipină, alţi IEC (inhibitori ai enzimei de conversie), derivaţi de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Referitoare la ramipril

- administrarea concomitentă de Prylar și medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (rata filtrării glomerulare (RFG)˂60 ml/minut/1,73 m2) este contraindicată (vezi pct. 4. 5 și 5.1)

- administrare concomitentă cu sacubitril/valsartan. Prylar nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

- antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau indus de administrarea anterioară de alţi inhibitori ECA sau de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II).

- tratamente extracorporeale care implică contactul sângelui la suprafeţe încărcate electronegativ (vezi pct. 4.5)

- stenoză bilaterală severă de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.

- al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

- pacienţii hipotensivi sau instabili hemodinamic.

Referitoare la amlodipină

- hipotensiune arterială severă

- şoc (inclusiv şoc cardiogen)

- obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă)

- insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut

Referitoare la ramipril:

Blocada dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi ale faptului că utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului crește riscul pentru hipotensiune arterială, hiperkaliemie și reducere a funcției renale (incluzând insuficiență renală acută). Nu se recomandă blocada dublă a SRAA prin intermediul utilizării asociate a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

În cazul în care tratamentul prin blocada dublă se consideră absolut necesar, acesta trebuie realizat sub supravegherea strictă a unui medic specialist, iar funcția renală, electroliții și tensiunea arterială trebuie monitorizate frecvent.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent în cazul pacienților cu nefropatie diabetică.

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu

IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Pacienţi cu risc de hipotensiune arterială

- Pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat prezintă un risc pronunţat de scădere marcată a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale din cauza inhibării ECA, mai ales în cazul în care este administrat pentru prima dată un IECA sau este administrat concomitent cu un diuretic sau la prima creştere a dozei.

Activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate fi anticipată şi este necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, dacă este necesar, de exemplu la:

- pacienţi cu hipertensiune arterială severă

- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată

- pacienţi cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie sau de încărcare al ventriculului stâng, relevantă din punct de vedere hemodinamic (de exemplu stenoză aortică sau de valvă mitrală)

- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, celălalt rinichi fiind funcţional

- pacienții la care există sau se poate dezvolta depleția volemică sau de electroliți (inclusiv pacienți tratați cu diuretice)

- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită

- pacienţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care pot determina hipotensiune arterială

În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de electroliţi înainte de iniţierea tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă aceste măsuri corective trebuie aplicate cu precauţie, din cauza riscului de încărcare volemică).

- Insuficienţă cardiacă tranzitorie sau persistentă post infarct miocardic

- Pacienţii cu risc de ischemie miocardiacă sau cerebrală din cauza unei hipotensiuni arteriale acute

Faza de iniţiere a tratamentului necesită supraveghere medicală deosebită.

Vezi pct. 4.2.

Se recomandă, dacă este posibil, întreruperea tratamentului cu IECA, cum este şi ramiprilul, cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale.

Monitorizarea funcţiei renale

Trebuie evaluată funcţia renală înainte şi în timpul tratamentului şi trebuie efectuată ajustarea dozelor, mai ales în primele săptămâni de tratament. Pacienţii cu insuficienţă renală necesită o monitorizare deosebit de atentă (vezi pct. 4.2). Există riscul de deteriorare a funcţiei renale, mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după un transplant renal.

Angioedemul a fost raportat la pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv cu ramipril (vezi pct. 4.8).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de Prylar. Tratamentul cu Prylar nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea tratamentelor cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la pacienții care deja iau un inhibitor ECA.

În caz de angioedem tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.

Trebuie instituit prompt tratamentul de urgenţă. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie cel puţin 12-24 ore şi externaţi după remiterea completă a simptomelor.

La pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv ramipril, a fost raportat angioedemul intestinal (vezi pct. 4.8).

Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături).

Reacţii anafilactice în timpul tratamentului de desensibilizare

Probabilitatea de apariţie şi severitatea reacţiilor anafilactice sau anafilactoide la veninul insectelor sau la alţi alergeni pot creşte în cazul administrării de IECA. Înainte de începerea tratamentului de desensibilizare trebuie întreruptă temporar administrarea de ramipril.

