Prospect PROGRAF 5mg / ml concentrat soluție perfuzabilă
Indicat în: prevenirea rejetului de transplant
Cale de administrare: prin perfuzie
Substanța: tacrolimus (imunosupresor)
ATC: L04AD02 (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Imunosupresoare | Inhibitori de calcineurină)
Evitați grapefruitul și sucul de grapefruit.
Evitați vaccinurile vii în timpul tratamentului, dacă sunt contraindicate.
Poate crește riscul de infecții.
Doza trebuie respectată strict.
Poate avea interacțiuni importante cu alte medicamente.
Poate necesita analize periodice în timpul tratamentului.
Utilizați în alăptare doar la recomandarea medicului.
Utilizați în sarcină doar la recomandarea medicului.
Tacrolimusul este un medicament imunosupresor utilizat pentru a preveni respingerea organelor transplantate, cum ar fi rinichii, ficatul sau inima. Acesta acționează prin inhibarea activității celulelor T ale sistemului imunitar, reducând astfel răspunsul imun care ar putea ataca organul transplantat.
Tacrolimusul este disponibil sub formă de capsule, unguente și soluții injectabile. În cazul transplanturilor, este administrat pe termen lung pentru a asigura funcționarea corectă a organului transplantat. De asemenea, unguentul cu tacrolimus este utilizat pentru tratarea dermatitei atopice severe, atunci când alte tratamente nu sunt eficiente.
Medicamentul necesită monitorizare atentă, deoarece nivelurile prea mari pot duce la toxicitate, iar nivelurile prea mici pot crește riscul de respingere a organului. Reacțiile adverse frecvente includ tremor, dureri de cap, hipertensiune arterială, greață și risc crescut de infecții.
Tacrolimusul trebuie utilizat conform indicațiilor medicului, iar pacienții trebuie să evite expunerea excesivă la soare, deoarece medicamentul poate crește sensibilitatea pielii.
Date generale despre PROGRAF 5mg / ml
- Substanța: tacrolimus
- Data ultimei liste de medicamente: 01-01-2021
- Codul comercial: W53732001
- Concentrație: 5mg / ml
- Forma farmaceutică: concentrat soluție perfuzabilă
- Volum ambalaj: 1 ml
- Prezentare produs: cutie x10 fiole x1ml
- Tip produs: original
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru tacrolimus
Concentrațiile disponibile pentru tacrolimus
- 0.03%
- 0.1%
- 0.2mg
- 0.5mg
- 1mg
- 2mg
- 3mg
- 5mg
- 5mg/ml
Prospect PROGRAF 5mg/ml
Conținutul prospectului pentru medicamentul PROGRAF 5mg / ml concentrat soluție perfuzabilă
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PROGRAF 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine tacrolimus 5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: ulei de ricin hidrogenat polietoxilat 200 mg, alcool etilic absolut 638 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Concentratul este o soluţie limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Profilaxia rejetului la pacienţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac.
Tratamentul reacţiei de rejet la pacienţii cu allogrefă rezistentă la regimurile cu alte medicamente imunosupresoare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Prograf necesită monitorizarea atentă de către personalul medical calificat şi echipat corespunzător. Tratamentul ar trebui prescris de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi managementul pacienţilor transplantaţi.
Consideraţii generale
Dozele iniţiale recomandate mai jos reprezintă doar indicaţii generale. Doza de Prograf trebuie adaptată individual, în funcţie de evaluările clinice privind rejetul şi tolerabilitatea fiecărui pacient, susţinute în fiecare caz prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice (vezi mai jos concentraţiile minime recomandate în sângele integral).
Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.
Prograf poate fi administrat oral sau intravenos. În general, tratamentul poate fi început pe cale orală; dacă este necesar, conţinutul capsulei poate fi administrat după realizarea unei suspensii în apă, prin sondă nazo-gastrică.
În general, Prograf este administrat împreună cu alte imunosupresoare în perioada de început a tratamentului, post-operator. Doza de Prograf poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales.
Mod de administrareConcentratul trebuie utilizat pentru administrare intravenoasă numai după diluare cu soluţii potrivite.
Soluţia de perfuzat trebuie să aibă o concentraţie între 0,004 - 0,100 mg/ml. Volumul total de administrat în perfuzia de 24 de ore trebuie să aibă o valoare între 20 - 500 ml.
Soluţia diluată nu trebuie administrată în bolus (vezi pct. 6.6).
Durata administrăriiTratamentul intravenos trebuie înlocuit cu tratamentul pe cale orală cât de repede permit circumstanţele individuale. Tratamentul intravenos nu trebuie continuat mai mult de 7 zile.
Doze recomandate - Transplant hepatic
Profilaxia rejetului de organ - adulţi
Terapia orală cu Prograf trebuie iniţiată cu doza de 0,10 - 0,20 mg/kg şi zi, administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 12 ore de la intervenţia chirurgicală.
Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,01- 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Profilaxia rejetului - copii
Doza iniţială orală de 0,30 mg/kg şi zi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara).
Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Ajustarea dozei post-transplant - adulţi şi copii
De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu Prograf în monoterapie. Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate fi necesară ajustarea dozei în continuare.
Tratamentul rejetului - adulţi şi copii
Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de exemplu, reacţii adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesară reducerea dozei de Prograf.
Pentru conversia la Prograf, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată pentru imunosupresie primară.
Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. 'Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi”.
Doze recomandate - Transplant renal
Profilaxia rejetului de organ - adulţi
Tratamentul oral cu Prograf trebuie iniţiat cu o doză de 0,20 - 0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 24 ore de la intervenţia chirurgicală.
Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniţia terapie intravenoasă, cu doza de 0,05 - 0,10 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore.
Profilaxia rejetului de organ - copii
Doza iniţială orală este de 0,30 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,075 - 0,100 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Ajustarea dozei post-transplant - adulţi şi copii
De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu terapia duală cu Prograf. Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate fi necesară ajustarea dozei.
