PROMETAX 4.5mg capsule prospect medicament

Prometax 1,5 mg capsule

Prometax 3,0 mg capsule

Prometax 4,5 mg capsule

Prometax 6,0 mg capsule

Prometax 1,5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 1,5 mg.

Prometax 3,0 mg capsule

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 3,0 mg.

Prometax 4,5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 4,5 mg.

Prometax 6,0 mg capsule

Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la rivastigmină 6,0 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule

Prometax 1,5 mg capsule

Capsule cu capac şi corp de culoare galbenă inscripţionate pe corp 'ENA 713 1,5 mg” cu cerneală roşie, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

Prometax 3,0 mg capsule

Capsule cu capac şi corp de culoare portocalie inscripţionate pe corp 'ENA 713 3 mg” cu cerneală roşie, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

Prometax 4,5 mg capsule

Capsule cu capac şi corp de culoare roșie inscripţionate pe corp 'ENA 713 4,5 mg” cu cerneală albă, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

Prometax 6,0 mg capsule

Capsule cu capac de culoare roșie şi corp de culoare portocalie inscripţionate pe corp 'ENA 713 6 mg” cu cerneală roşie, conţinând o pulbere alb-gălbuie până la galben pal.

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.

Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala

Parkinson idiopatică.

Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei

Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale.

Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.

Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară.

Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Doza iniţială 1,5 mg de două ori pe zi.

Stabilirea dozei

Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza respectivă.

Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim, pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerată. Doza maximă zilnică recomandată este de 6 mg de două ori pe zi.

Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.

Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.

Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o durată mai mare de 6 luni.

Re-iniţierea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală deoarece pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse în funcţie de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea,

Prometax capsule poate fi utilizat la această categorie de pacienţi cu condiţia unei monitorizări atente (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Prometax nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer.

Hipersensibilitate la substanţa activă, rivastigmină, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).

În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).

Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmină, care sunt, de obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Aceste reacţii nu sunt un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmină poate conduce la apariţia dermatitei de contact alergice.

Trebuie suspectată dermatita de contact alergică dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienţilor care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, care sugerează dermatita de contact alergică la plasturele cu rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie să le fie administrată rivastigmină cu administrare orală numai după efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative şi sub atentă supraveghere medicală. Este posibil ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunere la rivastigmină plasture să nu li se poată administra rivastigmina în nicio formă de prezentare.

Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacienţii şi persoanele însoţitoare trebuie să fie instruiţi ca atare.

Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să răspundă la o reducere a dozei. În alte cazuri, Prometax a fost întrerupt (vezi pct. 4.8).

Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa vărsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.

Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie monitorizată greutatea pacientului.

În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmină.

Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu boala nodului sinusal sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.

Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.

Nu a fost investigată utilizarea rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată bolii

Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.

Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate crescută a tremorului au fost observate la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8).

Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.

Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind ajustarea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Cu toate acestea, Prometax poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară monitorizarea atentă a acestora.

Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.

Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Având în vedere efectele farmacodinamice şi reacţiile adverse suplimentare, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinină, tolterodină).

Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei.

Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină).

Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de rivastigmină şi medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină

IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG).

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.

Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.

La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte dacă acest lucru are loc şi la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.

Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om.

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.

Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greaţă (38%) şi vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat că femeile sunt mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro-intestinale şi la scădere în greutate.

Reacţiile adverse din tabelul 1 şi tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate de la pacienţii cu demenţă

Alzheimer tratată cu Prometax.

Tabelul 1

Infecţii şi infestări Foarte rare Infecţie urinară

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Anorexie Frecvente Scăderea apetitului alimentar Cu frecvenţă necunoscută Deshidratare

Tulburări psihice Frecvente Coșmaruri Frecvente Agitaţie Frecvente Confuzie Frecvente Anxietate Mai puţin frecvente Insomnie Mai puţin frecvente Depresie Foarte rare Halucinaţii Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, agitaţie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Ameţeală Frecvente Cefalee Frecvente Somnolenţă Frecvente Tremor Mai puţin frecvente Sincopă Rare Convulsii Foarte rare Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea bolii

Parkinson)

Tulburări cardiace Rare Angină pectorală Foarte rare Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie) Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal

Tulburări vasculare Foarte rare Hipertensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă Foarte frecvente Vărsături Foarte frecvente Diaree Frecvente Dureri abdominale şi dispepsie Rare Ulcer gastric şi duodenal Foarte rare Hemoragie gastro-intestinală Foarte rare Pancreatită Cu frecvenţă necunoscută Anumite cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).

Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice Cu frecvenţă necunoscută Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Hiperhidroză Rare Erupţie cutanată tranzitorie Cu frecvenţă necunoscută Prurit, dermatită alergică (diseminată)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Oboseală şi astenie Frecvente Stare generală de rău Mai puţin frecvente Căderi

Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere în greutate

Următoarele reacţii adverse suplimentare au fost observate cu Prometax plasturi transdermici: delir, pirexie, apetit alimentar scăzut, incontinenţă urinară (frecvente), hiperactivitate psihomotorie (mai puţin frecvente), eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (cu frecvenţă necunoscută).

Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate în studii clinice efectuate la pacienţi cu demenţă asociată bolii

Parkinson, trataţi cu Prometax capsule.

Tabelul 2

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Apetit alimentar scăzut Frecvente Deshidratare

Tulburări psihice Frecvente Insomnie Frecvente Anxietate Frecvente Halucinaţii vizuale Frecvente Depresie Frecvente Agitaţie Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Tremor Frecvente Ameţeală Frecvente Somnolenţă Frecvente Cefalee Frecvente Boala Parkinson (agravare) Frecvente Bradichinezie Frecvente Dischinezie Frecvente Hipochinezie Frecvente Rigiditate Cogwheel Mai puţin frecvente Distonie

Tulburări cardiace Frecvente Bradicardie Mai puţin frecvente Fibrilaţie atrială Mai puţin frecvente Bloc atrio-ventricular Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă Foarte frecvente Vărsături Frecvente Diaree Frecvente Dureri abdominale şi dispepsie Frecvente Hipersecreţie salivară

Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Hiperhidroză Cu frecvenţă necunoscută Dermatită alergică (diseminată)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Căderi Frecvente Oboseală şi astenie Frecvente Tulburări de mers Frecvente Mers caracteristic bolii Parkinson

A fost observată următoarea reacţie adversă în cadrul unui studiu la pacienţi cu demenţă asociată cu boala Parkinson tratată cu Prometax plasturi transdermici: agitaţie (frecvente).

Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de săptămâni realizat cu Prometax la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente adverse pre-definite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

Tabelul 3

Evenimente adverse pre-definite care pot reflecta Prometax Placebo agravarea simptomelor parkinsoniene la pacienţii cu n (%) n (%) demenţă asociată bolii Parkinson

Total pacienţi studiaţi 362 (100) 179 (100)

Total pacienţi cu evenimente adverse pre-definite 99 (27,3) 28 (15,6)

Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)

Cădere 21 (5,8) 11 (6,1)

Boala Parkinson (agravare) 12 (3,3) 2 (1,1)

Hipersecreţie salivară 5 (1,4) 0

Dischinezie 5 (1,4) 1 (0,6)

Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6)

Hipochinezie 1 (0,3) 0

Tulburări de mişcare 1 (0,3) 0

Bradichinezie 9 (2,5) 3 (1,7)

Distonie 3 (0,8) 1 (0,6)

Tulburări de mers 5 (1,4) 0

Rigiditate musculară 1 (0,3) 0

Tulburări de echilibru 3 (0,8) 2 (1,1)

Rigiditate musculo-scheletică 3 (0,8) 0

Frisoane 1 (0,3) 0

Disfuncţie motorie 1 (0,3) 0

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei.

A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defectare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară.

În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal.

Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău.

Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.

Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.

Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.

Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind demenţa Alzheimer

Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni.

Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer - Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor),

CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificărilor percepute de clinician pe bază de interviu-Plus), o apreciere globală, generală a medicului asupra pacientului, care include informaţii de la însoţitor) şi PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorării progresive), o evaluare standardizată pe baza informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii zilnice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe, etc.).

Pacienţii studiaţi au obţinut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination - examinare a stării psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.

În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic, obţinute din două studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat-severă. În aceste studii, ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-

Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.