Monitorizarea electroliților: Hiperkaliemie

La anumiți pacienți tratați cu inhibitori ECA, inclusiv ramipril, s-a observat hiperkaliemie. Inhibitorii

ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, în cazul pacienților cu risc de apariție a hiperkaliemiei sunt incluși cei cu insuficiență renală, cu vârste mai mari de > 70 ani, cu diabet zaharat necontrolat, cu condiții cum ar fi deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică sau la pacienții care utilizează suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul și alte substanțe active care măresc cantitatea de potasiu din plasmă (inclusiv heparină, trimetoprim, co-trimoxazol cunoscut și sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocante ale receptorilor de angiotensină). Dacă se consideră adecvată utilizarea concomitentă a agenților menționați mai sus, se recomandă monitorizarea regulată a potasiului seric. Diureticele care economisesc potasiu și blocantele receptorilor angiotensinei trebuie utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, iar funcția renală și concentrația plasmatică de potasiu trebuie monitorizate (vezi pct. 4.5).

Monitorizarea electroliților: Hiponatremie

Sindromul de secreție inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) și hiponatremia ulterioară au fost observate la unii pacienți tratați cu ramipril. Se recomandă monitorizarea regulată a concentrației plasmatice de sodiu la pacienții vârstnici și la alți pacienți cu risc de hiponatremie.

Neutropenia/agranulocitoza ca şi trombocitopenia şi anemia au fost rareori observate şi a fost raportată, de asemenea, supresie a măduvei osoase. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite pentru a detecta o posibilă leucopenie. Se recomandă o monitorizare mai frecventă, în faza de iniţiere a tratamentului și la pacienţii cu insuficienţă renală, la cei cu boli de colagen (ca de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale hemoleucogramei (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

IECA determină apariţia angioedemului cu frecvenţă mai mare la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase. Similar altor IECA, ramiprilul poate avea o eficacitate redusă în ceea ce priveşte scăderea hipertensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari în ceea ce priveşte hipertensiunea arterială cu valori plasmatice mici ale reninei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.

Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi se remite la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.

Referitoare la amlodipină

Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în tratamentul crizelor hipertensive nu au fost stabilite.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu clinic de lungă durată controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III şi IV), a fost raportată o incidenţă a edemului pulmonar mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări privind dozele. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.

La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Referitoare la ramipril

Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membrane din poliacrilonitril) şi afereza LDL cu dextransulfat, din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este absolut necesar se poate lua în considerare utilizarea unei membrane de dializă de alt tip sau administrarea unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Medicamente care cresc riscul de angioedem: Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Datele din studiile clinice au arătat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin utilizarea concomitentă a inhibitorilor ACE, a blocantelor receptorilor de angiotensină II sau a aliskirenului este asociată cu o frecvență mai mare a evenimentelor adverse cum ar fi hipotensiunea, hiperkaliemia și scăderea funcției renale (inclusiv insuficiența renală acută) în comparație cu utilizarea unui singur agent care acționează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1).

Precauţii la utilizare

Diureticele care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică de potasiu:

Cu toate că potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, poate apărea hiperkaliemie la unii pacienți tratați cu ramipril. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când ramiprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprim și co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut ca un diuretic care economiseste potasiu, la fel ca amilorida. O incidență crescută a hiperkaliemiei a fost observată la pacienții care au luat inhibitori ECA și trimetoprim sau trimetoprim în doze fixe combinate cu sulfametoxazol (Co-trimoxazol).

Prin urmare, nu se recomandă combinarea ramiprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric (vezi pct. 4.4).

Ciclosporină și tacrolimus: Hiperkalemia poate să apară în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ACE cu ciclosporină sau tacrolimus. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice a potasiului.

Heparină: Hiperkalemia poate să apară în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ACE cu heparină. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice a potasiului.

Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe care pot scădea tensiunea arterială (de exemplu nitraţii, antidepresive triciclice, anestezicele, administrarea excesivă de alcool etilic, baclofenul, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipat potenţialul risc de agravare a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.2 pentru diuretice).

Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu isoproterenolul, dobutamina, dopamina, adrenalina) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.

Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot modifica formula leucocitară: probabilitate crescută de reacţii adverse hematologice (vezi pct. 4.4).

Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi în consecinţă creşte şi toxicitatea litiului. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de litiu.

Medicamente antidiabetice, inclusiv insulina: poate să apară hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea glicemiei.

Medicamente antiinflamatoare non-steroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea efectului antihipertensiv al ramiprilului. În plus, tratamentul concomitent cu IECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi de creştere a kaliemiei.

Medicamente care cresc riscul de angioedem: utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril), inhibitorii mTOR (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus) și vildagliptin pot determina un risc crescut de angioedem. Se recomandă prudența la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Referitoare la amlodipină

Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei

Inhibitori ai CYP3A4: Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții care primesc claritromicină cu amlodipină.

Se recomandă monitorizarea atentă a pacienților atunci când se administrează concomitent amlodipină și claritromicină.

Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.

Inductori ai CYP3A4: Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 poate determina concentraţii plasmatice variate ale amlodipinei. Prin urmare, concentrațiile plasmatice trebuie monitorizate și dozele trebuie ajustate atât în timpul tratamentului cât și după încetarea tratamentului concomitent, în special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu rifampicină și Hypericum perforatum).

Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi biodisponibilitatea poate fi crescută, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.

Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţii cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

Medicamente cu proprietăți antihipertensive: efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.

Atorvastatină, digoxină sau warfarină: în studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a modificat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei

Simvastatină: administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 mg a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu administrarea de simvastatină în monoterapie. Se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează amlodipină

Tacrolimus: există un risc de concentrații plasmatice crescute de tacrolimus în cazul administrării concomitente cu amlodipina. Pentru a evita toxicitatea cu tacrolimus, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, când este necesar.

Ciclosporină: nu s-au efectuat studii de interacțiune cu ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau alte populații, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care s-au observat concentrații plasmatice minime variabile (medii 0 - 40%) ale ciclosporinei. Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor de ciclosporină la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, iar reducerea dozei de ciclosporină trebuie făcută, dacă este necesar.

Obiectivul mecanic al inhibitorilor de rapamicină (mTOR): inhibitorii mTOR precum sirolimus, temsirolimus și everolimus sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A.

În cazul utilizării concomitente a inhibitorilor mTOR, amlodipina poate crește expunerea la inhibitorii mTOR.

Având în vedere efectele componentelor individuale ale combinației în doză fixă asupra sarcinii şi alăptării

Prylar nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină şi este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină.

Prylar nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de continuare/întrerupere a alăptării sau de întrerupere/continuare a tratamentului cu Prylar trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu amlodipină la mamă.

Referitoare la ramipril

Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În cazul în care expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale, oliguriei și hiperkaliemiei (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Referitoare la amlodipină

Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există o alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.

Referitoare la ramipril

În timpul alăptării nu se recomandă utilizarea de ramipril, deoarece sunt disponibile date insuficiente cu privire la utilizarea acestuia (vezi pct. 5.2) şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Referitoare la amlodipină

Amlodipina este excretată în laptele matern. Procentul dozei excretate în laptele matern și care este primit de copil a fost estimată cu un interval intercuartilic de 3-7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei la copii este necunoscut. Decizia de continuare/întrerupere a alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu amlodipină trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu amlodipină pentru mamă.

Referitoare la amlodipină

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani, s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).

Prylar are o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienții care iau amlodipină suferă de amețeală, cefalee, oboseală sau greață, capacitatea de a reacționa poate fi afectată. Se recomandă prudență, în special la începutul tratamentului.

Referitor la ramipril

Profilul de siguranță al ramiprilului include tuse uscată persistentă și reacții din cauza hipotensiunii arteriale. Reacțiile adverse severe includ angioedem, hiperkaliemie, insuficiență renală sau hepatică, pancreatită, reacții cutanate severe și neutropenie/agranulocitoză.

Referitor la amlodipină

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate pe parcursul tratamentului cu amlodipină sunt somnolenţă, ameţeli, cefalee, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, durere abdominală, greaţă, edem maleolar, edem şi fatigabilitate.