Tratamentul rejetului - adulţi şi copii
Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de exemplu, reacţii adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesară reducerea dozei de Prograf.
Pentru conversia la Prograf, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată pentru imunosupresie primară.
Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. 'Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi”.
Doze recomandate - Transplant de cord
Profilaxia rejetului - adulţi
Prograf poate fi administrat simultan cu tratamentul de inducere a anticorpilor (permiţând întârzierea iniţierii tratamentului cu Prograf) sau, la pacienţii stabilizaţi clinic, fără inducere de anticorpi.
La pacienţii care au primit tratament de inducere a anticorpilor, terapia orală cu Prograf trebuie inițiată cu doza de 0,075 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă în 5 zile de la intervenţia chirurgicală, imediat ce starea clinică a pacientului este stabilă. Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniţia terapie intravenoasă, cu o doză de 0,01
- 0,02 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore.
A fost publicată o strategie alternativă în care tacrolimus a fost administrat oral la 12 ore post-transplant.
Această strategie este rezervată pacienţilor fără disfuncţii de organ (de exemplu, disfuncţie renală). În acest caz, doza iniţială de tacrolimus administrată oral este de 2 - 4 mg/zi în asociere cu micofenolat mofetil şi corticosteroizi sau cu sirolimus şi corticosteroizi.
Profilaxia rejetului - copii
Prograf a fost utilizat cu sau fără tratament de inducere a anticorpilor la copii cu transplant de cord.
La pacienţii care nu au primit tratament de inducere a anticorpilor, se recomandă iniţierea terapiei intravenoase cu doza de 0,03 - 0,05 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore, pentru obţinerea unui nivel al concentraţiei de tacrolimus în sângele integral de 15 - 25 ng/ml. Se va trece la administrarea orală imediat ce starea clinică a pacientului o va permite. Administrarea primei doze orale trebuie să înceapă la 8 -12 ore de la întreruperea administrării intravenoase şi va fi de 0,30 mg/kg şi zi.
După tratamentul de inducere a anticorpilor, în cazul iniţierii terapiei orale cu Prograf, se recomandă o doză de 0,10 - 0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Ajustarea dozei post-transplant - adulţi şi copii
De obicei, dozele de Prograf se scad în perioada post-transplant. Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate fi necesară ajustarea dozei în continuare.
Tratamentul rejetului - adulţi şi copii
Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono-/policlonali pe perioade scurte.
La pacienţii adulţi, la care s-a realizat conversia la tratamentul oral cu Prograf, o doză orală iniţială de 0,15 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
La pacienţii copii, convertiţi la tratament oral cu Prograf, se recomandă o doză iniţială de 0,20 - 0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. 'Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi”.
Doze recomandate - Tratamentul rejetului în alte tipuri de transplant (alogrefă)
Dozele recomandate în transplantul pulmonar, pancreatic şi intestinal au la bază rezultatele câtorva studii clinice prospective. Prograf a fost administrat oral în doză iniţială de 0,10 - 0,15 mg/kg şi zi la pacienţii cu transplant pulmonar, în doză iniţală de 0,2 mg/kg şi zi la pacienţii cu transplant pancreatic şi de 0,3 mg/kg şi zi la pacienţii cu transplant intestinal.
Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepaticăPoate fi necesară reducerea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă pentru a menţine concentraţiile plasmatice minime în intervalul recomandat.
Pacienţi cu insuficienţă renalăDeoarece farmacocinetica tacrolimus nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară ajustarea dozei.
Totuşi, datorită potenţialului nefrotoxic se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (incluzând determinarea concentraţiei plasmatice de creatinină, calcularea clearance-ului creatininei şi monitorizarea debitului urinar).
Pacienţi copii
În general, pacienţii copii necesită doze de 1½ - 2 ori mai mari decât dozele adulţilor pentru a obţine concentraţii plasmatice similare.
Pacienţi vârstniciNu există dovezi care să sugereze că este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Trecerea de la tratamentul cu ciclosporină
Se recomandă precauţie la trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la tratamentul cu Prograf (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Tratamentul cu Prograf trebuie iniţiat după evaluarea stării clinice a pacientului şi a concentraţiilor plasmatice de ciclosporină. Tratamentul trebuie amânat în cazul unor concentraţii plasmatice crescute de ciclosporină. În practică, tratamentul cu Prograf trebuie iniţiat după 12 - 24 ore de la întreruperea administrării ciclosporinei. Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei trebuie continuată deoarece clearance-ul ciclosporinei poate fi afectat.
Recomandări privind concentraţiile minime ţintă în sângele integral
Administrarea tratamentului trebuie să se bazeze în primul rând pe evaluările clinice privind rejetul şi tolerabilitatea în cazul fiecărui pacient.
Ca suport pentru optimizarea administrării, sunt disponibile câteva metode de determinare a concentraţiilor de tacrolimus din sângele integral, incluzând determinarea enzimatică semiautomată cu microparticule (MEIA). Comparaţiile dintre concentraţiile publicate în literatură şi cele observate la pacient trebuie evaluate cu atenţie şi numai după cunoaşterea metodei de analiză implicate. În practica clinică, concentraţiile de tacrolimus din sângele integral pot fi măsurate cu ajutorul metodelor imunologice.
În timpul perioadei post-transplant trebuie realizată monitorizarea concentraţiilor plasmatice minime. În cazul administrării orale, determinările trebuie făcute la aproximativ 12 ore după administrare, chiar înainte de administrarea următoarei doze. Frecvenţa monitorizării concentraţiei plasmatice trebuie adaptată necesităţilor clinice. Deoarece clearance-ul Prograf este scăzut, ajustarea dozelor poate necesita câteva zile înainte ca modificările concentraţiei plasmatice să fie evidente. Concentraţia plasmatică minimă trebuie monitorizată de 2 ori pe săptămână în perioada precoce post-transplant şi apoi periodic în timpul tratamentului de întreţinere. De asemenea, se recomandă monitorizarea concentraţiilor minime după ajustarea dozelor, modificarea regimului imunosupresor sau după administrarea concomitentă a medicamentelor care pot modifica concentraţia tacrolimusului în sângele integral (vezi pct. 4.5).
