PRINDEX PLUS 2mg / 0.625mg comprimate prospect medicament

Prindex Plus 2 mg/0,625 mg comprimate

Prindex Plus 4 mg/1,25 mg comprimate

Prindex Plus 2 mg/0,625 mg comprimate:

Fiecare comprimat conţine sare de perindopril terţ-butilamină 2 mg, echivalent cu perindopril 1,669 mg şi indapamidă 0,625 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 58,47 mg.

Prindex Plus 4 mg/1,25 mg comprimate:

Fiecare comprimat conţine sare de perindopril terţ-butilamină 4 mg, echivalent cu perindopril 3,338 mg şi indapamidă 1,25 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 58,47 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

2 mg/0,625 mg:

Comprimate alungite, de culoare alb, inscripţionate cu 'P” şi 'I” de o parte şi de alta a liniei de demarcaţie de pe una dintre feţe şi cu o linie de demarcaţie pe cealaltă faţă.

Comprimatul poate fi divizat în două jumătăţi.

4 mg/1,25 mg:

Comprimate alungite, de culoare alb, cu o linie mediană pe ambele feţe, inscripţionate cu 'PI” pe una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă.

Prindex Plus este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulți la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat numai cu administrarea perindopril.

Un comprimat Prindex Plus 2 mg/0,625 mg administrat în doză unică, preferabil dimineaţa şi înainte de masă. Este recomandată ajustarea individuală a dozei, în funcţie de componente, atunci când este posibil. Prindex Plus 4 mg/1,25 mg comprimate trebuie utilizat atunci când tensiunea arterială nu poate fi controlată corespunzător cu Prindex Plus 2 mg/0,625 mg comprimate (acolo unde este disponibil).

Când este posibil, poate fi luată în considerare schimbarea direct de la monoterapia cu perindopril la

Prindex Plus.

Vârstnici (vezi pct.4.4)

Tratamentul trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale şi a funcţiei renale.

Insuficienţa renală (vezi pct. 4.4):

Tratamentul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mici adecvate ale medicamentelor administrate individual concomitent.

La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei. Monitorizarea stării clinice a pacientului trebuie să includă determinări frecvente ale potasemiei şi creatininemiei.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2)

În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.

La pacienţii cu alterări moderate ale funcţiei hepatice, nu este necesară ajustarea dozelor.

Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei perindopril arginină/indapamidă la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Prindex Plus nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.

Hipersensibilitate la perindopril, indapamidă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

Contraindicaţii legate de perindopril:

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare alt inhibitor al ECA;

- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.4);

- Angioedem ereditar sau idiopatic;

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Administrarea concomitentă a perindoprilului cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

- Tratamentele extracorporale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ (vezi pct. 4.5)

- Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi funcțional unic (vezi pct. 4.4)

- Administrare concomitentă cu tratamentul cu sacubitril/valsartan. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după ultima doză de salcubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

Contraindicaţii legate de indapamidă:

- Hipersensibilitate la substanța activă sau orice altă sulfonamidă

- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min)

- Encefalopatie hepatică

- Insuficienţă hepatică severă

- Hipokaliemie

- Ca regulă generală, administrarea acestui medicament nu este recomandată în combinaţie cu agenţi non antiaritmici care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5)

- Alăptare (vezi pct. 4.6).

Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Prindex Plus nu trebuie utilizat la:

- Pacienţii care urmează proceduri de dializă

- Pacienţii cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată

Comune pentru perindopril şi indapamidă

Tratamentul concomitent cu litiu şi combinaţia perindopril şi indapamidă nu este, de obicei, recomandat (vezi pct 4.5).

Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu

Administrarea concomitentă de perindopril cu alte medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu nu este recomandată de obicei (vezi pct. 4.5).

La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. Perindopril trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special dacă este prezentă şi afectarea preexistentă a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea regulată a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze oricare semn de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.5 și 4.8).

La pacienții cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi funcțional unic tratați cu inhibitori ai ECA, riscul de hipotensiune și insuficiență renală este crescut (vezi pct. 4.3).

Tratamentul cu diuretice poate fi un factor care contribuie. Pierderea funcției renale poate apărea și la modificări minore în nivelul creatininei serice chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală de arteră renală.

Cazuri de angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui au fost raportate rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acestea pot apărea în orice moment al tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi se recomandă o monitorizare adecvată, pentru a se asigura dispariţia completă a simptomelor, înaintea externării pacientului. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor, nu a fost necesar, de obicei, tratament, însă pot fi administrate, la nevoie, antihistaminice.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. În cazurile în care sunt implicate limba, glota sau laringele, cu posibilitate de obstrucţie a căilor respiratorii, trebuie administrat imediat tratamentul adecvat, care poate include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 - 0,5 ml) şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.