Reacţiile adverse sunt grupate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); foarte rare (≤1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul administrării tratamentului cu ramipril şi amlodipină în monoterapie.

Clasificarea MedDRA Frecvenţă Ramipril Amlodipine pe aparate, sisteme şi organe

Tulburări hematologice Mai puţin Eozinofilie şi limfatice frecvente

Rare Scăderea numărului de leucocite (inclusiv neutropenie sau agranulocitoză), scăderea numărului de hematii, scăderea hemoglobinei, scăderea numărului de trombocite

Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie

Cu frecvenţă Insuficienţă a măduvei necunoscută osoase, pancitopenie, anemie hemolitică

Tulburări ale Foarte rare Reacţii alergice sistemului imunitar Cu frecvenţă Reacţii anafilactice sau necunoscută anafilactoide, creşterea titrurilor anticorpilor nucleari

Tulburări endorine Cu frecvenţă Sindrom de secreție necunoscută inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH)

Tulburări metabolice şi Frecvente Creşterea concentraţiei de nutriţie plasmatice de potasiu

Mai puţin Anorexie, scăderea poftei frecvente de mâncare

Foarte rare Hiperglicemie

Cu frecvenţă Scăderea concentraţiei necunoscută plasmatice de sodiu

Tulburări psihice Mai puţin Stare depresivă, Insomnie, modificări ale frecvente anxietate, nervozitate, dispoziţiei (inclusiv stare de nelinişte, anxietate), depresie tulburări de somn inclusiv somnolenţă

Rare Stare de confuzie Confuzie

Cu frecvenţă Tulburări de atenţie necunoscută

Tulburări ale Frecvente Cefalee, ameţeli Somnolență, amețeli, sistemului nervos cefalee (mai ales la începutul tratamentului)

Mai puţin Vertij, parestezie, Tremor, disgeuzie, frecvente ageuzie, disgeuzie sincopă, hipoestezie, parestezie

Rare Tremor, tulburări de echilibru

Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică

Cu frecvenţă Ischemie cerebrală Tulburări extrapiramidale necunoscută incluzând accident vascular cerebral ischemic şi accident ischemic tranzitoriu, perturbări ale funcţiilor psihomotorii, senzaţie de arsură, parosmie

Tulburări oculare Mai puţin Tulburări de vedere Tulburări de vedere frecvente inclusiv vedere înceţoşată (inclusiv diplopie)

Rare Conjunctivită

Tulburări acustice şi Mai puţin Tinitus vestibulare frecvente

Rare Scăderea acuităţii auditive, tinitus

Tulburări cardiace Frecvente Palpitații

Mai puţin Ischemie miocardică, Aritmie (inclusiv frecvente incluzând angină bradicardie, tahicardie pectorală sau infarct ventriculară și fibrilație miocardic, tahicardie, atrială) aritmie, palpitaţii, edem periferic

Foarte rare Infarct miocardic

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială, Hiperemie facială scăderea tensiunii tranzitorie arteriale ortostatice, sincopă

Mai puțin Hiperemie facială Hipotensiune arterială frecvente tranzitorie

Rare Stenoză vasculară, hipoperfuzie, vasculită

Foarte rare Vasculită

Cu frecvenţă Sindrom Raynaud necunoscută

Tulburări respiratorii, Frecvente Tuse seacă iritativă, Dispnee toracice şi mediastinale bronşită, sinuzită, dispnee

Mai puţin Bronhospasm, inclusiv Tuse, rinită frecvente agravarea astmului bronşic, congestie nazală

Foarte rare Tuse

Tulburări gastro- Frecvente Inflamaţie gastro- Dureri abdominale, intestinale intestinală, tulburări greaţă, dispepsie, digestive, disconfort tulburări intestinale abdominal, dispepsie, (inclusiv diaree și diaree, greaţă, vărsături constipație)

Mai puţin Pancreatită (au fost Vărsături, xerostomie frecvente raportate cazuri foarte rare cu rezultat letal determinate de administrarea inhibitorilor ECA), creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor pancreatice, angioedem intestinal, durere în partea superioară a abdomenului inclusiv gastrită, constipaţie, xerostomie