Studiile clinice sugerează că majoritatea pacienţilor pot fi trataţi cu succes atunci când concentraţia plasmatică minimă a tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. În momentul interpretării concentraţiilor în sângele integral este necesar să se ia considerare starea clinică a pacientului.
În practica clinică, concentraţiile plasmatice minime au fost, în general, în intervalul 5 - 20 ng/ml la pacienţii cu transplant hepatic şi 10 - 20 ng/ml la pacienţii cu transplant renal şi de cord, în perioada precoce post-transplant. Ulterior, în timpul tratamentului de întreţinere, trebuie atinse concentraţii de 5 - 15 ng/ml la pacienţii cu transplant de hepatic, renal sau de cord.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la tacrolimus sau alte macrolide.
Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 - în special la ulei de ricin hidrogenat polietoxilat sau la alți compuși cu structură asemănătoare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul perioadei iniţiale post-transplant, pentru supravegherea de rutină trebuie monitorizaţi în regulat următorii parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi oftalmologic, glicemia à jeun, electroliţii (în special potasiu), testele funcţionale hepatice şi renale, parametrii hematologici, testele de coagulare şi proteinemia. Dacă se observă modificări importante clinic ale acestor parametri, trebuie luată în considerare ajustarea regimului imunosupresor.
Substanțe cu potențial de interacțiune
Atunci când împreună cu tacrolimus se administrează substanţe cu care există potenţial de interacţiune (vezi pct. 4.5) - mai ales inhibitori puternici de CYP3A4 (cum sunt telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicină şi claritromicină) sau inductori de CYP3A4 (cum sunt rifampicină şi rifabutină) - concentraţia plasmatică de tacrolimus trebuie monitorizată pentru ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri similare la tacrolimus.
Preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Prograf datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot duce fie la o scădere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi un efect clinic redus al tacrolimusului, fie la o creștere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi risc de toxicitate al tacrolimusului (vezi pct. 4.5).
Se recomandă evitarea administrării concomitente de tacrolimus şi ciclosporină şi se recomandă prudenţă în administrarea de tacrolimus la pacienţi trataţi anterior cu ciclosporină (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).
Se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu sau utilizarea diureticelor care economisesc potasiu (vezi pct. 4.5).
Unele combinații ale tacrolimus cu medicamente cu efecte nefrotoxice și neurotoxice cunoscute pot crește riscul de apariție a acestor efecte (vezi pct. 4.5).
VaccinareImunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare, fiind posibil ca vaccinarea să fie mai puțin eficientă în timpul tratamentului cu tacrolimus. Se recomandă evitarea utilizării de vaccinuri cu germeni atenuați.
Tulburări gastrointestinaleLa pacienții tratați cu tacrolimus au fost raportate cazuri de perforație gastrointestinală. Perforația gastrointestinală este un eveniment clinic important, care poate determina apariția unei situații potențial fatale sau a unei afecțiuni severe, de aceea, tratamentul adecvat trebuie inițiat imediat dacă apar simptome sau semne sugestive.
Întrucât nivelul tacrolinemiei poate crește semnificativ în timpul episoadelor diareice, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentrațiilor de tacrolimus pe durata acestor episoade.
Tulburări cardiaceRareori au fost observate hipertrofie ventriculară sau hipertrofie septală, raportate drept cardiomiopatie.
În majoritatea cazurilor, acestea au fost reversibile şi au apărut, în special, la copiii cu concentraţii plasmatice minime de tacrolimus mult mai mari decât valorile maxime recomandate. Alţi factori care pot creşte riscul acestor evenimente includ afecţiuni cardiace preexistente, utilizarea corticosteroizilor, hipertensiunea arterială, disfuncţia hepatică sau renală, infecţiile, supra-încărcarea lichidiană şi edemele. De aceea, la pacienţii cu risc crescut, în special la copii mici şi la cei care primesc imunosupresie în doză mare, se recomandă monitorizarea prin ecocardiografie sau ECG pre- şi post-transplant (de exemplu, în primele 3 luni la început şi apoi la 9 - 12 luni). Dacă apar modificări, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Prograf sau trecerea la o terapie imunosupresoare alternativă. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT și poate cauza torsada vârfurilor. Trebuie acordată prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru prelungirea intervalului
QT, inclusiv pacienții cu antecedente personale sau familiale de interval QT prelungit, insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii și modificări ale electroliților. De asemenea, se recomandă prudenţă la pacienţii suspectaţi sau diagnosticaţi cu sindrom QT prelungit congenital sau dobândit, precum și în cazul pacienților cu tratament concomitent cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT, induc modificări ale electroliților sau cresc expunerea la tacrolimus (vezi pct. 4.5).
Afecțiuni limfoproliferative și malignități
La pacienţii trataţi cu Prograf s-a raportat apariţia unor afecţiuni limfoproliferative asociate cu virusul
Epstein-Barr (EBV) (vezi pct. 4.8). Pacienţii la care s-a trecut la terapia cu Prograf nu trebuie să utilizeze tratament antilimfocitar concomitent. S-au raportat cazuri de copii foarte mici ( 2 ani), seronegativi EBV, care au prezentat un risc crescut de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi, serologia EBV trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului cu Prograf. În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea atentă prin analiza EBV-PCR. Reacţia EBV-PCR poate să rămână pozitivă luni de zile, dar acest parametru în sine nu indică o afecţiune limfoproliferativă sau limfom.
