PROTOPIC 0.1% unguent prospect medicament

Protopic 0,1% unguent

1 g Protopic unguent 0,1% conţine tacrolimus 1,0 mg sub formă de tacrolimus monohidrat (0,1%)

Butilxidroxitoluen (E321) 15 micrograme/g unguent

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Unguent

Unguent de culoare alb-gălbui.

Protopic 0,1% unguent este indicat la adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 16 ani).

Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 16 ani)

Tratamentul dermatitelor atopice de gravitate moderată până la severă la adulţii care nu au răspuns adecvat la sau nu au tolerat terapiile convenţionale, cum sunt corticosteroizii topici.

Tratamentul dermatitelor atopice moderate până la severe pentru prevenirea apariţiei recurenţelor şi pentru prelungirea intervalului de timp între două recurenţe la pacienţii la care apariţia episoadele de exacerbare se înregistrează cu o frecvenţă crescută (adică, de 4 ori sau mai mult pe an) care au avut un răspuns iniţial după maxim 6 săptămâni de tratament cu aplicaţii zilnice de două ori pe zi (dispariţie completă a leziunilor, dispariţie parţială sau ameliorarea acestora).

Tratamentul cu Protopic trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul dermatitei atopice.

Protopic este disponibil în două concentraţii, Protopic 0,03% unguent şi Protopic 0,1% unguent.

Protopic poate fi utilizat în tratamentul de scurtă durată şi intermitent în tratamentul de lungă durată.

Pe termen lung, tratamentul nu poate fi administrat continuu.

Tratamentul cu Protopic trebuie să înceapă la prima apariţe a semnelor şi simptomelor. Fiecare regiune afectată a pielii trebuie tratată cu Protopic până la dispariţia completă a leziunilor, dispariţia parţială sau ameliorarea acestora.

După aceasta, pacienţii sunt consideraţi a fi potriviţi pentru tratamentul de întreţinere (vezi mai jos).

La primele semne de recurenţă a simptomelor bolii, tratamentul trebuie reînceput.

Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 16 ani)

Tratamentul cu Protopic 0,1%trebuie început de două ori pe zi şi trebuie continuat până la dispariţia leziunii. Dacă simptomele reapar, tratamentul cu aplicare de două ori pe zi cu Protopic 0,1% trebuie reînceput. Trebuie făcută o încercare de a reduce frecvenţa de aplicare sau de a folosi unguentul cu concentraţie mai redusă Protopic 0,03% dacă starea clinică o permite.

În general, ameliorarea este observată într-o săptămână de la începerea tratamentului. Dacă nu se observă semne de ameliorare după două săptmămâni de tratament, trebuie luate în considerare şi alte opţiuni de tratament.

Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţi vârstnici. Totuşi, experienţa clinică disponibilă la această categorie de pacienţi nu a indicat necesitatea vreunei ajustări a dozei.

Numai Protopic 0,03% unguent trebuie utilizat la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani.

Protopic unguent nu trebuie folosit la copii cu vârsta sub 2 ani până ce nu vor fi disponibile date suplimentare.

Tratamentul de întreţinere se recomandă pacienţilor care răspund în interval de până la 6 săptămâni la tratamentul cu tacrolimus unguent aplicat de două ori pe zi (dispariţie completă a leziunilor, dispariţie parţială sau ameliorarea acestora).

Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 16 ani)

La pacienţii adulţi (cu vârsta peste 16 ani) se recomandă utilizarea de Protopic 0,1% unguent.

Protopic unguent trebuie aplicat o dată pe zi, de două ori pe săptămână (de ex. luni şi joi) pe zonele de obicei afectate de dermatita atopică, pentru prevenirea apariţiei recăderilor. Între două aplicări, trebuie să existe o perioadă de 2-3 zile fără tratament cu Protopic.

Medicul trebuie să facă o evaluare a stării pacientului după 12 luni de tratament, în vederea luării deciziei de continuare a tratamentului de întreţinere în lipsa datelor de siguranţă privind tratamentul de întreţinere pe o perioadă mai mare de 12 luni.

Dacă reapar semnele de recurenţă, se recomandă reiniţierea tratamentului cu aplicare de două ori pe zi (vezi secţiunea privind tratamentul recurenţelor de mai sus).

Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţi vârstnici (vezi secţiunea privind tratamentul recurenţelor de mai sus).

Numai Protopic 0,03% unguent trebuie utilizat la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani.

Protopic unguent nu trebuie folosit la copii cu vârsta sub 2 ani până ce nu vor fi disponibile date suplimentare.