Rare Glosită

Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală

Cu frecvenţă Stomatită aftoasă necunoscută

Tulburări Mai puţin Creşterea valorilor serice hepatobiliare frecvente ale enzimelor hepatice şi/sau a concentraţiilor plasmatice ale bilirubinei conjugate

Rare Icter colestatic, leziuni hepatocelulare

Foarte rare Hepatită, icter, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice *

Cu frecvenţă Insuficienţă hepatică necunoscută acută, hepatită colestatică sau citolitică (foarte rar cu rezultat letal)

Afecţiuni cutanate şi Frecvente Erupţie cutanată ale ţesutului tranzitorie cu aspect subcutanat maculo-papular

Mai puţin Angioedem; în cazuri Alopecie, purpură, frecvente excepţionale obstrucţia modificare de culoare a căilor respiratorii pielii, hiperhidroză, determinată de prurit, erupţii cutanate angioedem poate avea tranzitorii, exantem, rezultat letal; prurit, urticarie hiperhidroză

Rare Dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză

Foarte rare Reacţie de Angioedem,eritem fotosensibilitate polimorf, dermatită exfoliativă, sindrom

Stevens- Johnson, edem

Quincke, fotosensibilitate

Cu frecvenţă Necroliză epidermică Necroliză epidermică necunoscută toxică, sindrom Stevens- toxică

Johnson, eritem polimorf, pemfigus, agravarea psoriazisului, dermatită psoriaziformă, exantem sau enantem pemfigoid sau lichenoid, alopecie

Tulburări musculo- Frecvente Spasme musculare, Edem la nivelul scheletice şi ale mialgie Articulaţiilor, crampe ţesutului conjunctiv musculare

Mai puţin Artralgie Artralgie, mialgie, frecvente dorsalgie

Tulburări renale şi ale Mai puţin Insuficienţă renală Tulburări de micţiune, căilor urinare frecvente inclusiv insuficienţă nicturie, poliurie renală acută, creşterea volumului urinar, agravarea proteinuriei pre-existente, creşterea valorilor uremiei, creşterea valorilor creatininemiei

Tulburări ale Mai puţin Impotenţă tranzitorie, Impotenţă, aparatului genital şi frecvente scăderea libidoului ginecomastie sânului Cu frecvenţă Ginecomastie necunoscută

Tulburări generale şi Foarte frecvente Edeme la nivelul locului de Frecvente Dureri toracice, Fatigabilitate, astenie administrare fatigabilitate

Mai puţin Febră Dureri toracice, durere, frecvente stare generală de rău

Rare Astenie

Investigaţii Mai puţin Creştere sau scădere în diagnostice frecvente greutate

*în majoritatea cazurilor însoţite de colestază

Referitor la ramipril

Siguranța ramiprilului a fost monitorizată la 325 de copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 2 și 16 ani, în timpul a două studii clinice. Deși natura și severitatea recțiilor adverse sunt similare cu cele ale adulților, frecvența următoarelor este mai mare la copii:

Tahicardie, congestie nazală și rinită, 'frecvente' (adică ≥ 1/100 până la 1/10) la copii și 'mai puțin frecvente' (adică ≥ 1/1000 până la 1/100) la populația adultă.

Conjunctivită 'frecventă' (adică ≥ 1/100 până la 1/10) la copii și 'rară' (adică ≥ 1/10 000 până la 1/1000) la populația adultă.

Tremorul și urticaria 'mai puțin frecvente' (adică ≥ 1/1000 până la 1/100) la copii și 'rare' (adică ≥ 1/10 000 până la 1/1000) la populația adultă.

Profilul general de siguranță pentru ramipril la copii și adolescenți nu diferă semnificativ de profilul de siguranță la adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Referitor la ramipril

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, tulburări electrolitice şi insuficienţă renală.

Pacientul trebuie monitorizat atent şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Măsurile care pot fi luate includ detoxifiere primară (lavaj gastric, administrare de substanţe adsorbante) şi măsuri care să refacă stabilitatea hemodinamică, incluzând administrarea de agonişti alfa1 adrenergici sau agonişti ai angiotensinei II (angiotensinamide). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului este eliminat în cantitate redusă din circulaţia generală prin hemodializă.