La pacienţii care aparţin rasei negre, care iau tratament cu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, s-a raportat o frecvenţă mai mare de apariţie a angioedemului comparativ cu celelalte rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem necorelat cu administrarea inhibitorilor ECA pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului în cursul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au acuzat dureri abdominale (cu sau fără greţuri sau vărsături); în unele cazuri pacienţii nu au prezentat anterior angioedem facial, iar concentraţia plasmatică a esterazei C-1 a fost normală. Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au ameliorat după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care acuză dureri abdominale.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienţii care iau concomitent tratament cu inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot avea risc crescut de angioedem (de exemplu, umflare a căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficienţă respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a perindoprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat cu mai puțin de 36 ore după ultima doză de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este oprit, tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat cu mai puțin de 36 ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a altor inhibitori NEP (de exemplu, racecadotril) și a inhibitorilor ECA poate, de asemenea, crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.5). Ca urmare, la pacienții tratați cu perindopril este necesară o evaluare atentă a balanței beneficiu-risc înainte de inițierea tratamentului cu inhibitori NEP (de exemplu, racecadotril).

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării: La pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA şi în procedură de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi) au apărut cazuri izolate de reacţii de hipersensibilitate anafilactoide care pun viaţa în pericol. Prin urmare, inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici în tratament de desensibilizare şi sunt contraindicaţi în timpul imunoterapiei antiveninoase. Aceste reacţii anafilactoide pot fi prevenite prin întreruperea tratamentului cu inhibitor al ECA cu 24 ore înaintea iniţierii procedurilor de desensibilizare.

Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.

Aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitori ai ECA, înainte de fiecare afereză.

La pacienții care efectuează şedinţe de dializați cu membrane de flux mare (cum este AN 69) și tratați concomitent cu un inhibitor al ECA au fost raportate cazuri de reacții anafilactoide. La acești pacienți se poate lua în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu vor răspunde la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Ca urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care terapia cu inhibitori ai ECA este considerată absolut necesară, la pacientele care doresc să rămână gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive al căror profil de siguranţă pentru utilizare în cursul sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

La pacienţii cu disfuncţie hepatică, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot determina encefalopatie hepatică. În acest caz, tratamentul cu medicamentul care conţine diuretic trebuie întrerupt imediat.

Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu tiazidele (vezi pct.4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă oprirea acestuia; dacă se consideră necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.

Precauţii speciale pentru utilizare

Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min).

La anumiţi pacienţi hipertensivi fără afecţiuni renale preexistente şi la care analizele de sânge arată insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt şi eventual reînceput fie cu o doză mai mică fie prin administrarea unei singure componente active.

La aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi potasemiei după 2 săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de 2 luni pe perioada de stabilitate a tratamentului. Insuficienţa renală a fost raportată, mai ales în caz de insuficienţă cardiacă severă sau de insuficienţa renală produsă de patologia renală preexistentă (de exemplu, stenoza arterei renale).

De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală de arteră renală sau pe rinichi funcţional unic.

Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic:

Hipotensiunea arterială poate apărea brusc la pacienţii cu dezechilibru de sodiu preexistent (în special, la pacienţii cu stenoza arterei renale). În consecinţă, trebuie căutate sistematic semne clinice pentru depleţie hidrică şi electrolitică, care pot fi determinate de episoade de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi trebuie monitorizată electrolitemia în mod regulat.

La apariţia unei hipotensiuni arteriale excesive, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină izotonă.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu exclude continuarea tratamentului. După normalizarea tensiunii arteriale şi refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat cu doza cea mai mică sau prin administrarea unei singure componente active a medicamentului.

Combinaţia de perindopril cu indapamidă nu previne instalarea hipokaliemiei mai ales la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală. De aceea, similar altor combinaţii antihipertensive care conţin diuretic trebuie monitorizată regulat potasemia.

Prindex Plus nu trebuie administrat la pacienţi cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

În timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate apărea o tuse seacă.

Aceasta este caracterizată de persistenţă şi remitere la întreruperea tratamentului. Când apare acest simptom trebuie luată în considerare şi o etiologie iatrogenă. Dacă tratamentul cu inhibitor al ECA este indispensabil, trebuie luată în considerare continuarea tratamentului.

La copii şi adolescenţi, nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului administrat în monoterapie sau în asociere.

Există riscul hipotensiunii arteriale bruşte şi/sau a insuficienţei renale acute (în insuficienţă cardiacă, la pacienţii cu dezechilibru electrolitic şi/sau hipovolemie etc.)

La pacienţii cu dezechilibru electrolitic şi hipovolemie (determinate, de exemplu, prin restricţii dietetice de sare, terapie diuretică anterioară pe termen lung), la pacienţii cu tensiune arterială iniţială scăzută, în stenoza arterei renale, în insuficienţă cardiacă congestivă, precum şi la cei cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, s-a observat prezenţa unei stimulări pronunţate a sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

În aceste cazuri, administrarea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate induce - în special după administrarea dozei iniţiale şi în primele două săptămâni de tratament - o scădere bruscă a tensiunii arteriale, creşterea valorilor creatininemiei, manifestări care sunt semnele unei insuficienţe renale funcţionale. Insuficienţa renală poate apărea brusc, cu toate că este mai puţin frecvent, sau se poate dezvolta în cursul tratamentului. În aceste cazuri, se recomandă iniţierea tratamentului cu doze mai mici, urmată de creşterea gradată a dozelor.

Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă evaluarea funcţiei renale şi a potasemiei. Pentru evitarea hipotensiunii arteriale indusă de tratament, doza de perindopril trebuie ajustată în funcţie de modificările tensiunii arteriale, în special la pacienţii cu depleţie hidro-electrolitică.

Ateroscleroză:

Cu toate că riscul hipotensiunii arteriale există la toţi pacienţii, se recomandă precauţie specială în caz de boală ischemică cardiacă şi tulburări cerebrovasculare, în aceste cazuri, iniţierea tratamentului fiind făcută cu doza mică.

Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot fi utili la pacienţii cu hipertensiune renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau la cei la care tratamentul chirugical nu este posibil.

În cazul unei stenoze arteriale renale cunoscute sau suspectate, tratamentul cu Prindex Plus va fi iniţiat în spital, cu doză mică şi monitorizare continuă a funcţiei renale şi a potasemiei, deoarece o parte dintre aceşti pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, de obicei reversibilă la întreruperea tratamentului.

Insuficiență cardiacă/ insuficiență cardiacă severă:

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub supraveghere medicală atentă şi cu doze scăzute. La pacienţii hipertensivi şi la cei cu insuficienţă coronariană, după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este necesară întreruperea tratamentului cu beta-blocante: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.

La pacienții cu diabet zaharat insulină-dependent (asociat cu tendință spontană la hipercaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub supraveghere medicală atentă şi cu doze scăzute.

La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie monitorizată strict, mai ales în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA, perindoprilul are o eficacitate antihipertensivă mai redusă la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu pacienţii care aparţin altor rase, posibil din cauza prevalenţei mai mari a reninemiei reduse la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.

Inhibitorii enzimei de conversie pot produce hipotensiune arterială în timpul anesteziei, în special dacă sunt administraţi concomitent cu anestezice cu potenţial hipotensiv.

Prin urmare, atunci când este posibil, se recomandă întreruperea administrării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu durată lungă de acţiune aşa cum este perindopril, cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale.

Stenoza aortică sau stenoză mitrală/cardiomiopatia hipertrofică:

Inhibirorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie în stenoza aortică şi în cardiomiopatia hipertrofică cu obstrucţia volumului de ejecţie a ventriculului stâng.

Rareori, utilizarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu apariţia unui sindrom care are ca primă manifestare icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces.

Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. La pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau creşterea marcată a valorilor enzimelor hepatice, trebuie întrerupt tratamentul cu inhibitor al ECA şi trebuie să li se administreze un tratament adecvat de întreţinere (vezi pct. 4.8).

La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu perindopril, s-a observat o creştere a potasemiei. Factorii de risc apentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţă renală, agravarea disfuncţiei renale, vârsta (peste 70 ani), diabet zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (spironolactonă, eplerenonă, triamteren, amilorid), a suplimentelor cu potasiu sau substituenţi de sare ce conţin potasiu; pacienţi în tratament cu alte medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu, heparina, co-trimoxazol cunoscut și sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol, alți inhibitori ai ECA, blocanți de receptori de angiotensină II, acid acetil salicilic în doze ≥3 g pe zi, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective, medicamente imunosupresive precum ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim).

Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu, dar şi a substituenţilor de sare care conţin potasiu poate duce la creşterea semnificativă a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală. Hiperkaliemia poate produce aritmii severe, uneori letale.

Dacă utilizarea concomitentă a acestor medicamente este considerată necesară, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).

În timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA poate apărea hiperkaliemie deoarece acesta inhibă eliberarea aldosteronului. De obicei, la pacienții cu funcție renală normală, efectul nu este semnificativ. Totuși, la pacienții cu insuficiență renală și/sau la pacienții care utilizează concomitent suplimente de potasiu (inclusiv substituenţi de sare), diuretice care economisesc potasiu, trimetroprim sau cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol și, mai ales, antagoniști de aldosteron sau blocanți ai receptorilor de angiotensină poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu și blocanțiireceptorilor de angiotensină trebuie utilizați cu precauție la pacienții tratați cu inhibitori ai ECA și se recomandă monitorizarea regulată a concentrației plasmatice de potasiu (vezi pct. 4.5).

Echilibrul hidro-electrolitic:

Natriemia:

Valoarea natriemiei trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului, apoi monitorizată la intervale regulate. Iniţial, scăderea valorilor sodiului poate fi asimptomatică, de aceea, monitorizarea regulată este esenţială. Monitorizarea trebuie efectuată mai frecvent la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinţe grave.

Hiponatriemia și hipovolemia pot cauza deshidratare și hipotensiune ortostatică.

Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate duce la alcaloză metabolică compensatory; incidența și severitatea acestui efect sunt reduse.

Kaliemia:

Scăderea potasiului până la hipokaliemie reprezintă o reacţie adversă principală a tiazidelor şi a medicamentelor înrudite. La grupele de populaţie cu risc mare, trebuie prevenită apariţia hipokaliemiei (<3,4 mmol/l), de exemplu, la vârstnici şi/sau persoane malnutrite, indiferent dacă li se administrează sau nu medicaţie concomitentă, la pacienţii cirotici cu edeme şi ascită, pacienţi coronarieni şi pacienţi cu insuficienţă cardiacă.