Similar altor agenți imunosupresori, datorită riscului de dezvoltare a afecțiunilor maligne cutanate, se recomandă limitarea expunerii la lumină naturală și radiații UV prin îmbrăcăminte adecvată și utilizarea cremelor cu indice fotoprotector înalt.
La fel ca în cazul altor agenți imunosupresori puternici, riscul dezvoltării unor neoplazii secundare este necunoscut (vezi pct. 4.8).
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariţia SEPR, cum ar fi cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu RMN). Dacă este diagnosticat SEPR, se recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale şi oprirea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus.
Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea măsurilor adecvate.
Infecții oportunistePacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Prograf, prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale sau parazitare). Printre acestea, se află și nefropatia asociată infecţiei cu virusul BK şi leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată infecţiei cu virusul JC. Aceste infecţii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore şi pot determina afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi cu deteriorare a funcţiei renale sau simptome neurologice.
Aplazia eritrocitară pură
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură. Toţi aceşti pacienţi prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitară pură, cum ar fi infecţie cu parvo-virusul B19, afecţiuni asociate sau medicaţie concomitentă asociată cu aplazie eritrocitară pură.
Dacă se administrează în mod accidental intraarterial sau perivascular, soluția reconstituită cu Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă ar putea cauza iritație la locul injecției.
ExcipiențiPrograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine ulei de ricin hidrogenat polietoxilat care s-a raportat că poate provoca reacţii anafilactoide. Se recomandă prudență la pacienţii care au primit anterior medicamente care conţin ulei de ricin polietoxilat în injecție sau perfuzie intravenoasă şi la pacienţii cu predispoziţie pentru alergii. Riscul de anafilaxie poate fi redus prin perfuzarea lentă a soluţiei reconstituite de
Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă sau prin administrarea de antihistaminice în prealabil.
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în primele 30 de minute de administrare a perfuziei pentru apariția reacțiilor anafilactoide.
Conţinutul de alcool etilic (638 mg/ml) al Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie luat în considerare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni metabolice
Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat în proporţie mare de către izoenzima CYP3A4 la nivel hepatic. De asemenea, există dovezi asupra metabolizării gastrointestinale prin CYP3A4 în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a medicamentelor sau a produselor din plante cunoscute ca inhibitoare sau inductoare ale CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimus, ducând la creşterea sau scăderea concentraţiei plasmatice a acestuia.
De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice de tacrolimus, precum și a intervalului QT (cu ECG), a funcţiei renale şi altor efecte secundare atunci când se folosesc concomitent substanţe cu potenţial de alterare a metabolismului prin CYP3A4 şi totodată întreruperea sau ajustarea dozei de tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri similare la tacrolimus (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).
Inhibitori ai metabolizării
În practica clinică au fost observate următoarele substanţe care pot creşte concentraţia plasmatică a tacrolimus:
Interacţiuni importante au fost observate în cazul agenţilor antifungici cum ar fi ketoconazol, fluconazol, itraconazol şi voriconazol, antibioticul macrolidic eritromicină, inhibitorii de protează HIV (de exemplu, ritonavir, nelfinavir, sequinavir) sau inhibitorii de protează a virusului hepatitic C (de exemplu, telaprevir, boceprevir). Utilizarea concomitentă a acestor substanţe poate necesita reducerea dozei de tacrolimus la aproximativ toţi pacienţii.
Au fost observate interacţiuni mai slabe cu clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, amiodaronă, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodonă şi preparate din plante (chinezeşti) care conţin extracte din Schisandra sphenanthera.
In vitro, următoarele substanţe s-au dovedit potenţiali inhibitori ai metabolizării tacrolimus: bromocriptină, cortizon, dapsonă, ergotamină, gestodenă, lidocaină, mefenitoină, miconazol, midazolam, nilvadipină, noretisteronă, quinidină, tamoxifen, troleandomicină.
S-a raportat că sucul de grepfrut creşte concentraţia plasmatică de tacrolimus şi ca urmare trebuie evitat.
Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a tacrolimus şi astfel determină creşterea concentraţiei acestuia în sângele integral.
Alte interacțiuni care pot determina creșterea concentrației plasmatice de tacrolimus
Tacrolimus se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Trebuie luate în considerare posibilele interacţiuni cu medicamentele cunoscute ca având afinitate ridicată faţă de proteinele plasmatice (de exemplu, AINS, anticoagulante orale, antidiabetice orale).
Alte interacțiuni care pot determina creșterea expunerii sistemice la tacrolimus includ agentul prokinetic metoclopramid, cimetidina și produsele care conțin hidroxid de magneziu-aluminiu.
Inductori ai metabolizării
În practica clinică au fost observate următoarele substanţe care pot scădea concentraţia plasmatică a tacrolimus:
Interacţiuni puternice au fost observate în cazul următoarelor substanţe rifampicina, fenitoina sau sunătoarea (Hypericum perforatum) care pot necesita creşterea dozei de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Interacţiuni importante din punct de vedere clinic au fost observate cu fenobarbital. S-a demonstrat că dozele de întreţinere ale tratamentului cu corticosteroizi determină reducerea concentraţiei plasmatice de tacrolimus.
Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon administrate pentru tratamentul rejetului acut pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice de tacrolimus.
Carbamezepina, metamizolul şi izoniazida pot să scadă concentraţia tacrolimus.
Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor produse medicamentoase
Tacrolimus este un inhibitor cunoscut de CYP3A4; astfel, utilizarea concomitentă de tacrolimus cu produse medicamentoase despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4 poate afecta metabolizarea acestor medicamente.
S-a demonstrat că timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei creşte în cazul administrării concomitente cu tacrolimus. În plus, pot să apară efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus şi se impune prudenţă la administrarea tacrolimus la pacienţii care au utilizat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).