Referitor la amlodipină

La om, experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată.

Datele disponibile sugerează că supradozajul marcat poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială marcată şi prelungită, până la stare de şoc, inclusiv cu rezultat letal.

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită măsuri de susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiacă şi respiratorie, menţinerea membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi a debitului urinar.

Pentru restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale poate fi utilă administrarea unui vasoconstrictor, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.

Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntarii sănătoşi, utilizarea cărbunelui activat în decurs de până la 2 ore după administrarea unei doze de amlodipină 10 mg a redus viteza de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB07

Ramipril

Ramiprilatul, metabolitul activ al substanţei active ramipril inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (numită şi enzima de conversie a angiotensinei I, kininaza II). În plasmă şi la nivel tisular această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în angiotensina II, un vasoconstrictor activ, precum şi inhibarea degradării bradikininei, cu efect vasodilatator. Inhibarea formării angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.

Angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul determinând reducerea eliberării aldosteronului. Răspunsul terapeutic la monoterapia cu inhibitorii ECA este mai redus la pacienţii hipertensivi aparţinând rasei negre (populaţia Afro-Caraibiană) (populaţie hipertensivă cu valori scăzute ale reninemiei) faţă de pacienţii de alte rase.

Proprietăţi antihipertensive

Administrarea de ramipril determină o reducere semnificativă a rezistenţei arteriale periferice. În mod normal, nu sunt modificări majore la nivelul debitului plasmatic renal şi ratei de filtrare glomerulară.

Administrarea comprimatelor de ramipril la pacienţii hipertensivi determină o reducere a tensiunii arteriale, atât în poziţie ortostatică cât şi în clinostatism, fără o creştere compensatorie a frecvenţei cardiace. Pentru majoritatea pacienţilor efectul antihipertensiv este evident în decurs de 1-2 ore de la administrarea orală a unei doze unice. Efectul maxim este atins după 3-6 ore de la administrarea orală.

Efectul antihipertensiv se menţine, în general, cel puţin 24 ore de la administrarea unei doze unice.

Efectul antihipertensiv maxim este atins în 3-4 săptămâni de administrare continuă. S-a demonstrat că efectul antihipertensiv se menţine în timpul unui tratament de lungă durată de 2 ani. Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină un fenomen de rebound marcat al tensiunii arteriale.

Eficienţă şi siguranţă clinică

Blocajul dual al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii randomizate, controlate (ONTARGET (Telmisartan administrat în monoterapie și în asociere cu ramipril studiu global de verificare) și VA NEPHRON-D (Nefropatia veteranilor în diabetul zaharat)) au examinat utilizarea asociată a unui inhibitor ECA cu un blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienții cu antecedente de afectare cardiovasculară sau cerebrovasculară sau diabet zaharat tip 2 asociat de afectare evidentă de organ. VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidențiat niciun beneficiu aupra evoluției renale și/sau cardiovasculare și a mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut pentru hiperkaliemie, lezare acută renală și/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Pe baza proprietăților farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent în cazul pacienților cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Studiul cu aliskiren la pacienții cu diabet zaharat tip 2, care utilizează momentele de verificare cardiovascular și renal) a fost un studiu destinat testării beneficiului adăugării aliskirenului la terapia standard cu inhibitor ECA sau blocant al receptorilor angiotensinei II la pacienții cu diabet zaharat tip II și afectare renală cronică, afectare cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost terminat repede datorită riscului pentru evoluție nefavorabilă. Cazurile de deces de cauză cardiovasculară și accident vascular cerebral au fost mai frecvente în grupul care a utilizat aliskiren comparativ cu grupul care a utilizat placebo, iar reacțiile adverse și reacțiile adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost mai frecvent raportate la grupul care a utilizat aliskiren comparativ cu cel care a utilizat placebo.