La aceşti pacienţi, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor digitalice şi riscul aritmiilor.

Pacienţii cu interval QT prelungit prezintă, de asemenea, risc de aritmie, indiferent dacă etiologia este congenitală sau iatrogenă.

Hipokaliemia şi bradicardia reprezintă factori predispozanţi pentru apariţia unor aritmii severe, potenţial letale, mai ales torsada vârfurilor.

În toate aceste situaţii este necesară monitorizarea mai frecventă a potasemiei. Prima determinare a potasemiei trebuie efectuată în prima săptămână după începerea tratamentului.

Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea terapeutică. Hipokaliemia detectată în asociere cu concentrații plasmatice reduse ale magneziului poate fi refractară la tratament dacă nu se corectează nivelulul plasmatic al magneziului.

Concentrația plasmatică a magneziului:

S-a dovedit că tiazidele și diureticele înrudite, inclusiv indapamida, cresc eliminarea urinară a magneziului, ceea ce poate duce la hipomagnesiemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Calcemia:

Diureticele tiazidice şi cele de tip tiazidic pot scădea excreţia urinară a calciului, cu creşterea uşoară şi tranzitorie a calcemiei. O creştere marcată a calcemiei poate indica prezenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie evaluată funcţia paratiroidiană.

Glicemia:

Monitorizarea glicemiei la diabetici este importantă, în special în prezenţa hipokaliemiei.

La pacienţii cu hiperuricemie, frecvenţa atacurilor de gută poate creşte.

Diureticele tiazidice şi cele de tip tiazidic au eficacitate maximă numai la funcţie renală normală sau uşor afectată (creatininemia mai mică decât aproximativ 25 mg/l, de exemplu 220 μmol/l la adult).

La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutatea corporală şi sex, utilizând formula Cockroft, după cum urmează:

Clcr = (140 - vârsta) × greutate corporală/0,814 × creatininemie unde: vârsta este exprimată în ani, greutatea corporală în kilograme creatininemia în μmol/l

Această formulă este validă pentru bărbaţii vârstnici. La paciente vârstnice, valoarea calculată folosind formula de mai sus, trebuie înmulţită cu 0,85.

Hipovolemia, secundară pierderii de fluide şi sodiu induse de diuretic la iniţierea tratamentului, duce la scăderea filtrării glomerulare. Aceasta determină creşterea uremiei şi creatininemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală, această disfuncţie renală tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o insuficienţă renală preexistentă.

Sportivii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine o componentă activă care poate da reacţii fals pozitive la testele antidoping.

Efuziune coroidiană, miopia acută și glaucomul acut secundar cu unghi închis

Sulfonamidele sau derivații de sulfonamide pot cauza o reacție idiosincrazică, care are drept consecință efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopia tranzitorie și atacul acut de glaucom cu unghi închis. Netratat, atacul acut de glaucom cu unghi închis poate conduce la pierderea permanentă a vederii. Intervenție terapeutică de primă intenție este oprirea imediată a administrării medicamentului. În cazul în care presiunea intraoculară nu este astfel controlată, pot fi necesare intervenții terapeutice medicale sau chiar chirurgicale. Factorii de risc sunt antecedente de alergie la sulfonamide sau peniciline.

Litiu: în timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri reversibile ale litemiei şi ale toxicităţii litiului. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă, concomitent cu litiul, dar, dacă administrarea concomitentă de inhibitor al ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea strictă a litemiei şi ajustarea dozele de litiu (vezi pct. 4.4).

Administrări concomitente care necesită precauţii speciale:

Efect antihipertensiv crescut. Monitorizare a tensiunii arteriale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

Antiinflamatoarele nesteriodiene (AINS) (inclusiv doze de acid acetilsalicilic ≥3g pe zi): când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiane (adică acid acetilsalicilic în dozele corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitorii de COX2 şi

AINS neselective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală pre-existentă . Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.

Antidepresivele (triciclice) de tip imipraminic, neurolepticele: creşterea efectului antihipertensiv şi a riscului de hipotensiune arterială postural (efect aditiv).

Interacţiuni potenţiale determinate de perindopril:

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Unele medicamente sau clase terapeutice por crește ocurența hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor II ai angiotensinei, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea cu aceste medicamente crește riscul de hiperkaliemie.

- Aliskiren: La pacienții diabetici sau cu insuficiență renală, riscul de hiperkaliemie, agravarea funcției renale și mortalitatea și morbiditatea cardiovasculară crește.

- Tratamente extracorporale: Tratamentele extracorporale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membrane din poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate redusă (LDL) cu dextransulfat, din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este absolut necesar se poate lua în considerare utilizarea unei membrane de dializă de alt tip sau administrarea unei alte clase de medicamente antihipertensive.

- Sacubitril/Valsartan: Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece inhibarea concomitentă a neprilizinei și ECA poate crește riscul de apariție a angioedemului. Tratamentul cu combinația sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.4).