S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Deoarece, tacrolimus poate reduce clearance-ul contraceptivelor pe bază de hormoni steroizi cu creșterea expunerii la tratamentul hormonal, este necesară prudenţă deosebită în alegerea metodei contraceptive.
Sunt disponibile date insuficiente legate de interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele existente sugerează că farmacocinetica statinelor nu este modificată de administrarea concomitentă de tacrolimus.
Studiile la animale au demonstrat că tacrolimus poate să scadă clearance-ul şi totodată să crească timpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi fenazonei.
Alte interacţiuni care au determinat efecte nocive
Utilizarea concomitentă a tacrolimusului cu medicamente care au efecte cunoscute nefrotoxice sau neurotoxice poate creşte toxicitatea acestora (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori ai girazei, vancomicină, sulfametoxazol+trimetoprim, AINS, ganciclovir sau aciclovir).
Administrarea de amfotericină B şi ibuprofen concomitent cu tacrolimus a demonstrat agravarea nefrotoxicităţii.
Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate agrava o hiperpotasemie preexistentă, trebuie evitate aportul crescut de potasiu şi diureticele care economisesc potasiul (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4).
Imunosupresia poate afecta răspunsul la vaccinare, iar în timpul tratamentului cu tacrolimus vaccinarea poate fi mai puţin eficace. Utilizarea vaccinurilor cu germeni vii atenuaţi trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Datele clinice au demonstrat că medicamentul traversează bariera feto-placentară.
Datele limitate de la pacientele gravide cu transplant de organe nu au arătat o creştere a reacţiilor adverse în cursul sarcinii şi după, comparativ cu alte medicamente imunosupresoare.
Totuşi, au fost raportate cazuri de avort spontan. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Datorită nevoii de tratament, tacrolimus poate fi considerat ca tratament în timpul sarcinii dacă nu există o alternativă mai sigură şi dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale fetale. În cazul expunerii intrauterine se recomandă monitorizarea potenţialelor efecte adverse ale tacrolimus la nou-născut (în special efectele asupra rinichilor). Există risc de prematuritate (< 37 săptămâni), precum şi de hiperpotasemie la nou-născut, dar se normalizează spontan.
La şobolani şi iepuri, tacrolimus a provocat toxicitate embriofetală la doze considerate toxice pentru femela gestantă (vezi pct. 5.3).
AlăptareaDatele preclinice şi de la om au demonstrat că tacrolimus se excretă în laptele matern. Deoarece nu pot fi excluse efectele nocive asupra sugarului, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Prograf.
FertilitateaS-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor de şobolan constând în reducerea numărului de spermatozoizi şi a motilităţii acestora (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt relevante.
4.8 Reacţii adverse
Profilul reacţiilor adverse asociate cu imunosupresoarele este adesea dificil de stabilit datorită bolii de fond şi a utilizării concomitente a mai multor medicamente.
Multe dintre reacţiile adverse prezentate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei.
Administrarea orală pare să fie asociată cu o incidenţă mai mică a reacţiilor adverse, comparativ cu administrarea intravenoasă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei apariţiei:
foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100, 1/10); mai puţin frecvente (1/1000, 1/100); rare (1/10000, 1/1000); foarte rare (1/10000 incluzând raportări izolate); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Infecţii şi infestăriCa şi în cazul altor imunosupresoare puternice, pacienţii care utilizează tacrolimus au risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, parazitare). Evoluţia infecţiilor preexistente poate fi agravată. Pot să apară atât infecţii generalizate, cât şi localizate.
La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Prograf, au fost raportate atât cazuri de nefropatie asociată infecţiei cu virusul BK, cât şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată infecţiei cu virusul JC.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Pacienţii care utilizează tratament imunosupresor au un risc crescut de apariţie a afecţiunilor maligne. S-a raportat asocierea tratamentului cu tacrolimus cu tumori benigne şi maligne, cum sunt afecţiunile limfoproliferative asociate cu EBV şi neoplaziile cutanate.
Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic
Frecvente: anemie, leucopenie, trombocitopenie, leucocitoză, modificări ale eritrocitelor
Mai puţin frecvente: coagulopatii, tulburări ale testelor de coagulare şi sângerare, pancitopenie, neutropenie
Rare: purpură trombocitopenică, hipoprotrombinemie
Cu frecvenţă necunoscută: aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitarLa pacienţii care utilizează tacrolimus s-au observat reacţii alergice şi anafilactoide (vezi pct. 4.4).