Protopic unguent trebuie aplicat în strat subţire pe suprafeţele afectate sau pe suprafeţele de obicei afectate ale pielii. Protopic unguent poate fi folosit în orice regiune a corpului, inclusiv la nivelul feţei, gâtului şi zonelor de flexie, cu excepţia membranelor mucoase. Protopic unguent nu trebuie utilizat sub pansament ocluziv fiindcă acest mod de administrare nu a fost studiat la pacienţi (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitate la substanţa activă, la macrolide în general, sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Expunerea cutanată la soare trebuie redusă la minim, iar expunerea la razele ultraviolete (UV) de la solar şi tratamentul cu UVB sau UVA în asociere cu psoraleni (PUVA terapie, PUVA) trebuie evitate pe perioada administrării Protopic unguent (vezi pct. 5.3). Medicii trebuie să recomande pacienţilor metodele corespunzătoare de protecţie solară, cum sunt limitarea timpului de expunere la soare, folosirea cremelor ce formează o peliculă de protecţie şi acoperirea suprafeţelor cutanate cu îmbrăcăminte adecvată. Protopic unguent nu trebuie aplicat pe leziuni considerate a avea potenţial pre-malign sau malign. Medicul trebuie să verifice apariţia oricărei modificări cutanate, în plus faţă de eczema tratată anterior, la nivelul suprafeţei pe care a fost aplicat tratamentul.

Nu se recomandă utilizarea tacrolimus unguent la pacienţii cu defecte ale barierei cutanate, cum sunt sindromul Netherton, ihtioza lamelară, eritrodermia generalizată, piodermia gangrenoasă sau boala cutanată 'grefă contra gazdă”. Aceste afecţiuni pot creşte absorbţia sistemică a tacrolimus. După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri cu nivele sanguine crescute de tacrolimus în cazul acestor afecţiuni. Protopic nu trebuie utilizat la pacienţii cu imunodeficienţe congenitale sau dobândite sau la pacienţii cărora li se administrează un tratament care determină imunosupresie.

Este necesară prudenţă în cazul aplicării Protopic la pacienţii cu zone cutanate largi afectate, pe o perioadă mare de timp, mai ales la copii (vezi pct. 4.2). .

Pacienţii, în special copiii şi adolescenţii, trebuie monitorizaţi continuu pe parcursul tratamentului cu

Protopic cu privire la evaluarea răspunsului la tratament şi la necesitatea de continuare a tratamentului.

După 12 luni, această evaluare trebuie să includă oprirea tratamentului cu Protopic în cazul pacienţilor copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).

Protopic conţine ca substanţă activă tacrolimus, un inhibitor de calcineurină. La pacienţii transplantaţi, expunerea sistemică prelungită la imunosupresia intensă apărută după administrarea sistemică de inhibitori de calcineurină a fost asociată cu un risc crescut de dezvoltare a limfoamelor şi malignizărilor cutanate. La pacienţii cu dermatită atopică trataţi cu Protopic nu s-au găsit concentraţii sistemice semnificative de tacrolimus și rolul imunosupresiei locale este necunoscut.

Pe baza rezultatelor studiilor pe termen lung și a experienței pe termen lung, nu a fost confirmată o legătură între tratamentul cu Protopic unguent și dezvoltarea malignității, dar o concluzie definitivă nu poate fi trasă. Se recomandă să se utilizeze unguentul cu tacrolimus cu cea mai mică concentrație și la cea mai mică frecvență de administrare, pentru cea mai scurtă durată de administrare necesară, în conformitate cu evaluarea situației clinice de către medic (vezi pct. 4.2).

Limfadenopatia raportată în studiile clinice este puţin frecventă (0,8%). Majoritatea acestor cazuri au fost legate de infecţii (cutanate, ale tractului respirator, dinţilor) şi se pot rezolva cu antibioterapie adecvată. Limfadenopatia prezentă la iniţierea tratamentului trebuie investigată şi ţinută sub observaţie. În cazul limfadenopatiei persistente, trebuie investigată etiologia acesteia. În absenţa unei etiologii clare a limfadenopatiei sau în prezenţa unei mononucleoze infecţioase acute, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Protopic. Pacienții care, în timpul tratamentului, dezvoltă limfadenopatii, trebuie monitorizați pentru a vă asigura că limfadenopatia se remite.

Pacienţii cu dermatită atopică sunt predispuşi la infecţii superficiale ale pielii. Nu a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa utilizării Protopic unguent în tratamentul dermatitelor atopice infectate clinic.