- Aliskiren: La alți pacienți decât cei cu diabet zaharat sau cu afectare renală, cresc riscul de hiperkaliemie, de agravare a funcției renale, precum și morbi-mortalitatea cardiovasculară (vezi pct. 4.4).

- Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină: În literature s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

- Estramustină: Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este edemul angioneurotic (angioedemul).

- Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): pacienții tratați concomitent cu cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta risc crescut de kiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

- Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu

Cu toate că potasemia rămâne de obicei în limite normale, la unii pacienți tratați cu perindopril poate să apară hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactona, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale valorilor potasemiei.Trebuie avute în vedere precauții când se administrează concomitent perindopril cu alte medicamente care cresc kaliemia, așa cum sunt trimetoprim si cotrimoxazol (trimetroprim/sulfametoxazol) întrucât este cunoscut că trimetroprim acționează ca un diuretic care economisește potasiu precum amiloridul. Ca urmare, nu este recomandată asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate anterior. Dacă, totuși, utilizarea concomitentă este indicată, acestea trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a concentrațiilor plasmatice ale potasiului.

- Ciclosporină: Poate să apară hiperkaliemie în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină. Este recomandată monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale potasiului.

- Heparină: Poate să apară hiperkaliemie în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină. Este recomandată monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale potasiului.

Administrări concomitente care necesită precauţii speciale:

- Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale): Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) pot provoca creșterea riscului de hipoglicemie. Cel mai probabil, acest fenomen poate apărea în timpul primelor săptămâni de tratament și la pacienții cu insuficiență renală.

- Diuretice care nu economisesc potasiu: Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hypotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.

În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.

În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu administrat concomitent.

În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA.

- Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă): Eplerenonă sau spironolactone la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA:

În tratamentul insuficienţei cardiace clasa II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii.

Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.

Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi, lunar.

- Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensoare ale perindoprilului. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult valorile tensionale.

- Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, glucocorticoizi cu administrare sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului de leucopenie (vezi pct. 4.4).

- Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor anestezice (vezi pct. 4.4).

- Gliptine (linagliptin, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină): Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.

- Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

- Aur: au fost raportate rar reacţii de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) la pacienţii trataţi concomitent cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Interacţiuni potenţiale determinate de indapamidă:

Administrări concomitente care necesită precauţii speciale:

Medicamente care determină torsada vârfurilor: Din cauza riscului hipokaliemiei, indapamida trebuie administrată cu precauţie în asociere cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, cum sunt: antiaritmice clasă IA (chinidina, hidrochinidina, disopiramida); antiaritmice clasă III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilium, sotalolul); unele neuroleptice (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); benzamide (amisulprida, sulpirida, sultopridă, tiaprida); butirofenone (droperidol, haloperidol); alte neuroleptice (pimozida); alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină. Se recomandă prevenirea şi corecţia valorilor mici ale potasemiei şi, la nevoie, monitorizarea intervalului QT.

Medicamente care scad nivelul potasiului: amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactid, laxative stimulante: Creşterea riscului de hipokaliemie (efect aditiv). Potasemia trebuie monitorizată şi corectată când este necesar. La pacienţii în tratament cu digitalice, se recomandă precauţie specială. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.

Preparate digitalice:

Hipokaliemia și /sau hipomagneziemia pot creşte efectul toxic al preparatelor digitalice. Se recomandă monitorizarea valorilor plasmatice ale potasiului și magneziului şi a ECG şi dacă este necesar, tratamentul va fi reconsiderat.

Alopurinolul: tratementul concomitant cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la allopurinol.

Administrări concomitente care necesită unele precauţii:

Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren): Chiar dacă asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat.

Acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, şi, în special a diureticelor de ansă. A nu se utiliza metformină când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/l (135 μmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (100 μmol/l) la femei.

În prezenţa deshidratării induse de diuretic, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special la utilizarea unor doze mari de substanţe de contrast iodate. Înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat.

Calciu (săruri):

Risc de hipercalcemie, datorat scăderii eliminării urinare de calciu.

Ciclosporină, tacrolimus:

Riscul de apariţie a creatininemiei poate creşte fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.

Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică): scădere a efectului antihipertensiv (retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor).

Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării,

Prindex Plus nu este recomandat în timpul primului trimestru se sarcină. Prindex Plus este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.

Prindex Plus este contraindicat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu Prindex Plus trebuie luată având în vedere importanţa tratamentului pentru mamă.

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente: totuşi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu

IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu inhibitori ai ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate umană (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii.

Prindex Plus este contraindicat în cursul alăptării.

Deoarece nu există informaţii disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, perindoprilul nu este recomandat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.

Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman.

Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide și hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Indapamida este excretată în laptele matern. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei.

Indapamida este contraindicată în timpul alăptării.

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om.

Cu privire la perindopril, indapamidă şi Prindex Plus

Niciuna dintre cele două substanţe active, administrate în monoterapie sau combinate în Prindex Plus nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară anumite reacţii individuale cu privire la scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul terapiei asociate cu alte medicamente antihipertensive.

Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.

Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi diminuează pierderea potasiului produsă de indapamidă. 4% dintre pacienţii în tratament cu Prindex Plus pot să prezinte hipokaliemie (potasemie <3,4 mmol/l).

Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt:

- La perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări vizuale, vertij, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate, crampe musculare și astenie.

- La indapamidă: hipokaliemie, reacții de hipersensibilitate, în special dermatologice, la pacienți cu predispoziție la reacții alergice și astmatice, și erupții maculopapulare.

În timpul studiilor clinice și/sau după punerea pe piață au fost observate următoarele reacţii adverse care au fost clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea MedDRA pe aparate, Reacții Frecvență sisteme şi organe adverse Perindopril Indapamidă

Infecții și infestări Rinită Foarte rare -

Tulburări hematologice şi limfatice Eozinofilie Mai puţin frecvente* -

Agranulocitoz Foarte rare Foarte rare ă (vezi pct. 4.4)

Anemie - Foarte rare aplastică

Pancitopenie Foarte rare -

Leucopenie Foarte rare Foarte rare

Neutropenie Foarte rare - (vezi pct. 4.4)

Anemie Foarte rare Foarte rare hemolitică

Trombocitope Foarte rare Foarte rare nie (vezi pct. 4.4)

Tulburări endocrine Sindromul Rare - secreției inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH)

Tulburări ale sistemului imunitar Reacții de - Frecvente hipersensibilitate, în special dermatologice, la pacienții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice

Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie Mai puţin frecvente* - (vezi pct. 4.4 și 4.5)

Hiperkaliemie, Mai puţin frecvente* - reversibilă după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)

Hiponatriemie Mai puţin frecvente* Mai puţin frecvente (vezi pct. 4.4)

Hipercalcemie - Foarte rare

Hipokaliemie - Frecvente (vezi pct. 4.4)

Hipocloremie - Rare

Hipomagnezie - Rare mie

Tulburări psihice Tulburări ale Mai puţin frecvente - dispoziţiei

Tulburări ale Mai puţin frecvente - somnului

Depresie Mai puţin frecvente -

Confuzie Foarte rare -

Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Frecvente -

Cefalee Frecvente Rare

Parestezii Frecvente Rare

Disgeuzie Frecvente -

Somnolență Mai puţin frecvente* -

Sincope Mai puţin frecvente* Cu frecvenţă necunoscută

Accident Foarte rare - vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

În caz de - Cu frecvenţă insuficienţă necunoscută hepatică există posibilitatea instalării encefalopatiei hepatice (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4)

Tulburări oculare Tulburări de Frecvente Cu frecvență vedere necunoscută

Miopie (vezi - Cu frecvență pct. 4.4) necunoscută

Vedere - Cu frecvență încețoșată necunoscută Efuziune Cu frecvență coroidiană necunoscută

Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Frecvente Rare

Tinitus Frecvente -

Tulburări cardiace Palpitații Mai puțin frecvente* -

Tahicardie Mai puțin frecvente* -

Angină Foarte rare - pectorală (vezi pct. 4.4)

Aritmii Foarte rare Foarte rare (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilație atrială)

Infarct Foarte rare - miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Torsada - Cu frecvență vârfurilor necunoscută (potențial letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5)

Tulburări vasculare Hipotensiune Frecvente Foarte rare arterială sau hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4)

Vasculită Mai puțin frecvente*

Înroșire Rare - temporară a pielii în special la nivelul feței, gâtului sau pieptului

Sindrom Cu frecvență

Raynaud necunoscută

Tuse (vezi pct. Frecvente - 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi Dispnee. Frecvente - mediastinale Bronhospasm Mai puțin frecvente* -

Pneumonie Foarte rare - eozinofilică

Tulburări gastrointestinale Dureri Frecvente - abdominale

Constipaţie Frecvente Rare

Diaree Frecvente -

Dispepsie Frecvente - -

Greaţă Frecvente Rare

Vărsături Frecvente Cu frecvență necunoscută

Xerostomie Mai puțin frecvente Rare

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Tulburări hepatobiliare Hepatită (vezi Foarte rare Cu frecvență pct. 4.4) necunoscută

Afectare a - Foarte rare funcției hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Prurit Frecvente - subcutanat Erupţii Frecvente - cutanate

Erupţii - Frecvente cutanate maculopapulare

Urticarie (vezi Mai puțin frecvente Foarte rare pct. 4.4)

Angioedem Mai puțin frecvente Foarte rare (vezi pct. 4.4)

Purpură - Mai puțin frecvente

Hiperhidroză Mai puțin frecvente -

Reacții de Mai puțin frecvente* Cu frecvență fotosensibilitat necunoscută e

Pemfigus Mai puțin frecvente* -

Agravare a Rare* - psoriazisului

Eritem Foarte rare - polimorf

Necroliză - Foarte rare epidermică toxică

Sindrom - Foarte rare

Stevens-

Johnson

Tulburări musculo-scheletice şi ale Crampe Frecvente - ţesutului conjunctiv musculare