Tulburări endocrineRare: hirsutism
Tulburări metabolice şi de nutriţieFoarte frecvente: hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie
Frecvente: hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipopotasemie, hipocalcemie, hiponatremie, hipervolemie, hiperuricemie, scăderea apetitului alimentar, acidoză metabolică, hiperlipidemie, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, alte tulburări electrolitice
Mai puţin frecvente: deshidratare, hipoproteinemie, hiperfosfatemie, hipoglicemie
Tulburări psihiceFoarte frecvente: insomnie
Frecvente: anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, dispoziţie depresivă, tulburări de dispoziţie, coşmaruri, halucinaţii, tulburări mentale
Mai puţin frecvente: tulburări psihotice
Tulburări ale sistemului nervosFoarte frecvente: tremor, cefalee
Frecvente: convulsii, tulburări ale stării de conştienţă, parestezii şi disestezii, neuropatie periferică, ameţeli, afectarea scrisului, tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: comă, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente vasculare cerebrale, paralizie şi pareză, encefalopatie, afectare a vorbirii şi a limbajului, amnezie
Rare: hipertonie
Foarte rare: miastenie
Tulburări oculareFrecvente: vedere înceţoşată, fotofobie, tulburări oculare
Mai puţin frecvente: cataractă
Rare: cecitate
Tulburări acustice şi vestibulareFrecvente: tinitus
Mai puţin frecvente: hipoacuzie
Rare: surditate neurosenzorială
Foarte rare: tulburări de auz
Tulburări cardiaceFrecvente: boală coronariană ischemică, tahicardie
Mai puţin frecvente: aritmii ventriculare şi stop cardiac, insuficienţă cardiacă, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, aritmii supraventriculare, palpitaţii
Rare: pericardită
Foarte rare: torsada vârfurilor
Tulburări vasculareFoarte frecvente: hipertensiune arterială
Frecvente: hemoragii, tromboembolii şi accidente ischemice, afecţiuni vasculare periferice, afecţiuni vasculare hipotensive
Mai puţin frecvente: infarct, tromboză venoasă profundă, şoc
Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului
Frecvente: dispnee, afectarea parenchimului pulmonar, exsudat pleural, faringită, tuse, congestie şi inflamaţie nazală
Mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, afecţiuni ale tractului respirator, astm bronşic
Rare: sindrom de detresă respiratorie acută
Tulburări gastro-intestinaleFoarte frecvente: diaree, greaţă
Frecvente: afecţiuni inflamatorii ale tractului gastrointestinal, ulceraţii şi perforaţie gastro-intestinală, hemoragie gastrointestinală, stomatită şi ulceraţii, ascită, vărsături, dureri gastrointestinale şi abdominale, semne şi simptome de dispepsie, constipaţie, flatulenţă, balonare şi distensie, scaune moi, semne şi simptome gastrointestinale
Mai puţin frecvente: ileus paralitic, pancreatită acută şi cronică, reflux esofagian, afectarea evacuării gastrice
Rare: ileus subacut, pseudochist pancreatic
Tulburări hepatobiliareFrecvente: colestază şi icter, disfuncţii hepatocelulare şi hepatită, colangită
Rare: tromboză de arteră hepatică, ocluzii venoase intrahepatice
Foarte rare: insuficienţă hepatică, stenoză de canal biliar
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatFrecvente: prurit, erupţie cutanată tranzitorie, alopecie, acnee, transpiraţie abundentă
Mai puţin frecvente: dermatită, fotosensibilitate
Rare: necroliză epidermică acută (sindrom Lyell)
Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctivFrecvente: artralgie, spasme musculare, dureri ale extremităților*, durere lombară
Mai puţin frecvente: afecţiuni articulare
Rare: scăderea mobilității
*În cazuri izolate, durerile extremităților au fost raportate ca parte a sindromului de durere indus de inhibitori de calcineurină (CIPS), ce se prezintă de obicei ca dureri bilaterale, simetrice, grave, ascendente la nivelul extremităților inferioare.
Tulburări renale şi ale căilor urinareFoarte frecvente: alterarea funcţiei renale
Frecvente: insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, oligurie, necroză tubulară renală, nefropatie toxică, modificări urinare, simptome uretrale şi vezicale
Mai puţin frecvente: anurie, sindrom hemolitic uremic
Foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică
Tulburări ale aparatului genital şi sânuluiMai puţin frecvente: dismenoree şi hemoragii uterine
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrareFrecvente: astenie, afecţiuni febrile, edeme, durere şi disconfort, afectarea percepţiei temperaturii corpului
Mai puţin frecvente: insuficienţă multiplă de organe, sindrom similar gripei, intoleranţă la căldură, senzaţie de presiune în piept, senzaţie de nervozitate, senzaţie anormală
Rare: sete, senzaţie de prăbuşire, constricţie toracică, ulcer
Foarte rare: creşterea ţesutului adipos
Investigaţii diagnosticeFrecvente: modificarea testelor funcţionale hepatice, creşterea concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere în greutate
Mai puţin frecvente: creşterea concentraţiei de amilază, modificări ale traseului ECG, modificări ale frecvenţei cardiace şi pulsului, scădere în greutate, creşterea concentrației plasmatice de lactat-dehidrogenază
Foarte rare: ecocardiografie anormală, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizateFrecvente: disfuncţii primare ale ţesutului transplantat
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa privind supradozajul este limitată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj accidental; simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie, creşterea azotului ureic, a creatininemiei şi creşterea valorilor alaninaminotransferazei.
Nu există antidot specific pentru Prograf. Dacă apare supradozajul, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere.
Se consideră că tacrolimus nu este dializabil datorită greutăţii moleculare mari, hidrosolubilităţii mici şi legării în proporţie mare de eritrocite şi de proteinele plasmatice. În cazuri izolate cu concentraţii plasmatice foarte mari de tacrolimus, a fost obţinută scăderea concentraţiilor toxice după hemofiltrare sau hemodiafiltrare. În cazurile de intoxicaţie orală pot fi utile, dacă se aplică la scurt timp după ingestie, lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (cum este cărbunele activat).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină; codul ATC: L04AD02.
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamiceLa nivel molecular, efectele tacrolimusului par să fie mediate prin legarea de o proteină din citosol (FKBP12), care este responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leagă specific şi competitiv şi inhibă calcineurina, ducând la inhibarea dependentă de calciu a căii de transcriere a semnalului celulelor T şi, ca urmare, nu mai are loc transcrierea unui set limitat de gene pentru limfokine.
Tacrolimus este un imunosupresor foarte potent, cu activitate dovedită atât în experimentele in vitro, cât şi in vivo.
În special, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt principalele răspunzătoare pentru rejetul de grefă. Medicamentul suprimă activarea celulelor T şi proliferarea celulelor B dependente de celulele T-helper ca şi formarea de limfokine (cum sunt interleukinele 2, 3 şi interferon γ) şi expresia receptorului pentru interleukină 2.
Rezultate obţinute şi publicate în cazul altor transplante primare de organ
Prograf a devenit un medicament imunosupresor acceptat şi în cazul transplantului pancreatic, pulmonar şi intestinal. Într-un studiu prospectiv, publicat, a fost analizat tacrolimus ca agent imunosupresor primar la aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 pacienţi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global de siguranţă al tacrolimus în aceste studii publicate pare să fie similar cu cel raportat de studiile extensive, cu tacrolimus administrat ca tratament principal la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele de eficacitate ale celor mai mari studii sunt sintetizate mai jos.