În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fără înrăutăţire la testul CIBIC-Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la tratament, în grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este important de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.

Tabelul 4 Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%) Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată

Măsurarea răspunsului Rivastigmină Placebo Rivastigmină Placebo 6-12 mg 6-12 mg

N=473 N=472 N=379 N=444

ADAS-Cog: ameliorare de 21*** 12 25*** 12 cel puţin 4 puncte

CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19

PDS: ameliorare de cel 26*** 17 30*** 18 puţin 10%

Ameliorare de 4 puncte 10* 6 12** 6 pentru ADAS-Cog fără înrăutăţirea CIBIC-Plus şi

PDS

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson

Eficacitatea rivastigminei în demenţa asociată bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu principal, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State

Examination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS-Cog, sistem de testare ce măsoară ariile funcţiei cognitive şi determinarea globală ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s

Global Impression of Change - Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer - Impresia globală de schimbare a clinicianului).

Tabelul 5

Demenţa asociată bolii ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS- ADCS-CGIC

Parkinson Prometax Placebo CGIC Placebo Prometax

Populaţia ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)

Valoarea iniţială medie ± 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 Nu e cazul Nu e cazul

DS

Modificare medie la 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5 24 săptămâni ± DS

Diferenţa tratamentului ajustat 2,881 Nu e cazul

Valoarea p comparativ cu <0,001,0072 placebo

Populaţia ITT - LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)

Valoarea iniţială medie ± 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 Nu e cazul Nu e cazul

DS

Modificare medie la 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5 24 săptămâni ± DS

Diferenţa tratamentului ajustat 3,541 Nu e cazul

Valoarea p comparativ cu <0,0011 <0,0012 placebo 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire. 2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul van Elteren

ITT: Intent-To-Treat - Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată

Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).

Tabelul 6

Demenţa asociată bolii ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog

Parkinson Prometax Placebo Prometax Placebo Pacienţi cu halucinaţii Pacienţi fără halucinaţii vizuale vizuale

Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)

Valoarea iniţială medie ± 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1

DS

Modificare medie la 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9 24 săptămâni ± DS

Diferenţa tratamentului ajustat 4,27,091

Valoarea p comparativ cu 0,002,0151 placebo Pacienţi cu demenţă Pacienţi cu demenţă uşoară moderată (MMSE 10-17) (MMSE 18-24)

Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)

Valoarea iniţială medie ± 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9

DS

Modificare medie la 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5 24 săptămâni ± DS

Diferenţa tratamentului ajustat 4,73,141

Valoarea p comparativ cu 0,002,0101 placebo 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS-Cog iniţial drept covariat. O modificare pozitivă indică îmbunătăţire.

ITT: Intent-To-Treat - Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat studiul şi apoi au revenit

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Prometax la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei

Alzheimer şi în tratamentul demenţei la pacienţi cu boala Parkinson idiopatică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa 'ţintă”, creşterea biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbţia (tmax) cu 90 minute şi scade Cmax şi creşte ASC cu aproximativ 30%.

Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hemato-encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1 oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%).

Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6,

CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată intravenos.

Nu s-a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare. După administrarea de 14C-rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.

O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi.

Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi, studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 şi 92 ani au demonstrat că biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.

Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.

Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale Cmax şi

ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumită sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit

NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic.

Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om.

Când s-a corelat cu suprafaţa corporală, expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umană maximă, la animale s-a obţinut o doză de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. În studiile cu administrare orală la şobolani masculi şi femele, nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora.

Într-un studiu la iepure, a fost identificată posibilitatea apariţiei unei iritaţii uşoare la nivelul ochilor/mucoaselor.

Gelatină

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Shellac

Nu este cazul.

5 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Blister din suport transparent din PVC cu folie de acoperire albastră a 14 capsule. Fiecare cutie conţine 28, 56 sau 112 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

Prometax 1,5 mg capsule

EU/1/98/092/001-3

Prometax 3,0 mg capsule

EU/1/98/092/004-6

Prometax 4,5 mg capsule

EU/1/98/092/007-9

Prometax 6,0 mg capsule

EU/1/98/092/010-12

Data primei autorizări: 04 decembrie 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 mai 2008

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.