Posibilitatea - Cu frecvență agravării necunoscută lupusului eritematos sistemic acut diseminat preexistent

Artralgii Mai puțin frecvente* -

Mialgii Mai puțin frecvente* -

Tulburări renale şi ale căilor urinare Insuficienţă Mai puțin frecvente* - renală

Anurie/Oliguri Rare - e

Insuficiență Rare Foarte rare renală acută

Tulburări ale aparatului genital şi Disfuncție Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente sânului erectilă

Tulburări generale şi la nivelul Astenie Frecvente - locului de administrare Dureri toracice Mai puțin frecvente* -

Stare general Mai puțin frecvente* - de rău

Edem periferic Mai puțin frecvente* -

Pirexie Mai puțin frecvente* -

Fatigabilitate - Rare

Investigaţii diagnostice Creștere a Mai puțin frecvente* - uremiei

Creştere a Mai puțin frecvente* - creatininemiei

Creştere a Rare - bilirubinei serice

Creștere a Rare Cu frecvență enzimelor necunoscută hepatice

Scădere a Foarte rare - hemoglobinei și scădere a hematocritului (vezi pct. 4.4)

Creștere a - Cu frecvență glicemiei necunoscută

Creștere a - Cu frecvență uricemiei necunoscută

Interval QT Cu frecvență prelungit pe necunoscută electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și 4.5)

Tulburări metabolice şi de nutriţie Căderi Mai puțin frecvente* -

*Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane

În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida de 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrațiilor plasmatice ale potasiului a arătat un efect dependent de doza de indapamidă :

- Indapamida 1,5 mg : după 4 până la 6 săptămâni de tratament, potasiul plasmatic a fost <3,4 mmol/l la 10% din pacienți și <3,2 mmol/l la 4% din pacienți. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentrației plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.

- Indapamida 2,5 mg : după 4 până la 6 săptămâni de tratament, potasiul plasmatic a fost <3,4 mmol/l la 25% din pacienți și <3,2 mmol/l la 10% din pacienți. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentrației plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială asociată uneori cu greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot să apară tulburări de retenţie hidrosalină (hiponatremie şi hipokaliemie).

Primele măsuri care trebuie aplicate constau în eliminarea rapidă a produsului (produselor) ingerate prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, apoi în refacerea echilibrului hidro-electrolitic într-un centru specializat, până la revenirea la normal.

Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în supinaţie, cu capul mai jos decât restul corpului. Dacă este necesar trebuie să se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă sau alte metode de refacere a volumului circulant.

Perindoprilatul, metabolitul active al perindoprilului, poate fi îndepărtat prin dializă (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04

Prindex Plus este o combinaţie de sare de perindopril terţ-butilamină, un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic.. Proprietăţile farmacologice ale combinaţiei derivă din cele ale fiecărei componente în parte, în completarea celor derivate din acţiunea sinergică a ambelor substanţe active din combinaţie.

Cu privire la Prindex Plus

Prindex Plus produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele două componente.

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) care converteşte angiotensina I în angiotensină II, substanţă cu proprietăţi vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează secreţia de aldosteron în cortexul adrenal şi stimulează degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.

Aceasta duce la:

- o reducere a secreţiei de aldosteron

- o stimulare a activităţii reninei plasmatice deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ.

- reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular din muşchi şi rinichi, fără retenţie suplimentară de sodiu şi apă sau tahicardie reflexă, în tratamentului de lungă durată.

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului se manifestă şi la pacienţii cu concentraţii mici sau normale de renină. Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilatul. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul reduce efortul inimii prin:

- efect vasodilator venos, determinat probabil de modificările metabolismului prostaglandinelor, rezultând reducerea presarcinii;

- reducerea rezistenţei periferice totale, rezultând reducerea postsarcinii.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

- o reducere a presiunilor de umplere ventriculară stângă şi dreaptă;

- o reducere a rezistenţei vasculare periferice totale;

- o creştere a debitului cardiac şi ameliorarea indicelui cardiac;

- o creştere a fluxului sanguin regional muscular.

Testele de efort arată, de asemenea, ameliorări.

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indol, înrudit farmacologic cu diureticele tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia de sodiu din segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară de sodiu şi cloruri şi, într-o măsură mai mică, excreţia de potasiu şi magneziu, crescând astfel excreţia urinară şi având acţiune antihipertensivă.

Cu privire la Prindex Plus

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Prindex Plus exercită un efect antihipertensiv dependent de doză asupra tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, în ortostatism sau supinaţie. Efectul antihipertensiv durează 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună şi fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. În studiile clinice, administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a produs efect antihipertensiv cu caracter sinergic, în relaţie cu fiecare substanţă administrată în monoterapie.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb, a evaluat din punct de vedere ecocardiografic efectele combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS comparativ cu administrarea de enalapril în monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indexul de masă al ventriculului stâng (IMVS) >120g/m² la bărbaţi şi >100g/m² la femei) au fost incluşi prin randomizare fie în grupul de tratament cu perindopril terţbutilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625 mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, fiind urmăriţi pe parcursul unui an de terapie. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al tensiunii arteriale, până la 8mg perindopril terţbutilamină (echivalent cu 10 mg perindopril arginină) şi până la 2,5 mg indapamidă, respectiv până la 40 mg enalapril o dată pe zi. Doar 34% dintre subiecţi au rămas trataţi cu 2 mg perindopril terţbutilamină (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/0,625mg indapamidă (comparativ cu 20% trataţi cu 10 mg enalapril).

La finalul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult în grupul tratat cu perindopril/indapamidă (-10,.1 g/m²) decât în grupul tratat cu enalapril (-1.1 g/m²), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri în ceea ce priveşte modificarea IMVS a fost de -8,3 (IÎ 95% (-11,5, -5.0), p<0,0001).

Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins cu doze de perindopril/indapamidă mai mari decât cele autorizate pentru perindopril/indapamidă 2,5 mg/0,625 mg şi perindopril/indapamidă 5 mg/1,25 mg.

În ceea ce priveşte tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile randomizate a fost de -5,8 mmHg (IÎ 95% (-7.9, -3.7), p<0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2.3mmHg (IÎ 95% (-3,6, -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului tratat cu perindopril/indapamidă.

Perindoprilul este activ în toate gradele de hipertensiune arterial: uşoară, moderată sau severă.

Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în poziţie şezând, cât şi în ortostatism. Activitatea antihipertensivă după administrarea unei doze unice este maximă în intervalul 4 - 6 ore după administrare şi se menţine peste 24 ore.

Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie la 24 ore, de aproximativ 80%.

La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună de tratament şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.

Întreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi reface elasticitatea arterelor mari, corectează modificările histomorfometrice din arteriole de rezistenţă şi reduce hipertrofia ventriculară stângă.

Dacă este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociată utilizării în monoterapie a diureticului.

Indapamida, în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv care durează 24 ore, efectul aparând la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime. Acţiunea antihipertensivă este proporţională cu ameliorarea complianţei arteriale şi cu reducerea rezistenţei vasculare totale şi arteriolare periferice.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

La depăşirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic înrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv atinge un platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, dozele nu trebuie crescute.

În plus, s-a demonstrat că, pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:

- nu prezintă efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol;

- nu prezintă efecte asupra metabolismului hidrocarbonaţilor, nici la diabeticii hipertensivi.

Date din studiile clinice cu privire la blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Nu există date disponibile privind administrarea Prindex Plus la copii.

Cu privire la Prindex Plus

Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice, comparativ cu administrarea lor în monoterapie.

După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, iar concentraţia maximă plasmatică este atinsă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este de 1 oră.

Deoarece ingestia de alimente scade transformarea în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea, perindopril terţ-butilamină trebuie administrat oral, în doză unică, dimineaţa, înainte de micul dejun.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei şi este dependentă de concentraţie.

Perindopril este un pro-medicament. Douăzeci şi şapte la sută din doza administrată se regăseşte în plasmă sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are alţi 5 metaboliţi, inactivi. Concentraţia maximă plasmatică de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 - 4 ore.

Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea stării de echilibru în decurs de 4 zile.

S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.

În insuficienţa renală este necesară ajustarea dozelor în funcţie de gradul insuficienţei (clearance-ul creatininei).

Clearance-ul perindoprilatului în dializă este de 70 ml/min.

Ciroză

Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al produsului netransformat este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de aceea nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Indapamida este rapid şi complet absorbită din tractul digestiv.

Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la om în aproximativ o oră după administrarea orală a medicamentului.

Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.

Metabolizare și Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este între 14 şi 24 ore (în medie 18 ore).

Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70 % din doză) şi fecale (22 %) sub forma unor metaboliţi inactivi.

Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Combinaţia de perindopril şi indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută faţă de cea a componentelor individuale.

Manifestările renale nu par a fi potenţate la şobolan. Totuşi, combinaţia produce toxicitate gastro-intestinală la câine şi efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de şobolan (comparativ cu perindoprilul în monoterapie).

Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze corespunzătoare unor limite superioare de siguranţă foarte mari în comparaţie cu dozele terapeutice utilizate.

Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril şi indapamidă nu demonstrează existenţa unui potenţial genotoxic, carcinogenic sau teratogen. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au arătat embriotoxicitate sau teratogenitate, iar fertilitatea nu a fost afectată.

Dioxid de siliciu coloidal

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

2 ani 2 luni după prima deschidere a pungii laminate în care este ambalat blisterul.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Dacă nu se deschide ambalajul, acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare. După deschiderea pungii laminate, blisterele trebuie păstrate în cutie, la temperaturi sub 30°C.

Comprimatele sunt ambalate în blistere din PVC-PVdC/Aluminiu introduse într-o pungă de protecţie, din aluminiu, împreună cu un desicant care protejează comprimatele de umezeală. Desicantul nu trebuie înghiţit.

Mărimi de ambalaj 30, 90 şi 100 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

GLENMARK PHARMACEUTICALS S.R.O.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă

11931/2019/01-02-03 11932/2019/01-02-03

Data primei autorizări: Iunie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2019

Aprilie 2022