Transplant pulmonar
Analiza interimară a unui studiu recent multicentric a inclus 110 pacienţi care au fost randomizaţi în raport 1:1 la tacrolimus sau ciclosporină. Tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat în administrare intravenoasă, în perfuzie continuă, în doză de 0,01 - 0,03 mg/kg/zi sau oral în doză de 0,05 - 0,3 mg/kg/zi. În primul an post-transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus versus ciclosporină (11,5% versus 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% versus 8,57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 1 an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină (Treede et al., 3rd ICI San
Diego, US, 2004; Abstract 22).
Un alt studiu randomizat a inclus 66 pacienţi trataţi cu tacrolimus versus 67 pacienţi trataţi cu ciclosporină.
Tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat în administrare intravenoasă, în perfuzie continuă în doză de 0,025 mg/kg/zi, iar oral în doză de 0,15 mg/kg/zi cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unui nivel al concentraţiei minime între 10 şi 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la 1 an post-transplant a fost de 83% în lotul tratat cu tacrolimus şi de 71% în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la 2 ani a fost 76% şi respectiv 66%. Episoadele de rejet acut per 100 pacienţi-zile au fost numeric mai puţine în lotul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în lotul tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterativă a apărut la 21,7% dintre pacienţi în grupul cu tacrolimus comparativ cu 38,0% dintre pacienţi în lotul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus decât numărul celor trataţi cu tacrolimus care a necesitat trecerea la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
Într-un alt studiu desfăşurat în 2 centre, 26 de pacienţi au fost randomizaţi în lotul tratat cu tacrolimus versus 24 pacienţi în lotul tratat cu ciclosporină. Tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat în administrare intravenoasă, în perfuzie continuă în doză de 0,05 mg/kg/zi, iar oral în doză de 0,1 - 0,3 mg/kg/zi cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unui nivel al concentraţiei minime între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la 1 an post-transplant a fost de 73,1% în lotul tratat cu tacrolimus şi de 79,2% în cel cu ciclosporină. Perioada fără episoade de rejet acut a fost mai mare în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% versus 45,8%) şi la 1 an post-transplant (50% versus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).
Cele 3 studii au arătat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus în toate cele 3 studii, iar în unul dintre studii a fost raportată o incidenţă semnificativ mai scăzută a bronşiolitei obliterante la pacienţii trataţi cu tacrolimus.
Transplant pancreatic
Un studiu multicentric a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreatic care au fost randomizaţi la tratamentul cu tacrolimus (n=103) sau cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg/zi cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea unui nivel al concentraţiei minime între 8 şi 15 ng/ml până în ziua 5 şi între 5 şi 10 ng/ml după luna 6 post-transplant.
Supravieţuirea grefei pancreatice la 1 an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% versus 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului de la ciclosporină la tacrolimus, în timp ce doar 6 pacienţi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative. (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
Transplant intestinal
Rezultatele publicate dintr-un singur studiu clinic desfăşurat într-un singur centru, care a urmărit administrarea tacrolimus ca tratament primar post-transplant intestinal, au arătat că rata de supravieţuire a celor 155 pacienţi (65 doar cu transplant intestinal, 75 hepatic şi intestinal, şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi prednison a fost de 75% la 1 an, 54% la 5 ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg/zi. Rezultatele au arătat evoluţia favorabilă, pe măsura creşterii experienţei în decursul celor 11 ani. Astfel se consideră că la îmbunătăţirea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (EBV) sau
CMV, augmentarea măduvei osoase, utilizarea secundară a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, dozele iniţial mai scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime între 10 şi 15 ng/ml, şi mult mai recent, iradierea allogrefei. (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La om, absorbţia tacrolimus se face prin tractul gastrointestinal. După administrarea orală a capsulelor de
Prograf, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) de tacrolimus sunt obţinute în aproximativ 1-3 ore. La unii pacienţi, tacrolimus pare să fie absorbit continuu, pe o perioadă lungă de timp, prezentând un profil de absorbţie relativ plat. Biodisponibilitatea medie orală a tacrolimus este între 20% şi 25%.
După administrarea orală (0,30 mg/kg şi zi) la pacienţii cu transplant hepatic, la majoritatea pacienţilor, concentraţiile de tacrolimus la starea de echilibru au fost atinse în 3 zile.
La subiecţii sănătoşi s-a dovedit bioechivalenţă pentru Prograf capsule de 0,5 mg, 1 mg şi 5 mg, atunci când au fost administrate în doze echivalente.
Rata şi amploarea absorbţiei tacrolimus sunt mai mari în condiţii de repaus alimentar. Prezenţa alimentelor a redus atât rata, cât şi amploarea absorbţiei tacrolimus, efectul fiind mai pronunţat după o masă cu conţinut crescut de grăsimi. Efectul unei mese cu conţinut crescut de carbohidraţi este mai puţin pronunţat.
La pacienţii cu transplant hepatic, stabilizaţi, biodisponibilitatea Prograf după administrarea orală a fost redusă atunci când a fost administrat după o masă cu conţinut moderat de grăsimi (34% din conţinutul caloric). Au fost observate scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp ASC (27%) şi Cmax (50%), precum şi creşterea Tmax (173%).
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu transplant renal, stabilizaţi clinic, la care s-a administrat Prograf imediat după un mic dejun standard, efectul asupra biodisponibilităţii orale a fost mai puţin pronunţat. A fost evidentă scăderea ASC (2 - 12%) şi Cmax (15 - 38%), şi creşterea Tmax (38 - 80%) în sângele integral.
Fluxul biliar nu influenţează absorbţia Prograf.