Înaintea începerii tratamentului cu Protopic unguent, trebuie vindecate infecţiile clinice ale regiunii afectate. Tratamentul cu Protopic este asociat cu o creştere a riscului apariţiei foliculitei şi a infecţiilor virale herpetice (dermatita herpetică cu herpex simplex [eczemă herpetică], herpes simplex [infecţii herpetice cutaneo-mucoase recurente], erupţie variceliformă Kaposi) (vezi pct. 4.8). În cazul existenţei acestor infecţii, trebuie evaluată balanţa între beneficiile şi riscurile asociate cu tratamentul cu Protopic unguent.

Emolienţii nu trebuie să fie aplicaţi în aceeaşi regiune timp de 2 ore după aplicarea Protopic unguent.

Nu s-a evaluat utilizarea concomitentă a altor preparate topice. Nu există experienţă privind utilizarea concomitentă a steroizilor sistemici sau a imunosupresoarelor.

Trebuie avut grijă să se evite contactul cu ochii sau cu mucoasele. Dacă unguentul este aplicat accidental pe aceste zone, acesta trebuie îndepărtat complet şi/sau zona respectivă trebuie clătită cu apă.

Nu a fost studiată utilizarea Protopic unguent sub pansament ocluziv. Bandajele ocluzive nu sunt recomandate.

Ca şi în cazul utilizării altor preparate topice, pacienţii trebuie să se spele pe mâini după aplicare, dacă tratamentul nu este indicat pentru zona mâinilor.

Tacrolimus este metabolizat hepatic în proporţie mare şi, cu toate că în cazul administrării topice concentraţiile plasmatice atinse sunt mici, unguentul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Protopic unguent conține excipientul butilhidroxitoluen (E321) care poate provoca reacții adverse la nivelul pielii, localizate (de exemplu, dermatită de contact) sau iritație a ochilor sau a mucoaselor.

Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiune topică medicamentoasă cu tacrolimus unguent.

Tacrolimus nu este metabolizat în pielea umană, aceasta indicând că nu sunt posibile interacţiuni percutanate care să afecteze metabolismul tacrolimus.

Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat prin citocromul hepatic P450 3A4 (CYP3A4).

După aplicarea topică de tacrolimus unguent, expunerea sistemică este mică (< 1,0 ng/ml) şi este puţin probabil să fie afectată de utilizarea concomitentă a substanţelor cunoscute ca inhibitori ai CYP3A4.

Cu toate acestea, posibilitatea interacţiunilor nu poate fi exclusă, iar, la pacienţii cu afectări întinse şi/sau eritrodermie, administrarea sistemică concomitentă de inhibitori cunoscuţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, itraconazol, ketoconazol şi diltiazem) trebuie făcută cu precauţie.

Un studiu de interacţiune cu vaccinul conjugat proteic împotriva Neisseria meningitidis serogrup C a fost efectuat la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani. Nu s-au observat efecte asupra răspunsului imediat la vaccin, generării de memorie imună, sau asupra imunităţii umorale sau a celei mediate celular (vezi pct. 5.1).

Nu există date adevcate privind utilizarea tacrolimus unguent la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în cazul administrării sistemice (vezi pct. 5.3).

Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Protopic unguent nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Datele la om arată că, după administrarea sistemică, tacrolimus este excretat în laptele uman. Deşi datele clinice au arătat că, după aplicarea topică de tacrolimus unguent, expunerea sistemică este mică, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu Protopic unguent.

Nu există date privind fertilitatea

Protopic unguent nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În studiile clinice, aproximativ 50% dintre pacienţi au avut ca reacţie adversă un grad de iritare cutanată la locul de aplicare. Senzaţia de arsură şi pruritul au fost foarte frecvente, obişnuit de intensitate uşoară până la moderată, şi cu tendinţă de dispariţie în decurs de o săptămână de la începerea tratamentului. O reacţie adversă iritativă cutanată frecventă a fost eritemul. De asemenea, au fost observate frecvent senzaţie de căldură, durere, parestezie şi erupţii cutanate tranzitorii la locul de aplicare. Intoleranţa la alcool (eritemul facial sau iritaţia cutanată apărută după consumul băuturilor alcoolice) a fost frecventă.

Pacienţii pot avea un risc crescut de apariţie a foliculitei, acneei şi infecţiilor virale herpetice.

Reacţiile adverse care sunt suspectate a fi în relaţie cu tratamentul sunt enumerate mai jos, fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe. Frecvenţele sunt definite ca fiind foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare pe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Cu frecvenţă aparate, organe ≥1/10 ≥1/100 şi frecvente necunoscută (nu şi sisteme <1/10 ≥1/1000 şi poate fi estimată <1/100 pe baza datelor disponibile)

Infecţii şi Infecţii cutanate locale Infecție herpetică infestări indiferent de etiologia oftalmică* specifică, incluzând, însă fără a se limita la:

Eczema herpeticum,

Foliculită, Herpes simplex, infecţie cu virusul herpetic, erupţie variceliformă

Kaposi*

Tulburări Intoleranţă la alcool metabolice şi de (eritem facial sau iritaţie nutriţie cutanată după consumul băuturilor alcoolice)

Tulburări ale Parestezii şi disestezii sistemului nervos (hiperestezie, senzaţie de arsură)

Afecţiuni Prurit Acnee* Rozacee* cutanate şi ale Lentigo* ţesutului subcutanat

Tulburări Senzaţie de Senzaţie de căldură la locul Edem la locul de generale şi la arsură la locul de de aplicare aplicare* nivelul locului de aplicare Eritem la locul de aplicare administrare Prurit la locul de Durere la locul de aplicare aplicare Iritaţie la locul de aplicare

Parestezie la locul de aplicare

Erupţie cutanată tranzitorie la locul de aplicare

Investigații Creşterea concentraţiei plasmatice a medicamentului* (vezi pct. 4.4)

*Reacţia adversă a fost raportată după punerea pe piaţă.

Într-un studiu privind tratamentul de întreţinere (cu aplicări de două ori pe săptămână) la copii şi adulţi cu dermatită atopică forme moderate şi severe s-au înregistrat următoarele evenimente adverse mai frecvent comparativ cu grupul de control: impetigo la locul de aplicare (7,7% la copii) şi infecţii la locul de aplicare (6,4% la copii şi 6,3% la adulţi).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

După administrare topică este puţin probabil să se producă supradozaj.

Dacă unguentul este înghiţit, pot fi necesare măsuri de susţinere generale. Acestea pot include monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice. Datorită vehiculului de tip unguent, nu se recomandă provocarea vărsăturilor sau lavajul gastric.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți pentru dermatită, cu excepția corticosteroizilor, codul ATC:

D11AH01

Mecanismul de acţiune al tacrolimus în dermatitele atopice nu este pe deplin cunoscut. Cu toate că au fost observate următoarele acţiuni, nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii în dermatita atopică.

Prin legarea sa de o imunofilină citoplasmatică specifică (FKBP12), tacrolimus inhibă căile de transducţie a semnalului calciu-dependent din celulele T, prevenind astfel transcripţia şi sinteza interleukinelor IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 şi a altor citokine cum ar fi GM-CSF, TNF-α şi IFN-γ.

In vitro, în celulele Langerhans izolate din pielea umană indemnă, tacrolimus reduce activitatea de stimulare a limfocitelor T. De asemenea, s-a dovedit că tacrolimus inhibă eliberarea de mediatori ai inflamaţiei din celulele mastocitare, bazofilele şi eozinofilele din piele.

La animale, tacrolimus unguent determină supresia reacţiei inflamatorii în modelele spontane şi experimentale de dermatite similare cu dermatitele atopice umane. Tacrolimus unguent nu determină reducerea grosimii pielii şi nu determină atrofie tegumentară la animale.

La pacienţii cu dermatită atopică, în timpul tratamentului cu tacrolimus unguent, ameliorarea leziunilor cutanate a fost asociată cu reducerea exprimării receptorilor Fc pe celulele Langerhans şi cu reducerea activităţii acestora de hiperstimulare a limfocitelor T. La om, tacrolimus unguent nu afectează sinteza colagenului.

Eficacitatea şi siguranţa Protopic au fost evaluate la peste 18500 de pacienţi trataţi cu tacrolimus unguent în studii clinice de Fază I până la Fază III. În continuare, sunt prezentate datele din şase studii principale.

Într-un studiu desfăşurat timp de şase luni, multicentric, randomizat, dublu-orb, a fost administrat tacrolimus unguent 0,1% de două ori pe zi la adulţi cu dermatită atopică moderată până la severă şi a fost comparat cu un regim de tratament cu corticosteroid topic (0,1% butirat de hidrocortizon pe trunchi şi extremităţi, 1% acetat de hidrocortizon pe faţă şi gât). Obiectivul final principal a fost rata de răspuns în luna a 3-a definită ca proporţia de pacienţi cu cel puţin 60% îmbunătăţire a mAEIS (modificarea ariei eczemei şi indicelui de severitate) între starea iniţială şi luna a 3-a. Rata de răspuns în grupul de pacienţi trataţi cu tacrolimus 0,1% (71,6%) a fost semnificativ mai mare decât în grupul de pacienţi trataţi cu regimul pe bază de corticosteroizi topici (50,8% ; p<0,001; Tabelul 1). Ratele de răspuns în luna a 6-a au fost comparabile cu rezultatele din luna a 3-a.

Tabelul 1: Eficacitatea în luna a 3-a Regimul bazat pe Tacrolimus 0,1% corticosteroizi topici § (N=487) (N=485)

Rata de răspuns ≥ 60% 50,8% 71,6% îmbunătăţirea a mAEIS (Obiectiv final principal) §§

Îmbunătăţire ≥ 90% în evaluarea 28,5% 47,7% globală a medicului § Regimul bazat pe corticosteroizi topici = 0,1% butirat de hidrocortizon pe trunchi şi extremităţi, 1% acetat de hidrocortizon pe faţă şi gât §§ valorile mai mari = îmbunătăţiri mai mari

Incidenţa şi natura majorităţilor evenimentelor adverse au fost similare în cele două grupuri de tratament. Senzaţia de arsură cutanată, herpesul simplex, intoleranţa la alcool (eritem facial sau sensibilitatea feţei după ingestia de alcool), furnicăturile pielii, hiperestezia, acneea şi dermatitele fungice au apărut mai frecvent în grupul tratat cu tacrolimus unguent. Pe parcursul studiului, nu s-au înregistrat modificări relevante clinic ale valorilor analizelor de laborator sau ale semnelor vitale în niciunul dintre grupurile de tratament.

În cel de-al doilea studiu, copiii cu vârste cuprinse între 2 şi 15 ani cu dermatite atopice de la moderate până la severe au fost trataţi timp de trei săptămâni, în aplicaţii de două ori pe zi, cu tacrolimus unguent 0,03%, tacrolimus unguent 0,1% sau acetat de hidrocortizon unguent 1%. Obiectivul final principal a fost aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a mAEIS exprimată ca procent al valorilor medii iniţiale pe toată durata tratamentului. Rezultatele acestui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb au arătat că tacrolimus unguent, 0,03% şi 0,1% este semnificativ mai eficace (p<0,001 pentru ambele concentraţii) decât acetat de hidrocortizon unguent 1% (Tabelul 2).

Tabelul 2: Eficacitatea în săptămâna a 3-a Acetat de Tacrolimus 0,03% Tacrolimus 0,1% hidrocortizon (N=189) (N=186) 1% (N=185)

Media mAEIS ca procent al valorii 64,0% 44,8% 39,8% iniţiale medii a ASC (Obiectiv final principal)§

Îmbunătăţire  90% în evaluarea 15,7% 38,5% 48,4% globală a medicului § valorile mai mici = îmbunătăţiri mai mari

Incidenţa senzaţiei de arsură locală a fost mai mare în grupul tratat cu tacrolimus decât în grupul tratat cu hidrocortizon. Pruritul a scăzut în timpul tratamentului în grupul tratat cu tacrolimus, dar nu şi în grupul tratat cu hidrocortizon. Pe parcursul studiului clinic, nu s-au înregistrat modificări relevante clinic ale valorilor analizelor de laborator sau ale semnelor vitale în ambele grupuri de tratament.

Scopul celui de-al treilea studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb a fost evaluarea eficacitaţii şi siguranţei tacrolimus unguent 0,03% aplicat o dată sau de două ori pe zi, comparativ cu acetat de hidrocortizon unguent 1% administrat de două ori pe zi, la copii cu dermatită atopică moderată până la severă. Durata tratamentului a fost de până la trei săptămâni.

Tabelul 3: Eficacitatea în săptămâna a 3-a Acetat de Tacrolimus 0,03% Tacrolimus 0,03% hidrocortizon 1% O dată pe zi (N=207) De două ori pe zi

De două ori pe zi (N=210) (N=207)

Valoarea mediană a scăderii 47,2% 70,0% 78,7% procentuale a mAEIS (Obiectiv final principal)§

Îmbunătăţire  90% în 13,6% 27,8% 36,7% evaluarea globală a medicului § valorile mai mari= îmbunătăţiri mai mari

Obiectivul final principal a fost definit ca procentul de reducere a mAEIS de la valoarea iniţială până la sfârşitul tratamentului. O îmbunătăţire semnificativ statistic mai mare s-a constatat pentru tacrolimus unguent 0,03%, în cazul aplicării o dată pe zi şi de două ori pe zi, comparativ cu acetat de hidrocortizon unguent aplicat de două ori pe zi (p<0,001 pentru ambele). Tratamentul cu tacrolimus unguent 0,03% aplicat de două ori pe zi a fost mult mai eficace decât cel cu o singură aplicare pe zi (Tabelul 3). Incidenţa senzaţiei de arsură locală a fost mai mare în grupul tratat cu tacrolimus decât în grupul tratat cu hidrocortizon. Pe parcursul studiului, nu s-au înregistrat modificări relevante clinic ale valorilor analizelor de laborator sau ale semnelor vitale în ambele grupuri de tratament.

În cel de-al patrulea studiu, aproximativ 800 de pacienţi (cu vârste ≥ 2 ani) au fost trataţi cu tacrolimus unguent 0,1% în regim intermitent sau continuu într-un studiu deschis, de evaluare a siguranţei pe termen lung, până la patru ani, cu 300 de pacienţi care au fost trataţi pentru cel puţin trei ani şi 79 de pacienţi care au fost trataţi timp de minimum 42 de luni. Pe baza modificărilor faţă de valoarea iniţială a scorului AEIS şi a ariei regiunii afectate, indiferent de vârstă, pacienţii au prezentat o îmbunătăţire a simptomatologiei dermatitei atopice la toate momentele ulterioare de evaluare. În plus, nu s-a evidenţiat pierderea eficacităţii pe tot parcursul studiului clinic. Incidenţa globală de apariţie a evenimentelor adverse a prezentat o tendinţă de scădere în timpul progresiei studiului, pentru toţi pacienţii, indiferent de vârstă. Cele mai frecvente evenimente adverse raportate au fost trei:

simptomele asemănătoare gripei (răceala, răceala obişnuită, gripa, infecţiile tractului respirator superior etc.), pruritul şi senzaţia de arsură a pielii. În acest studiu pe termen lung nu s-au observat evenimente adverse neraportate anterior în studiile de scurtă durată şi/sau în studiile anterioare.

Eficacitatea şi siguranţa tacrolimus unguent pentru tratamentul de întreţinere al formelor moderate şi severe de dermatită atopică au fost evaluate la 524 de pacienţi în două studii de fază III multicentrice cu acelaşi design, un studiu fiind la pacienţi adulţi (≥16 ani) şi celălalt studiu fiind la pacienţi copii şi adolescenţi (2-15 ani). În ambele studii, pacienţii cu boală activă au intrat iniţial într-o perioadă deschisă a studiului (PD), timp în care leziunile afectate au fost tratate cu tacrolimus unguent aplicat de două ori pe zi, pentru o perioadă de maxim 6 săptămâni, până când gradul de vindecare a atins un scor predefinit (Evaluarea Globală a Investigatorului (EGI) ≤2, adică dispariţie completă a leziunilor, dispariţie parţială sau ameliorarea acestora). După această perioadă, pacienţii au intrat într-o perioadă de control dublu orb (PCD) timp de până la 12 luni. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze tratament fie cu tacrolimus unguent (0,1% pentru adulţi; 0,03% pentru copii) fie cu un vehicul, o dată pe zi, de două ori pe săptămână, luni şi joi. În cazul apariţiei episoadelor de exacerbare, pacienţii intrau într-o perioadă deschisă de tratament cu tacrolimus unguent aplicat de două ori pe zi pe o perioadă de maxim 6 săptămâni, până când scorul de EGI revenea la valori ≤2.

Criteriul final principal de evaluare în ambele studii a fost numărul de episoade de exacerbare a bolii care au necesitat o 'intervenţie terapeutică substanţială” în cursul PCD, definite ca exacerbări cu un scor de EGI între 3-5 (adică, boală moderată, severă şi foarte severă) în prima zi de apariţie a recăderii şi care necesită mai mult de 7 zile de tratament. Ambele studii au arătat un beneficiu semnificativ al tratamentului cu tacrolimus unguent cu aplicări de două ori pe săptămână, în ceea ce priveşte criteriile finale principale şi secundare de evaluare, pe o perioadă de 12 luni pentru pacienţii cu dermatită atopică moderată până la severă. Într-o subanaliză a populaţiei globale de pacienţi cu dermatită atopică moderată până la severă aceste diferenţe au rămas semnificative statistic (Tabelul 4). În aceste studii, nu au fost observate evenimente adverse diferite de cele raportate iniţial.

Tabelul 4: Eficacitatea (subpopulaţia cu forme moderate până la severe) Adulţi ≥ 16 ani Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 2-15 ani

Tacrolimus 0,1% Vehicul Tacrolimus Vehicul

De două ori pe De două ori pe 0,03% De două ori pe săptămână săptămână De două ori pe săptămână (N=80) (N=73) săptămână (N=75) (N=78)

Numărul median de episoade de EB 1,0 (48,8%) 5,3 (17,8%) 1,0 (46,2%) 2,9 (21,3%) necesitând intervenţie substanţială ajustat în funcţie de întârzierea recăderii (% de pacienţi fără EB necesitând intervenţie substanţială)

Timpul median până la 142 zile 15 zile 217 zile 36 zile apariţia primului episod de EB care necesită intervenţie substanţială

Numărul median de episoade de EB ajustat în 1,0 (42,5%) 6,8 (12,3%) 1,5 (41,0%) 3,5 (14,7%) funcţie de întârzierea recăderii (% de pacienţi fără nicio EB)

Timpul median până la 123 zile 14 zile 146 zile 17 zile apariţia primului episod de EB

Media (DS) procentului 16,1 (23,6) 39,0 (27,8) 16,9 (22,1) 29,9 (26,8) zilelor de tratament al EB

EB: exacerbarea bolii p <0,001 în favoarea tacrolimus unguent 0,1% (adulţi) şi 0,03% (copii) pentru criteriile finale principale şi secundare de evaluare.

A fost efectuat un studiu clinic dublu-orb, randomizat, paralel, desfaşurat pe o durată de 7 luni, efectuat pe populaţie pediatrică de pacienţi (cu vârste între 2-11 ani), cu dermatită atopică moderată până la severă. În primul lot-pacienţii (n=121) au fost trataţi cu Protopic 0,03 % unguent cu aplicaţii de două ori pe zi timp de 3 săptămâni, apoi cu aplicaţii o dată pe zi până la dispariţia completă a leziunilor. În lotul comparativ, pacienţii (n=111) au fost trataţi cu hidrocortizon acetat 1% unguent la nivelul capului şi gâtului, si cu hidrocortizon butirat 0,1% unguent la nivelul trunchiului şi membrelor, cu aplicaţii de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, şi ulterior cu hidrocortizon acetat 0,1% unguent aplicat de două ori pe zi, pe toate zonele afectate. În această perioadă, toţi pacienţii şi subiecţii de control (n=44) au primit o imunizare primară şi un rapel al vaccinului conjugat proteic împotriva bacteriei Neisseria meningitidis de serogroup C.

Criteriul final principal de evaluare al acestui studiu a fost rata de răspuns la vaccinare, definită ca fiind procentul de pacienţi cu un nivel al valorilor serice ale anticorpilor bactericizi ≥ 8 la vizita din săptămâna 5. Analiza ratei de răspuns în săptămâna 5 a arătat o echivalenţă între grupurile de tratament (hidrocortizon 98,3%, tacrolimus unguent 95,4%; copii cu vârsta între 7 şi 11 ani: 100% în ambele loturi de tratament). Rezultatele din grupul de control au fost similare.

Răspunsul primar la vaccinare nu a fost afectat.

Datele clinice au arătat că, după administrare topică, concentraţiile de tacrolimus în circulaţia sistemică sunt mici şi, când sunt măsurabile, sunt tranzitorii.

Date obţinute la subiecţi umani sănătoşi arată că, după o singură aplicare sau după aplicări repetate de tacrolimus unguent, expunerea sistemică la tacrolimus este mică sau inexistentă.

Concentrațiile țintă pentru imunosupresia sistemică pentru tacrolimus oral sunt de 5-20 ng/ml la pacienții cu transplant. Majoritatea pacienţilor cu dermatită atopică (adulţi şi copii) trataţi cu o singură aplicare sau cu aplicări repetate de tacrolimus unguent (0,03-0,1%) şi sugarii cu vârsta peste 5 luni trataţi cu tacrolimus unguent (0,03%) au avut concentraţii plasmatice < 1,0 ng/ml. Când au fost observate concentraţiile mai mari de 1,0 ng/ml, acestea au fost tranzitorii. Expunerea sistemică se măreşte odată cu creşterea suprafeţei regiunii tratate. Cu toate acestea, atât gradul cât şi viteza absorbţiei tacrolimus scad odată cu însănătoşirea pielii. Atât la adulţi, cât şi la copii la care media suprafeţei afectate tratate este de 50% din totalul suprafeţei corporale, expunerea sistemică (adică

ASC) la tacrolimus din Protopic unguent este de aproximativ 30 ori mai mică decât cea obţinută la dozele imunosupresive administrate oral la pacienţii cu transplant renal şi hepatic. Nu se cunoaşte concentraţia sanguină minimă de tacrolimus la care se pot observa efecte sistemice.

Nu există dovada acumulării sistemice de tacrolimus la pacienţii (adulţi şi copii) trataţi perioade prelungite de timp (până la un an) cu tacrolimus unguent.

Deoarece în cazul tacrolimus unguent expunerea sistemică este mică, legarea sa în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98,8%) nu se consideră a avea relevanţă clinică.

După aplicarea topică de tacrolimus unguent, tacrolimus este selectiv eliberat în piele cu o difuzie minimă în circulaţia sistemică.

La om, nu s-a constatat metabolizarea tacrolimus la nivel cutanat. Tacrolimus disponibil în circulaţia sistemică este metabolizat în proporţie mare în ficat prin intermediul CYP3A4.

Când se administrează intravenos, s-a dovedit că tacrolimus are o rată mică a clearance-ului. Valoarea medie totală a clearance-ului corporal este de aproximativ 2,25 l/oră. Clearance-ul hepatic al tacrolimusului care este prezent în circulaţia sistemică poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau la subiecţii care sunt trataţi concomitent cu medicamente care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4.

După aplicări repetate de unguent, timpul de înjumătăţire mediu al tacrolimus este estimat a fi de 75 de ore pentru adulţi şi de 65 ore pentru copii.

Farmacocinetica tacrolimus după aplicare topică este similară celei raportate la adulţi, cu expunere sistemică minimă şi nicio dovadă de acumulare (vezi mai sus).

Toxicitatea după doze repetate şi toleranţa locală

Administrarea topică repetată de tacrolimus unguent sau a vehiculului unguentului la şobolani, iepuri şi porci pitici a fost asociată cu mici modificări la nivel dermal, cum sunt eritem, edem şi papule.

Tratamentul topic pe termen lung cu tacrolimus la şobolani a dus la toxicitate sistemică, incluzând alterări ale funcţiilor rinichilor, pancreasului, ochilor şi sistemului nervos. Modificările au fost determinate de expunerea sistemică mare a rozătoarelor ca urmare a unei mari absorbţii transdermice a tacrolimus. O uşoară creştere a greutăţii corporale la femele a fost singura modificare sistemică observată la porci mici la concentraţii mari ale unguentului (3%).

Iepurii s-au dovedit a fi în mod special sensibili la administrarea intravenoasă a tacrolimus, fiind observate efecte cardiotoxice reversibile.

Testele in vitro and in vivo nu au indicat un potenţial genotoxic al tacrolimus.

Studiile de carcinogenitate sistemică la şoareci (18 luni) şi şobolani (24 luni) au arătat că tacrolimus nu are potenţial carcinogen.

Într-un studiu de carcinogenitate dermală cu durata de 24 de luni efectuat la şoarece, cu unguent 0,1%, nu au fost observate tumori cutanate. În acelaşi studiu a fost observată o incidenţă crescută a limfomului asociată cu expunere sistemică mare.

Într-un studiu de fotocarcinogenitate, şoarecii albi fără păr au fost trataţi cronic cu tacrolimus unguent şi radiaţii UV. La animalele tratate cu tacrolimus unguent s-a observat o reducere în timp semnificativă statistic până la dezvoltarea tumorilor cutanate (carcinom cu celule scuamoase) şi o creştere a numărului de tumori. Acest efect a apărut la concentrații mai mari de 0,3% și 0,1%.

Relevanța la om este în prezent necunoscută. Este neclar dacă efectul tacrolimus se datorează imunosupresiei sistemice sau unui efect local. Riscul pentru oameni nu poate fi complet exclus, deoarece nu se cunoaşte potenţialul de imunosupresie locală în cazul utilizării pe termen lung a tacrolimus unguent.

La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embrionară/fetală, dar numai la doze care determină toxicitate semnificativă la mame. Reducerea funcţiei spermatice a fost observată la şobolanii de sex masculin la doze subcutanate mari de tacrolimus.

Parafină albă moale

Parafină lichidă

Propilen carbonat

Ceară albă

Parafină tare

Butilhidroxitoluen (E321)

All-rac-α-tocoferol

Nu este cazul.

3 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Tub laminat cu căptuşală interioară din polietilenă de joasă densitate, prevăzut cu capac cu filet din polipropilenă albă.

Mărimi de ambalaj: 10 g, 30 g şi 60 g.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

LEO Pharma A/S

Industriparken 55 2750 Ballerup

Danemarca

EU/1/02/201/003

EU/1/02/201/004

EU/1/02/201/006

Data primei autorizări: 28 februarie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 noiembrie 2006

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.