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, placebo controlat care a implicat 244 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (73% hipertensiune arterială esenţială) cu vârsta cuprinsă între 6-16 ani, acestora li s-a administrat o doză mică, medie sau mare pentru a obţine concentraţiile plasmatice de ramiprilat corespunzătoare intervalului de doze pentru adulţi de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg pe baza greutăţii corporale. La finalul celor 4 săptămâni ramipril a fost ineficient în obiectivul de micşorare a presiunii dar a redus presiunea diastolică la doze mari. Atât dozele mari cât şi cele medii de ramipril au prezentat o reducere semnificativă a presiunii sistolice şi diastolice la copiii cu hipertensiune arterială confirmată.

Rezultatele nu au fost observate într-un studiu randomizat, dublu-orb de întrerupere după 4 săptămâni de creştere a dozei efectuat la 218 copii cu vârsta între 6-16 ani (75% hipertensiune arterială primară), unde s-a observat un rebound modest în cazul presiunii distolice şi sistolice, dar nu o revenire semnificativă la valoarea bazală, în cazul tuturor celor 3 nivele de dozare testate pentru ramipril [doza mică (0,625 mg-2,5 mg), doza medie (2,5 mg-10 mg) sau doza mare (5 mg-20 mg)]. Ramipril nu a prezentat un răspuns linear raportat la doză în cazul categoriei pediatrice studiate.

Mecanismul de acţiune al amlodipinei

Amlodipina este un antagonist al canalelor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu mai ales în musculatura netedă.

Mecanismul acţiunii antihipertensive se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare netede.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, o singură doză pe zi determină reduceri semnificative clinic ale tensiunii arteriale (atât în clinostatism, cât şi în ortostatism) timp de 24 ore. Deoarece efectul farmacologic al amlodipinei este lent, nu determină hipotensiune arterială bruscă.

Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Utilizare la pacienţi cu insuficienţă cardiacă

Studiile hemodinamice și studiile clinice controlate bazate pe exerciții fizice la pacienții cu insuficiență cardiacă clasele NYHA II-IV au arătat că amlodipina nu a condus la deteriorarea clinică măsurată prin toleranța la exerciții fizice, fracția de ejecție a ventriculului stâng și simptomatologia clinică.

Un studiu controlat cu placebo (PRAISE), conceput pentru a evalua pacienții cu insuficiență cardiacă clasele NYHA III-IV care au primit digoxină, diuretice și inhibitori ECA, a demonstrat că amlodipina nu a condus la creșterea riscului de mortalitate sau mortalitate combinată și morbiditate asociată cu insuficiență cardiacă.

Într-un studiu de urmărire a rezultatelor pe termen lung, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III-IV, fără simptome sau semne obiective sugestive pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că administrarea amlodipinei nu influenţează mortalitatea totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea amlodipinei a fost asociată cu creşterea raportărilor de edem pulmonar.

Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind

Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.

A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în studiu (21,9%).

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p<0,001). Cu toate acestea, nu au fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89-1,02], p=0,20.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani sau peste)

În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost semnificativă statistic.

Nu au fost studiate efectele administrării de lungă durată ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu amlodipină în perioada copilăriei, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară la vârsta adultă.

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Prylar la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Ramipril

După administrarea orală, ramiprilul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal; concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. Cel puţin 56% din doza de ramipril administrată este absorbită, aşa cum rezultă din determinările prin recuperarea activităţii din urină, iar consumul concomitent al alimentelor nu influenţează absorbţia. Biodisponibilitatea metabolitului activ

- ramiprilatul- este de 45% după administrarea orală a unor doze de ramipril de 2,5 mg şi 5 mg.

Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului este atinsă la 2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după administrarea unei doze zilnice unice uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi de tratament.

Legarea de proteinele plasmatice a ramiprilului este de 73% şi a ramiprilatului de 56%.

Ramiprilul este metabolizat aproape complet la ramiprilat şi la esterul diketopiperazină, acid diketopiperazinic precum şi la glucuronoconjugaţii de ramipril şi ramiprilat.

Eliminarea metaboliţilor este în principal pe cale renală. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului scade într-o manieră polifazică. Datorită legării sale saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul prezintă o fază de eliminare terminală prelungită, la valori foarte mici ale concentraţiei plasmatice.

După administrarea mai multor doze zilnice, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ramiprilatului a fost de 13-17 ore la doze de 5 -10 mg şi mai lung pentru dozele mai mici de 1,25 -2,5 mg. Această diferenţă este în relaţie cu capacitatea saturabilă de legare a enzimei de ramiprilat.

Insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Excreţia renală a ramiprilatului este redusă la pacienţii cu disfuncţie renală, iar clearance-ul ramiprilatului este proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceste rezultate determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale ramiprilatului, deoarece acestea scad mai lent faţă de pacienţii cu funcţie renală normală.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică metabolizarea ramiprilului la ramiprilat este întârziată din cauza diminuării activităţii esterazelor hepatice iar concentraţiile plasmatice de ramipril sunt crescute la aceşti pacienţi. Cu toate acestea, concentraţia plasmatică maximă la aceşti pacienţi nu este diferită de cea a pacienţilor cu funcţie hepatică normală.

La administrarea unei doze unice de ramipril 10 mg pe cale orală, ramiprilul a fost excretat în laptele uman la un nivel care nu poate fi depistat. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu este cunoscut.

Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 2-16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Concentrația plasmatică maximă de ramiprilat a fost atinsă în decurs de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea corporală (p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut cu creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză. Doza de 0,05 mg/kg la copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţii trataţi cu 5 mg ramipril. Doza de 0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă recomandată de 10 mg pe zi la adulţi.

Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice:

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipină se leagă de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de consumul de alimente.

Metabolizare, eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de metaboliţi.

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.

Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşteri ale 'ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp” (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.

A fost efectuat un studiu populaţional privind proteinkinazele PK la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s-a administrat amlodipină în doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două administrări. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-ul caracteristic după administrarea orală (Cl/F) a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv 21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate

Referitoare la ramipril:

Administrarea orală de ramipril nu a determinat o toxicitate acută la rozătoare şi câini. Studiile privind administrarea de doze repetate au fost efectuate la şobolan, câine şi maimuţă. La toate cele 3 specii au fost puse în evidenţă modificări electrolitice la nivel plasmatic şi modificarea hemoleucogramei. La câine şi maimuţă a fost observată dilatarea pronunţată a aparatului juxtaglomerular - în special la doze zilnice de 250 mg/kg sau mai mari, ca expresie a activităţii farmacodinamice a ramiprilului. Şobolanii, câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2 mg/kg, 2,5 mg/kg respectiv 8 mg/kg, fără efecte nocive.

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în evidenţă proprietăţi teratogene.

La şobolani, fertilitatea nu a fost afectată nici la masculi, nici la femele.

Administrarea de ramipril la femelele de şobolan, în timpul gestaţiei şi alăptării, a determinat leziuni renale ireversibile la pui (dilatare a pelvisului renal), la doze de 50 mg/kg sau mai mari.

Teste extensive privind mutagenitatea, care au utilizat diferite sisteme de testare, au evidenţiat faptul că ramiprilul nu prezintă proprietăţi mutagene sau genotoxice. La șobolanii foarte tineri cărora li s-a administrat o singură doză de ramipril s-a obervat afectarea ireversibilă a rinichilor.

Referitoare la amlodipină:

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină, timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.

La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg/zi, nu au fost observate efecte carcinogene.

Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m ) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.

Celuloză microcristalină

Hidrogenofosfat de calciu, anhidru

Amidon de porumb, pregelatinizat

Amidon de porumb, pregelatinizat de joasă umiditate

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Stearilfumarat de sodiu

Învelişul capsulei (2,5 mg/5 mg; 5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg, 5 mg/10 mg)

Oxid roşu de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Învelişul capsulei (10 mg/10 mg)

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

Oxid roşu de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Nu este cazul.

2 ani pentru capsulele de 2,5 mg/5 mg 30 luni pentru capsulele de 5 mg/5 mg, 10 mg/5 mg, 5 mg/10 mg şi 10 mg/10 mg

A se păstra la temperaturi sub 30ºC.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Blistere din PA-Al-PVC/Al

Mărimi de ambalaj 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98 şi 100 capsule

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu-Mureș,

România

13821/2021/01-10 13822/2021/01-10 13823/2021/01-10 13824/2021/01-10 13825/2021/01-10

Data ultimei reȋnnoiri a autorizaţiei: Martie 2021

Martie 2021