Există o corelaţie strânsă între ASC şi concentraţia minimă în sângele integral la starea de echilibru.
Astfel, monitorizarea concentraţiei în sângele integral oferă o bună estimare a expunerii sistemice.
Distribuţie şi eliminare
La om, distribuţia tacrolimus după perfuzie intravenoasă poate fi caracterizată ca fiind bifazică.
În circulaţia sistemică, tacrolimus se leagă puternic de eritrocite, rezultând un raport de distribuţie de aproximativ 20/1 a concentraţiilor în sânge integral/plasmă. În plasmă, tacrolimus se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (98,8%), mai ales de albumină şi de -1- glicoproteina acidă.
Tacrolimus are o distribuţie largă în organism. Volumul aparent de distribuţie după atingerea stării de echilibru, calculat pe baza concentraţiilor plasmatice, este de aproximativ 1300 l (subiecţi sănătoşi).
Datele corespunzătoare calculate pe baza sângelui integral arată o medie de 47,6 l.
Tacrolimus este un medicament cu clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu (TBC) estimat pe baza concentraţiilor în sângele integral a fost de 2,25 l/oră. La adulţii cu transplant hepatic, renal sau de cord, au fost observate valori de 4,1 l/oră, 6,7 l/oră şi, respectiv 3,9 l/oră. Copiii cu transplant hepatic au un TBC de aproximativ 2 ori mai mare decât pacienţii adulţi cu transplant hepatic. Factori cum sunt hematocritul mic şi valoarea redusă a proteinelor plasmatice, care determină creşterea fracţiei libere de tacrolimus sau creşterea metabolismului indusă de corticosteroizi sunt considerate a fi responsabile pentru clearance-ul crescut observat post-transplant.
Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru tacrolimus este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică în sângele integral este de aproximativ 43 ore. La adulţi şi copii cu transplant hepatic, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 11,7 ore, respectiv 12,4 ore, comparativ cu 15,6 ore la adulţi cu transplant renal. Creşterea clearance-ului duce la scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică la pacienţii cu transplant.
MetabolizareTacrolimus este metabolizat hepatic, în special de citocromul P450-3A4. Se consideră, de asemenea că tacrolimus este metabolizat într-o mare măsură şi la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre aceştia are activitate imunosupresoare similară cu tacrolimus. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimusului.
ExcreţieDupă administrarea intravenoasă şi orală de tacrolimus marcat cu 14C, majoritatea radioactivităţii a fost detectată în materiile fecale. Aproximativ 2% din radioactivitate a fost detectată în urină. Mai puţin de 1% din tacrolimus detectat în urină şi materiile fecale a fost sub formă nemodificată, indicând faptul că tacrolimus este aproape complet metabolizat înainte de eliminare, bila fiind principala cale de excreţie.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şobolan şi babuin, rinichiul şi pancreasul au fost principalele ţinte ale toxicităţii tacrolimus. La şobolan au fost observate efecte toxice la nivelul ocular şi al nervilor periferici. Iepurele s-a dovedit sensibil în special la administrare intravenoasă, observându-se cardiotoxicitate reversibilă.
La unele specii de animale a fost observată prelungirea intervalului QT atunci când tacrolimus a fost administrat intravenos în perfuzie cu ritm rapid/bolus în doze de 0,1 până la 1,0 mg/kg. Concentrația plasmatică maximă obținută cu aceste doze a fost mai mare de 150 ng/ml, valoare care este de peste 6 ori mai mare decât valorile medii ale concentrației plasmatice maxime obținute cu Prograf la pacienții cu transplant.
Embriotoxicitatea a fost observată la şobolan şi iepure şi este limitată de dozele care au produs toxicitate şi la femela gestantă. La şobolan, afectarea funcţiei de reproducere inclusiv momentul naşterii a fost afectată la doze toxice, iar feţii au prezentat reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi creşterii.
S-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor de şobolan constând în reducerea numărului de spermatozoizi şi al motilităţii acestora.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Ulei de ricin hidrogenat polietoxilat
Alcool etilic absolut.
6.2 Incompatibilităţi
Pentru reconstituirea soluţiei, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Tacrolimus este absorbit de PVC. Tuburile, seringile sau oricare alt echipament utilizat pentru prepararea şi administrarea Prograf 5 mg/ml nu trebuie să conţină PVC.
Tacrolimus este instabil în mediu alcalin. Trebuie evitată asocierea dintre soluţia reconstituită de Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă şi alte medicamente care realizează soluţii puternic alcaline (de exemplu aciclovir sau ganciclovir).
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Stabilitatea în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 ore la 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă soluţia diluată nu este utilizată imediat, responsabilitatea depozitării şi condiţiile preliminare utilizării revin utilizatorului; în mod normal, păstrarea nu trebuie să depăşească 24 ore la 2 - 8°C, cu excepţia cazurilor când reconstituirea se face în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra ferit de lumină, în ambalajul original.
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
Pentru condiţiile de păstrare a soluţiei reconstituite, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiole de capacitate 2 ml, din sticlă de tip I conform FE, transparentă, incoloră conţinând 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu 10 fiole.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie administrat decât după diluare.
Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat cu soluţie de glucoză 5% m/v sau soluţie salină izotonă, amestecul făcându-se în flacoane de polietilenă sau sticlă, dar nu în flacoane de PVC (vezi pct. 6.2). Trebuie utilizate numai soluţiile transparente şi incolore.
Concentraţia soluţiei obţinute, care urmează a fi perfuzată trebuie să fie între 0,004 - 0,100 mg/ml. Volumul total perfuzat în 24 ore trebuie să fie cuprins între 20 ml şi 500 ml.
Soluţia nu trebuie administrată în bolus.
Orice produs neutilizat din fiola deschisă sau soluţie reconstituită şi neutilizată trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale, pentru a evita contaminarea.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2018
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .